KR20110028262A - 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
화학식 1
식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 등; R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 등; R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 등; X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기 등; Y는 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기 등; W1-W2가 N-CH, CH-N 등; l, m 등은 동일 또는 상이하며, 0, 1 등을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
화학식 1
식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 등; R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 등; R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 등; X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기 등; Y는 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기 등; W1-W2가 N-CH, CH-N 등; l, m 등은 동일 또는 상이하며, 0, 1 등을 나타낸다.
Description
본 발명은 의약으로서 유용한 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 그 유도체는 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 활성을 가지며, 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다. 또한, 그 유도체는 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용 및 안압 하강 작용도 겸비하며, 방수(房水) 순환 및/또는 안압이 관여한다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서도 유용하다.
진핵생물의 염색체 DNA는, 코어 히스톤 단백질인 히스톤 H2A, H2B, H3, H4 등에 감겨 뉴클레오솜이라 불리는 기본 구조를 취한다. 또한, 그 뉴클레오솜 구조가 집합됨으로써 염색질 구조를 형성하고 있다. 이 염색질 구조의 구성에는 히스톤의 번역 후 수식이 밀접하게 관계되어 있고, 그 번역 후 수식으로서, 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비키틴화 등이 알려져 있다.
예컨대, 히스톤의 아세틸화는, 유전자의 전사 유도, 복제, 수복 등에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
이 히스톤의 아세틸화는, 히스톤 아세틸화 효소(이하, 「HAT」라고 함)와 히스톤 탈아세틸화 효소(이하, 「HDAC」라고 함)에 의해 가역적으로 제어되어 있다.
이 HDAC를 저해하면, HAT에 의한 히스톤의 아세틸화가 항진되어 그것에 계속되는 유전자의 전사 유도, 복제, 수복 등이 활성화되고, 세포 증식, 노화 등이 관여하는 것으로 되는 여러 가지 질환, 예컨대, 암, 자기면역질환, 신경변성질환, 감염증 등의 예방 및/또는 치료가 가능해지는 것으로 생각되고 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1, 특허문헌 2).
HDAC 저해제의 대표예로서, 세포주기 정지작용, 형질전환세포의 정상화 및 분화작용 등을 갖는 부티르산(비특허문헌 2), 세포주기 정지작용, 형태분화작용 등을 갖는 미생물의 대사산물인 트리코스타틴 A(비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5), 세포증식 억제작용을 갖는 미생물의 대사산물인 트라폭신(비특허문헌 6, 비특허문헌 7) 등이 알려져 있다.
또한, 눈 안에 있어서의 방수 순환은 안압과 밀접한 관계가 있고, 이 방수 순환이 저해되면 안압에 많은 영향을 미친다. 이 방수 순환이 방해되면 안압이 상승하여 녹내장, 고안압증 등의 안압이 관여하는 것으로 되는 질환이 야기된다.
통상, 방수는 혈장 성분의 여과나 능동 수송에 의해 생성되며, 그 대부분은 섬유주대 유출 경로에 의해 안구 밖으로 유출된다. 즉, 약제 등에 의해 섬유주대세포의 형태를 변화시킴으로써 방수 유출 저항을 감약시키고, 방수 유출을 항진시킴으로써, 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
예컨대, 섬유주대세포의 형태를 변화시켜 방수 유출을 항진시키는 약물로서, 액틴 중합 저해제인 라트룬쿨린 A, 미오신 경쇄 키나아제(MLCK) 저해제인 H-7, Rho 키나아제 저해제인 Y-39983(특허문헌 3, 특허문헌 4) 등이 알려져 있다.
한편, 티오펜디아민 구조를 갖는 화합물이, 종양세포증식 저해제로서 특허문헌 5 및 특허문헌 6에 개시되어 있다. 그러나, 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체에 관한 구체적인 기재는 전혀 이루어지고 있지 않다.
