JP4854158B2 - ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 - Google Patents
ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4854158B2 JP4854158B2 JP2001516539A JP2001516539A JP4854158B2 JP 4854158 B2 JP4854158 B2 JP 4854158B2 JP 2001516539 A JP2001516539 A JP 2001516539A JP 2001516539 A JP2001516539 A JP 2001516539A JP 4854158 B2 JP4854158 B2 JP 4854158B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium
- group
- carbonate
- arginine
- glutamate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N Nc(cccc1)c1NC(c1ccc(CNC(OCc2cccnc2)=O)cc1)=O Chemical compound Nc(cccc1)c1NC(c1ccc(CNC(OCc2cccnc2)=O)cc1)=O INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、医薬品、特に制癌剤として有用なベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤に関する。
【0002】
背景技術
本発明に示されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用や分化誘導作用を持ち、細胞の増殖に関わる疾患、例えば、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、アレルギー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの治療・改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤として有用である。特に制癌剤として効果が高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である(特開平10−152462号公報)。
【0003】
しかしながら、本発明のベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、それ自体は安定であるにも関わらず、経口、経皮、あるいは組織内投与に適する剤形とするために一般に使用される添加物、例えば軽質無水ケイ酸、乳糖、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、ポリエチレングリコール類およびポリソルベート類などの添加物を加えると、不安定となり経時的に著しく分解する。
【0004】
また、最も一般的な固形製剤の製剤化手法である、湿式造粒法で錠剤とすることにより、さらに不安定となり、単なる加水分解物とは異なる分解物を大量に生じ、有効成分の比率が約 0.001〜25%程度の低濃度の製剤で特に著しく分解し、医薬品として提供するに値する安定な固形製剤は得られなかった。また、液剤として通常用いられる成分、例えばポリソルベート類、ポリエチレングリコール類およびグリセリンなどを用いた製剤も、同様に不安定であった。このため、ベンズアミド誘導体またはその塩を有効成分として約 0.001〜25%程度含有する製剤の、医薬品としての利用は困難であった。
【0005】
発明の開示
本発明の目的は、医薬品として有用なベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物の安定性を向上し、医薬品製剤として有効に利用することを目的とするものである。
【0006】
本発明者らは、上記課題を解決するために、ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に種々の添加物を加えた溶液、粉末、固形成形物について、温度、湿度や物理化学的性質が及ぼす影響を鋭意検討した結果、製剤に一般的に用いられる添加物のうちベンズアミド誘導体の分解を引き起こしにくい添加物を選択して用いること、有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質等を安定化剤として添加すること、乾式造粒法により製造すること、あるいはpHを4〜12の範囲、好ましくはpH7〜11の範囲に調整することにより、有効成分の不安定性の問題を解決し、安定で、良好な製剤の製造を可能にし、本発明を完成するに到った。
【0007】
すなわち本発明は、[1]式(1):
【化4】
【0008】
[式中、Aは式(2):
【化5】
【0009】
で示される構造のいずれかを表す。]
で表されるベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩と、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤および溶剤からなる群から選択された1種または2種以上を含有してなる製剤であり、
【0010】
[2]前記ベンズアミド誘導体が、式(3):
【化6】
【0011】
で示される[1]に記載の製剤であり、
[3]前記賦形剤が、D−マンニトールである[1]または[2]に記載の製剤であり、
[4]前記崩壊剤が、部分α化デンプン、カルメロースカルシウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択された1種または2種以上である[1]〜[3]のいずれかに記載の製剤であり、
[5]前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである[1]〜[4]のいずれかに記載の製剤であり、
【0012】
[6]前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクから選択された1種または2種である[1]〜[5]のいずれかに記載の製剤であり、
[7]前記コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである[1]〜[6]のいずれかに記載の製剤であり、
[8]前記溶剤が、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドおよびポリエチレングリコールからなる群から選択された1種または2種以上である[1]〜[7]のいずれかに記載の製剤であり、
[9]有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質からなる群から選択された1種または2種以上を添加してなる[1]〜[8]のいずれかに記載の製剤であり、
【0013】
[10]前記有機酸塩がフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択された1種または2種以上である[1]〜[9]のいずれかに記載の製剤であり、
[11]前記アミノ化合物がトリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択された1種または2種以上である[1]〜[9]のいずれかに記載の製剤であり、
【0014】
[12]前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された1種または2種以上である[1]〜[9]のいずれかに記載の製剤であり、
[13]乾式造粒法で顆粒を製造することを特徴とする[1]〜[12]のいずれかに記載の固形製剤であり、
[14]pHを4〜12の範囲に調整することを特徴とする[1]〜[13]のいずれかに記載の溶液製剤である。
【0015】
発明の実施の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の意味する製剤とは、一般に有効成分に1種類以上の添加物を処方して製造され、医薬品として様々な形態で用いるために適した形にしたものを意味する。
