CN101646651A - 具有脲结构的新型吡啶羧酸（2-氨基苯基）酰胺衍生物 - Google Patents

具有脲结构的新型吡啶羧酸（2-氨基苯基）酰胺衍生物 Download PDF

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三品纪子
山崎裕辅
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渡边克彦
藤河顺子
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Abstract

本发明的目的在于研究具有新型脲结构的新型吡啶羧酸(2－氨基苯基)酰胺衍生物的合成并发现该衍生物的药理作用。本发明提供式(1)表示的化合物或其盐。式中，R1及R2表示氢原子、低级烷基等，R3表示羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、－OCONRaRb、－NRcRd等，R4及R5表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基等，Ra、Rb表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基等，Rc及Rd表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基等，X表示低级亚烷基，Y表示单键、低级亚烷基，W1－W2表示N－C、C－N，1及m表示0、1、2或3。

Description

具有脲结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种作为药物有用的具有脲结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物或其盐。该衍生物或其盐具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，期待作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂。
背景技术
真核生物的染色体DNA卷绕在作为核心组蛋白的组蛋白H2A、H2B、H3、H4等上，形成称为核小体的基本结构。另外，该核小体结构集合而形成染色质结构。组蛋白的翻译后修饰与该染色质结构的构成密切相关，作为所述翻译后修饰，已知乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。
例如，认为组蛋白的乙酰化与基因的转录诱导、复制、修复等有关。
该组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰化酶(以下称为“HAT”)和组蛋白去乙酰化酶(以下称为“HDAC”)可逆地控制。
认为若抑制该HDAC，则由HAT引起的组蛋白的乙酰化亢进，接着基因的转录诱导、复制、修复等被激活，可能预防及/或治疗与细胞生长、老化等相关的各种疾病，例如癌、自身免疫疾病、神经变性疾病、感染症等(非专利文献1、专利文献1、专利文献2)。
作为HDAC抑制剂的代表例，已知具有细胞周期停滞作用、转化细胞的正常化及分化作用等的丁酸(非专利文献2)，具有细胞周期停滞作用、分化诱导(induction of differentiation)作用等的作为微生物代谢产物的曲古抑菌素A(Trichostatin A)  (非专利文献3、4、5)，具有细胞生长抑制作用的作为微生物代谢产物的Trapoxin(非专利文献6、7)等。
另一方面，在专利文献3中公开了具有芳撑羧酸(2-氨基苯基)酰胺结构的化合物作为肿瘤细胞生长抑制剂。但是，完全没有涉及具有脲结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物的具体记载。
非专利文献1：蛋白质核酸酶Vo 1.51.No.14(2006)
专利文献1：特开2005-272419号公报
专利文献2：特表2006-517532号公报
非专利文献2：J.Bio l.Chem.，254，1716-1723(1979)
非专利文献3：Cancer Res.，47，3688-3691(1987)
非专利文献4：Exp.Cell Res.，177，122-131(1988)
非专利文献5：J.Biol.Chem.，265，17174-17179(1990)
非专利文献6：J.Antibiotics，43，1524-1534(1990)
非专利文献7：J.Biol.Chem.，268，22429-22435(1993)
专利文献3：国际公开第2004/052838号说明书
发明内容
具有脲结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物或其盐的合成研究及与该衍生物的药理作用相关的研究是一个非常有趣的课题。
本发明人等对具有新型化学结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物或其盐的合成进行研究，成功创制出多种新型化合物。
进而，研究了上述衍生物或其盐的药理作用，结果本发明人等发现上述衍生物或其盐具有HDAC抑制活性，作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用，具有改变小梁细胞(Trabecularcell)的细胞形态的作用及降低眼压的作用，作为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下称为“本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。
另外，其药物用途中的优选发明为涉及HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂的发明，所述疾病例如为癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病等，另外，因为具有改变小梁细胞的细胞形态的作用及降低眼压的作用，因此为涉及与房水循环及/或眼压相关的疾病例如青光眼、高眼压症等的预防及/或治疗剂的发明。
[R1及R2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基或下述通式(2)表示的基团；
R3表示羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；
Figure A20088001037000123
R4及R5相同或不同，表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基或可以具有取代基的低级烷氧基；
R6表示表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、甲酰基、可以具有取代基的低级环烷基硫基、可以具有取代基的芳基硫基、可以具有取代基的低级烷基羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、硝基、氰基或-NReRf；
R7表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基或可以具有取代基的芳基氧基；
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基；
Rc、Rd、Re及Rf相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳基；
环A表示环式烃或杂环；
环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的1个或多个杂原子的杂环；
X表示可以具有取代基的低级亚烷基；
Y及Z相同或不同，表示单键或可以具有取代基的低级亚烷基；
W1-W2表示N-C或C-N；
l、m、n及o相同或不同，表示0、1、2或3。以下，相同。]
本发明提供一种作为药物有用的具有脲结构的新型吡啶羧酸(2-氨基苯基)酰胺衍生物或其盐。本发明化合物具有HDAC抑制活性，作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用，特别期待作为癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病的预防及/或治疗剂，另外，由于本发明化合物具有改变小梁细胞的细胞形态的作用及降低眼压的作用，所以也为涉及与房水循环及/或眼压相关的疾病例如青光眼、高眼压症等的预防及/或治疗剂的发明。
具体实施方式
以下详细说明本说明书中使用的文字(原子、基团、环等)的定义。
所谓“卤原子”，表示氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～8个、优选为1～6个的直链或支链的烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级链烯基”，表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链的链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所谓“低级炔基”，表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链的炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。
所谓“低级环烷基”，表示碳原子数为3～8个、优选为3～6个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“芳基”，表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或者3环式的稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“低级烷氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“低级环烷基氧基”，表示羟基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。
所谓“芳基氧基”，表示羟基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所谓“低级烷基硫基”，表示巯基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基等。
所谓“低级环烷基硫基”，表示巯基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基或环辛基硫基。
所谓“芳基硫基”，表示巯基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。
所谓“低级烷基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