[특허문헌]
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 제2005-272419호 공보
특허문헌 2 : 일본 특허 공표 제2006-517532호 공보
특허문헌 3 : 국제 공개 제97/30701호 팜플렛
특허문헌 4 : 국제 공개 제00/09162호 팜플렛
특허문헌 5 : 국제 공개 제2005/030704호 팜플렛
특허문헌 6 : 국제공개 제2005/030705호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : 단백질 핵산 효소 Vol. 51. No. 14(2006)
비특허문헌 2 : J. Biol. Chem., 254, 1716-1723(1979)
비특허문헌 3 : Cancer Res., 47, 3688-3691(1987)
비특허문헌 4 : Exp. Cell Res., 177, 122-131(1988)
비특허문헌 5 : J. Biol. Chem., 265, 17174-17179(1990)
비특허문헌 6 : J. Antibiotics, 43, 1524-1534(1990)
비특허문헌 7 : J. Biol. Chem., 268, 22429-22435(1993)
우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 또는 그의 염의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용에 관한 연구는 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은 새로운 화학 구조, 즉, 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 또는 그의 염의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 그 유도체 또는 그의 염의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 본 발명자들은, 그 유도체 또는 그의 염이 HDAC 저해 활성을 가져서, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 한층 더 연구한 결과, 그 유도체 또는 염이, 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용 및 안압 하강 작용도 겸비하며, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라고 함) 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환, 예컨대, 암, 자기면역질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염증, 조혈장애, 섬유증, 순환기질환, 혈관신생이 관여하는 것으로 되는 질환 등의 예방 및/또는 치료제에 관한 발명으로서, 또한, 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용 및 안압 하강 작용도 겸비하기 때문에 방수 순환 및/또는 안압이 관여한다고 되는 질환, 예컨대, 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제에 관한 발명이다.
화학식 1
R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
화학식 2
R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
화학식 3
R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며;
R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
환 A는 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내고;
환 B는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내며;
X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
W1-W2가 N-CH, CH-N 또는 CH-CH를 나타내고;
l, m, n 및 o는 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다. 이하, 동일하다.
본 발명은 의약으로서 유용한 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 HDAC 저해 활성을 가지며, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 특히, 암, 자기면역질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염증, 조혈장애, 섬유증, 순환기질환, 혈관신생이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다. 또한, 본 발명 화합물은 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용 및 안압 하강 작용도 겸비하기 때문에 방수 순환 및/또는 안압이 관여한다고 되는 질환, 예컨대, 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제로서도 기대된다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기를 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 환 내에 갖는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 환 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, [1,2]디옥시란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 환 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 환 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 환 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠환 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 1,3-디히드로-2-벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 환 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 환 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 환 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 환 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 환 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠환 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 테트라히드로벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 이들 복소환에 있어서, 동일한 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 갖는 복소환의 경우, 이들 수소 원자가 옥소기와 치환하여 2-피롤리돈, 4-피페리돈, 4-티아졸리돈, 피란-4-(4H)-온, 피라진-2-(3H)-온 등의 복소환식 케톤을 형성하여도 좋고, 이 복소환식 케톤도 본 발명의 복소환의 범위에 포함된다.
「질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환」이란, 상기 복소환 중, 질소 원자 및/또는 산소 원자를 1 또는 복수 개, 환 내에 갖는 복소환을 나타낸다.
「복소환 기」란, 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「환식 탄화수소」란, 탄소 원자수가 3∼10개인 포화 또는 불포화 단환식 탄화수소, 2환식 혹은 3환식 탄화수소를 나타낸다.
포화 단환식 탄화수소의 구체예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 옥타히드로펜탈렌, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
포화 3환식 탄화수소의 구체예로서, 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다.
불포화 단환식 탄화수소의 구체예로서, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
불포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환 기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, -ORp, -SRq, -CORr, -COORs, -CONRtRu 및 -NRvRw로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알킬티오기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「저급 알킬렌기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」란, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환 기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, -ORp, -SRq, -CORr, -COORs, -CONRtRu 및 -NRvRw로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 좋은 「아릴기」, 「복소환 기」, 「저급 시클로알킬옥시기」 및/또는 「아릴옥시기」를 나타낸다.
여기서, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv 및 Rw는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
「히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기」란, 1 또는 복수 개의 히드록시기로 치환된 「저급 알킬기」를 나타낸다.
「저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기」란, 1 또는 복수 개의 저급 알콕시기로 치환된 「저급 알킬기」를 나타낸다.
「저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기」란, 1 또는 복수 개의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 「저급 알킬기」를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, 그 개수는 2 또는 3개의 경우가 바람직하고, 특히 2개의 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 이 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 2 또는 3을 나타내는 경우, 복수 존재하는 각 R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하며도 좋다. 또한, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 0을 나타내는 경우란, 각 R4, R5, R6 및/또는 R7이 존재하지 않는 경우, 즉, 이들의 치환기를 갖지 않는 경우를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「HDAC 저해제」란, HDAC를 저해함으로써, 히스톤 등의 아세틸화를 항진시켜 의약적 작용을 발현시키는 의약 조성물을 말한다.