【0016】
本発明において固形製剤、特に散剤を製造するには、有効成分に1種類以上の分解を引き起こしにくい添加物を加え、当業者が通常行う方法で製造することができる。分解を引き起こしにくい添加物は、賦形剤としては、D−マンニトールを、崩壊剤としては部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびカルメロースカルシウムを、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースを、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースを例示することができ、これらは1種または2種以上使用することができる。
【0017】
また、本発明において固形製剤、特に乾式造粒法によって顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を製造するには、有効成分に分解を引き起こしにくい添加物を加え、グラニュレーターやV型混合機などの攪拌機で混合した後、ローラコンパクターにより圧縮成型し、更にパワーミルで破砕し造粒顆粒とする乾式造粒法により製造することができる。
【0018】
また、有効成分にフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウム等の有機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコール等のアミノ化合物、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ストロンチウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニア等の無機塩基物質からなる群から選択された1種または2種以上を加えた後、乾式造粒を行うことによりさらに安定な顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を得ることができる。
【0019】
また、有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質を添加する場合は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤等の添加物に特に制限なく使用することができ、賦形剤としては、乳糖、無水乳糖、D−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等を、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、グリセリン、水等を、崩壊剤としてはカルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等を、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を例示することができる。
【0020】
また、本発明において安定な液剤、シロップ剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、座剤および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を製造するには、プロピレングリコールおよびジメチルアセトアミド等のような有効成分の分解を引き起こしにくい溶媒に溶解し、当業者が通常行う方法で製造することができる。
【0021】
さらに、有効成分としてフマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等の有機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコール等のアミン化合物、および炭酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ストロンチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ストロンチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩基化合物から選択された1種または2種以上を溶媒に溶解すること、酸または塩基でpHを4〜12の範囲に調整することで、さらに安定な液剤、シロップ剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、座剤および内容物が液体のソフトカプセル剤またはハードカプセル剤等を得ることができる。
【0022】
ここで、酸または塩基とは、医薬品として用いることのできる有機塩基、無機塩基、有機酸、無機酸を表す。有機塩基とは、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アルギニンなどを意味する。無機塩基とは、水酸化ナトリウム、アンモニア水、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを意味する。有機酸とは、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸などを意味する。無機酸とは、塩酸、硫酸、リン酸などを意味する。
【0023】
また、本発明において凍結乾燥製剤を製造するには、有効成分を溶媒として知られる従来公知のもの、例えば精製水、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリソルベートおよびジメチルアセトアミド等からなる群から選択された1種または2種以上と混合し、更に糖類、ゼラチン、デキストリン、フマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、アルギニン−グルタメート等の有機酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アンモニア水、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グリシン、カルバコール等のアミン化合物、炭酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基化合物から選択された1種または2種以上を加え、更に必要に応じ酸または塩基でpHを4〜12に調整後、凍結下で減圧乾燥し製造することができる。
【0024】
本発明のこれら医薬製剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。凍結乾燥製剤の場合は、生理食塩液、精製水等の溶解液で溶解後、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【0025】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量としては、体重1kg当り、一日約0.0001〜100mg 程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望ましい。
【0026】
本発明の製剤の有効成分であるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、例えば特開平10−152462号公報記載の方法で製造することができる。 また、本発明でいう医薬品とは、制癌剤の他、自己免疫疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、アレルギー性疾患、消化管障害、ホルモン性疾患、糖尿病などの治療・改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤を表す。
【0027】
実施例
以下、下記の化合物、N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル)メトキシカルボニル]アミノメチルベンズアミド(化合物1)について参考例、実施例により本発明の内容を詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0028】
【化7】
【0029】
実施例1.