所谓“低级烷氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
所谓“杂环”，表示环内具有1个或多个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或2环式或3环式稠合多环式杂环。
作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃、[1，4]二氧杂环己烷、[1，2]二氧杂环丙烷(dioxirane)等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃等；环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉等。
另外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、-咔唑、
Figure A20088001037000161
叮等2环式或3环式稠合多环式杂环。
作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪等，环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃等，环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃等，环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪等，环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪等。
另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、四氢苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等2环式或3环式稠合多环式杂环。
并且，上述杂环中，为在相同碳原子上具有2个氢原子的杂环时，上述氢原子可以取代为氧基，形成2-吡咯烷酮、4-哌啶酮、4-噻唑烷酮、吡喃-4-(4H)-酮、吡嗪-2-(3H)-酮等杂环式酮，此杂环式酮也包含在本发明的杂环的范围内。
所谓“环内具有选自氮原子及氧原子中的1个或多个杂原子的杂环”，表示在上述杂环中环内具有1个或多个氮原子及/或氧原子的杂环。
所谓“杂环基”，表示从杂环中除去1个氢原子得到的残基。
所谓“环式烃”，表示碳原子数为3～10个的饱和或不饱和单环式烃、2环式或3环式烃。
作为饱和单环式烃的具体例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
作为饱和2环式烃的具体例，可以举出八氢并环戊二烯(octahydro pentalene)、八氢茚、十氢萘等。
作为饱和3环式烃的具体例，可以举出二环[2.2.1]庚烷等。
作为不饱和单环式烃的具体例，可以举出环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等。
作为不饱和二环式烃的具体例，可以举出茚满、1，2，3，4-四氢萘、萘等。
所谓“低级亚烷基”，表示碳原子数为1～8个、优选为1～6个的直链或支链的亚烷基。作为具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、甲基亚甲基、乙基亚甲基等。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级链烯基”、“可以具有取代基的低级炔基”、“可以具有取代基的低级烷氧基”、“可以具有取代基的低级烷基硫基”、“可以具有取代基的低级烷基羰基”、“可以具有取代基的低级烷氧基羰基”及/或“可以具有取代基的低级亚烷基”表示可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、氧基、-ORp、-SRq、-CORr、-COORs、-CONRtRu及-NRvRw中的1个或多个取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”、“低级烷氧基”、“低级烷基硫基”、“低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”及/或“低级亚烷基”。
“可以具有取代基的低级环烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂环基”、“可以具有取代基的低级环烷基氧基”及/或“可以具有取代基的芳基氧基”表示可以具有选自卤原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、氧基、-ORp、-SRq、-CORr、-COORs、-CONRtRu及-NRvRw中的1个或多个取代基的“低级环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“低级环烷基氧基”及/或“芳基氧基”。
此处，Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru、Rv及Rw相同或不同，表示选自氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基及杂环基中的基团。
本发明中的所谓“多个基团”，各个基团可以相同或不同，优选其个数为2或3个，特别优选为2个。另外，氢原子或卤原子也包含在此“基团”的概念中。
本发明中，“l”、“m”、“n”及/或“o”表示2或3时，具有多个的各R4、R5、R6及R7可以相同或不同。需要说明的是，“l”、“m”、“n”及/或“o”表示0的情况，表示不存在各R4、R5、R6及/或R7，即，没有上述取代基的情况。
本发明中所谓“HDAC抑制剂”是指通过抑制HDAC，促进组蛋白等的乙酰化，呈现出药物作用的药物组合物。
本发明中所谓“HDAC抑制剂有效的疾病”是指已知可以通过HDAC抑制剂来期待治疗效果及/或预防效果的疾病，作为其具体例，可以举出癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病等。
更具体而言，可以举出急性白血病、慢性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、大肠癌、脑肿瘤、头颈部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫癌、绒毛膜癌、甲状腺癌、恶性类癌肿瘤、皮肤癌、恶性黑素瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等癌；风湿性关节炎、肾炎、糖尿病、系统性红斑狼疮、人自身免疫性淋巴细胞增殖性淋巴结病、免疫母细胞性淋巴结病、克罗恩病、溃疡性大肠炎、多发性硬化、炎症性肠疾病、牛皮癣、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主病、哮喘、酒精性肝炎、干燥症候群、强直性脊椎炎、膜性肾小球肾炎、腰椎间盘痛、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等自身免疫疾病及/或炎症性疾病；阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓小脑变性症、多聚谷氨酰胺病、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、扭转性肌张力障碍、痉挛性斜颈、家族性震颤、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette Syndrome)、弥漫性莱维小体病、匹克病、脑内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩症、遗传性痉挛性截瘫、进行性失调症、Shy-Drager症候群等神经变性疾病；真菌感染(念珠菌等)、细菌感染、病毒感染(包括单纯疱疹)、原虫感染(疟疾等)、弓形虫病、球虫病等感染症；贫血、镰状红细胞贫血、地中海贫血等造血障碍；肝纤维症、囊性纤维化病、血管纤维瘤等纤维症；心衰、再狭窄、动脉硬化、心肌肥厚等循环系统疾病；上述癌、风湿性关节炎、牛皮癣、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变等与血管新生有关的疾病等。
需要说明的是，上述具体的疾病用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围，只要是HDAC抑制剂有效的疾病即可，没有特别限定。
另外，本发明的HDAC中存在家族及/或亚型时，其家族及/或亚型也包括在本发明的HDAC的范围内。
本发明中所谓的“与房水循环及/或眼压相关的疾病”只要为与房水循环及/或眼压相关的疾病即可，没有特别限定，优选举出青光眼或高眼压症。
本发明化合物中所谓“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围内。
另外，本发明化合物可以为水合物或溶剂合物的形态。
本发明化合物中存在质子互变异构性时，上述互变异构体也包含在本发明内。
本发明化合物中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)时，所述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明之中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据所述结晶的制造、结晶、保存等的条件及状态(需要说明的是，该状态中也包含制剂化的状态)，晶型变化时的各阶段中的各个晶型及其整个过程。
(a)作为本发明化合物的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。
(a1)R1及R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有甲氧基作为取代基的低级烷基、具有甲硫基作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、具有甲基氨基羰基作为取代基的低级烷基、具有二异丙基氨基作为取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基或下述通式(2)表示的基团；及/或
Figure A20088001037000211
(a2)R3表示羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；及/或
Figure A20088001037000212
(a3)R4及R5相同或不同，表示卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；及/或
