CZ2002540A3

CZ2002540A3 - Farmaceutické činidlo obsahující benzamidový derivát jako aktivní sloľku

Info

Publication number: CZ2002540A3
Application number: CZ2002540A
Authority: CZ
Inventors: Tsuneji Suzuki; Tomoyuki Ando; Masahiko Ishibashi; Masahiro Sakabe; Ikuo Sakai
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2002-06-12
Also published as: AR031074A1; EP1207881A1; SK287547B6; UA73316C2; PT1207881E; NO20020774L; KR20020020815A; CA2380757C; BR0013283A; RU2002106815A; PL353449A1; NO20020774D0; TWI245630B; WO2001012193A1; SK2092002A3; HK1046501A1; EE05331B1; DK1207881T3; AU6442700A; HK1046501B

Description

Farmaceutické činidlo obsahující jako aktivní složku derivát benzamidu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku, zejména pak farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku derivát benzamidu nebo jeho farmaceuticky snášenlivou sůl, které jsou vhodné jako farmaceutické činidlo, zejména jako protirakovinné činidlo.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky snášenlivé soli podle předkládaného vynálezu mají schopnost inhibovat enzymy deacetylující histon a indukovat diferenciaci, a jsou vhodné jako terapeutická nebo zkvalitňující činidla pro choroby související s růstem buněk, jako jsou zhoubné nádory, autoimunitní onemocnění, kožní onemocnění, infekce, choroby krevního oběhu, alergická onemocnění, gastrointestinální poruchy, hormonální nemoci, diabetes mellitus apod., látky podporující účinek genové terapie nebo imunosupresiva. Zejména jsou účinné jako protinádorová činidla, a působí proti hematopoietickým orgánovým nádorům a solidním nádorům [Japonská nezkoumaná patentová publikace (Kokai) č. 10-152462],

Třebaže jsou benzamidové deriváty a jejich farmaceuticky snášenlivé soli podle předkládaného vynálezu samy o sobě stabilní, stávají se nestabilními a během doby se znatelnou měrou rozkládají, pokud jsou kombinovány s aditivy, jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, laktosa, kukuřičný škrob, karboxymethylcelulosa, metakřemičitan hlinito-hořečnatý, oxid titaničitý, polyethylenglykoly a polysorbáty, které jsou běžně užívány pro výrobu dávkovačích forem vhodných pro orální, podkožní nebo tkáňovou aplikaci.

Dále, jsou-li formulovány do tablet vlhkou granulaci, tedy nejběžnějším granulačním způsobem přípravy pevných prostředků, stávají se ještě nestabilnějšími a vytvářejí ve velkých množstvích produkty rozkladu odlišné od jednoduchých hydrolyzátů, což má za následek vznik farmaceutických prostředků, ve kterých je podíl aktivních složek pouze 0,001 až 25 %, tedy prostředků znatelně rozložených, které jsou nevhodné jako farmaceutické pevné prostředky pro léčebné účely. Nestabilní byly také farmaceutické prostředky, které používají složky běžně užívané pro kapaliny, jako jsou polysorbáty, polyethylenglykoly a glycerol. Jako léčiva tedy bylo

obtížné používat ty farmaceutické prostředky, které obsahují deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky snášenlivé soli při koncentraci aktivní složky 0,001 až 25 %.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález je určen ke zlepšení stability prostředků obsahujících jako aktivní složku farmaceuticky vhodný benzamidový derivát nebo jeho farmaceuticky snášenlivou sůl a k jejich účinnému použití jako farmaceutických prostředků.

Pro vyřešení uvedených problémů byl proveden rozsáhlý výzkum účinků teploty, vlhkosti a fyzikálně chemických vlastností na roztoky, prášky a produkty pevného tvaru, do kterých byl přidán benzamidový derivát nebo jeho farmaceuticky snášenlivá sůl. Vynálezci nakonec zjistili, že problém nestability aktivní složky může být vyřešen tím, že se připraví stabilní a vynikající farmaceutické prostředky, a to selektivním použitím takových aditiv, která indukují rozklad benzamidových derivátů jen nesnadno (vedle aditiv běžně používaných pro farmaceutické prostředky), přidáním stabilizátoru typu soli organické kyseliny, aminosloučeniny, anorganické bazické látky apod., a způsobem přípravy používajícím suchou granulaci nebo nastavením pH v rozsahu 4 až 12, s výhodou v rozsahu 7 až 11, a tím vytvořili předkládaný vynález.

