EA012607B1 - НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB - Google Patents

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB Download PDF

Info

Publication number
EA012607B1
EA012607B1 EA200700441A EA200700441A EA012607B1 EA 012607 B1 EA012607 B1 EA 012607B1 EA 200700441 A EA200700441 A EA 200700441A EA 200700441 A EA200700441 A EA 200700441A EA 012607 B1 EA012607 B1 EA 012607B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
piperazin
thiazol
Prior art date
Application number
EA200700441A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700441A1 (ru
Inventor
Иоганн Лебан
Харальд Шмитт
Кристина Вольф
Стефано Пегораро
Андреас Вуцик
Original Assignee
4Сц Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04022363A external-priority patent/EP1637529A1/en
Application filed by 4Сц Аг filed Critical 4Сц Аг
Publication of EA200700441A1 publication Critical patent/EA200700441A1/ru
Publication of EA012607B1 publication Critical patent/EA012607B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (III), или его соли, или физиологически функциональному производному, или его стереоизомеругде R-R, A, Z, r и X являются такими, как определено в описании изобретения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III), или их соли, или их физиологически функциональному производному, или их стереоизомеру для применения в качестве лекарственного средства. Соединения по изобретению исключительно полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с патологией и гиперпролиферацией клеток млекопитающих, в особенности человека. В частности, они полезны для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией Т-клеток.
Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим для лечения заболеваний, которые можно лечить путем модуляции клеточных каскадов у эукариот, например рака, иммунологических или воспалительных заболеваний и вирусных инфекций; и к дополнительным способам получения этих соединений и их применению.
Настоящее изобретение относится также к способам применения таких соединений при лечении расстройств, ассоциированных с каскадом ΝΒ-кВ, таких как иммунологические и онкологические заболевания, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Гомеостаз Т-клеток является критическим для поддержания иммунной толерантности. Дефекты гомеостаза Т-клеток могут привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунные заболевания включают широкий спектр клинически различных форм, имеющих, однако, одинаковую этиологию, неправильный, направленный против собственного организма иммунный ответ.
Такой иммунный ответ также может быть следствием трансплантации органа. На основании данных предполагается, что при аутоиммунных заболеваниях первичную роль играет Т-клеточная реактивность. Измерение пролиферативных ответов в Т-лимфоцитах представляет собой широко применяемый метод измерения иммунной компетентности (КШейеш 1. е1 а1. 1. №иго1ттипо1. 133, 217-24, 2002).
Авторы изобретения использовали нерадиоактивную технику для измерения Т-клеточной пролиферации ίη νίίτο (Ме§8е1е Т. е1 а1. С11шса1 апб ΟίηβηοδΙίο ЬаЬога1оту 1ттипо1оду 687-692, 2000). Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из человеческой крови, полученной от добровольных доноров. МКПК выделяли путем центрифугирования в системе АССИБРШ, используя раствор Н18Т'ОРАОЕЕ. МКПК стимулировали фитогемагглютинином (РНА) и пролиферацию клеток измеряли колориметрическим методом с включением бромуридина, используя набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) фирмы Воске.
Регуляция иммунного ответа контролируется различными сигнальными путями, такими как сигналы рецепторов Т-клеток или рецепторов фактора некроза опухоли (ΤΝΕ) (Скеп О. е1 а1. 8с1епсе 296, 16341635, 2002). Для дальнейшей характеристики назначения соединений, которые, как было обнаружено авторами изобретения, активны в анализе пролиферации Т-клеток, авторы изобретения тестировали соединения на их способность ингибировать человеческую протеосому.
Наибольшей нейтральной протеолитической активностью в цитозоле и ядре обладает 208 протеосома (700 кДа), частица с множественной пептидазной активностью. Непрерывный оборот клеточных белков по убиквитин-протеосомным путям используется иммунной системой для отслеживания присутствия патологических внутриклеточных белков (Иайита Ν.Ρ. е1 а1. ΝηΙ. Вю1ескпо1. 2000, 18(5), 538-43; Со1бЬегд А.Ь. е1 а1. №а1ите 357, 375, 1993).