(a4)R6表示卤原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、具有卤原子作为取代基的低级烷氧基、具有芳基作为取代基的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、巯基、低级烷基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基或-NReRf；及/或
(a5)R7表示低级烷基、低级环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基或芳基氧基；及/或
(a6)Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基；及/或
(a7)Rc、Rd、Re及Rf相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级环烷基或芳基；及/或
(a8)环A表示环式烃或杂环；及/或
(a9)环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的1个或多个杂原子的杂环；及/或
(a10)X表示低级亚烷基；及/或
(a11)Y及Z相同或不同，表示单键、低级亚烷基或具有氧基作为取代基的低级亚烷基；
(a12)W1-W2表示N-C或C-N；及/或
(a13)l、m、n及o相同或不同，表示0、1、2或3。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)及(a13)中的1或2以上的各组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物中的较优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。
(b 1)R1表示低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有甲氧基作为取代基的低级烷基、具有甲硫基作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、具有甲基氨基羰基作为取代基的低级烷基、具有二异丙基氨基作为取代基的低级烷基、低级炔基或下述通式(2)表示的基团；及/或
Figure A20088001037000221
(b2)R2表示氢原子；及/或
(b3)R3表示羟基、羧基、低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；及/或
Figure A20088001037000222
(b4)R6表示卤原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、芳基、吗啉代基、羟基、低级烷氧基、具有卤原子作为取代基的低级烷氧基、具有芳基作为取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基羰基、硝基、氰基或-NReRf；及/或
(b5)R7表示低级烷基或低级烷氧基；及/或
(b6)Ra及Rb相同或不同，表示氢原子或杂环基；及/或
(b7)Rc、Rd、Re及Rf表示低级烷基；及/或
(b8)环A表示环式烃或杂环；及/或
(b9)环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的多个杂原子的杂环；及/或
(b10)X及Y表示低级亚烷基；及/或
(b11)Z表示单键、低级亚烷基或被氧基取代的低级亚烷基；及/或
(b12)W1-W2表示C-N或N-C；及/或
(b13)l及m表示0；及/或
(b14)o表示0或1；
(b15)n表示0、1或2。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)及(b15)中的1或2以上的各组合构成的化合物或其盐。
(c)作为环A的优选例，可以举出下述环。
环A表示苯、茚满、噻吩、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并呋喃、1H-苯并咪唑、异噁唑、噻唑、苯并噻唑、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯或吡啶。
另外，特别优选具有该环A、满足上述(a)、(b)及/或下述(d)的条件的化合物或其盐。
(d)作为环B的其他优选例，可以举出下述环。
环B表示吡咯烷或吗啉。
另外，特别优选具有该环B、满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(e)作为本发明化合物中的特别优选的具体例，可以举出下述化合物或其盐。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3，4-二氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二乙基氨基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-羟丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-乙氧基羰基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(2-羟乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(苯基羰基甲基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(1，3-噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二乙基氨基丙基)-3-(3，4-二氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-二乙基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二乙基氨基丙基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(2-二甲基氨基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(吡啶-3-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-(苯基羰基甲基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氯苯基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氟苯乙基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氰基苯基)-1-(3-羟丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-[4-(吗啉-4-基)丁基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(吗啉-4-基)丁基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-甲基苯基)-1-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-环戊基-1-[5-(吗啉-4-基)戊基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
本发明化合物可以根据以下的方法制造。需要说明的是，对各个具体的制造方法，在下述实施例[制造例项]中详细说明。另外，下述的合成途径中使用的Boc表示叔丁氧基羰基。下述式中R1、R2、R3、R4、R5中含有氧原子、氮原子、硫原子等时，可以采用常用的方法对其进行保护、脱保护。
本发明化合物的制造方法可以大致分为如下所述的方法，可以根据取代基的种类，适当地选择其方法。
1)本发明化合物(I)可以根据合成途径1制造。即，在甲醇等有机溶剂中、于氯化氢-乙酸乙酯等酸存在下，在0℃至室温下，将化合物(II)处理30分钟至24小时，由此可以得到本发明化合物(I)。
合成途径1
Figure A20088001037000271
化合物(IIa，R2＝H)可以根据合成途径1-1制造。即，在二氯甲烷等有机溶剂中，在0℃至室温下，使化合物(III)和异氰酸酯(IV)反应30分钟至24小时，由此可以得到化合物(IIa，R2＝H)。
合成途径1-1
Figure A20088001037000272
化合物(III)可以根据合成途径1-2制造。即，在0℃至室温下，使磺酸酯(V)和胺(VI)反应30分钟至24小时，由此可以得到化合物(III)。
合成途径1-2
Figure A20088001037000281
化合物(V)可以根据合成途径1-3制造。即，在二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺等碱存在下，在0℃至室温下，使化合物(VII)和甲磺酰氯(VIII)反应30分钟至3小时，由此可以得到化合物(V)。
合成途径1-3
Figure A20088001037000282
化合物(VIIa，Y＝CH2)可以根据合成途径1-4制造。即，在四氢呋喃(以下称为“THF”)等有机溶剂中，在硼氢化锂等还原剂存在下，在0℃至室温下，使化合物(IX)反应30分钟至24小时，由此可以得到化合物(VIIa，Y＝CH2)。
合成途径1-4
Figure A20088001037000283
化合物(IX)可以根据合成途径1-5制造。即，在N，N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)等有机溶剂中，于O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(以下称为“HATU”)等缩合剂及N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，在室温下使化合物(X)和化合物(XI)反应1小时至24小时，由此可以得到化合物(IX)。
合成途径1-5
Figure A20088001037000291
化合物(X)可以根据合成途径1-6制造。即，在THF等有机溶剂中，在三乙胺等碱存在下，在室温下使化合物(XII)和二碳酸二叔丁基酯(XIII)反应1小时至24小时，由此可以得到化合物(X)。
合成途径1-6
Figure A20088001037000292
2)化合物(II)可以根据合成途径2制造。即，在THF等有机溶剂中，在1，1’-羰基二咪唑等脲化剂(urea formation)存在下，在0℃至60℃下，使化合物(III)和胺(XIV)反应30分钟至24小时，由此可以得到化合物(II)。
合成途径2
Figure A20088001037000293