化合物1を1gと、D−マンニトール、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクのそれぞれの1gを混合し散剤とした。同様にして、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタンを混合して比較対照試料とした。これらの製剤を、60℃の気密条件下で4週間、および40℃相対湿度75%開放の条件下で3ヶ月間保存した際の、HPLC分析による、有効成分に対する分解物の割合(%)を表(1)に示した。D−マンニトール、部分α化デンプンカルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクと1:1に配合して製造した散剤は、安定であった。
【0030】
【表1】
【0031】
実施例2.
表(2)に示す処方の製剤a,b,c,d,eおよびfを、次の手順で製造した。すなわち、化合物1と、処方量の1/8,2/8,5/8に分割したD−マンニトールをグラニュレーターを用い混合しながら順次加えて均一な混合粉末とした。更に、処方量の1/2のステアリン酸マグネシウムを加えV型混合機で20分間混合した後、ローラコンパクターにより圧縮成型し、更にパワーミルで破砕し造粒顆粒とした。続いて、処方量のカルボキシメチルスターチナトリウム、処方量の1/2のステアリン酸マグネシウムを加えV型混合機で混合し、打錠機で製錠し、試料a,b,c,d,eおよびfを得た。
【0032】
【表2】
【0033】
参考例1.
化合物1と配合時に比較的安定なD−マンニトール、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンK30 等を、表(3)に示した処方で湿式造粒法により顆粒とし、打錠機で製錠し、試料g〜iを得た。
【0034】
【表3】
【0035】
実施例2および参考例1で得られた試料を、60℃の気密条件下で4週間および80℃気密の条件で3日間保存した際の、HPLC分析による、化合物1の分解物の割合(%)を表(4)に示す。参考例1に示した、湿式造粒法による有効成分を1mg含有した製剤は、加水分解物以外の分解物を生じ不安定であったが、実施例2の本発明試料は、 5.0mgおよび 1.0mg含有製剤共に、分解物の発生が低く抑えられ安定性が良好である。
【0036】
【表4】
【0037】
実施例3.
化合物1をプロピレングリコールまたはジメチルアセトアミドに20mg/mlの濃度に溶解し、溶液製剤とした。また、比較対照試料として、化合物1をポリソルベート80、またはポリエチレングリコール400 に20mg/mlの濃度に溶解した。表(5)は、これらの製剤を80℃気密の条件で3日間保存した際の、化合物1の分解物の割合(%)を示したものである。プロピレングリコールまたはジメチルアセトアミドに溶解したときは安定性が良好であった。
【0038】
【表5】
【0039】
実施例4.
化合物1をポリエチレングリコール400 に20mg/mlの濃度で溶解し溶液製剤とし、これを比較対照試料とした。この比較対照試料に、各種添加物を0.05Mの濃度で添加し、本発明の溶液製剤とした。表(6)は、これらの製剤および比較対照試料を80℃気密の条件で3日間保存した際の、有効成分の分解物の割合(%)を示したものである。本発明の有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質を添加した試料は安定性が向上した。
【0040】
【表6】
【0041】
実施例5.
化合物1をポリエチレングリコール400 に20mg/mlの濃度で溶解し、pHを塩酸または水酸化ナトリウムで変化させた 0.1Mトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液を等量加え、化合物1を10mg/mlの溶液製剤とした。表(7)は、これらの製剤を80℃気密の条件で3日間保存した際の、有効成分の分解物の割合を示したものである。本発明のpHを約7〜11の範囲に調整した試料は、安定性が良好であった。
【0042】
【表7】
【0043】
実施例6.