Убиквитин-протеосомный путь играет важнейшую роль в регуляции активности ΝΕ-кВ, являясь ответственным за деградацию ингибитора ΙκΒ-α. Для того чтобы быть подвергнутым разрушению в протеосоме, ΙκΒ-α должен сначала быть подвергнут селективному фосфорилированию по сериновым фрагментам 32 и 36, а затем убиквитинизации (Скеп Ζ.Ι. е1 а1. Се11 84, 853-862, 1996; Вгогоп К. е1 а1. 8аепсе 267, 1485, 1995).
Транскрипционный фактор ΝΕ-кВ регулирует транскрипцию важного набора генов, участвующих в воспалительных ответах (Ваеиег1е Р.А. е1 а1. Се11 81, 1, 13-20, 1996). Ингибиторы протеосомы блокируют деградацию ΙκΒ-α и активацию ΝΕ-κΒ (Тгаескпег е1 а1. ЕМВО 1. 13, 5433, 1994).
Патенты, описывающие ингибиторы протеосомы, представлены в обзорах (Абапъ 1. е1 а1. Апп. Веν. Меб. Скет. 31, 279-288, 1996) и в патентах И8 6117887, И8 5834487, νθ 00/004954, νθ 00/04954, νθ 00/170204, νθ 00/33654, νθ 00/64863, νθ 00/114324, νθ 99/15183, νθ 99/37666. Одно такое соединение, названное Уе1сабе (бортезомиб), было одобрено для лечения множественной миеломы (Рагатоге А. е1 а1. №а1ите Веν^его8, 2, 611, 2003).
В данном изобретении авторы описывают новые химические соединения с активностью ингибирования протеосомы.
ΝΕ-κΒ (ядерный фактор-κ В) является эукариотическим транскрипционным фактором Ве1-семейства, находящимся в цитоплазме в неактивном комплексе в форме гомо- или гетеродимера. Преимущественно он существует как гетеродимер, состоящий из субъединиц р50 и р65, связанных с ингибиторными белками семейства ΙκΒ, обычно ΙκΒ-α (Ό. Ткапок е1 а1., Се11 80, 529, 1995). ΝΕ-κΒ активируется в ответ на различные раздражители, среди которых воспалительные цитокины, УФ-радиация, форболовые эфиры, бактериальные и вирусные инфекции. Стимуляция вызывает высвобождение ΝΕ-^ из ΙκΒ вследствие фосфорилирования и последующей деградации белка ΙκΒ-α (Р.А. Βаеие^1е е1 а1., Аппи. Веν. Iттиηο1 12, 141, 1995) посредством протеосомы. После высвобождения ΝΕ-^ перемещается в ядро, где он связыва
- 1 012607 ется с ДНК на специфических кВ-сайтах и индуцирует транскрипцию различных генов, кодирующих белки, которые участвуют в контроле иммунных и воспалительных ответов, в первую очередь интерлейкины, фактор некроза опухолей ΤΝΕ-α, ΝΟ-синтазу и циклооксигеназу II типа (8. Сптт е! а1., 1. Вюсйет. 290, 297, 1993). Соответственно, считается, что ΝΕ-кВ представляет собой ранний медиатор иммунных и воспалительных ответов, и он участвует в контроле клеточной пролиферации и в патогенезе различных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (Н. Векег е! а1., Сйп. Ехр. 1шшипо1. 99, 325, 1995), ишемия (А. 8а1ш1пеп е! а1., ВюсЕет. ВюрЕуз. Кез. Сотт. 212, 939, 1995), артериосклероз (А.8. Ва1б^1п, Аппа1з Кеу. 1ттипо1. 212, 649,1996), а также в патогенезе СПИДа.
Ингибирование ΝΕ-кВ-опосредованной генной транскрипции может достигаться путем ингибирования фосфорилирования ингибиторного белка 1кВ, ингибирования деградации 1кВ, ингибирования ядерной транслокации ΝΕ-кВ (р50/р65), ингибирования связывания ΝΕ-кВ-ДНК или ΝΕ-кВопосредованной транскрипции ДНК (ЕС. Ерта! е! а1., Опсодепе 18, 6896, 1999).
Существует несколько соединений, про которые известно, что они ингибируют ΝΕ-кВ-опосредованную активацию транскрипции. Несколько различных натуральных продуктов, таких как фениловый эфир кофейной кислоты (1) (К. №!ага)ап е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8сБ И8А, 93, 9090, 1996), капсаицин (2) (8. 8тдЕ е! а1., 1. 1ттипо1. 157, 4412, 1996) и Ν-ацетилцистеин (3) (К. Рткиз е! а1., 1. Вю1 СЕет. 271, 13422, 1996), проявили способность блокировать активацию ΝΕ-кВ (фиг. 1). Было показано, что фениловый эфир кофейной кислоты блокирует ΝΕ-кВ активацию ΤΝΕ-α, форболовым эфиром, церамидом, перекисью водорода. Это соединение не производило эффекта на ΤΝΕ-индуцированную деградацию 1кВ, но предотвращало транслокацию субъединицы р65 ΝΕ-кВ в ядро. Капсаицин блокировал ΤΝΕ-α и опосредованную форболом активацию ΝΕ-кВ. Это соединение также блокировало деградацию 1кВ-а и, таким образом, ядерную транслокацию ΝΕ-кВ.
Геленалин (4), натуральный сесквитерпеновый продукт, как было показано, ингибировал активность ΝΕ-кВ путем селективного алкилирования остатка цистеина субъединицы р65 фактора ΝΕ-кВ (С. Бузз е! а1., 1. Вю1 СЕет. 273, 33508, 1998 и Р. Кипде1ег е! а1., Вюогд. Меб. СЕет. 7, 2343, 1999) (фиг. 2). Однако геленалин не ингибировал ни деградацию 1кВ, ни транслокацию ΝΕ-кВ. Лактацистин (5), также натуральный продукт, ингибирует оба вида протеосомы, 208 и 268 (С. Εеη!еаηу е! а1., 8с1епсе 268, 726, 1995) (фиг. 2). 268 протеосома участвует в деградации фосфорилированного 1кВ. Это соединение обладает ингибирующей активностью по отношению к трипсиноподобным, химотрипсиноподобным и пептидилглутамилпептидным гидролизующим активностям.
Несколько синтетических соединений, таких как дитиокарбамат пирролидина (6), никотинамид (7)
- 2 012607 и 3-хлорпрокаинамид (8), как было показано, могут быть ингибиторами транскрипционной активации ΝΡ-кВ (Н.Ш. Рего е! а1., Мо. Се11. ВюсРеш. 193, 119, 1999) (фиг. 3). Эти соединения блокировали липополисахарид-индуцированную выработку 'ΙλΤ-α у мышей дозозависимым образом. Однако точный центр активации этих соединений не определен.
Се1депе (81§па1) представила новый класс хиназолинпирроловых производных (9), которые достоверно являются очень сильными ингибиторами (до 8 нмоль/л) ΝΡ-кВ-опосредованной активации транс-
В ШО 2001068648 был заявлен ряд β-карболинов с показателями 1С50 до 150 нмоль/л для соединения 10, которое блокировало ΤΝΡα-индуцированное фосфорилирование и деградацию 1кВ В клетках НеЬа (фиг. 5). Тот же класс соединений был исследован МШеппшш РРагшасеиИса18 1пс. (А.В. КаЬзоп, Ό. Ше188шапп, С11п. Сапсег Ке§. 11, 2, 2005).
В заявке ШО 04066996 раскрыт новый класс соединений на основе имидазолидина (11), которые показывают 88%-ное ингибирование ΝΡ-кВ при концентрации 1 мкМ, с показателем 1С50 0,3 мкМ (фиг. 6).