通过下述实施例“药理试验”项详细说明本发明化合物的药理活性，使用HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL公司制)，基于其操作说明研究了本发明化合物的HDAC抑制活性，结果发现本发明化合物具有优异的HDAC抑制活性。即，本发明化合物作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用，特别是期待作为癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病等的预防及/或治疗剂。
另外，对于本发明化合物改变小梁细胞的形态的作用，即，在以The Journal of Clinical Investigation，103，1141-1150(1999)中报道的Cell Shape Index(以下称为“CSI”)为指标的评价体系中，研究了本发明化合物对小梁细胞的细胞形态变化作用，结果发现本发明化合物具有优异的改变小梁细胞的形态的作用。
进而，使用雄性日本白色兔子，为了确认本发明化合物实际的眼压降低作用，研究了在前眼房内给药时的眼压降低作用，结果确认到本发明化合物具有眼压降低作用。即，由于本发明化合物具有改变小梁形态的作用及眼压降低作用，所以还可以期待作为与房水循环及/或眼压相关的疾病例如青光眼、高眼压症等的预防及/或治疗剂。
本发明化合物可以口服给药，也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂，硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂，淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂，对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂、甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
另外，注射剂、滴眼剂等非口服剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂，磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂，聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油等表面活性剂，柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇、山梨酸等防腐剂，盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂，苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本发明涉及一种由对患者给与有效量的本发明化合物构成的组蛋白去乙酰化酶抑制方法，以及由对患者给与有效量的本发明化合物构成的组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防或治疗方法。
本发明化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择进行使用。例如，口服剂通常每1日0.01～1000mg、优选为1～100mg，1次或分成数次给与。另外，滴眼剂通常1次或分成数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选为0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下，给出本发明化合物的制造例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[制造例]
参考例1
2-氨基苯基氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物1-1)
在邻苯二胺(22g、200mmol)和三乙胺(30mL、210mmol)的THF(150mL)溶液中滴入二碳酸二叔丁酯(44g、200mmol)的THF(50mL)溶液，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，将所得的固体用乙酸乙酯滤取，在减压下干燥固体，得到21g为白色固体的标题参考化合物。另外，浓缩滤液，用乙酸乙酯滤取所得的固体，在减压下干燥，由此得到11g为白色固体的标题参考化合物(收率76％)。
[表1]
Figure A20088001037000311
参考例2
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-甲氧基羰基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物2-1)
在2-氨基苯基氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物1-1、10g、50mmol)、5-甲氧基羰基吡啶-2-甲酸(10g、55mmol)及N-甲基吗啉(11mL、100mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入HATU(21g、55mmol)，在室温下搅拌20小时。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。用饱和食盐水(200mL)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，滤取析出的固体，由此得到15g为淡褐色固体的标题参考化合物(收率79％)。
[表2]
Figure A20088001037000321
参考例3
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-羟基甲基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物3-1)
在冰冷下在N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-甲氧基羰基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物2-1、38g、100mmol)的THF(400mL)溶液中加入硼氢化锂(2.1g、100mmol)，搅拌3小时。在冰冷下加入水(200mL)、1.0M盐酸(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水(500mL)、饱和食盐水(400mL)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣中加入乙酸乙酯(20mL)、己烷(30mL)，滤取析出的固体，由此得到18g为白色固体的标题参考化合物(收率53％)。
[表3]
Figure A20088001037000331
参考例4
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-甲磺酰基氧基甲基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物4-1)
在冰冷下，在N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-羟基甲基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物3-1、16g、45mmol)和三乙胺(16mL、110mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mL、54mmol)，搅拌1小时。加入水(400mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取5次。用水(500mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣中加入己烷(80mL)、乙酸乙酯(20mL)，滤取析出的固体，由此得到18g为白色固体的标题参考化合物(收率94％)。
[表4]
参考例5
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-(3-二甲基氨基丙基氨基甲基)吡啶-2-甲酰胺(参考化合物5-1)
在N，N-二甲基-1，3-丙二胺(3.0mL、24mmol)和碳酸钾(3.3g、24mmol)的DMF(40mL)悬浮液中加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-甲磺酰基氧基甲基吡啶-2-甲酰胺(参考化合物4-1、4.9g、12.0mmol)，在室温下搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。用水(100mL)洗涤有机层3次，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此得到1.9g为黄色无定形的标题参考化合物(收率38％)。
[表5]
以下使用选自参考化合物4-1及市售化合物的化合物，按照参考化合物5-1的制造方法，得到参考化合物5-2～5-19。另外，使用选自参考化合物11-1及市售化合物的化合物，按照参考化合物4-1及5-1的制造方法，得到参考化合物5-20。
[表6-1]
Figure A20088001037000351
[表6-2]
Figure A20088001037000361
[表6-3]
Figure A20088001037000371
[表6-4]
[表6-5]
Figure A20088001037000391
[表6-6]
Figure A20088001037000401
参考例6
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(参考化合物6-1)
在N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-(3-二甲基氨基丙基氨基甲基)吡啶-2-甲酰胺(参考化合物5-1、27mg、0.060mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入异氰酸苯乙基酯(15μL、0.11mmol)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制残渣，由此得到32mg无色无定形的标题参考化合物(收率88％)。
[表7]
Figure A20088001037000402
以下，使用选自参考化合物5-1～5-20、市售化合物及已知化合物中的化合物，按照参考化合物6-1的制造方法，得到参考化合物6-2～6-141。
[表8-1]
Figure A20088001037000421
[表8-2]
[表8-3]
Figure A20088001037000441
[表8-4]
Figure A20088001037000451
[表8-5]
Figure A20088001037000461
[表8-6]
Figure A20088001037000471
[表8-7]
Figure A20088001037000481
[表8-8]
Figure A20088001037000491
[表8-9]
Figure A20088001037000501
[表8-10]
Figure A20088001037000511
[表8-11]
Figure A20088001037000521
[表8-12]
Figure A20088001037000531
[表8-13]
Figure A20088001037000541
[表8-14]
[表8-15]
Figure A20088001037000561
[表8-16]
Figure A20088001037000571
[表8-17]
Figure A20088001037000581
[表8-18]
Figure A20088001037000591
[表8-19]
Figure A20088001037000601
[表8-20]
Figure A20088001037000611
[表8-21]
Figure A20088001037000621
[表8-22]
Figure A20088001037000631
[表8-23]
Figure A20088001037000641
[表8-24]
Figure A20088001037000651
[表8-25]
Figure A20088001037000661
[表8-26]
[表8-27]
Figure A20088001037000681
[表8-28]
[表8-29]
Figure A20088001037000701
[表8-30]
Figure A20088001037000711
[表8-31]
[表8-32]
Figure A20088001037000731
[表8-33]
Figure A20088001037000741
[表8-34]
[表8-35]
Figure A20088001037000761
[表8-36]
[表8-37]
Figure A20088001037000781
[表8-38]
Figure A20088001037000791
[表8-39]
Figure A20088001037000801
[表8-40]
Figure A20088001037000811
参考例7
5-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]-N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)吡啶-2-甲酰胺(参考化合物7-1)
在冰冷下向N，N’-羰基二咪唑(98mg、0.60mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入2-氨基-1，3-苯并噻唑(100mg、0.60mmol)，搅拌2小时。进一步加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-(3-二甲基氨基丙基氨基甲基)吡啶-2-甲酰胺(参考化合物5-1、90mg、0.20mmol)，在60℃下搅拌3小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到220mg白色无定形的含有标题参考化合物的混合物。
[表9]
Figure A20088001037000821
以下，使用选自参考化合物5-1～5-20及市售化合物中的化合物，按照参考化合物7-1的制造方法，得到参考化合物7-2～7-49。
[表10-1]
Figure A20088001037000831
[表10-2]
Figure A20088001037000841
[表10-3]
Figure A20088001037000851
[表10-4]
Figure A20088001037000861
[表10-5]
Figure A20088001037000871
[表10-6]
Figure A20088001037000881
[表10-7]
Figure A20088001037000891
[表10-8]
Figure A20088001037000901
[表10-9]
Figure A20088001037000911
[表10-10]
Figure A20088001037000921
[表10-11]
[表10-12]
Figure A20088001037000941
[表10-13]
Figure A20088001037000951
[表10-14]
参考例8
6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯N-氧化物(参考化合物8-1)
在6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3.0g、20mmol)中加入30％过氧化氢水溶液(5.7mL、50mmol)和钨酸钠2水合物(270mg、0.80mmol)，在60℃下搅拌70分钟、在80℃下搅拌4.5小时。冰冷却，加入甲醇(10ml)和氧化锰(0.51g、6.0mmol)，恢复至室温，搅拌16小时。用硅藻土滤去不溶物，浓缩滤液，由此得到3.2g为浅茶色固体的标题参考化合物(收率98％)。
[表11]
Figure A20088001037000962
参考例9
6-乙酰氧基甲基吡啶-3-甲酸甲酯(参考化合物9-1)
在6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯N-氧化物(参考化合物8-1、2.1g、13mmol)的乙酸(14mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.2mL、13mmol)和乙酸酐(3.5mL、38mmol)，在120℃下搅拌135分钟。放冷后，加入饱和碳酸氢钠水(100mL)，进一步加入碳酸氢钠直至不起泡。用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取，用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，使用己烷和乙酸乙酯滤取所得的固体，由此得到1.2g为浅黄色固体的标题参考化合物(收率48％)。
[表12]
Figure A20088001037000971
参考例10
6-羟基甲基吡啶-3-甲酸(参考化合物10-1)
在冰冷下，在6-乙酰氧基甲基吡啶-3-甲酸甲酯(参考化合物9-1、0.60g、2.9mmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，在冰冷下搅拌40分钟，在室温下搅拌4小时。在冰冷下加入2N盐酸(3.1mL)，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为橙色固体的标题参考化合物。
[表13]
Figure A20088001037000972
参考例11
N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-6-羟基甲基吡啶-3-甲酰胺(参考化合物11-1)
将参考例10中得到的6-羟基甲基吡啶-3-甲酸(参考化合物10-1)悬浮于DMF(10mL)中，加入2-氨基苯基氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物1-1、0.60g、2.9mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(1.5mL、8.6mmol)，HATU(1.1g、2.9mmol)，搅拌2小时。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL、50ml)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层2次。用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，由此得到0.66g为褐色油状物的标题参考化合物(收率67％(2个步骤))。
[表14]
Figure A20088001037000981
实施例1
N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1-1)
在N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(参考化合物6-1、31mg、0.060mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)，在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制残渣，由此得到24mg黄色无定形的标题化合物(收率84％)。
[表15]
Figure A20088001037000982
以下，使用选自参考化合物6-2～6-141、参考化合物7-1～7-49中的化合物，按照化合物1-1的制造方法，得到化合物1-2～1-190。
[表16-1]
Figure A20088001037001001
[表16-2]
Figure A20088001037001011
[表16-3]
Figure A20088001037001021
[表16-4]
Figure A20088001037001031
[表16-5]
Figure A20088001037001041
[表16-6]
Figure A20088001037001051
[表16-7]
Figure A20088001037001061
[表16-8]
Figure A20088001037001071
[表16-9]
Figure A20088001037001081
[表16-10]
Figure A20088001037001091
[表16-11]
Figure A20088001037001101
[表16-12]
Figure A20088001037001111
[表16-13]
Figure A20088001037001121
[表16-14]
Figure A20088001037001131
[表16-15]
Figure A20088001037001141
[表16-16]
[表16-17]
[表16-18]
[表16-19]
Figure A20088001037001181
[表16-20]
Figure A20088001037001191
[表16-21]
Figure A20088001037001201
[表16-22]
Figure A20088001037001211
[表16-23]
[表16-24]
Figure A20088001037001231
[表16-25]
Figure A20088001037001241
[表16-26]