본 발명에서 말하는 「HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환」이란, HDAC 저해제로 치료 효과 및/또는 예방 효과가 기대되는 것이 알려져 있는 질환을 말하며, 그 구체예로서, 암, 자기면역질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염증, 조혈장애, 섬유증, 순환기질환 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 급성백혈병, 만성백혈병, 악성림프종, 다발성골수종, 대장암, 뇌종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 식도암, 위암, 간암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 췌도세포암, 신세포암, 부신피질암, 방광암, 전립선암, 고환종양, 난소암, 자궁암, 융모암, 갑상선암, 악성 카르티노이드 종양, 피부암, 악성흑색종, 골육종, 연부조직육종, 신경아세포종, 윌름스종양, 망막아세포종 등의 암; 관절 류머티즘, 신염, 당뇨병, 전신성 에리테마토데스, 인간 자기면역성 림프구 증식성 림프절증, 면역아세포 림프절증, 크론병, 궤양성대장염, 다발성경화증, 염증성장질환, 건선, 변형성관절증, 청년성 만성관절염, 이식편대숙주거절반응, 천식, 알코올성 간염, 쉐그렌 증후군, 강직성척추염, 막성사구체신염, 추간판통(椎間板痛), 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 가령황반변성, 당뇨병망막증, 당뇨병황반부종 등의 자기면역질환 및/또는 염증성질환; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴무도병, 근위축성측색경화증, 척수소뇌변성, 폴리글루타민병, 선조체흑질변성증, 진행성핵상마비, 염전(捻轉) 디스토니아, 경성사경(痙性斜頸), 가족성진전, 투렛 증후군, 미만성 레비-소체병, 픽병, 뇌내출혈, 원발성측색경화증, 척수성근위축증, 근위축성측색경화증, 비후성간질성신경병증, 망막색소변성증, 유전성시신경위축증, 유전성경성대마비, 진행성실조증, 샤이-드래거 증후군 등의 신경변성질환; 진균감염(칸디다균 등), 세균감염, 바이러스감염(단순 헤르페스 포함함), 원충감염(말라리아 등), 톡소플라즈마증, 콕시듐증 등의 감염증; 빈혈, 낫형적혈구빈혈, 탈라세미아 등의 조혈장애; 간섬유증, 낭포성섬유증, 혈관섬유종 등의 섬유증; 심부전, 재협착, 동맥경화증, 심비대 등의 순환기질환; 상기 암, 관절 류머티즘, 건선, 가령황반변성, 당뇨병망막증 등의 혈관신생이 관여하는 것으로 되는 질환 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 구체적인 질환은, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환이라면, 특별히 제한은 없다.
또한, 본 발명에 있어서의 HDAC에, 패밀리 및/또는 서브타입이 존재하는 경우, 그 패밀리 및/또는 서브타입도 본 발명의 HDAC의 범위에 포함된다.
본 발명에서 말하는 「방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환」이란, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환이라면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, 녹내장 또는 고안압증을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락트론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1
(a1) R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 2
(a2) R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며; 및/또는
화학식 3
(a3) R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a4) R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며; 및/또는
(a5) R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a6) Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(a7) 환 A는 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내고; 및/또는
(a8) 환 B는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내며; 및/또는
(a9) X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(a10) Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(a11) W1-W2가 N-CH, CH-N 또는 CH-CH를 나타내고; 및/또는
(a12) l, m, n 및 o는 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), (a10), (a11) 및 (a12)의 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1 및 R2가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기(바람직하게는 이소프로폭시기)를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기(바람직하게는 에톡시카르보닐기)를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 2
(b2) R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며; 및/또는
화학식 3
(b3) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 복소환 기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; 및/또는
(b4) R7이 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며; 및/또는
(b5) Ra 및 Rb가 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(b6) 환 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며; 및/또는
(b7) 환 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내고; 및/또는
(b8) X가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(b9) Y 및 Z가 동일 또는 상이하며, 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(b10) W1-W2가 CH-N 또는 CH-CH를 나타내며; 및/또는
(b11) l 및 m이 0을 나타내고; 및/또는
(b12) n 및 o가 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11) 및 (b12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, (a)의 조건과 조합할 수도 있다.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c1) R1이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기(바람직하게는 이소프로폭시기)를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기(바람직하게는 에톡시카르보닐기)를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 2
(c2) R2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(c3) R3이 -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 3
(c4) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며; 및/또는
(c5) R7이 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(c6) Ra 및 Rb가 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(c7) 환 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내고; 및/또는
(c8) 환 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내며; 및/또는
(c9) X 및 Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(c10) Z가 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(c11) W1-W2가 CH-N 또는 CH-CH를 나타내고; 및/또는
(c12) l 및 m이 0을 나타내며; 및/또는
(c13) n이 0, 1 또는 2를 나타내고; 및/또는
(c14) o가 0 또는 1을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9), (c10), (c11), (c12), (c13) 및 (c14)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, (a) 및/또는 (b)의 조건과 조합할 수도 있다.