化合物1をポリエチレングリコール400 に20mg/mlの濃度で溶解し、水酸化ナトリウムを0mMから10mMまでの濃度で変化させ添加し、溶液製剤とした。表(8)は、これらの製剤のpHと80℃気密の条件で1日あるいは7日間保存した際の、有効成分の分解物の割合を示したものである。本発明のpHを約7〜11の範囲に調整した試料は、安定性が良好であった。
【0044】
【表8】
【0045】
産業上の利用可能性
医薬品として有用なベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に、分解物を生じにくい添加剤と混合すること、有機酸塩、アミン化合物および無機塩基性物質を配合すること、乾式造粒法で固形製剤を製造すること、さらに溶液製剤のpHを4〜12に調整することにより、分解物の生成が少なく、医薬品として利用するに十分に安定な製剤を得ることができる。
Claims (5)
- 式(1):
で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と、
乳糖、無水乳糖、D−マンニトール、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースから成る群から選択される賦形剤、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびタルクから選択される滑沢剤、
部分α化デンプン、カルメロースカルシウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、並びに
アミノ化合物および無機塩基性物質から成る群から選択される1種または2種以上、
とを含有してなる医薬製剤において、
前記アミノ化合物が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択される1種または2種以上であり、そして
前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された1種または2種以上である、
前記製剤。 - 前記賦形剤が、D−マンニトールであり、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクからなる群から選択され、
前記崩壊剤が、部分α化デンプン、カルメロースカルシウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択され、
前記アミノ化合物が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択される1種または2種以上であり、そして
前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された1種または2種以上である、
請求項1に記載の医薬製剤。 - 式(1):
で表されるベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と、
プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドおよびポリエチレングリコールからなる群から選択された1種または2種以上の溶剤、
有機酸塩、アミノ化合物および無機塩基性物質から成る群から選択される1種または2種以上、
とを含有してなる医薬製剤において、
前記有機酸塩が、フマル酸一ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される1種または2種以上であり、
前記アミノ化合物が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アルギニン、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、L−アルギニンL−グルタメートおよびカルバコールからなる群から選択される1種または2種以上であり、そして
前記無機塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウム塩およびアンモニアからなる群から選択された1種または2種以上であり、そして
製剤のpHが7〜11の範囲に調整されている、
前記医薬製剤。 - 前記溶剤がポリエチレングリコール400である、請求項3に記載の医薬製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001516539A JP4854158B2 (ja) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22955199A JP2001064177A (ja) | 1999-08-16 | 1999-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
JP1999229551 | 1999-08-16 | ||
JP11-229551 | 1999-08-16 | ||
JP2001516539A JP4854158B2 (ja) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
PCT/EP2000/008011 WO2001012193A1 (en) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003507330A JP2003507330A (ja) | 2003-02-25 |
JP4854158B2 true JP4854158B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=16893948
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22955199A Pending JP2001064177A (ja) | 1999-08-16 | 1999-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
JP2001516539A Expired - Lifetime JP4854158B2 (ja) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22955199A Pending JP2001064177A (ja) | 1999-08-16 | 1999-08-16 | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1207881B1 (ja) |
JP (2) | JP2001064177A (ja) |
KR (1) | KR100683876B1 (ja) |
CN (1) | CN1205931C (ja) |
AR (1) | AR031074A1 (ja) |
AU (1) | AU780151B2 (ja) |
BG (1) | BG65662B1 (ja) |
BR (1) | BR0013283A (ja) |
CA (1) | CA2380757C (ja) |
CY (1) | CY1116273T1 (ja) |
CZ (1) | CZ302924B6 (ja) |
DK (1) | DK1207881T3 (ja) |
EE (1) | EE05331B1 (ja) |
ES (1) | ES2536705T3 (ja) |
HK (1) | HK1046501B (ja) |
HR (1) | HRP20020181B1 (ja) |
HU (1) | HU230386B1 (ja) |
IL (1) | IL148169A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02001575A (ja) |
NO (1) | NO328957B1 (ja) |
NZ (1) | NZ517356A (ja) |
PL (1) | PL201388B1 (ja) |
PT (1) | PT1207881E (ja) |
RU (1) | RU2257206C2 (ja) |
SK (1) | SK287547B6 (ja) |
TW (1) | TWI245630B (ja) |
UA (1) | UA73316C2 (ja) |
WO (1) | WO2001012193A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200201466B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001081031A (ja) * | 1999-08-30 | 2001-03-27 | Schering Ag | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
US20040034039A1 (en) * | 2000-09-22 | 2004-02-19 | Yoshinori Nakano | Solid preparations |
IL163875A0 (en) | 2002-03-07 | 2005-12-18 | Univ Delaware | Methods, compositions, and kits for enhancing oli gonucleotide mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone de |
GB0316206D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation |
CA2680838A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient |
KR101405615B1 (ko) * | 2007-08-27 | 2014-06-12 | (주)아모레퍼시픽 | 조성물 내 pH 조절을 통해 안정화된 벤즈아미드 화합물을함유하는 피부 외용제 조성물, 및 그 벤즈아미드 화합물안정화 방법 |
ES2378640T3 (es) * | 2008-08-29 | 2012-04-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275) |
GB2462893B (en) * | 2008-08-29 | 2010-10-13 | Bayer Schering Pharma Ag | N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B |