Předkládaný vynález se tedy týká

1) farmaceutických prostředků obsahujících benzamidový derivát znázorněný vzorcem I

nebo její farmaceuticky snášenlivé soli, a jednoho nebo více než jednoho aditiva, vybraného ze skupiny sestávající z nosiče, dezintegračního činidla, pojivá, lubrikantu, potahovacího činidla a rozpouštědla,

• · · · · · ······· · · ·· · ·· ····

2) farmaceutického prostředku ve výhodném benzamidový derivát je popsán vzorcem III:

provedení podle

1), přičemž uvedený

(III)

3) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle 1) nebo 2), přičemž uvedeným nosičem je mannitol,

4) farmaceutického prostředku v dalším výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až 3), přičemž uvedeným dezintegračním činidlem je jedno nebo více než jedno činidlo vybrané ze skupiny sestávající z částečně preželatinizováného škrobu, vápenaté soli karmelosy a sodné soli karboxymethylovaného škrobu,

5) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle podle kteréhokoliv z bodů 1) až 4), přičemž uvedeným pojivém je hydroxypropylcelulosa,

6) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle podle kteréhokoliv z bodů 1) až 5), přičemž uvedeným lubrikantem je jeden nebo více než jeden lubrikant vybraný ze stearátu hořečnatého a klouzku,

7) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle podle kteréhokoliv z bodů 1) až 6), přičemž uvedeným potahovacím činidlem je hydroxypropylmethylcelulosa,

8) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až

7) , přičemž uvedeným rozpouštědlem je jedno nebo více než jedno rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z propylenglykolu, dimethylacetamidu a polyethylenglykolu,

9) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až

8) , přičemž uvedený prostředek dále obsahuje jednu nebo více než jednu látku vybranou ze skupiny sestávající ze soli organické kyseliny, aminosloučeniny a anorganické bazické látky,

10) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až

9) , přičemž uvedenou solí organické kyseliny je jedna nebo více než jedna sůl vybraná ze skupiny sestávající z mononatrium-fumarátu, alginátu sodného, dehydroacetátu sodného, erythorbátu sodného a citrátu sodného,

11) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až 9), přičemž uvedenou aminosloučeninou je jedna nebo více než jedna aminosloučenina vybraná ze skupiny sestávající z řm(hydroxymethyl)aminomethanu, monoethanolaminu, diethanolaminu, • ·· · · · ·· · · * · · · »** ·»··

-4triethanolaminu, diisopropanolaminu, triisopropanolaminu, dihydroxyaluminiumaminoacetátu, argininu, kreatininu, glutamátu sodného, glycinu, L-arginin-L-glutamátu a karbacholu,

12) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až 9), přičemž uvedenou anorganickou bazickou látkou je jedna nebo více než jedna taková látka vybraná ze skupiny tvořené uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodným, hydrogenfosforečnanem disodným a amoniakem,

13) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až

12) , přičemž prostředkem je pevný prostředek, který obsahuje granule připravené suchou granulaci,

14) farmaceutického prostředku ve výhodném provedení podle kteréhokoliv z bodů 1) až

13) , přičemž prostředkem je kapalný prostředek a pH je nastaveno v rozsahu od 4 do 12.

Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen detailně.

Výraz farmaceutický prostředek, tak jak je zde používán, označuje obecně ty prostředky, které byly připraveny smíšením jednoho nebo více aditiv s aktivní složkou nebo aktivními složkami, a které byly formulovány do tvarů vhodných pro použití v různých dávkovačích formách léčiv.

Podle předkládaného vynálezu mohou být pevné prostředky, zejména prášky, připraveny tak, že k aktivní složce se přidá jedno nebo více než jedno aditivum, které nesnadno indukuje rozklad, a to způsobem běžně používaným osobou v tomto oboru zkušenou. Příklady aditiv, která nesnadno indukují rozklad, zahrnují: D-mannitol jako nosič, částečně preželatinovaný škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulosy a vápenatou sůl karmelosy jako dezintegranty, hydroxypropylcelulosu jako pojivo, stearát hořečnatý a talek (klouzek) jako lubrikanty, a hydroxypropylmethylcelulosu jako potahovací činidlo. Může být použito jedno nebo více než jedno z nich.

Podle předkládaného vynálezu mohou pevné prostředky, zejména granule, tablety a tobolky, být připraveny způsobem suché granulace, při kterém jsou aditiva, která nesnadno indukují rozklad, přidávána k aktivní složce, smíšena v protřepávacím zařízení, jako je granulátor a mixer typu V, po smíšení v protřepávacím zařízení tlakově formována válcovým zhutňovačem a konečně drcena mlecím strojem za vzniku granulí.

Dále, stabilnější granule, tablety a tobolky mohou být získány tak, že se k aktivní složce přidá jedna nebo více nezjedná látka vybraná ze skupiny skládající se ze soli organické kyseliny, jako je mononatrium-fumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erythorbát sodný, a • · · ··· · · · · • · · · ··· · · · ♦

-5trinatrium-citrát, aminosloučeniny, jako je írá(hydroxymethyl)aminomethan, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroxyaluminiumaminoacetát, arginin, kreatinin, glutamát sodný, glycin, L-arginin, L-glutamát a karbachol, anorganické bazické látky, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lithný, uhličitan strontnatý, uhličitan amonný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný, hydrogenfosforečnan disodný a amoniak, a směs se granuluje způsobem suché granulace.

Je-li přidána sůl organické kyseliny, aminosloučenina nebo anorganická bazická látka, pak aditiva, jako jsou nosiče, dezintegranty, pojivá, lubrikanty a potahovací činidla, mohou být použita bez omezení. Příklady zahrnují laktosu, anhydrid laktosy, D-mannitol, kukuřičný škrob a krystalickou celulosu jako nosič, hydroxypropylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulosu, glycerol a vodu jako pojivo, karmelosu, vápenatou sůl karmelosy, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a částečně preželatinizovaný škrob jako dezintegrační činidlo, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou a talek jako luhrikant, a hydroxypropylmethylcelulosu, kopolymer methakrylové kyseliny, a ftalát hydroxypropylmethylcelulosy jako potahovací činidlo.

V souhlase s předkládaným vynálezem mohou být připraveny stabilní kapaliny, sirupy, injekce, emulze, suspenze, čípky, měkké tobolky s kapalným obsahem nebo tvrdé tobolky s kapalným obsahem apod., a to rozpuštěním aktivní složky v rozpouštědlech, která nesnadno vyvolávají rozklad aktivní složky, jako je propylenglykol a dimethylacetamid, způsobem, který obvykle používá osoba zkušená v tomto oboru.

Stabilnější kapaliny, sirupy, injekce, emulze, suspenze, čípky, měkké tobolky s kapalným obsahem nebo tvrdé tobolky s kapalným obsahem apod., mohou být připraveny tak, že se v nějakém rozpouštědle rozpustí jedna nebo více než jedna přísada vybraná ze skupiny složené ze soli organické kyseliny, jako je mononatrium-fumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erythorbát sodný a trinatrium-citrát, aminosloučeniny, jako je tris(hydroxymethyl)aminomethan, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroxyaluminiumaminoacetát, arginin, kreatinin, glutamát sodný, glycin, L-arginin, L-glutamát a karbachol, anorganické bazické látky, jako je uhličitan amonný, hydrogenfosforečnan disodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lithný, uhličitan strontnatý, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný a amoniak, a pomocí kyseliny nebo báze se nastaví pH v rozsahu od 4 do 12.

• 4 4 · 4 4 · 4 · ·

4 4 · 4 4 · 4 « 4

-6Výrazy kyselina nebo báze zde znamenají ty organické báze, anorganické báze, organické kyseliny nebo anorganické kyseliny, které mohou být použity jako léčiva. Organické báze zahrnují /n.s(hydroxymethyl)aminomethan, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, arginin, apod. Anorganické báze zahrnují hydroxid sodný, vodný čpavek, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný apod. Organické kyseliny zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, kyselinu mléčnou apod. Anorganické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou aj.

Pro přípravu lyofílizovaných prostředků podle předkládaného vynálezu se aktivní složka smíchá s jedním nebo více než jedním běžným rozpouštědlem, jako je rozpouštědlo vybrané ze skupiny skládající se z vyčištěné vody, makrogolu (polyethylenglykolu), propylenglykolu, polysorbátu a dimethylacetamidu. Ke vzniklé směsi se dále přidá jedno nebo více než jedno aditivum vybrané ze skupiny skládající se z cukrů, želatiny, dextrinu, soli organické kyseliny, jako je mononatrium-fumarát, alginát sodný, glutamát sodný, dehydroacetát sodný, erythorbát sodný, trinatrium-citrát a arginin-glutamát, aminosloučeniny, jako je tris(hydroxymethyl)aminomethan, vodný čpavek, monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, diisopropanolamin, triisopropanolamin, dihydroxyaluminiumaminoacetát, arginin, kreatinin, glycin a karbachol, anorganické bazické látky, jako je uhličitan amonný, hydrogenfosforečnan disodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Pak se pH výsledné směsi nastaví pomocí kyseliny nebo báze podle potřeby na hodnotu 4 až 12, a směs se lyofilizuje za sníženého tlaku.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv způsobem v závislosti na dávkovači formě, věku a pohlaví pacienta, závažnosti onemocnění a dalších podmínkách. Například tablety, pilulky, kapaliny, sirupy, suspenze, emulze, granule a tobolky mohou být podávány orálně. Injekce mohou být aplikovány intravenózně buď samostatně nebo s příměsí běžných doplňků, jako je glukosa a některá aminokyselina, anebo - je-li potřeba - mohou být samostatně aplikovány intramuskulámě, subkutánně nebo intraperitoneálně. Lyofilizované prostředky rekonstituované rozpouštědlem, jako je solný roztok a čištěná voda, mohou být aplikovány intravenózně buď samostatně nebo s příměsí běžných doplňků, jako je glukosa, některá aminokyselina apod., anebo - je-li potřeba mohou být samostatně aplikovány intramuskulámě, subkutánně nebo intraperitoneálně. Čípky mohou být přímo aplikovány intrarektálně.

-Ί• · · ··· ·» * · ♦ · · ♦ ··· · · · · ··· · · · · ·· · • · · · · ······· · * ··· ··· ··* ····· ·· · ······

Dávky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou voleny v závislosti na způsobu podávání, věku a pohlaví pacienta, závažnosti onemocnění atd. Obecně je denní dávka aktivní složky s výhodou v rozsahu 0,0001 až 100 mg/kg a v jednotce dávkovači formy farmaceutických prostředků je aktivní složka s výhodou zahrnuta v rozsahu 0,001 až 1,000 mg.

Benzamidové deriváty, tedy aktivní složky předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky snášenlivé soli, mohou být připraveny způsobem popsaným například v Japonské nezkoumané patentové publikaci (Kokai) č. 10-152462.

Léčivy se zde rozumí - vedle protirakovinných činidel - činidla pro léčbu a/nebo zmírnění autoimunitních chorob, kožních nemocí, infekcí, onemocnění krevního oběhu, alergických chorob, gastrointestinálních poruch, hormonálních onemocnění, diabetů mellitus apod., činidla podporující účinek genové terapie nebo imunosupresiva.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude nyní v příkladech a referenčních příkladech podrobněji vysvětlen s odkazem na sloučeninu vzorce III, totiž /V-(2-aminofenyl)-4-[/V-(pyridin-3yl)methoxykarbonyl]aminomethylbenzamid (sloučenina 1). Je však třeba mít na paměti, že předkládaný vynález není na tyto příklady žádným způsobem omezen.

Příklad 1.

g sloučeniny 1 byl smíchán vždy s 1 g D-mannitolu, částečně preželatinizovaného škrobu, vápenaté soli karmelosy, hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, stearátu hořečnatého a talku za vzniku práškového prostředku. Vedle toho byly smíchány laktosa, kukuřičný škrob, krystalická celulosa, karmelosa, nízkohustotní anhydrid kyseliny křemičité, metakřemičitan hlinito-hořečnatý a oxid titaničitý za vzniku referenčního kontrolního vzorku. Po uplynulém skladování za nepřístupu vzduchu při 60 °C po dobu 4 týdnů a za přístupu vzduchu

-8• »· · · · ·« ·· ···· · ♦ · · * · · • · · · · · · · · · • · · · * ······· · · • · · · · · · · ·

99 · · 99 9 9 9 9 99 9 při 40 °C a relativní vlhkosti 75 % po dobu 3 měsíců byly tyto prostředky podrobeny analýze vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Procentuální obsah degradačních produktů vzhledem k aktivní složce je uveden v tabulce 1. Práškový prostředek připravený smíšením aktivní složky vždy v poměru 1:1 s D-mannitolem, částečně preželatinizovaným škrobem, vápenatou solí karmelosy, hydroxypropylcelulosou, hydroxypropylmethylcelulosou, stearátem hořečnatým nebo talkem byl stabilní.

Tabulka 1. Stabilita různých prášků

Aditivum	Skladovací podmínky
60 °C, bez vzduchu, 4 týdny	40 °C, 75% vzd. vlhkost 3 měsíce
Srovnávací kontrolní vzorek
žádné	0,18	0,19
laktosa	0,55	0,44
kukuřičný škrob	0,39	0,34
krystalická celulosa	0,25	0,61
karmelosa	0,43	0,41
nízkohustotní anhydrid kys. křemičité	5,87	10,01
metakřemičitan hlinito-hořečnatý	17,94	5,45
oxid titaničitý	1,75	0,82
Příklad
D-mannitol	0,21	0,21
částečně želatinizovaný škrob	0,21	0,34
vápenatá sůl karmelosy	0,30	0,21
hydroxypropylcelulosa	0,20	0,20
stearát hořečnatý	0,22	0,20
hydroxypropylmethylcelulosa	0,27	0,21
talek	0,36	0,23

Příklad 2.

Farmaceutické prostředky a, b, c, d, e, f, uvedené v tabulce 2 byly připraveny následujícím postupem. Sloučenina 1 a D-mannitol byly rozděleny na tři díly, totiž 1/8, 2/8 a 5/8

předepsaného množství, které byly postupně za míchání pomocí granulátoru spojovány za vzniku homogenních prášků. Dále byla přidána polovina předepsaného množství stearátu hořečnatého a směs byla míchána 20 minut v mixeru tvaru V, tlakově formována válcovým zhutňovačem a konečně drcena mlecím strojem za vzniku granulí. Následně bylo přidáno předepsané množství sodné soli karboxymethylovaného škrobu a druhá polovina předepsaného množství stearátu hořečnatého a směs byla míchána v mixeru tvaru V, vytvarována do tablet tabletovacím strojem za vzniku vzorků a, b, c, d, e, f.

Tabulka 2. Receptura pro tablety (jednotka: mg)

Složka/počet		vzorek podle předkládaného vynálezu
a	b	c	d	e	f
aktivní složka	5,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
D-mannitol	56,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
sodná sůl karboxymethylovaného škrobu	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3	3,3
stearát hořečnatý	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
Zrz'5(hydroxymethyl)aminomethan	-	-	0,5	-	-	-
hydrogenuhličitan draselný	-	-	-	0,5	-	-
uhličitan sodný	-	-	-	-	0,5	-
uhličitan draselný	-	-	-	-	-	0,5
celkem	65,0	65,0	65,5	65,5	65,5	65,5

Referenční příklad 1.

D-mannitol, částečně želatinizovaný škrob, vápenatá sůl karmelosy, stearát hořečnatý, hydroxypropylcelulosa, polyvinylpyrrolidon K30 a podobné látky, které jsou při smíšení se sloučeninou 1 poměrně stabilní, byly granulovány podle receptury uvedené v tabulce 3 způsobem vlhké granulace a formovány do tablet tabletovacím strojem za vzniku vzorků g až i.

V tabulce 4 je uveden procentuální podíl degradačních produktů sloučeniny 1, přítomných ve směsi poté, co vzorky získané podle příkladu 2 a referenčního příkladu 1 byly skladovány za nepřístupu vzduchu při 60 °C po dobu 4 týdnů a za nepřístupu vzduchu při 80 °C po dobu 3 dnů a pak byly podrobeny analýze HPLC. Farmaceutické prostředky obsahující 1 mg aktivní složky získané způsobem vlhké granulace popsaným v referenčním příkladě 1 byly nestabilní, jelikož dávaly jiné degradační produkty než hydrolyzáty, zatímco vzorky podle • ·♦ ··

4 4 444 4444 • •4 · 4 · 4 4 4 ·

4 · 4 4444444 4 4

W 444 44 4 444

444 ·· 44 4 «4 4444 předkládaného vynálezu popsané v příkladě 2, a to jak prostředky obsahující 5,0 mg, tak i prostředky obsahující 1,0 mg, byly stabilní, jelikož tvorba degradačních produktů zůstávala nízká.

Tabulka 3. Receptura pro tablety (jednotka: mg)

Složka/počet	vzorek
g	h	i
aktivní složka	1,0	1,0	1,0
D-mannitol	40,6	40,6	40,6
částečně želatinizovaný škrob	17,4	17,4	17,4
hydroxypropylcelulo sa	2,0	2,0	-
polyvinylpyrrolidon	-	-	2,0
vápenatá sůl karmelosy	3,3	-	3,3
stearát hořečnatý	0,7	0,7	0,7
celkem	65,0	65,0	65,0

Tabulka 4. Stabilita tablet obsahujících sloučeninu 1

Vzorek	Obsah (mg)	Podmínky skladování
60 °C, bez přístupu vzduchu, 4 týdny (%)	80 °C, bez přístupu vzduchu, 3 dny (%)
Vzorek	podle a	5,0	0,4	0,4
vynálezu	b	1,0	1,0	1,3
	c	1,0	0,7	0,5
	d	1,0	-	0,4
	e	1,0	-	0,4
	f	1,0	-	0,4
Referenční vzorek g	1,0	4,1	3,0
	h	1,0	4,5	2,1
	i	1,0	5,8	5,3

Údaje v této tabulce představují celkové množství (v %) degradačních produktů vzniklých rozkladem sloučeniny 1.

• to • ·· toto · ·· • ••to ··· ···· ··· ···· ·« · • · · · · · ···♦ · · · ·

Příklad 3

Sloučenina 1 byla rozpuštěna v propylenglykolu nebo dimethylacetamidu za vzniku kapalných prostředků o koncentraci 20 mg/ml. Pro přípravu srovnávacích kontrolních vzorků byla sloučenina 1 rozpuštěna v polysorbátu 80 nebo polyethylenglykolu 400 na koncentraci 20 mg/ml. Tabulka 5 uvádí procentuální podíl degradačních produktů sloučeniny 1, přítomných ve směsi poté, co tyto prostředky byly skladovány za nepřístupu vzduchu při 80 °C po dobu 3 dnů. Prostředky vykazovaly dobrou stabilitu, pokud jako rozpouštědlo byl použit propylenglykol nebo dimethylacetamid.

Tabulka 5. Stabilita při rozpuštění v různých rozpouštědlech.

Aditivum	množství degradačních produktů (%)
polysorbát 80	18,1
polyethylenglykol 400	41,4
dimethylacetamid	4,1
propylenglykol	3,6

Příklad 4.

Sloučenina 1 byla rozpuštěna v polyethylenglykolu na koncentraci 20 mg/ml za vzniku kapalného prostředku, který byl ustaven jako srovnávací kontrolní vzorek. K tomuto srovnávacímu kontrolnímu vzorku bylo přidáno každé aditivum při koncentraci 0,05 M za vzniku kapalného prostředku podle předkládaného vynálezu. V tabulce 6 jsou uvedeny procentuální podíly (%) produktů degradace aktivní složky, přítomných ve směsi poté, co tyto prostředky i srovnávací kontrolní vzorek byly skladovány za nepřístupu vzduchu při 80 °C po dobu 3 dnů. Stabilita byla zvýšena u těch vzorků, ke kterým byla přidána sůl organické kyseliny, aminosloučenina nebo anorganická bazická látka podle předkládaného vynálezu.

-12• · ·· ·

Tabulka 6. Stabilita kapalných prostředků, ve kterých každé z aditiv bylo přimíšeno na koncentraci 0,05 M ke sloučenině 1 rozpuštěné v polyethylenglykolu 400 na koncentraci 20 mg/ml

Aditivum	Množství degradačních produktů (%)	PH
Srovnávací kontrolní žádné vzorek	41,4	5,3
Vzorek podle vynálezu fumarát sodný	21,6	7,0
alginát sodný	23,7	6,7
dehydroacetát sodný	13,0	8,6
erythorbát sodný	13,2	7,3
trinatrium-citrát	28,2	8,0
/rzs(hydroxymethyl)aminomeťhan	2,9	10,1
monoethanolamin	4,3	11,5
diethanolamin	3,9	11,7
triethanolamin	9,6	9,4
diisopropanolamin	4,7	9,9
triisopropanolamin	16,5	8,3
dihydroxyaluminiumaminoacetát	7,3	6,4
L-arginin	10,6	11,5
kreatinin	18,6	7,0
glutamát sodný	23,1	-
glycin	26,7	-
L-arginin-L-glutamát	29,4	6,5
karbachol	32,3	5,4
uhličitan amonný	3,6	10,7
hydrogenfosforečnan disodný	10,8	7,6
uhličitan sodný	16,8	10,1
hydrogenuhličitan sodný	25,0	6,5
hydrogenuhličitan draselný	15,5	7,0
amoniak	4,6	11,7

• φ · ·« ·· • · · · · · 9

9 9 9 · 9 · • ······· 9 9

9 9 9 9 · • · · 9 9 9 99 9

Příklad 5.

Ke sloučenině 1 rozpuštěné na koncentraci 20 mg/ml v polyethylenglykolu 400 byl přidán stejný objem 0,1 M Zr«(hydroxymethyl)aminomethanového pufru jehož pH se mění kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným za vzniku kapalné formulace sloučeniny 1 při 10 mg/ml. V tabulce 7 je uveden procentuální podíl produktů degradace aktivní složky přítomných ve směsi poté, co tyto prostředky byly skladovány bez přístupu vzduchu při 80 °C po dobu 3 dnů. Vzorky podle předkládaného vynálezu, jejichž pH bylo nastaveno na hodnotu mezi 7 a 11, vykazovaly dobrou stabilitu.

Tabulka 7. Stabilita roztoku sloučeniny 1 v polyethylenglykolu 400 při koncentraci 10 mg/ml v závislosti na pH (skladovací podmínky: 80 °C, bez přístupu vzduchu, 3 dny)

PH	množství degradačních produktů (%)
3,8	98,6
13,2	48,8
7,3	11,9
7,7	8,2
8,5	5,8
9,5	5,6
10,1	4,4

Příklad 6.

Sloučenina 1 byla rozpuštěna v polyethylenglykolu 400 na koncentraci 20 mg/ml, načež byl přidán hydroxid sodný tak, že jeho výsledné koncentrace se pohybovaly od 0 mM do 10 mM za vzniku kapalných prostředků. V tabulce 8 je uveden procentuální podíl produktů degradace aktivní složky přítomných ve směsi poté, co tyto prostředky, každý při své hodnotě pH, byly skladovány bez přístupu vzduchu při 80 °C po dobu 1 dne nebo 7 dnů. Vzorky podle předkládaného vynálezu, jejichž pH bylo nastaveno na hodnotu mezi 7 a 11, vykazovaly dobrou stabilitu.

-14• 44 44 4 44 ·4

4« 4 · 4 4 · 4···

444 4444 44 4

444 4 4444 444 4

444 44 * 444

444 44 44 4 44 4444

Tabulka 8. Vztah mezi pH a stabilitou kapalných prostředků, vzniklých tak, že sloučenina 1 byla rozpuštěna v polyethylenglykolu 400 na koncentraci 20 mg/ml, načež byl přidán hydroxid sodný (skladovací podmínky: 80 °C, za nepřístupu vzduchu, po dobu 1 nebo 7 dnů)

Koncentrace hydroxidu sodného (mM)	PH	množství degradačních produktů (%)
1 den	7 dnů
0	5,3	16,0	63,7
0,01	5,9	14,1	60,6
0,1	6,1	14,3	56,0
1,0	7,3	9,7	33,7
2,0	8,9	4,6	12,4
3,0	9,4	5,0	9,8
4,0	10,4	6,0	9,7
5,0	10,8	9,7	11,4
10,0	13,1	71,5	90,6

Průmyslová využitelnost

Farmaceutické prostředky, které tvoří pouze malá množství degradačních produktů a které jsou dostatečně stabilní, aby mohly být použity jako léčiva, mohou být získány smíšením farmaceuticky vhodných derivátů benzamidu nebo jejich farmaceuticky snášenlivých solí s aditivy, která nesnadno tvoří degradační produkty, přidáním soli organické kyseliny, aminosloučeniny nebo anorganické bazické látky, za vzniku pevných prostředků způsobem suché granulace, a dále nastavením pH kapalných prostředků v rozmezí 4 až 12.

Claims

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, benzamidu obecného vzorce I:

v němž A znamená strukturu znázorněnou kterýmkoliv ze vzorců II:

O (II) nebo jeho farmaceuticky snášenlivé soli, a jedno nebo více než jedno aditivum vybrané ze skupiny tvořené nosičem, dezintegračním činidlem, pojivém, lubrikantem, potahovacím činidlem a rozpouštědlem.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvedený derivát benzamidu je znázorněn vzorcem III:

O

3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným nosičem je D-mannitol.

4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž3,vyznačující se tím, že uvedeným dezintegračním činidlem je jedno nebo více než jedno dezintegrační činidlo vybrané ze skupiny tvořené částečně preželatinizovaným škrobem, vápenatou solí karmelosy a sodnou solí karboxymethylovaného škrobu.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedeným pojivém je hydroxypropylcelulosa.

« · r ·· · · e · « • · · · • · «

-16• · « • · · * • · a « »« a a a a« a aa »« a · a a a a a a a a a« aaat

6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že uvedeným lubrikantem je jeden nebo více než jeden lubrikant vybrán ze skupiny tvořené stearátem hořečnatým a talkem.

7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedeným potahovacím činidlem je hydroxypropylmethylcelulosa.

8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je jedno nebo více než jedno rozpouštědlo vybrané ze skupiny tvořené propylenglykolem, dimethylacetamidem a polyethylenglykolem.

9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedený prostředek dále obsahuje jednu nebo více než jednu látku vybranou ze skupiny tvořené solí organické kyseliny, aminosloučeninou a anorganickou bazickou látkou.

10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedenou solí organické kyseliny je jedna nebo více než jedna sůl vybraná ze skupiny tvořené mononatrium-fumarátem, alginátem sodným, dehydroacetátem sodným, erythorbátem sodným a trinatrium-citrátem.

11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že uvedenou aminosloučeninou je jedna nebo více než jedna sloučenina vybraná ze skupiny tvořené /n.y(hydroxymethyl)aminomethanem, monoethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, diisopropanolaminem, triisopropanolaminem, dihydroxyaluminiumaminoacetátem, argininem, kreatininem, glutamátem sodným, glycinem, L-arginin-L-glutamátem a karbacholem.

12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedenou anorganickou bazickou látkou je jedna nebo více než jedna látka vybraná ze skupiny tvořené uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, uhličitanem amonným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodným, hydrogenfosforečnanem disodným, a amoniakem.

13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažl 2, vyznačující se tím, že prostředek je pevným prostředkem, který obsahuje granule připravené způsobem suché granulace.

14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, v y z n a č u j í c í se tím, že prostředek je kapalným prostředkem, jehož pH je nastaveno v rozmezí 4 až 12.