(d) 환 A의 바람직한 예로서, 하기의 환을 들 수 있다.
환 A가 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 인단, 티오펜, 푸란, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 티아졸, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 또는 피리딘을 나타낸다.
또한, (d)의 조건을 가지며, 또한, 상기 (a), (b), (c) 및/또는 하기 (e)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
(e) 환 B의 바람직한 별도의 예로서, 하기의 환을 들 수 있다.
환 B가 피롤리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 나타낸다.
또한, (e)의 조건을 가지며, 또한, 상기 (a), (b), (c) 및/또는 (d)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
(e) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-4-[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-시클로펜틸-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-이소프로필우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-이소프로필-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-시클로펜틸-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)]에틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]-3-프로필우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-에톡시카르보닐메틸-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드.
본 발명 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 하기의 식 중 R1, R2, R3, R4, R5에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등이 포함되는 경우에는 범용되는 방법에 의해 보호, 탈보호할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법은, 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있고, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
1) 본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)은 화합물 (II)를 메탄올 등의 유기 용매 중, 염화수소-아세트산에틸 등의 산 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 처리함으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1
화합물 (IIa, R2=H)는 합성 경로 1-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (III)과 이소시아네이트 (IV)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-1
화합물 (III)은 합성 경로 1-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 술포네이트 (V)와 아민 (VI)를 아세토니트릴 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-2
화합물 (V)는 합성 경로 1-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (VII)과 염화메탄술포닐 (VIII)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-3
화합물 (VIIa, Y=CH2)는 합성 경로 1-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (IX)를 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함) 등의 유기 용매 중, 테트라히드로붕소화리튬 등의 환원제의 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 처리함으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-4
화합물 (IX)는 합성 경로 1-5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (X)과 화합물 (XI)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「HATU」라고 함) 등의 축합제 및 N-메틸모르폴린 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-5
화합물 (X)는 합성 경로 1-6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (XII)와 이탄산디-tert-부틸 (XIII)을 THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, -20℃∼실온에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 1-6
2) 화합물 (II)는 합성 경로 2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은, 화합물 (III)과 아민 (XIV)를 THF 등의 유기 용매 중, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등의 우레아화제 존재 하, 0℃∼60℃에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
합성 경로 2
이 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예 「약리 시험」의 항에서 상세히 설명하지만, 본 발명 화합물의 HDAC 저해 활성을 HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL사 제조)를 이용하여 그 프로토콜에 따라 검토한 결과, 본 발명 화합물이 우수한 HDAC 저해 활성을 갖는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명 화합물은, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하고, 특히, 암, 자기면역질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염증, 조혈장애, 섬유증, 순환기질환, 혈관신생이 관여하는 것으로 되는 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다.
또한, 본 발명 화합물의 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용, 즉, The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있는 Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계에 있어서, 본 발명 화합물의 섬유주대세포의 세포 형태 변화 작용을 검토한 결과, 본 발명 화합물에 우수한 섬유주대세포의 형태 변화 작용이 있는 것을 발견하였다.
또한, 웅성 일본 백색 토끼를 이용하여 본 발명 화합물의 실제 안압 하강 작용을 확인하기 위해서, 전안방내 투여에 있어서의 안압 하강 작용에 대해서 검토한 결과, 본 발명 화합물에 안압 하강 작용이 있는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명 화합물은 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용 및 안압 하강 작용도 겸비하며, 방수 순환 및/또는 안압이 관여한다고 되는 질환, 예컨대, 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제로서도 기대된다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 농 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
3-아미노-4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜(참고 화합물 1-1)
빙냉 하, 3,4-디아미노티오펜 2염산염(0.13 g, 0.71 mmol)과 트리에틸아민(0.29 ㎖, 2.1 mmol)의 THF(4.0 ㎖) 용액에 이탄산디-t-부틸(0.16 g, 0.72 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(40 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(87 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.(수율 58%)
[표 1]
참고예 2
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 2-1)
3-아미노-4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜(참고 화합물 1-1, 0.68 g, 3.2 mmol), 5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산(0.64 g, 3.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.70 ㎖, 6.4 mmol)의 DMF(20 ㎖) 용액에 HATU(1.3 g, 3.5 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 물(0.30 ℓ) 및 아세트산에틸(0.40 ℓ)을 첨가하고, 불용물을 여과하여 취함으로써 표기 참고 화합물(0.50 g)을 담황색 고체로서 얻었다. 또한, 여액을 분배하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸(30 ㎖)로 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물(0.30 g)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 67%)
[표 2]
이하, 참고 화합물 1-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 2-2를 얻었다.
[표 3]
참고예 3
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 3-1)
빙냉 하, N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 2-1, 24 g, 64 mmol)의 THF(1.3 ℓ)-1,4-디옥산(1.3 ℓ)의 혼합 용액에 테트라히드로붕소화리튬(1.5 g, 70 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로붕소화리튬(0.30 g, 14 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 물(0.40 ℓ) 및 10% 시트르산 수용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 석출물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 물(0.30 ℓ)을 첨가하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시킴으로써 표기 참고 화합물(21 g)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 95%)
[표 4]
이하, 참고 화합물 2-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2를 얻었다.
[표 5]
참고예 4
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-메탄술포닐옥시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 4-1)
빙냉 하, N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-히드록시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 3-1, 0.32 g, 0.93 mmol)와 트리에틸아민(0.32 ㎖, 2.3 mmol)의 무수 염화메틸렌(20 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(71 ㎕, 0.92 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 물(0.15 ℓ) 및 아세트산에틸(0.15 ℓ)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(0.15 ℓ)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(0.36 g)을 황색 고체로서 얻었다.(수율 91%)
[표 6]
참고예 5
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-1)
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-메탄술포닐옥시메틸피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 4-1, 0.36 g, 0.83 mmol)와 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.46 ㎖, 4.2 mmol)을 무수 염화메틸렌(5.0 ㎖)-무수 아세토니트릴(5.0 ㎖)에 용해시켜 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(0.10 ℓ)과 물(0.10 ℓ)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(0.10 ℓ)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(98 ㎎)을 갈색 비정질로서 얻었다.(수율 28%)
[표 7]
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필아미노메틸]벤즈아미드(참고 화합물 5-2)
빙냉 하, N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-4-히드록시메틸벤즈아미드(참고 화합물 3-2, 1.51 g, 4.3 mmol)와 트리에틸아민(1.5 ㎖, 11 mmol)의 무수 염화메틸렌(70 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(0.37 ㎖, 4.8 mmol)을 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(50 ㎖), N-(3-아미노프로필)모르폴린(3.1 ㎖, 21 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(0.20 ℓ) 및 아세트산에틸(0.20 ℓ)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(0.20 ℓ)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(0.81 g)을 황색 유상물로서 얻었다.(수율 39%)
[표 8]
이하, 참고 화합물 3-2, 4-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 5-1 혹은 5-2의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-3∼5-12를 얻었다.
[표 9]
참고예 6
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 6-1)
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로필아미노메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-12, 43 ㎎, 0.091 mmol)의 염화메틸렌(2.0 ㎖) 용액에 3,4-디플루오로페닐이소시아네이트(15 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(53 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 92%)
[표 10]
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 6-2)
빙냉 하, N,N'-카르보닐디이미다졸(0.10 g, 0.64 mmol)과 2-아미노티아졸(63 ㎎, 0.63 mmol)을 THF(2.0 ㎖)에 용해시켜 30분간 교반하였다. N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 5-1, 79 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하여 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(91 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 84%)
[표 11]
이하, 참고 화합물 5-1∼5-12 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 6-1 혹은 6-2의 제조 방법에 따라 참고 화합물 6-3∼6-120을 얻었다.
[표 12]
참고예 7
4-히드록시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 7-1)
4-히드록시메틸안식향산(10 g, 66 mmol)과 탄산세슘(11 g, 34 mmol)의 혼합 용매(DMF 0.10 ℓ-메탄올 30 ㎖-물 30 ㎖) 현탁액에 브롬화벤질(7.8 ㎖, 66 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(0.50 ℓ)과 아세트산에틸(0.50 ℓ)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 중조수(0.30 ℓ) 및 물(0.30 ℓ)로 2회씩 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 여과하여 취하고, 35℃에서 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물(13 g)을 백색 고체로서 얻었다.(수율 81%)
[표 13]
참고예 8
4-메탄술포닐옥시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 8-1)
빙냉 하, 4-히드록시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 7-1, 6.0 g, 24.8 mmol)와 트리에틸아민(7.6 ㎖, 54 mmol)의 염화메틸렌(60 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(2.1 ㎖, 27 mmol)을 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(0.30 ℓ)를 첨가하여 클로로포름(0.15 ℓ)으로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(5.8 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.(수율 73%)
[표 14]
참고예 9
4-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)안식향산벤질에스테르(참고 화합물 9-1)
4-메탄술포닐옥시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 8-1, 2.3 g, 7.2 mmol)와 트리에틸아민(3.0 ㎖, 22 mmol)의 DMF(10 ㎖) 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.90 ㎖, 8.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 중조수(0.15 ℓ)를 첨가하여 클로로포름(0.10 ℓ)으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물을 함유하는 혼합물(1.2 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
[표 15]
이하, 참고 화합물 8-1 및 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 9-1의 제조방법에 따라 참고 화합물 9-2를 얻었다.
[표 16]
참고예 10
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산벤질에스테르(참고 화합물 10-1)
4-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)안식향산벤질에스테르를 함유하는 혼합물(참고 화합물 9-1, 1.2 g, 3.8 mmol)의 염화메틸렌(10 ㎖) 용액에 인단-5-일이소시아네이트(0.62 ㎖, 4.3 mmol)를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(0.98 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.(2 공정, 수율 29%)
[표 17]
이하, 참고 화합물 9-2 및 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 10-2를 얻었다.
[표 18]
참고예 11
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산(참고 화합물 11-1)
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산벤질에스테르(참고 화합물 12-1, 0.97 g, 2.1 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.10 g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물(0.78 g)을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다.
[표 19]
이하, 참고 화합물 10-2 및 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 11-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 11-2를 얻었다.
[표 20]
실시예 1
N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(화합물 1-1)
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드(참고 화합물 6-4, 60 ㎎, 0.10 mmol)의 아세트산에틸(2.0 ㎖)-메탄올(3.0 ㎖) 용액에 4.0 M 염화수소-아세트산에틸 용액(5.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름(0.10 ℓ)과 포화 중조수(0.15 ℓ)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(0.10 ℓ)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(38 ㎎)을 주황색 비정질로서 얻었다.(수율 77%)
[표 21]
이하, 참고 화합물 6-1∼6-3 및 6-5∼6-120으로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼1-120을 얻었다.
[표 22]
실시예 2
N-(4-아미노티오펜-3-일)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 2-1)
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산(참고 화합물 11-1, 77 ㎎, 0.20 mmol), 3,4-디아미노티오펜 2염산염(45 ㎎, 0.24 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(77 ㎕, 0.44 mmol) 및 HATU(90 ㎎, 0.24 mmol)의 DMF(2.0 ㎖) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔(아민 수식) 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(55 ㎎)을 차색 비정질로서 얻었다(수율 58%).
[표 23]
이하, 참고 화합물 1-2 및 시판 화합물을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2를 얻었다.
[표 24]
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리솔리베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. HDAC 저해 활성 평가 시험
본 화합물의 HDAC 저해 활성의 평가는, HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL사 제조)를 이용하여 키트의 프로토콜에 따라 실시하였다. 키트에는, Buffer, HeLa 세포핵 추출액(HDAC가 함유되어 있음), Substrate, Developer 및 Trichostatin A(HDAC Inhibitor)가 함유되어 있다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 함)에 용해시켜 2 ㎎/㎖ 용액을 조제하고, 이것을 5% DMSO 함유 Buffer로 희석하여 150 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384 구멍 플레이트에 피험 화합물 용액을 1구멍당 2 ㎕씩 첨가하였다.
2) Buffer로 30배 희석한 HeLa 세포핵 추출액을 1구멍당 3 ㎕씩 첨가하여 37℃에서 2시간 인큐베이션하였다.
3) Buffer로 500배 희석한 Substrate를 1구멍당 5 ㎕씩 첨가하여 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다(피험 화합물 농도: 30 μM).
4) Buffer로 20배 희석한 Developer(2 μM Trichostatin A 함유)를 1구멍당 10 ㎕씩 첨가하여 실온에서 15분간 인큐베이션하였다.
5) 멀티 라벨 카운터 ARVO(Wallac사 제조)를 이용하여 각 구멍의 형광 강도(여기 파장: 360 ㎚, 형광 파장: 460 ㎚)를 측정하였다.
6) 피험 화합물 용액 대신에 5% DMSO 함유 Buffer를 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 5)와 동일한 조작을 행하여 그 결과를 대조군으로 하였다.
7) 피험 화합물 용액 대신에 5% DMSO 함유 Buffer를, 또한, HeLa 세포핵 추출액 대신에 Buffer를 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 5)와 동일한 조작을 행하여 그 결과를 블랭크로 하였다.
(효소 저해율의 계산식)
효소 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
효소 저해율(%)=100×{1-(피험 화합물 용액의 형광 강도-블랭크의 형광 강도)/(대조군의 형광 강도-블랭크의 형광 강도)}
(시험 결과)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-18, 화합물 1-24, 화합물 1-34, 화합물 1-43, 화합물 1-56, 화합물 1-59, 화합물 1-71, 화합물 1-77, 화합물 1-82, 화합물 1-88, 화합물 1-103, 화합물 1-104 및 화합물 2-2를 사용한 경우의 효소 저해율을 표 Ⅰ에 나타낸다.
[표 Ⅰ]
또한, 100% 이상의 저해율에 대해서는 100%로 하였다.
2. 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용의 평가 시험
세포의 형태 변화를 평가하는 방법의 하나로서, Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계가, The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 본 화합물의 섬유주대세포에 대한 형태 변화 작용을 평가하였다.
(사용 세포)
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43, 151-161(2002)에 보고되어 있는, 인간 섬유주대세포주(이하, 「TM-1 세포」라고 함)를 사용하였다.
(시약의 조제)
배양액 1: Dulbecco's Modified Eagle Medium(이하, 「D-MEM」이라 함)에 소태아 혈청(10%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하여 배양액 1로 하였다.
배양액 2: D-MEM에 소태아 혈청(3%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하여 배양액 2로 하였다.
세포 염색액: Calcein-AM 용액(세포질 염색 시약, DOJINDO사 제조) 및 Hoechst 33342 용액(핵 염색 시약, DOJINDO사 제조)을, L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가한 D-MEM로 희석하여 Calcein-AM(16 μM), Hoechst 33342(40 μM)의 혼합액을 조제하였다.
(세포의 조제)
37℃, 8% 탄산가스 분위기 하에서 계대 배양한 TM-1 세포를, 후술하는 약물 처리 24시간 전에 트립신-EDTA 용액(0.05% 트립신, 0.53 mM 에틸렌디아민사아세트산사나트륨)으로 처리하여 96 구멍 배양 플레이트에 파종하였다. 세포의 조대 배양에는 배양액 1을 이용하였다. 플레이트 파종 후의 세포 배양에는 배양액 2를 이용하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 DMSO에 용해시켜 5 mM 용액을 조제하고, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(양성 대조 화합물 용액의 조제)
Rho 키나아제 저해제인 Y-27632가 섬유주대세포의 형태 변화를 유도하는 것이 Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 137-144(2001)에 보고되어 있다. 그래서 Y-27632(국제 공개 제90/05723호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조)를 양성 대조로서 설정하고, 피험 화합물과 마찬가지로 Y-27632를 디메틸술폭시드에 용해시켜 5 mM 용액을 조제하며, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 용액의 양성 대조 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 96 구멍 배양 플레이트에 1.6×104 cells/㎖로 조제한 TM-1 세포를 1구멍당 95 ㎕(1.5×104 cells)씩 첨가하였다.
2) 8% 탄산 가스 분위기 하, 37℃에서 24시간 동안 배양을 행하였다.
3) 피험 화합물 용액 또는 양성 대조 화합물 용액을 1구멍당 5 ㎕씩 첨가하였다(피험 화합물 또는 양성 대조 화합물의 최종 농도: 10 μM). 또한, 대조군으로서는, DMSO(4%)을 함유하는 배양액 2를 1구멍당 5 ㎕씩 첨가하였다.
4) 8% 탄산 가스 분위기 하, 37℃에서 24시간 동안 배양을 행하였다.
5) 세포 염색액을 1구멍당 10 ㎛씩 첨가하였다.
6) 8% 탄산 가스 분위기 하, 37℃에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 염색하였다.
7) 37% 포름알데히드 용액을 1구멍당 10 ㎕씩 첨가하였다.
8) 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 세포를 고정하였다.
9) 인산 완충 생리 식염액에 의한 세정을 행하였다.
10) Array Scan Vti HCS reader(Cellomics사 제조)를 이용하여 20배의 대물 렌즈로, 1 피험 화합물 첨가군당 80 시야(10 시야×8 구멍)에 대해 염색 세포의 화상을 포착하였다.
11) 각 세포에 대해 CSI를 산출하고, 각 피험 화합물 첨가군마다의 평균값을 구하였다.
(CSI의 계산식)
CSI는 이하의 식에 의해 산출하였다.
CSI=4π×세포의 면적/(세포 주위의 길이)2
(시험 결과)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-18, 화합물 1-24, 화합물 1-34, 화합물 1-43, 화합물 1-56, 화합물 1-59, 화합물 1-71, 화합물 1-77, 화합물 1-82, 화합물 1-88, 화합물 1-103, 화합물 1-104, 화합물 2-2 및 Y-27632를 사용한 경우의 CSI를 표 II에 나타낸다.
[표 II]
3. 안압 하강 작용의 평가 시험
본 화합물의 안압 하강 작용을 평가하기 위해서, 웅성 일본 백색 토끼를 이용한 본 화합물의 전방내 투여에 의한 안압 하강 작용의 평가 시험을 실시하였다.
(피험 화합물 투여액의 조제)
피험 화합물을 0.5%의 DMSO 함유 생리 식염액에 용해시켜 1 mM의 피험 화합 물 투여액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
웅성 일본 백색 토끼의 양쪽 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1 방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 계속해서, 30 G 바늘의 주사기를 이용하여 한쪽 눈에 피험 화합물 투여액(20 ㎕)을 전방내 투여하였다. 대조군으로서는, 피험 화합물의 용매(0.5% DMSO 함유 생리 식염액)를 20 ㎕ 전방내 투여하였다. 피험 화합물 또는 용매를 투여하고 나서 일정 시간 후에, 투여 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1 방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다.
(안압 하강률의 계산식)
각 피험 화합물의 안압 하강 작용은 안압 하강률을 산출함으로써 평가하였다. 안압 하강률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
안압 하강률(%)=100×(대조군의 안압의 평균값-각 피험 화합물 투여군의 안압의 평균값)/대조군의 안압의 평균값
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-43 및 화합물 1-82를 사용한 경우의 안압 하강률을 표 III에 나타낸다. 또한, 이하의 안압 하강률은, 각 피험 화합물을 투여하고 나서 9시간 후의 것이다(1군당 6예).
[표 III]
표 I에서 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 HDAC 저해 활성을 갖고 있어, HDAC 저해제가 유효하다고 되는 질환, 예컨대, 암, 자기면역질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염증, 조혈장애, 섬유증, 순환기질환, 혈관신생이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다. 또한, 표 II에서 나타낸 바와 같이, HDAC 저해 작용을 갖는 화합물은 섬유주대세포에 대하여, 양성 대조로 한 Y-27632보다도 우수한 세포 형태 변화 작용을 가졌다(또한, 표 II에 있어서는, CSI가 작을수록 세포 형태 변화가 큰 것을 나타냄). 또한, 표 III에 나타낸 바와 같이, 이러한 화합물은 실제의 동물 모델 시험에 있어서도 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있기 때문에, 이러한 화합물은, 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
Claims (21)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
화학식 1
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
화학식 2
R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
화학식 3
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며;
R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
환 A는 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내고;
환 B는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내며;
X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
Y 및 Z는 동일 또는 상이하며, 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
W1-W2는 N-CH, CH-N 또는 CH-CH를 나타내고;
l, m, n 및 o는 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
화학식 2
R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
화학식 3
R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 복소환 기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
R7이 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
Ra 및 Rb가 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
환 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내며;
환 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내고;
X가 저급 알킬렌기를 나타내며;
Y 및 Z가 동일 또는 상이하며, 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고;
W1-W2가 CH-N 또는 CH-CH를 나타내며;
l 및 m이 0을 나타내고,
n 및 o가 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 화합물 또는 그의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에 있어서,
R1이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
화학식 2
R2가 수소 원자를 나타내며;
R3이 -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고;
화학식 3
R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
R7이 저급 알킬기를 나타내고;
Ra 및 Rb가 저급 알킬기를 나타내며;
환 A가 환식 탄화수소 또는 복소환을 나타내고;
환 B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수 개의 헤테로 원자를 환 내에 갖는 복소환을 나타내며;
X 및 Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
Z가 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내며;
W1-W2가 CH-N 또는 CH-CH를 나타내고;
l 및 m이 0을 나타내며;
n이 0, 1 또는 2를 나타내고;
o가 0 또는 1을 나타낸다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환 A가 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 인단, 티오펜, 푸란, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 티아졸, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 또는 피리딘을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
- 제3항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환 A가 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 인단, 티오펜, 푸란, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로-1-벤조푸란, 티아졸, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 또는 피리딘을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환 B가 피롤리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
- 제3항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환 B가 피롤리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
- ·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-4-[3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-시클로펜틸-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-이소프로필우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-이소프로필-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]-3-페네틸우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-시클로펜틸-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)]에틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-[4-(모르폴린-4-일)부틸]-3-프로필우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[3-에톡시카르보닐메틸-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드,
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(티아졸-2-일)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드, 및
·N-(4-아미노티오펜-3-일)-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]피리딘-2-카르복실산아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 방수(房水) 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약리상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약리상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약리상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안압 하강 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약리상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
- 히스톤 탈아세틸화 효소의 저해 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나.
- 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제가 유효하다고 되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나.
- 안압 하강 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나.
- 방수 순환 및/또는 안압이 관여하는 것으로 되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나.
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