Figure A20088001037001251
[表16-27]
Figure A20088001037001261
[表16-28]
Figure A20088001037001271
[表16-29]
Figure A20088001037001281
[表16-30]
Figure A20088001037001291
[表16-31]
Figure A20088001037001301
[表16-32]
[表16-33]
[表16-34]
Figure A20088001037001331
[表16-35]
Figure A20088001037001341
[表16-36]
Figure A20088001037001351
[表16-37]
Figure A20088001037001361
[表16-38]
[表16-39]
Figure A20088001037001381
[表16-40]
Figure A20088001037001391
表[16-41]
Figure A20088001037001401
[表16-42]
Figure A20088001037001411
[表16-43]
Figure A20088001037001421
[表16-44]
Figure A20088001037001431
[表16-45]
Figure A20088001037001441
[表16-46]
[表16-47]
Figure A20088001037001461
[表16-48]
Figure A20088001037001471
[表16-49]
Figure A20088001037001481
[表16-50]
Figure A20088001037001491
[表16-51]
Figure A20088001037001501
[表16-52]
Figure A20088001037001511
[表16-53]
Figure A20088001037001521
[表16-54]
Figure A20088001037001531
实施例2
N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2-1)
在N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙基氨基甲基)]吡啶-2-甲酰胺(参考化合物5-10、25mg、0.053mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入4-二甲基氨基苯基异氰酸酯(23mg、0.14mmol)，在室温下搅拌2小时。用NH基修饰硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制反应液，由此得到无色的化合物。将所得的化合物溶解于甲醇(0.5mL)中，加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)溶液，在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到27mg无色无定形的标题化合物(77％)
[表17]
以下使用选自参考化合物5-1、5-2、5-6、5-7、5-9及5-10中的化合物，按照化合物2-1的制造方法，得到化合物2-2～2-15。
[表18-1]
Figure A20088001037001551
[表18-2]
Figure A20088001037001561
[表18-3]
[表18-4]
Figure A20088001037001581
[表18-5]
Figure A20088001037001591
实施例3
N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-羟基苯基)-1-[5-(吗啉-4-基)戊基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物3-1)
在氮气氛下，在N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-苄基氧基苯基)-1-[5-(吗啉-4-基)戊基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1-182，45mg、0.072mmol)的乙酸乙酯(2.0ml)和甲醇(3.0ml)的混合溶液中加入10％钯-碳(30mg)后，在氢气氛下，于室温下搅拌2小时。用硅藻土滤去不溶物，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制残渣，得到32mg为黄色油状物质的标题化合物(收率84％)。
[表19]
Figure A20088001037001601
[制剂例]
以下给出本发明化合物的代表制剂例。
1)片剂(150mg中)
本发明化合物            1mg
乳糖                    100mg
玉米淀粉                40mg
羧甲基纤维素钙          4.5mg
羟丙基纤维素            4mg
硬脂酸镁                0.5mg
使用3mg包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，对上述处方的片剂进行包衣，可以得到目标片剂。另外，通过适当改变本发明化合物及添加物的种类及/或添加物的量，也可以得到所期望的片剂。
2)胶囊剂(150mg中)
本发明化合物            5mg
乳糖                    135mg
羧甲基纤维素钙          4.5mg
羟丙基纤维素            4mg
硬脂酸镁        1.5mg
通过适当改变本发明化合物及添加剂的种类及/或添加剂的量，可以得到所期望的胶囊剂。
3)滴眼剂(100ml中)
本发明化合物          100mg
氯化钠                900mg
聚山梨酸酯80          500mg
氢氧化钠              适量
盐酸                  适量
灭菌精制水            适量
通过适当改变本发明化合物及添加物的种类及/或添加物的量，可以得到所期望的滴眼剂。
[药理试验]
1.HDAC抑制活性评价试验
使用HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL公司制)，按照试剂盒的操作说明进行本发明化合物的HDAC抑制活性的评价。试剂盒中包含缓冲液、HeLa细胞核提取液(含有HDAC)、底物(substrate)、显象剂(developer)及曲古抑菌素A(HDAC Inhibitor)。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)中，配制2mg/mL溶液，将其用含有5％DMSO的缓冲液稀释，配制150μM的受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
1)在384孔培养板中每1孔平均添加2μL受试化合物溶液。
2)每1孔平均添加3μL用缓冲液稀释了30倍的HeLa细胞核提取液，在37℃下培养2小时。
3)每1孔平均添加5μL用缓冲液稀释了500倍的底物，在37℃下培养10分钟(受试化合物浓度：30μM)。
4)每1孔平均添加10μL用缓冲液稀释了20倍的显影剂(含有2μM曲古抑菌素A)，在室温下培养15分钟。
5)使用多标计数仪(multilabel counter)ARVO(Wallac公司制)，测定各孔的荧光强度(激发波长：360nm、荧光波长：460nm)。
6)使用含有5％DMSO的缓冲液代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～5)同样的操作，将其结果作为对照。
7)使用含有5％DMSO的缓冲液代替受试化合物溶液，另外使用缓冲液代替HeLa细胞核提取液，除此之外进行与上述1～5)同样的操作，将其结果作为空白。
(酶抑制率的计算式)
酶抑制率(％)由下式算出。
酶抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物溶液的荧光强度-空白的荧光强度)/(对照的荧光强度-空白的荧光强度)}
(试验结果)
表I给出作为受试化合物使用化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-6、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-27、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-38、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-44、化合物1-46、化合物1-51、化合物1-53、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-58、化合物1-63、化合物1-68、化合物1-79、化合物1-90、化合物1-96、化合物1-115、化合物1-116、化合物1-141、化合物2-1、化合物2-3及化合物2-10时的酶抑制率。
[表1]
Figure A20088001037001631
需要说明的是，100％以上的抑制率记为100％。
2.对小梁细胞的形态变化作用的评价试验
作为评价细胞的形态变化的方法之一，临床研究杂志，103，1141-1150(1999)中报道了以Cell Shape Index(以下，称为“CSI”)为指标的评价体系。因此，根据上述文献记载的方法，评价本发明化合物对小梁细胞的形态变化作用。
(使用细胞)
使用《眼科研究与视力学》(Investigative Ophthalmology&VisualScience)，43，151-161(2002)中报道的、人小梁细胞株(以下，称为“TM-1细胞”)。
(试剂的配制)
培养液1：向Dulbecco’s Modified Eagle Medium(以下，称为“D-MEM”)中加入胎牛血清(10％)、L-谷氨酰胺(2mM)、两性霉素B(2.5μg/mL)及庆大霉素(25μg/mL)，作为培养液1。
培养液2：向D-MEM中加入胎牛血清(3％)、L-谷氨酰胺(2mM)、两性霉素B(2.5μg/mL)及庆大霉素(25μg/mL)，作为培养液2。
细胞染色液：将Calcein-AM溶液(细胞质染色试剂、DOJINDO公司制)及Hoechst 33342溶液(核染色试剂、DOJINDO公司制)用添加有L-谷氨酰胺(2mM)、两性霉素B(2.5μg/mL)及庆大霉素(25μg/mL)的D-MEM进行稀释，配制Calcein-AM(16μM)、Hoechst 33342(40μM)的混合液。
(细胞的配制)
在下述的药物处理之前24小时，将在37℃、8％二氧化碳气氛下传代培养的TM-1细胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％胰蛋白酶、0.53mM乙二胺四乙酸四钠)进行处理，播种在96孔培养板上。细胞的传代培养中使用培养液1。培养板播种后的细胞培养中使用培养液2。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物溶解于DMSO，配制5mM溶液，将所得溶液用培养液2稀释，配制200μM的受试化合物溶液。
(阳性对照化合物溶液的配制)
《眼科研究与视力学》，42，137-144(2001)中指出作为Rho激酶抑制剂的Y-27632诱导小梁细胞的形态变化。因此，以Y-27632(根据国际公开第90/05723号说明书中记载的方法进行制造)为阳性对照，与受试化合物相同地将Y-27632溶解于二甲基亚砜，配制5mM溶液，将所得溶液用培养液2稀释，配制200μM的溶液的阳性对照化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
1)向96孔培养板中每1孔平均加入95μL(1.5×104个细胞)调制为1.6×104个细胞/mL的TM-1细胞。
2)在8％二氧化碳气氛下，于37℃下培养24小时。
3)每1孔平均加入5μL受试化合物溶液或阳性对照化合物溶液(受试化合物或阳性对照化合物的最终浓度：10μM)。另外，作为对照，每1孔平均加入5μL含有DMSO(4％)的培养液2。
4)在8％二氧化碳气氛下，于37℃下培养24小时。
5)每1孔平均加入10μL细胞染色液。
6)在8％二氧化碳气氛下，于37℃下培育1小时，将细胞染色。
7)每1孔平均加入10μL的37％甲醛溶液。
8)在室温下培育1小时，固定细胞。
9)用磷酸缓冲生理食盐液进行洗涤。
10)使用Array Scan Vti HCS reader(Cellomics公司制)，用20倍的物镜，每1个受试化合物添加组从80个视野(10个视野×8孔)中获取染色细胞的图像。
11)计算各细胞的CSI，分别求出各受试化合物添加组的平均值。
(CSI的计算式)
CSI根据下式计算。
CSI＝4π×细胞的面积/(细胞周长)2
(试验结果)
表II给出作为受试化合物使用化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-6、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-27、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-38、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-44、化合物1-46、化合物1-51、化合物1-53、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-58、化合物1-63、化合物1-68、化合物1-79、化合物1-90、化合物1-96、化合物1-115、化合物1-116、化合物1-141、化合物2-1、化合物2-3、化合物2-10及Y-27632时的CSI。
[表II]
  受试化合物   CSI
  对照   0.679
  化合物1-2   0.516
  化合物1-3   0.569
  化合物1-4   0.556
  化合物1-6   0.549
  化合物1-8   0.538
  化合物1-10   0.528
  化合物1-13   0.545
  化合物1-14   0.520
  化合物1-20   0.516
  化合物1-21   0.575
  化合物1-24   0.597
  化合物1-25   0.571
  化合物1-27   0.624
  化合物1-30   0.564
  化合物1-31   0.551
  化合物1-38   0.575
  化合物1-40   0.572
  化合物1-41   0.499
  化合物1-42   0.536
  化合物1-44   0.554
  化合物1-46   0.547
  化合物1-51   0.518
  化合物1-53   0.502
  化合物1-55   0.525
  化合物1-56   0.526
  化合物1-58   0.518
  化合物1-63   0.521
  化合物1-68   0.502
  化合物1-79   0.497
  化合物1-90   0.480
  化合物1-96   0.489
  化合物1-115   0.467
  化合物1-116   0.455
  化合物1-141   0.515
  化合物2-1   0.574
  化合物2-3   0.550
  化合物2-10   0.582
  Y-27632   0.543
3.降眼压作用的评价试验
为了评价本化合物的降低眼压的作用，使用雄性日本白色家兔通过前房内给与本发明化合物进行眼压降低作用的评价试验。
(受试化合物给与液的配制)
使受试化合物溶解于含有0.5％DMSO的生理食盐液中，配制1mM的受试化合物给与液。
(试验方法及测定方法)
向雄性日本白色家兔的双眼中各滴入1滴0.4％盐酸羟丁普鲁卡因(oxybuprocaine hydrochloride)滴眼液，局部麻醉后，用压平眼压计测定眼压。然后，用配备30G针的注射器，通过前房内给药方式向一只眼中给与受试化合物给与液(20μL)。作为对照，通过前房内给药方式给与20μL受试化合物的溶剂(含有0.5％DMSO的生理食盐液)。给与受试化合物或溶剂后，经一定时间后，向给药眼中各滴入1滴0.4％盐酸羟丁普鲁卡因滴眼液，局部麻醉后，使用压平眼压计，测定眼压。
(眼压降低率的计算式)
通过计算眼压降低率，评价受试化合物的眼压降低作用。眼压降低率(％)利用下式计算。
眼压降低率(％)＝100×(对照组的眼压的平均值-各受试化合物给与组的眼压的平均值)/对照组的眼压的平均值
(试验结果及考察)
表III给出作为受试化合物使用化合物1-96时的眼压降低率。需要说明的是，以下的眼压降低率是给与各受试化合物9小时后的数值(每一组6例)。
[表III]
  受试化合物   眼压降低率(％)
  化合物1-96   18
如表I所示，本发明化合物具有优异的HDAC抑制活性，期待作为HDAC抑制剂有效的疾病例如癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病的预防及/或治疗剂。另外，如表II所示，所述化合物对小梁细胞有与作为阳性对照的Y-27632同等或更优异的细胞形态变化作用(需要说明的是，在表II中CSI越小，表示细胞形态变化越大)。进而如表III所示，所述化合物在实际的动物模型试验中也具有优异的眼压降低作用，因此期待所述化合物作为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂有用，特别是作为青光眼、高眼压症等的预防及/或治疗剂也有用。
产业上的可利用性
本发明化合物具有HDAC抑制活性，作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用，特别是作为癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病的预防及/或治疗剂有用。另外，本发明化合物具有小梁细胞形态变化作用及眼压降低作用，因此作为与房水循环及/或眼压相关的疾病例如青光眼、高眼压症等的预防及/或治疗剂有用。

Claims (11)

1、下述通式(1)表示的化合物或其盐，
Figure A2008800103700002C1
R1及R2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基或下述通式(2)表示的基团；
Figure A2008800103700002C2
R3表示羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；
Figure A2008800103700002C3
R4及R5相同或不同，表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基或可以具有取代基的低级烷氧基；
R6表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、可以具有取代基的低级环烷基硫基、可以具有取代基的芳基硫基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、硝基、氰基或-NReRf；
R7表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基或可以具有取代基的芳基氧基；
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基；
Rc、Rd、Re及Rf相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳基；
环A表示环式烃或杂环；
环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的1个或多个杂原子的杂环；
X表示可以具有取代基的低级亚烷基；
Y及Z相同或不同，表示单键或可以具有取代基的低级亚烷基；
W1-W2表示N-C或C-N；
l、m、n及o相同或不同，表示0、1、2或3。
2、如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
R1及R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有甲氧基作为取代基的低级烷基、具有甲硫基作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、具有甲基氨基羰基作为取代基的低级烷基、具有二异丙基氨基作为取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基或下述通式(2)表示的基团；
Figure A2008800103700003C1
R3表示羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；
Figure A2008800103700003C2
R4及R5相同或不同，表示卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；
R6表示卤原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、具有卤原子作为取代基的低级烷氧基、具有芳基作为取代基的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、巯基、低级烷基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基或-NReRf；
R7表示低级烷基、低级环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基或芳基氧基；
Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基；
Rc、Rd、Re及Rf相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级环烷基或芳基；
环A表示环式烃或杂环；
环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的1个或多个杂原子的杂环；
X表示低级亚烷基；
Y及Z相同或不同，表示单键、低级亚烷基或具有氧基作为取代基的低级亚烷基；
W1-W2表示N-C或C-N；
l、m、n及o相同或不同，表示0、1、2或3。
3、如权利要求1或2所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
R1表示低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有甲氧基作为取代基的低级烷基、具有甲硫基作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、具有甲基氨基羰基作为取代基的低级烷基、具有二异丙基氨基作为取代基的低级烷基、低级炔基或下述通式(2)表示的基团；
Figure A2008800103700004C1
R2表示氢原子；
R3表示羟基、羧基、低级烷氧基羰基、-OCONRaRb、-NRcRd或下述通式(3)表示的基团；
R6表示卤原子、低级烷基、具有卤原子作为取代基的低级烷基、具有氰基作为取代基的低级烷基、芳基、吗啉代基、羟基、低级烷氧基、具有卤原子作为取代基的低级烷氧基、具有芳基作为取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基羰基、硝基、氰基或-NReRf；
R7表示低级烷基或低级烷氧基；
Ra及Rb相同或不同，表示氢原子或杂环基；
Rc、Rd、Re及Rf表示低级烷基；
环A表示环式烃或杂环；
环B表示环内具有选自氮原子及氧原子中的多个杂原子的杂环；
X及Y表示低级亚烷基；
Z表示单键、低级亚烷基或被氧基取代的低级亚烷基；
W1-W2表示C-N或N-C；
l及m表示0；
o表示0或1；
n表示0、1或2。
4、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示苯、茚满、噻吩、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并呋喃、1H-苯并咪唑、异噁唑、噻唑、苯并噻唑、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯或吡啶。
5、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环B表示吡咯烷或吗啉。
6、选自下述化合物中的化合物或其盐，
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3，4-二氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二乙基氨基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-羟丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-乙氧基羰基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-二甲基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(2-羟乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(苯基羰基甲基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(1，3-噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二乙基氨基丙基)-3-(3，4-二氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-二乙基氨基丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-二乙基氨基丙基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(2-二甲基氨基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(吡啶-3-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(3-(吗啉-4-基)丙基)-3-(苯基羰基甲基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氯苯基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氟苯乙基)-1-(3-(吗啉-4-基)丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(4-氰基苯基)-1-(3-羟丙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-甲基苯基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-[4-(吗啉-4-基)丁基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(噻唑-2-基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(吗啉-4-基)丁基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-(3-甲基苯基)-1-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、及
·N-(2-氨基苯基)-5-[3-环戊基-1-[5-(吗啉-4-基)戊基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
7、一种药物组合物，含有选自权利要求1～6所述的化合物或其盐中的至少一种。
8、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，含有选自权利要求1～6所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
9、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防或治疗剂，含有选自权利要求1～6所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
10、一种组蛋白去乙酰化酶抑制方法，所述方法是向患者给与有效量的选自权利要求1～6所述的化合物或其盐中的至少一种。
11、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防或治疗方法，所述方法是向患者给与有效量的选自权利要求1～6所述的化合物或其盐中的至少一种。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE528285T1 (de) * 2006-12-26 2011-10-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue n-(2-aminophenyl)benzamidderivate mit harnstoffstruktur
CN101646460A (zh) * 2007-03-28 2010-02-10 参天制药株式会社 含有具有组蛋白脱乙酰化酶抑制作用的化合物作为有效成分的降眼压剂
CN102036978A (zh) * 2008-05-23 2011-04-27 参天制药株式会社 具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2012118782A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
ITRM20120405A1 (it) * 2012-08-09 2014-02-10 C N C C S Scarl Collezione Naziona Le Dei Compost Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of hdac
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
CN114668761A (zh) 2015-10-23 2022-06-28 威佛（国际）股份公司 新的膜铁转运蛋白抑制剂
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005723A1 (en) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
US5798380A (en) 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ATE529102T1 (de) 1998-08-17 2011-11-15 Senju Pharma Co Verbindung zur vorbeugung und behandlung von glaukoma
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1562592A4 (en) 2002-11-12 2009-01-21 Alcon Inc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DEGENERATIVE DISEASES OF THE EYE
TW200426138A (en) * 2002-12-10 2004-12-01 Hoffmann La Roche Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
JP2005272419A (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Nippon Kayaku Co Ltd ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2007191398A (ja) 2006-01-17 2007-08-02 Saisentan Igaku Kenkyusho:Kk 眼疾患治療剤

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