TWI645863B (zh) * | 2013-04-04 | 2019-01-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 胺基羧酸之鹽的固形組成物 |
WO2016148264A1 (ja) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | 第一三共株式会社 | 着色剤を含有する固形製剤 |
WO2016148263A1 (ja) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗酸化剤を含有する固形製剤 |
WO2020153520A1 (ko) * | 2019-01-25 | 2020-07-30 | (주)아모레퍼시픽 | 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10152462A (ja) * | 1996-09-30 | 1998-06-09 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
-
1999
- 1999-08-16 JP JP22955199A patent/JP2001064177A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-07 TW TW089115860A patent/TWI245630B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 AR ARP000104212A patent/AR031074A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-16 CA CA002380757A patent/CA2380757C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 IL IL14816900A patent/IL148169A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-16 MX MXPA02001575A patent/MXPA02001575A/es active IP Right Grant
- 2000-08-16 PT PT951523T patent/PT1207881E/pt unknown
- 2000-08-16 HU HU0203226A patent/HU230386B1/hu unknown
- 2000-08-16 UA UA2002032040A patent/UA73316C2/uk unknown
- 2000-08-16 EE EEP200200073A patent/EE05331B1/xx unknown
- 2000-08-16 PL PL353449A patent/PL201388B1/pl unknown
- 2000-08-16 WO PCT/EP2000/008011 patent/WO2001012193A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-16 JP JP2001516539A patent/JP4854158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 ES ES00951523.0T patent/ES2536705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 NZ NZ517356A patent/NZ517356A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 SK SK209-2002A patent/SK287547B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 CN CNB008117187A patent/CN1205931C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 RU RU2002106815/15A patent/RU2257206C2/ru active
- 2000-08-16 CZ CZ20020540A patent/CZ302924B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 DK DK00951523.0T patent/DK1207881T3/da active
- 2000-08-16 EP EP00951523.0A patent/EP1207881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 AU AU64427/00A patent/AU780151B2/en not_active Expired
- 2000-08-16 KR KR1020027002002A patent/KR100683876B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-16 BR BR0013283-7A patent/BR0013283A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020774A patent/NO328957B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201466A patent/ZA200201466B/en unknown
- 2002-02-27 HR HRP20020181AA patent/HRP20020181B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-03-14 BG BG106516A patent/BG65662B1/bg unknown
- 2002-10-22 HK HK02107641.6A patent/HK1046501B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-13 CY CY20151100423T patent/CY1116273T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10152462A (ja) * | 1996-09-30 | 1998-06-09 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1208086B1 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
JP6173521B2 (ja) | ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用 | |
JP5671560B2 (ja) | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 | |
US20090142395A1 (en) | Deferasirox pharmaceutical compositions | |
JP4854158B2 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 | |
CN101445492B (zh) | 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途 | |
JP3586471B2 (ja) | トラセミド含有医薬組成物 | |
KR20210158795A (ko) | 나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물 | |
CN106146558A (zh) | 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 | |
US6482417B2 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II | |
CN101550112B (zh) | 4,5-二取代噻唑衍生物、其制备方法和用途 | |
CN114053421A (zh) | 一种血小板生成素受体激动剂的组合物及其制备方法 | |
TWI299333B (en) | Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 | |
KR20230002361A (ko) | 카파 오피오이드 수용체 효능제의 올리고당 제형 | |
KR20220091767A (ko) | 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 | |
WO2016054240A1 (en) | Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases | |
KR20090013736A (ko) | 메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 | |
CN101684103B (zh) | 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途 | |
KR910004481B1 (ko) | 용출성이 개량된 제제 조성물 | |
KR20220014025A (ko) | 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070703 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110317 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110617 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110927 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111025 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4854158 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |