KR20090125209A - 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제 Download PDF

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신지 요네다
코우시 후지사와
카츠히코 와타나베
준코 후지카와
아츠시 시마자키
토모코 키리하라
히사시 타지마
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물은, 섬유주 세포에 대하여 우수한 세포 형태 변화 작용 및/또는 안압 하강 작용을 갖기 때문에, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 녹내장, 고안압증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제{OCULAR HYPOTENSIVE AGENT COMPRISING COMPOUND CAPABLE OF INHIBITING HISTON DEACETYLASE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 의약으로서 유용한 히스톤 탈아세틸화 효소(이하, 「HDAC」라고 함) 저해 작용을 갖는 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제에 관한 것이다. 이러한 화합물은 섬유주 세포(trabecular meshwork cell)에 대하여 세포 형태 변화 작용 및/또는 안압 하강 작용을 가지며, 방수(房水) 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
안(眼) 내에 있어서의 방수 순환은 안압과 밀접한 관계가 있어, 이 방수 순환이 저해되면 안압에 많은 영향을 미친다. 특히, 이 방수 순환이 방해되면 안압이 상승하여 녹내장, 고안압증 등의 방수 순환이나 안압이 관여하는 질환이 야기된다.
통상, 방수는 혈장 성분의 여과나 능동 수송에 의해 생성되며, 그 대부분은 섬유주 유출 경로를 통해 안구 밖으로 유출된다. 즉, 약제 등에 의해 섬유주 세포의 형태를 변화시킴으로써 방수 유출 저항을 감약시켜 방수 유출을 항진시킴으로써, 방수 순환이나 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
예컨대, 섬유주 세포의 형태를 변화시켜, 방수 유출을 항진하는 약물로서, 액틴 중합 저해제인 라트룬쿨린 A, 미오신 경쇄 키나아제(MLCK) 저해제인 H-7, Rho 키나아제 저해제인 Y-39983(특허 문헌 1, 특허 문헌 2) 등이 알려져 있다.
한편, 진핵생물의 염색체 DNA는, 코어 히스톤 단백질인 히스톤 H2A, H2B, H3, H4 등에 감겨 뉴클레오솜이라 불리는 기본 구조를 취한다. 또한, 그 뉴클레오솜 구조가 집합함으로써 크로마틴 구조를 형성하고 있다. 이 크로마틴 구조의 구성에는 히스톤의 번역 후 수식이 밀접하게 관계하고 있고, 그 번역 후 수식으로서, 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등이 알려져 있다.
예컨대, 히스톤의 아세틸화는, 유전자의 전사 유도, 복제, 수복(repair) 등에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
이 히스톤의 아세틸화는, 히스톤 아세틸화 효소(이하, 「HAT」라고 함)와 히스톤 탈아세틸화 효소에 의해 가역적으로 제어되어 있다.
이 HDAC를 저해하면, HAT에 의한 히스톤의 아세틸화가 항진되고, 그것에 계속되는 유전자의 전사 유도, 복제, 수복 등이 활성화되며, 세포 증식, 노화 등이 관여한다고 여겨지는 각종 질환, 예컨대, 암, 자기면역질환, 신경변성질환, 감염증 등의 예방 및/또는 치료가 가능해진다고 생각되고 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4).
HDAC 저해 작용을 갖는 화합물의 대표예로서, 세포 주기 정지 작용, 형질 전환 세포의 정상화 및 분화 작용 등을 갖는 부티르산(비특허 문헌 2), 세포 주기 정지 작용, 형태 분화 작용 등을 갖는 미생물의 대사산물인 트리코스타틴 A(비특허 문헌 3, 4, 5), 세포 증식 억제 작용을 갖는 미생물의 대사산물인 트라폭신(비특허 문헌 6, 7) 등을 들 수 있고, 또한, 항암제로서, SAHA, FK-228, MS 275, PXD-101, MGCD-0103, LBH-589, NSC-696085, CG-781, CRA-026440 등의 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물이 개발 또는 판매되고 있다.
그러나, HDAC 저해 작용을 갖는 화합물과 섬유주 세포의 형태 변화와의 관계 및 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물과 안압 하강 작용과의 관계에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제1997/030701호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2000/009162호 팜플렛
비특허 문헌 1 : 단백질 핵산 효소 Vol. 51. No. 14(2006)
특허 문헌 3 : 일본 특허 공개 제2005-272419호 공보
특허 문헌 4 : 일본 특허 공표 제2006-517532호 공보
비특허 문헌 2 : J. Biol. Chem., 254, 1716-1723(1979)
비특허 문헌 3 : Cancer Res., 47, 3688-3691(1987)
비특허 문헌 4 : Exp. Cell Res., 177, 122-131(1988)
비특허 문헌 5 : J. Biol. Chem., 265, 17174-17179(1990)
비특허 문헌 6 : J. Antibiotics, 43, 1524-1534(1990)
비특허 문헌 7 : J. Biol. Chem., 268, 22429-22435(1993)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
HDAC 저해 작용을 갖는 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
그래서, 본 발명자들은 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 이러한 화합물이 섬유주 세포에 대한 형태 변화 작용을 갖는 것을 발견하였다.
또한, 수컷 일본 백색 토끼를 이용하여, 이러한 화합물의 전방(前房) 내 투여에 의한 안압 하강 시험을 실시한 결과, 이러한 화합물에 안압 하강 작용이 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성시켰다.
따라서, HDAC 저해 작용을 갖는 화합물은 안압 하강제로서 사용할 수 있고, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
즉, 본 발명은,
[1] HDAC 저해 작용을 갖는 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제,
[2] HDAC 저해 작용을 갖는 화합물이
·(2E, 4E, 6R)-7-(4-디메틸아미노페닐)-N-히드록시-4,6-디메틸-7-옥소-2,4-헵타디엔아미드(트리코스타틴 A),
·N-히드록시-N’-페닐옥탄디아미드(SAHA),
·4-디메틸아미노-N-(6-히드록시카르바모일헥실)벤즈아미드(M 344),
·(E)-N-히드록시-5-[3-(페닐술포닐아미노)페닐]-2-펜텐-4-인아미드(옥삼플라틴),
·N-히드록시-3-[3-히드록시아미노-3-옥소-1-프로페닐]벤즈아미드(CBHA),
·(E)-N-히드록시-3-[1-메틸-4-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-일]-2-프로펜아미드(MC1293),
·(1R)-[(2S, 3S)-3-[(E)-2-[(2S, 3S)-3-[(1R)-히드록시에틸]옥시란-2-일]비닐]옥시란-2-일]2-프로펜-1-올(데푸데신),
·N-(2-아미노페닐)-4-(3-피리딜메틸옥시카르보닐아미노메틸)벤즈아미드(MS 275),
·시클로[L-(2-아미노-8-옥소데카노일)-(1’-메톡시-L-트립토필)-L-이소로이실-D-피페콜리닐](아피시딘) 및
·N-(2-아미노페닐)-4-[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노메틸]벤즈아미드(MGCD-0103의 유리 염기)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염인 [1]에 기재한 안압 하강제,
[3] HDAC 저해 작용을 갖는 화합물이, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 [1]에 기재한 안압 하강제.
Figure 112009065828990-PCT00001
상기 식에서 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
Figure 112009065828990-PCT00002
R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
Figure 112009065828990-PCT00003
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저 급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며;
R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기를 나타내고;
Ra, Rb는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고;
고리 A는 고리식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며;
고리 B는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
Y 및 Z는 동일하거나 또는 상이하여 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
W1-W2가 N-C 또는 C-N을 나타내며;
l, m, n 및 o는 동일하거나 또는 상이하여 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다. 이하, 동일하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 화합물」이라고 함)은 문헌 미지의 신규 화합물이다.
발명의 효과
본 발명은 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제를 제공한다. 이러한 화합물은 섬유주 세포에 대하여 세포 형태 변화 작용 및/또는 안압 하강 작용을 가지며, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 특히 녹내장 및/또는 고안압증의 치료제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서 내에서 사용되는 용어(작용, 원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
본 발명에서 말하는 「HDAC 저해 작용을 갖는 화합물」이란, HDAC(패밀리 또 는 서브타입도 포함함)를 저해하는 화합물이라면 특별히 제한은 없고, 바람직하게는, 후술하는 [약리 시험] 항에 기재한 HDAC 저해 활성 평가 시험에 있어서, HDAC 저해 작용을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
구체적으로는, 일본 특허 공개 제2002-332267호 , 일본 특허 공개 제2001-64177호, 일본 특허 공개 제2001-81031호, 일본 특허 공개 평성 제10-152462호, 일본 특허 공개 평성 제11-335375호, 일본 특허 공개 평성 제11-269140호, 일본 특허 공개 평성 제11-269146호, 일본 특허 공개 평성 제11-302173호, 일본 특허 공개 평성 제11-335373호, US20040162317, WO2004069133, WO2004052838, WO2004087693, WO2003087057, WO2003092686, WO2004035525, WO2004069823, JP2001316283, WO2002030879, WO2002022577, WO2004092115, WO2005019174, JP2007001885, Journal of Medicinal Chemistry(2002), 45, 753, European Journal of Medicinal Chemistry(2006), 41, 697 등에 개시된 화합물이나 FK-228, PXD-101, MGCD-0103, LBH-589, NSC-696085, CG-781, CRA-026440 등의 항암제로서, 임상 개발 중인 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물을 들 수 있다. 상기 문헌의 내용은 본 명세서 내에 삽입된다.
보다 구체적으로는,
·(2E, 4E, 6R)-7-(4-디메틸아미노페닐)-N-히드록시-4,6-디메틸-7-옥소-2,4-헵타디엔아미드(트리코스타틴 A, CAS Registry No.58880-19-6)
Figure 112009065828990-PCT00004
·N-히드록시-N’-페닐옥탄디아미드(SAHA, CAS Registry No.149647-78-9)
Figure 112009065828990-PCT00005
·4-디메틸아미노-N-(6-히드록시카르바모일헥실)벤즈아미드(M 344, CAS Registry No.251456-60-7)
Figure 112009065828990-PCT00006
·(E)-N-히드록시-5-[3-(페닐술포닐아미노)페닐]-2-펜텐-4-인아미드(옥삼플라틴, CAS Registry No.151720-43-3)
Figure 112009065828990-PCT00007
·N-히드록시-3-[3-히드록시아미노-3-옥소-1-프로페닐]벤즈아미드(CBHA, CAS Registry No.174664-65-4)
Figure 112009065828990-PCT00008
·(E)-N-히드록시-3-[1-메틸-4-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-일]-2-프로펜아미드(MC1293, CAS Registry No.428872-06-4)
Figure 112009065828990-PCT00009
·(1R)-[(2S, 3S)-3-[(E)-2-[(2S, 3S)-3-[(1R)-히드록시에틸]옥시란-2-일]비닐]옥시란-2-일]2-프로펜-1-올(데푸데신, CAS Registry No.139508-73-9)
Figure 112009065828990-PCT00010
·N-(2-아미노페닐)-4-(3-피리딜메틸옥시카르보닐아미노메틸)벤즈아미드(MS 275, CAS Registry No.209783-80-2)
Figure 112009065828990-PCT00011
·시클로[L-(2-아미노-8-옥소데카노일)-(1’-메톡시-L-트립토필)-L-이소로이실-D-피페콜리닐](아피시딘, CAS Registry No.183506-66-3)
Figure 112009065828990-PCT00012
·N-(2-아미노페닐)-4-[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노메틸]벤즈아미드(MGCD-0103의 유리 염기, CAS Registry No.726169-73-9)
Figure 112009065828990-PCT00013
및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다.
구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기를 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오 또는 시클로옥틸티오기를 들 수 있다.
「아릴티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, [1,2]디옥시란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 테트라히드로벤조티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 이들 복소환에 있어서, 동일한 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 갖는 복소환의 경우, 이들 수소 원자가 옥소기와 치환하여 2-피롤리돈, 4-피페리돈, 4-티아졸리돈, 피란-4-(4H)-온, 피라진-2-(3H)-온 등의 복소환식 케톤을 형성하여도 좋고, 이 복소환식 케톤도 본 발명의 복소환의 범위에 포함된다.
「질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환」이란, 상기 복소환 중, 질소 원자 및/또는 산소 원자를 1 또는 복수개, 고리 내에 갖는 복소환을 나타낸다.
「복소환기」란, 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「고리식 탄화수소」란, 탄소 원자수가 3∼10개인 포화 또는 불포화 단환식 탄화수소, 2환식 또는 3환식 탄화수소를 나타낸다.
포화 단고리식 탄화수소의 구체예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 옥타히드로펜탈렌, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
포화 3환식 탄화수소의 구체예로서, 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다.
불포화 단환식 탄화수소의 구체예로서, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
불포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아 릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, -ORp, -SRq, -CORr, -COORs, -CONRtRu 및 -NRVRW로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알킬티오기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「저급 알킬렌기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」란, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, -ORp, -SRq, -CORq, -COORr, -CONRsRt 및 -NRuRv로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환기」, 「저급 시클로알킬옥시기」 및/또는 「아릴옥시기」를 나타낸다.
여기서, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv 및 RW는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, 그 개수는 2 또는 3개인 경우가 바람직하고, 특히 2개인 경우가 바 람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 이 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 2 또는 3을 나타내는 경우, 복수 존재하는 각 R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 또한, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 0을 나타내는 경우란, 각 R4, R5, R6 및/또는 R7이 존재하지 않는 경우, 즉, 이들의 치환기를 갖지 않는 경우를 나타낸다.
본 발명의 유효 성분은 염의 형태를 취하여도 좋고, 그 염은 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 유효 성분은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명의 유효 성분에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 유효 성분에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(a1) R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메톡시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸티오기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알 킬기, 메틸아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 디이소프로필아미노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
Figure 112009065828990-PCT00014
(a2) R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며; 및/또는
Figure 112009065828990-PCT00015
(a3) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하여 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a4) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며; 및/또는
(a5) R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기 또는 아릴옥시기를 나타내고; 및/또는
(a6) Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며; 및/또는
(a7) Rc, Rd, Re 및 Rf가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고; 및/또는
(a8) 고리 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며; 및/또는
(a9) 고리 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고; 및/또는
(a10) X가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(a11) Y 및 Z가 동일하거나 또는 상이하여 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 옥소기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기를 나타내고;
(a12) W1-W2가 N-C 또는 C-N을 나타내며; 및/또는
(a13) l, m, n 및 o가 동일하거나 또는 상이하여 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), (a10), (a11), (a12) 및 (a13)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메톡시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸티오기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 디이소프로필아미노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
Figure 112009065828990-PCT00016
(b2) R2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(b3) R3이 히드록시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
Figure 112009065828990-PCT00017
(b4) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 모르폴리노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며; 및/또는
(b5) R7이 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(b6) Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며; 및/또는
(b7) Rc, Rd, Re 및 Rf가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(b8) 고리 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며; 및/또는
(b9) 고리 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고; 및/또는
(b10) X 및 Y가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(b11) Z가 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 옥소기로 치환된 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(b12) W1-W2가 C-N 또는 N-C를 나타내며; 및/또는
(b13) l 및 m이 0을 나타내고; 및/또는
(b14) o가 0 또는 1을 나타내며;
(b15) n이 0, 1 또는 2를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12), (b13), (b14) 및 (b15)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c) 고리 A의 바람직한 예로서, 하기의 고리를 들 수 있다.
고리 A가 벤젠, 인단, 티오펜, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 1H-벤조이미다졸, 이소옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 또는 피리딘을 나타낸다.
또한, 그 고리 A를 가지며, 상기 (a), (b) 및/또는 하기 (d)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(d) 고리 B의 바람직한 다른 예로서, 하기의 고리를 들 수 있다.
고리 B가 피롤리딘 또는 모르폴린을 나타낸다.
또한, 그 고리 B를 가지며, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(e) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(3-디메틸 아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디에틸아미노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시 페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3-히드록시프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-에톡시카르보닐에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-히드록시에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(페닐카르보닐메틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(1,3-티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(6-플루오로-1,3-벤조 티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디에틸아미노프로필)-3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-디에틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디에틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티오펜-3-일)우레이도메 틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(피리딘-3-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-(페닐카르보닐메틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-클로로페닐)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
· N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-플루오로페네틸)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-시아노페닐)-1-(3-히드록시프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티아졸-2-일)우레이도메 틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2-메톡시페닐)-1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-메틸페닐)-1-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(2-아미노페닐)-5-[3-시클로펜틸-1-[5-(모르폴린-4-일)펜틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
본 발명 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 하기의 식 중 R1, R2, R3, R4, R5에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등이 포함되는 경우에는 이들을 범용되는 방법으로 보호, 탈보호할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법은, 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있으며, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
1) 본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)은 화합물 (II)를 메탄올 등의 유기 용매 중, 염화수소-아세트산에틸 등의 산 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 처리함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00018
화합물 (IIa, R2=H)는 합성 경로 1-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (III)과 이소시아네이트(IV)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00019
화합물 (III)은 합성 경로 1-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 술포네이트(V)와 아민(VI)을 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00020
화합물 (V)는 합성 경로 1-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (VII)과 염화메탄술포닐(VIII)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00021
화합물 (VIIa, Y=CH2)은 합성 경로 1-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (IX)를 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함) 등의 유기 용매 중, 테트라히드로붕소화리튬 등의 환원제의 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00022
화합물 (IX)는 합성 경로 1-5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (X)과 화합물 (XI)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, 「HATU」라고 함) 등의 축합제 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00023
화합물 (X)은 합성 경로 1-6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (XII)와 이탄산디-tert-부틸(XIII)을 THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00024
2) 화합물 (II)는 합성 경로 2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (III)과 아민(XIV)을 THF 등의 유기 용매 중, 1,1’-카르보닐디이미다졸 등의 우레아화제 존재 하, 0℃∼60℃에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009065828990-PCT00025
본 발명 화합물의 약리 작용에 대해서는 후술하는 실시예의 「약리 시험」 항에서 상세히 설명하지만, 본 발명자들은 화합 구조가 다른 다수의 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물의 섬유주 세포에 대한 형태 변화 작용을 검토하였다, 즉, The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있는 Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계에 있어서, 이러한 화합물의 섬유주 세포의 세포 형태 변화 작용을 검토한 결과, 이러한 화합물에 우수한 섬유주 세포의 형태 변화 작용이 있는 것을 발견하였다.
또한, 수컷 일본 백색 토끼를 이용하여 이러한 화합물의 실제 안압 하강 작용을 확인하기 위해서, 전안방(前眼房) 내 투여에서의 안압 하강 작용에 대해서 검토한 결과, 이러한 화합물에 안압 하강 작용이 있는 것을 확인하였다.
따라서, HDAC 저해 작용을 갖는 화합물은 안압 하강제로서 사용할 수 있고, 방수 순환 및/또는 안압이 관여한다고 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 특히 녹내장 또는 고안압증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 안압 하강제는 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시벤조산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 농축 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 화합물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 섬유주 세포에 대한 세포 형태 변화 방법 및/또는 안압 강하 방법, 본 화합물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 및 본 화합물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장 및/또는 고안압증의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.
안압 하강제의 유효 성분의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일 당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 안압 하강제의 유효 성분의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 이하의 i) 내지 ix)의 화합물은, 시판되고 있는 HDAC 저해 작용을 갖는 화합물이며, 또한, ii)의 화합물에 대해서는, 일본 특허 공개 제2003-226680호 공보에 기재한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
i) (2E, 4E, 6R)-7-(4-디메틸아미노페닐)-N-히드록시-4,6-디메틸-7-옥소-2,4-헵타디엔아미드(트리코스타틴 A, 와코준야꾸사 제조).
ii) N-히드록시-N’-페닐옥탄디아미드(SAHA, ALEXIS사 제조).
iii) 4-디메틸아미노-N-(6-히드록시카르바모일헥실)벤즈아미드(M 344, 와코준야꾸사 제조).
iv) (E)-N-히드록시-5-[3-(페닐술포닐아미노)페닐]-2-펜텐-4-인아미드(옥삼 플라틴, ALEXIS사 제조).
v) N-히드록시-3-[3-히드록시아미노-3-옥소-1-프로페닐]벤즈아미드(CBHA, CALBIOCHEM사 제조).
vi) (E)-N-히드록시-3-[1-메틸-4-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-일]-2-프로펜아미드(MC1293, 와코준야꾸사 제조).
vii) (1R)-[(2S, 3S)-3-[(E)-2-[(2S, 3S)-3-[(1R)-히드록시에틸]옥시란-2-일]비닐]옥시란-2-일]2-프로펜-1-올(데푸데신, SIGMA사 제조).
viii) N-(2-아미노페닐)-4-(3-피리딜메틸옥시카르보닐아미노메틸)벤즈아미드(MS 275, CALBIOCHEM사 제조).
ix) 시클로[L-(2-아미노-8-옥소데카노일)-(1’-메톡시-L-트립토필)-L-이소로이실-D-피페콜리닐](아피시딘, ALEXIS사 제조).
[제조예]
참고예 1
2-아미노페닐카르바민산 t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1)
O-페닐렌디아민(22 g, 200 mmol)과 트리에틸아민(30 ㎖, 210 mmol)의 THF(150 ㎖) 용액에 이탄산디-t-부틸(44 g, 200 mmol)의 THF(50 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 표기 참고 화합물 21 g을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 여과액을 농축시켜 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 11 g을 백색 고체 로서 얻었다(수율 76%).
[표 1]
Figure 112009065828990-PCT00026
참고예 2
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 2-1)
2-아미노페닐카르바민산 t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1, 10 g, 50 mmol), 5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산(10 g, 55 mmol) 및 N-메틸모르폴린(11 ㎖, 100 mmol)의 DMF(100 ㎖) 용액에 HATU(21 g, 55 mmol)를 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(300 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 15 g을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 79%).
[표 2]
Figure 112009065828990-PCT00027
참고예 3
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 3-1)
빙냉 하에서 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 2-1, 38 g, 100 mmol)의 THF(400 ㎖) 용액에 테트라히드로붕소화리튬(2.1 g, 100 mmol)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서 물(200 ㎖), 1.0 M 염산(300 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하고, 유기층을 물(500 ㎖), 포화 식염수(400 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸(20 ㎖), 헥산(30 ㎖)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 18 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 53%).
[표 3]
Figure 112009065828990-PCT00028
참고예 4
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸피리딘-2-카르복실 산아미드(참고 화합물 4-1)
빙냉 하에서 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 3-1, 16 g, 45 mmol)와 트리에틸아민(16 ㎖, 110 mmol)의 염화메틸렌(150 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(4.2 ㎖, 54 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 물(400 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(500 ㎖)로 5회 추출하였다. 유기층을 물(500 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산(80 ㎖), 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 18 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 94%).
[표 4]
Figure 112009065828990-PCT00029
참고예 5
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-(3-디메틸아미노프로필아미노메틸)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-1)
N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(3.0 ㎖, 24 mmol)과 탄산칼륨(3.3 g, 24 mmol)의 DMF(40 ㎖) 현탁액에 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-메탄술포닐옥시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 4-1, 4.9 g, 12.0 mmol)를 첨가하여 실온 에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 중조수(100 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(100 ㎖)로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 1.9 g을 황색 비정질로서 얻었다(수율 38%).
[표 5]
Figure 112009065828990-PCT00030
이하, 참고 화합물 4-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-2∼5-19를 얻었다. 또한, 참고 화합물 11-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 4-1 및 5-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-20을 얻었다.
[표 6-1]
Figure 112009065828990-PCT00031
[표 6-2]
Figure 112009065828990-PCT00032
[표 6-3]
Figure 112009065828990-PCT00033
[표 6-4]
Figure 112009065828990-PCT00034
[표 6-5]
Figure 112009065828990-PCT00035
[표 6-6]
Figure 112009065828990-PCT00036
참고예 6
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 6-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-(3-디메틸아미노프로필아미노메틸)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-1, 27 ㎎, 0.060 mmol)의 염화메틸렌(1.0 ㎖) 용액에 페네틸이소시아네이트(15 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 32 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 88%).
[표 7]
Figure 112009065828990-PCT00037
이하, 참고 화합물 5-1∼5-20, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 6-2∼6-141을 얻었다.
[표 8-1]
Figure 112009065828990-PCT00038
[표 8-2]
Figure 112009065828990-PCT00039
[표 8-3]
Figure 112009065828990-PCT00040
[표 8-4]
Figure 112009065828990-PCT00041
[표 8-5]
Figure 112009065828990-PCT00042
[표 8-6]
Figure 112009065828990-PCT00043
[표 8-7]
Figure 112009065828990-PCT00044
[표 8-8]
Figure 112009065828990-PCT00045
[표 8-9]
Figure 112009065828990-PCT00046
[표 8-10]
Figure 112009065828990-PCT00047
[표 8-11]
Figure 112009065828990-PCT00048
[표 8-12]
Figure 112009065828990-PCT00049
[표 8-13]
Figure 112009065828990-PCT00050
[표 8-14]
Figure 112009065828990-PCT00051
[표 8-15]
Figure 112009065828990-PCT00052
[표 8-16]
Figure 112009065828990-PCT00053
[표 8-17]
Figure 112009065828990-PCT00054
[표 8-18]
Figure 112009065828990-PCT00055
[표 8-19]
Figure 112009065828990-PCT00056
[표 8-20]
Figure 112009065828990-PCT00057
[표 8-21]
Figure 112009065828990-PCT00058
[표 8-22]
Figure 112009065828990-PCT00059
[표 8-23]
Figure 112009065828990-PCT00060
[표 8-24]
Figure 112009065828990-PCT00061
[표 8-25]
Figure 112009065828990-PCT00062
[표 8-26]
Figure 112009065828990-PCT00063
[표 8-27]
Figure 112009065828990-PCT00064
[표 8-28]
Figure 112009065828990-PCT00065
[표 8-29]
Figure 112009065828990-PCT00066
[표 8-30]
Figure 112009065828990-PCT00067
[표 8-31]
Figure 112009065828990-PCT00068
[표 8-32]
Figure 112009065828990-PCT00069
[표 8-33]
Figure 112009065828990-PCT00070
[표 8-34]
Figure 112009065828990-PCT00071
[표 8-35]
Figure 112009065828990-PCT00072
[표 8-36]
Figure 112009065828990-PCT00073
[표 8-37]
Figure 112009065828990-PCT00074
[표 8-38]
Figure 112009065828990-PCT00075
[표 8-39]
Figure 112009065828990-PCT00076
참고예 7
5-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]-N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 7-1)
빙냉 하에서 N,N’-카르보닐디이미다졸(98 ㎎, 0.60 mmol)의 THF(3.0 ㎖) 용 액에 2-아미노-1,3-벤조티아졸(100 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-(3-디메틸아미노프로필아미노메틸)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-1, 90 ㎎, 0.20 mmol)를 더 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(30 ㎖)로 2회 추출하여 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물을 함유하는 220 ㎎의 혼합물을 백색 비정질로서 얻었다.
[표 9]
Figure 112009065828990-PCT00077
이하, 참고 화합물 5-1∼5-20 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물7-2∼7-49를 얻었다.
[표 10-1]
Figure 112009065828990-PCT00078
[표 10-2]
Figure 112009065828990-PCT00079
[표 10-3]
Figure 112009065828990-PCT00080
[표 10-4]
Figure 112009065828990-PCT00081
[표 10-5]
Figure 112009065828990-PCT00082
[표 10-6]
Figure 112009065828990-PCT00083
[표 10-7]
Figure 112009065828990-PCT00084
[표 10-8]
Figure 112009065828990-PCT00085
[표 10-9]
Figure 112009065828990-PCT00086
[표 10-10]
Figure 112009065828990-PCT00087
[표 10-11]
Figure 112009065828990-PCT00088
[표 10-12]
Figure 112009065828990-PCT00089
[표 10-13]
Figure 112009065828990-PCT00090
[표 10-14]
Figure 112009065828990-PCT00091
참고예 8
6-메틸피리딘-3-카르복실산메틸에스테르 N-옥사이드(참고 화합물 8-1)
6-메틸피리딘-3-카르복실산메틸에스테르(3.0 g, 20 mmol)에 30% 과산화수소수(5.7 ㎖, 50 mmol)와 텅스텐산나트륨2수화물(270 ㎎, 0.80 mmol)을 첨가하여 60℃에서 70분간, 80℃에서 4시간 30분간 교반하였다. 빙냉하여 메탄올(10 ㎖)과 산화망간(0.51 g, 6.0 mmol)을 첨가하여 실온으로 되돌려 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시킴으로써, 표기 참고 화합물 3.2 g을 엷은 다색 고체로서 얻었다(수율 98%).
[표 11]
Figure 112009065828990-PCT00092
참고예 9
6-아세톡시메틸피리딘-3-카르복실산메틸에스테르(참고 화합물 9-1)
6-메틸피리딘-3-카르복실산메틸에스테르 N-옥사이드(참고 화합물 8-1, 2.1 g, 13 mmol)의 아세트산(14 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.2 ㎖, 13 mmol)과 무수 아세트산(3.5 ㎖, 38 mmol)을 첨가하여 120℃에서 135분간 교반하였다. 방냉시킨 후, 포화 중조수(100 ㎖)를 첨가하고, 거품이 생기지 않게 될 때까지 중조를 더 첨가하였다. 아세트산에틸(100 ㎖, 50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산과 아세트산에틸을 이용하여 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 1.2 g을 엷은 황색 고체로서 얻었다(수율 48%).
[표 12]
Figure 112009065828990-PCT00093
참고예 10
6-히드록시메틸피리딘-3-카르복실산(참고 화합물 10-1)
빙냉 하, 6-아세톡시메틸피리딘-3-카르복실산메틸에스테르(참고 화합물 9-1, 0.60 g, 2.9 mmol)의 메탄올(6.0 ㎖) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(3.0 ㎖)을 첨가하여 빙냉으로 40분간, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 2규정 염산(3.1 ㎖)을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물을 주황색 고체로서 얻었다.
[표 13]
Figure 112009065828990-PCT00094
참고예 11
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-6-히드록시메틸피리딘-3-카르복실산아미드(참고 화합물 11-1)
참고예 10에서 얻어진 6-히드록시메틸피리딘-3-카르복실산(참고 화합물 10-1)을 DMF(10 ㎖)에 현탁시키고, 2-아미노페닐카르바민산 t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1, 0.60 g, 2.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 ㎖, 8.6 mmol), HATU(1.1 g, 2.9 mmol)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 ㎖, 50 ㎖)로 추출하여 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 2회 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 0.66 g을 갈색 유상물로서 얻었다[수율 67%(2 공정)].
[표 14]
Figure 112009065828990-PCT00095
실시예 1
N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(화합물 1-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 6-1, 31 ㎎, 0.060 mmol)의 메탄올(2.0 ㎖) 용액에 4.0 M 염화수소-아세트산에틸(1.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 중조수(30 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 24 ㎎을 황색 비정질로서 얻었다(수율 84%).
[표 15]
Figure 112009065828990-PCT00096
이하, 참고 화합물 6-2∼6-141, 참고 화합물 7-1∼7-49로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼1-190을 얻었다.
[표 16-1]
Figure 112009065828990-PCT00097
[표 16-2]
Figure 112009065828990-PCT00098
[표 16-3]
Figure 112009065828990-PCT00099
[표 16-4]
Figure 112009065828990-PCT00100
[표 16-5]
Figure 112009065828990-PCT00101
[표 16-6]
Figure 112009065828990-PCT00102
[표 16-7]
Figure 112009065828990-PCT00103
[표 16-8]
Figure 112009065828990-PCT00104
[표 16-9]
Figure 112009065828990-PCT00105
[표 16-10]
Figure 112009065828990-PCT00106
[표 16-11]
Figure 112009065828990-PCT00107
[표 16-12]
Figure 112009065828990-PCT00108
[표 16-13]
Figure 112009065828990-PCT00109
[표 16-14]
Figure 112009065828990-PCT00110
[표 16-15]
Figure 112009065828990-PCT00111
[표 16-16]
Figure 112009065828990-PCT00112
[표 16-17]
Figure 112009065828990-PCT00113
[표 16-18]
Figure 112009065828990-PCT00114
[표 16-19]
Figure 112009065828990-PCT00115
[표 16-20]
Figure 112009065828990-PCT00116
[표 16-21]
Figure 112009065828990-PCT00117
[표 16-22]
Figure 112009065828990-PCT00118
[표 16-23]
Figure 112009065828990-PCT00119
[표 16-24]
Figure 112009065828990-PCT00120
[표 16-25]
Figure 112009065828990-PCT00121
[표 16-26]
Figure 112009065828990-PCT00122
[표 16-27]
Figure 112009065828990-PCT00123
[표 16-28]
Figure 112009065828990-PCT00124
[표 16-29]
Figure 112009065828990-PCT00125
[표 16-30]
Figure 112009065828990-PCT00126
[표 16-31]
Figure 112009065828990-PCT00127
[표 16-32]
Figure 112009065828990-PCT00128
[표 16-33]
Figure 112009065828990-PCT00129
[표 16-34]
Figure 112009065828990-PCT00130
[표 16-35]
Figure 112009065828990-PCT00131
[표 16-36]
Figure 112009065828990-PCT00132
[표 16-37]
Figure 112009065828990-PCT00133
[표 16-38]
Figure 112009065828990-PCT00134
[표 16-39]
Figure 112009065828990-PCT00135
[표 16-40]
Figure 112009065828990-PCT00136
[표 16-41]
Figure 112009065828990-PCT00137
[표 16-42]
Figure 112009065828990-PCT00138
[표 16-43]
Figure 112009065828990-PCT00139
[표 16-44]
Figure 112009065828990-PCT00140
[표 16-45]
Figure 112009065828990-PCT00141
[표 16-46]
Figure 112009065828990-PCT00142
[표 16-47]
Figure 112009065828990-PCT00143
[표 16-48]
Figure 112009065828990-PCT00144
[표 16-49]
Figure 112009065828990-PCT00145
[표 16-50]
Figure 112009065828990-PCT00146
[표 16-51]
Figure 112009065828990-PCT00147
[표 16-52]
Figure 112009065828990-PCT00148
[표 16-53]
Figure 112009065828990-PCT00149
실시예 2
N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(화합물 2-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로필아미노메틸)] 피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-10, 25 ㎎, 0.053 mmol)의 염화메틸렌(1.0 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노페닐이소시아네이트(23 ㎎, 0.14 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 NH기 수식 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 무색의 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 메탄올(0.5 ㎖)에 용해하고, 4.0 M 염화수소-아세트산에틸(1.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 중조수(30 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 27 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(77%).
[표 17]
Figure 112009065828990-PCT00150
이하, 참고 화합물 5-1, 5-2, 5-6, 5-7, 5-9 및 5-10으로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2∼2-15를 얻었다.
[표 18-1]
Figure 112009065828990-PCT00151
[표 18-2]
Figure 112009065828990-PCT00152
[표 18-3]
Figure 112009065828990-PCT00153
[표 18-4]
Figure 112009065828990-PCT00154
[표 18-5]
Figure 112009065828990-PCT00155
실시예 3
N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-히드록시페닐)-1-[5-(모르폴린-4-일)펜틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(화합물 3-1)
질소 분위기 하, N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-벤질옥시페닐)-1-[5-(모르폴린-4-일)펜틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(화합물 1-182, 45 ㎎, 0.072 mmol)의 아세트산에틸(2.0 ㎖)과 메탄올(3.0 ㎖)의 혼합 용액에 10% 팔라듐-탄소(30 ㎎)를 첨가한 후, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로 마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 32 ㎎ 황색 유상 물질로서 얻었다(수율 84%).
[표 19]
Figure 112009065828990-PCT00156
[제제예]
본 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용해서 코팅을 행하여, 목적으로 하 는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 화합물 및 첨가제의 종류 및 또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. HDAC 저해 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 HDAC 저해 활성의 평가는, HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL사 제조)를 이용하여 키트의 프로토콜에 따라 실시하였다. 키트에는, 완충액, HeLa 세포핵 추출액(HDAC가 함유되어 있음), 기질(Substrate), 전개제(Developer) 및 트리코스타틴 A(HDAC 저해제)가 함유되어 있다.
(피험(被驗) 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 함)에 용해하여 2 ㎎/㎖ 용액을 조제하고, 이것을 5% DMSO 함유 완충액으로 희석하여 150 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384구멍 플레이트에 피험 화합물 용액을 1구멍 당 2 ㎕씩 첨가하였다.
2) 완충액으로 30배 희석한 HeLa 세포핵 추출액을 1구멍 당 3 ㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
3) 완충액으로 500배 희석한 기질을 1구멍 당 5 ㎕씩 첨가하고, 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다(피험 화합물 농도: 30 μM).
4) 완충액으로 20배 희석한 전개제(2 μM 트리코스타틴 A 함유)를 1구멍 당 10 ㎕씩 첨가하고, 실온에서 15분간 인큐베이션하였다.
5) 멀티 라벨 카운터 ARVO(Wallac사 제조)를 이용하여 각 구멍의 형광 강도(여기 파장: 360 ㎚, 형광 파장: 460 ㎚)를 측정하였다.
6) 피험 화합물 용액 대신에 5% DMSO 함유 완충액을 이용하고, 다른 것은 상 기 1) 내지 5)와 동일한 조작을 행하여, 그 결과를 컨트롤로 하였다.
7) 피험 화합물 용액 대신에 5% DMSO 함유 완충액을, 또한, HeLa 세포핵 추출액 대신에 완충액을 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 5)와 동일한 조작을 행하여, 그 결과를 블랭크로 하였다.
(효소 저해율의 계산식)
효소 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
효소 저해율(%)=100×{1-(피험 화합물 용액의 형광 강도-블랭크의 형광 강도)/(컨트롤의 형광 강도-블랭크의 형광 강도)}
(시험 결과)
피험 화합물로서, 트리코스타틴 A(와코준야꾸사 제조), SAHA(일본 특허 공개 제2003-226680호 공보에 기재한 방법에 따라 제조), M 344(와코준야꾸사 제조), 옥삼플라틴(ALEXIS사 제조), CBHA(CALBIOCHEM사 제조), MC1293(와코준야꾸사 제조), 데푸데신(SIGMA사 제조), MS 275(CALBIOCHEM사 제조), 아피시딘(ALEXIS사 제조), MGCD-0103 유리 염기(일본 특허 공개 제2006-514998호 공보에 기재한 방법에 따라 제조), 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 1-6, 화합물 1-8, 화합물 1-10, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 화합물 1-24, 화합물 1-25, 화합물 1-27, 화합물 1-30, 화합물 1-31, 화합물 1-38, 화합물 1-40, 화합물 1-41, 화합물 1-42, 화합물 1-44, 화합물 1-46, 화합물 1-51, 화합물 1-53, 화합물 1-55, 화합물 1-56, 화합물 1-58, 화합물 1-63, 화합물 1-68, 화합물 1-79, 화합물 1-90, 화합물 1-96, 화합물 1-115, 화합물 1-116, 화합물 1-141, 화합물 2-1, 화합 물 2-3 및 화합물 2-10을 사용한 경우의 효소 저해율을 표 I-1 및 표 I-2에 나타낸다.
[표 I-1]
Figure 112009065828990-PCT00157
[표 I-2]
Figure 112009065828990-PCT00158
상기 표에서, 100% 이상의 저해율에 대해서는 100%로 하였다.
2. 섬유주 세포에 대한 형태 변화 작용의 평가 시험
세포의 형태 변화를 평가하는 방법의 하나로서, Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계가, The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌에 기재한 방법에 따라 본 발명 화합물의 섬유주 세포에 대한 형태 변화 작용을 평가하였다.
(사용 세포)
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43, 151-161(2002)에 보고되어 있는 인간 섬유주 세포주(이하, 「TM-1 세포」라고 함)를 사용하였다.
(시약의 조제)
배양액 1: 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(이하, 「D-MEM」이라고 함)에 우태아 혈청(10%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하여 배양액 1로 하였다.
배양액 2: D-MEM에 우태아 혈청(3%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5b㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하여 배양액 2로 하였다.
세포 염색액: Calcein-AM 용액(세포질 염색 시약, DOJINDO사 제조) 및 Hoechst 33342 용액(핵 염색 시약, DOJINDO사 제조)을, L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가한 D-MEM으로 희석하여 Calcein-AM(16 μM), Hoechst 33342(40 μM)의 혼합액을 조제하였다.
(세포의 조제)
37℃, 8% 탄산가스 분위기 하에서 계대 배양한 TM-1 세포를, 후술하는 약품 처리 24시간 전에 트립신-EDTA 용액(0.05% 트립신, 0.53 mM 에틸렌디아민사아세트산사나트륨)으로 처리하여 96구멍 배양 플레이트에 파종하였다. 세포의 계대 배양에는 배양액 1을 이용하였다. 플레이트 파종 후의 세포 배양에는 배양액 2를 이용하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 DMSO에 용해하여 5 mM 용액을 조제하고, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(양성 대조 화합물 용액의 조제)
Rho 키나아제 저해제인 Y-27632가 섬유주 세포의 형태 변화를 유도하는 것이 Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 137-144(2001)에 보고되어 있다. 그래서, Y-27632(국제 공개 제90/05723호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조)를 양성 대조로서 설정하고, 피험 화합물과 마찬가지로 Y-27632를 디메틸술폭시드에 용해하여 5 mM 용액을 조제하고, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 용액의 양성 대조 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 96구멍 배양 플레이트에 1.6×104 cells/㎖로 조제한 TM-1 세포를 1구멍 당 95 ㎕(1.5×104 cells)씩 첨가하였다.
2) 8% 탄산가스 분위기 하, 37℃에서 24시간 동안 배양을 행하였다.
3) 피험 화합물 용액 또는 양성 대조 화합물 용액을 1구멍 당 5 ㎕씩 첨가하였다(피험 화합물 또는 양성 대조 화합물의 최종 농도: 10 μM). 또한, 컨트롤로서는, DMSO(4%)를 함유하는 배양액 2를 1구멍 당 5 ㎕씩 첨가하였다.
4) 8% 탄산가스 분위기 하, 37℃에서 24시간 동안 배양을 행하였다.
5) 세포 염색액을 1구멍 당 10 ㎕씩 첨가하였다.
6) 8% 탄산가스 분위기 하, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 세포를 염 색하였다.
7) 37% 포름알데히드 용액을 1구멍 당 10 ㎕씩 첨가하였다.
8) 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 세포를 고정하였다.
9) 인산 완충 생리 식염액에 의한 세정을 행하였다.
10) Array Scan Vti HCS reader(Cellomics사 제조)를 이용하여 20배의 대물렌즈로, 1 피험 화합물 첨가군 당 80시야(10시야×8구멍)에 대해 염색 세포의 화상을 스캔하였다.
11) 각 세포에 대해 CSI를 산출하고, 각 피험 화합물 첨가군마다의 평균값을 구하였다.
(CSI의 계산식)
CSI는 이하의 식에 의해 산출하였다.
CSI=4π×세포의 면적/(세포 주위의 길이)2
(시험 결과)
피험 화합물로서, 트리코스타틴 A(와코준야꾸사 제조), SAHA(일본 특허 공개 제2003-226680호 공보에 기재한 방법에 따라 제조), M 344(와코준야꾸사 제조), 옥삼플라틴(ALEXIS사 제조), CBHA(CALBIOCHEM사 제조), MC1293(와코준야꾸사 제조), 데푸데신(SIGMA사 제조), MS 275(CALBIOCHEM사 제조), 아피시딘(ALEXIS사 제조), MGCD-0103 유리 염기(일본 특허 공개 제2006-514998호 공보에 기재한 방법에 따라 제조), 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 1-6, 화합물 1-8, 화합물 1- 10, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 화합물 1-24, 화합물 1-25, 화합물 1-27, 화합물 1-30, 화합물 1-31, 화합물 1-38, 화합물 1-40, 화합물 1-41, 화합물 1-42, 화합물 1-44, 화합물 1-46, 화합물 1-51, 화합물 1-53, 화합물 1-55, 화합물 1-56, 화합물 1-58, 화합물 1-63, 화합물 1-68, 화합물 1-79, 화합물 1-90, 화합물 1-96, 화합물 1-115, 화합물 1-116, 화합물 1-141, 화합물 2-1, 화합물 2-3, 화합물 2-10 및 Y-27632를 사용한 경우의 CSI를 표 II-1 및 표 II-2에 나타낸다.
[표 II-1]
Figure 112009065828990-PCT00159
[표 II-2]
Figure 112009065828990-PCT00160
3. 안압 하강 작용의 평가 시험
본 화합물의 안압 하강 작용을 평가하기 위해서, 수컷 일본 백색 토끼를 이용한 본 화합물의 전방(前房) 내 투여에 의한 안압 하강 작용의 평가 시험을 실시하였다.
(피험 화합물 투여액의 조제)
피험 화합물을 0.5%의 DMSO 함유 생리 식염액에 용해 또는 현탁시켜 0.1 mM 또는 1 mM의 피험 화합물 투여액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
수컷 일본 백색 토끼의 양 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식(壓平式) 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 계속해서, 30G 바늘의 주사기를 이용하여 한쪽 눈에 피험 화합물 투여액(20 ㎕)을 전방 내 투여하였다. 컨트롤로서는, 피험 화합물의 용매(0.5% DMSO 함유 생리 식염액)를 20 ㎕ 전방 내 투여하였다. 피험 화합물 또는 용매를 투여하고 나서 일정 시간 후에, 투여 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다.
(안압 하강률의 계산식)
피험 화합물의 안압 하강 작용은 안압 하강률을 산출함으로써 평가하였다. 안압 하강률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
안압 하강률(%)=100×(컨트롤군의 안압의 평균값-각 피험 화합물 투여군의 안압의 평균값)/컨트롤군의 안압의 평균값
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 트리코스타틴 A(ALEXIS사 제조), SAHA(ALEXIS사 제조), 옥삼플라틴(ALEXIS사 제조), MS 275(CALBIOCHEM사 제조), 아피시딘(CALBIOCHEM사 제조), MGCD-0103 유리 염기(일본 특허 공개 제2006-514998호 공보에 기재한 방법에 따라 제조) 및 화합물 1-96을 사용한 경우의 안압 하강률을 표 III에 나타낸다. 또한, 이하의 안압 하강률은 각 피험 화합물을 투여하고 나서 8 또는 9시간 후의 것이다(1군 당 6예).
[표 III]
Figure 112009065828990-PCT00161
표 II-1 및 표 II-2에서 나타낸 바와 같이, HDAC 저해 작용을 갖는 화합물은 섬유주 세포에 대하여, 양성 대조로 한 Y-27632와 같은 정도 또는 그 이상의 우수한 세포 형태 변화 작용을 가졌다(또한, 표 II-1 및 표 II-2에서는, CSI가 작을수록 세포 형태 변화가 큰 것을 나타냄). 또한, 표 III에서 나타낸 바와 같이, 이러한 화합물은 실제의 동물 모델 시험에 있어서도 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있기 때문에, 이러한 화합물은, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물은, 섬유주 세포에 대하여 우수한 세포 형태 변화 작용 및/또는 안압 하강 작용을 갖기 때문에, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 녹내장, 고안압증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제,
  2. 제1항에 있어서, 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물이,
    ·(2E, 4E, 6R)-7-(4-디메틸아미노페닐)-N-히드록시-4,6-디메틸-7-옥소-2,4-헵타디엔아미드(트리코스타틴 A),
    ·N-히드록시-N’-페닐옥탄디아미드(SAHA),
    ·4-디메틸아미노-N-(6-히드록시카르바모일헥실)벤즈아미드(M 344),
    ·(E)-N-히드록시-5-[3-(페닐술포닐아미노)페닐]-2-펜텐-4-인아미드(옥삼플라틴),
    ·N-히드록시-3-[3-히드록시아미노-3-옥소-1-프로페닐]벤즈아미드(CBHA),
    ·(E)-N-히드록시-3-[1-메틸-4-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-일]-2-프로펜아미드(MC1293),
    ·(1R)-[(2S, 3S)-3-[(E)-2-[(2S, 3S)-3-[(1R)-히드록시에틸]옥시란-2-일]비닐]옥시란-2-일]2-프로펜-1-올(데푸데신),
    ·N-(2-아미노페닐)-4-(3-피리딜메틸옥시카르보닐아미노메틸)벤즈아미드(MS 275),
    ·시클로[L-(2-아미노-8-옥소데카노일)-(1’-메톡시-L-트립토필)-L-이소로이 실-D-피페콜리닐](아피시딘) 및
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노메틸]벤즈아미드(MGCD-0103의 유리 염기)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염인 것인 안압 하강제.
  3. 제1항에 있어서, 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물이, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 것인 안압 하강제:
    화학식 1
    Figure 112009065828990-PCT00162
    상기 식에서 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009065828990-PCT00163
    R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 카르복시기, 치환기 를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
    화학식 3
    Figure 112009065828990-PCT00164
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며;
    R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기를 나타내고;
    Ra, Rb는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
    Rc, Rd, Re 및 Rf는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고;
    고리 A는 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며;
    고리 B는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
    X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Y 및 Z는 동일하거나 또는 상이하여 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
    W1-W2가 N-C 또는 C-N을 나타내며;
    l, m, n 및 o는 동일하거나 또는 상이하여 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 1에서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메톡시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸티오기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 디이소프로필아미노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009065828990-PCT00165
    R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
    화학식 3
    Figure 112009065828990-PCT00166
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하여 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬 기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며;
    Rc, Rd, Re 및 Rf가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고;
    고리 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며;
    고리 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
    X가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Y 및 Z가 동일하거나 또는 상이하여 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 옥소기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    W1-W2가 N-C 또는 C-N을 나타내며;
    l, m, n 및 o가 동일하거나 또는 상이하여 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것인 안압 하강제.
  5. 제3항에 있어서,
    화학식 1에서,
    R1이 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메톡시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸티오기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 메틸아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 디이소프로필아미노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009065828990-PCT00167
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3이 히드록시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -OCONRaRb, -NRcRd 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 3
    Figure 112009065828990-PCT00168
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 모르폴리노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NReRf를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며;
    Rc, Rd, Re 및 Rf가 저급 알킬기를 나타내고;
    고리 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며;
    고리 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
    X 및 Y가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Z가 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 옥소기로 치환된 저급 알킬렌기를 나타내고;
    W1-W2가 C-N 또는 N-C를 나타내며;
    l 및 m이 0을 나타내고;
    o가 0 또는 1을 나타내며;
    n이 0, 1 또는 2를 나타내는 것인 안압 하강제.
  6. 제3항에 있어서,
    화학식 1에서, 고리 A가 벤젠, 인단, 티오펜, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 1H-벤조이미다졸, 이소옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 또는 피리딘을 나타내는 것인 안압 하강제.
  7. 제3항에 있어서,
    화학식 1에서, 고리 B가 피롤리딘 또는 모르폴린을 나타내는 것인 안압 하강제.
  8. 제1항에 있어서,
    히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물이,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로 필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디에틸아미노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3-히드록시프로필)우 레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-에톡시카르보닐에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-히드록시에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(페닐카르보닐메틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(1,3-티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디에틸아미노프로필)-3-(3,4-디플루오로페닐) 우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-디에틸아미노프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-디에틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(피리딘-3-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레 이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3-(페닐카르보닐메틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-클로로페닐)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    · N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-플루오로페네틸)-1-(3-(모르폴린-4-일)프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(4-시아노페닐)-1-(3-히드록시프로필)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-메틸페닐)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(2-메톡시페닐)-1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]우레이 도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-(3-메틸페닐)-1-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드, 및
    ·N-(2-아미노페닐)-5-[3-시클로펜틸-1-[5-(모르폴린-4-일)펜틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염인 것인 안압 하강제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재한 안압 하강제의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 섬유주 세포(trabecular meshwork cell)에 대한 세포 형태 변화 방법 및/또는 안압 강하 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재한 안압 하강제의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재한 안압 하강제의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장 및/또는 고안압증의 예방 및/또는 치료 방법.
KR1020097022488A 2007-03-28 2008-03-28 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제 KR20090125209A (ko)

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