В настоящее время существуют лишь неудовлетворительные способы лечения в этой области и поэтому до сих пор велика потребность в новых терапевтических агентах, ингибирующих каскад ΝΡ-кВ.
Новые соединения, описанные здесь, представляют собой новую группу низкомолекулярных ингибиторов, показывающих превосходное ингибирование каскада ΝΡ-кВ.
Задача настоящего изобретения решается путем предложения объектов по независимым пунктам формулы изобретения. Дополнительные преимущественные признаки, аспекты и детали по изобретению следуют из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, графических материалов и примеров
- 3 012607 настоящей заявки.
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (III), или его соли, или физиологически функциональному производному, или его стереоизомеру
Р4
К2 (III) где К1 представляет собой -С(О)К7, -С(О)СНК7К8, -С(О)\К7К8, -С(О)ОК7, -К7С(О)К8, -С(8)К7;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н;
К4 представляет собой Н, галоген, алкил, -С(\К7)\К7'К8, -(СН2)рарил, -(СН2)Р\К7К8, -\К7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, алкиларил или арил;
К5 представляет собой Н, галоген, алкил, -С(\К7)\К7'К8, -(СН2)рарил, -(СН2)р\К7К8, -\К7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, алкиларил или арил;
Кь независимо представляет собой Н, -С\ -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -8О:\К1', -\К1К\ -С(О)\К7К8, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -\=СК4'К5', -\К4'С(О)К4'', -\К4'-СО-галогеноалкил, -\О2, -\К4-8О2-галогеноалкил, -\К4-8О2-алкил, -\К4-СО-алкил, -\К4(СН2)ргетероцикл, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С(\К4 )\К4 бензимидазолил, -С(\К4)\К4бензтиазолил, -С(\К4'')\К4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
К7, К7', К8 независимо представляют собой Н, -\Н-арил, гетероарил, алкиларил или арил;
А представляет собой СО;
X представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой \ или СК2; если Ζ представляет собой СН, тогда X представляет собой О;
К2' представляет собой Н, алкил, -С(О)\К2, -С(О)Кь, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, алкиларил или арил;
р имеет значение от 1 до 6;
ς имеет значение от 1 до 6;
г равен 1;
К9 независимо представляет собой Н, -С\, -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -С(О)\К7К8, -8О2\К4', -\К4'К5', -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -\К4'С(О)К4'', -\К4'-СО-галогеноалкил, -\О2, -\К4'-8О2-галогеноалкил, -\К4-8О2-алкил, -\К4-СО-алкил, -\К4-(СН2)ргетероцикл, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С(\К4)\К4'бензимидазолил, -С(\К4)\К4'бензтиазолил,
-С(\К4'')\К4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
К4', К4'', К5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкиларил или арил, где алкильная группа, если не определено иное, означает линейную или разветвленную С1-С6алкильную, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К9, где К9 является таким, как определено выше;
гетероцикл означает гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольце могут быть замещены группой К9, как она определена выше;
гетероциклоалкильная группа означает группу, выбранную из групп морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азокан-1-ил;
алкоксигруппа означает О-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
группа алкилтио означает 8-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,
- 4 012607 как определено выше;
галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкилЦ-Ν- или группу НО-алкил-ΝΗ-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкиламиногруппа означает группу ΗΝ-алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеногруппа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или более заместителями В9, где В9 является таким, как определено выше;
гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом и гетероциклическая группа или конденсированное кольцо оба могут быть независимо замещены одним или более заместителями В9, где В9 является таким, как определено выше;
алкиларильная или арилалкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше, которая связана с арильным фрагментом, как он определен выше, посредством одинарной связи, где присоединение к центральной группировке происходит через алкильную часть или арильную часть.
Предпочтительно В1 представляет собой СОВ7.
Предпочтительно В2 и В3 представляют собой Н; А представляет собой СО; А представляет собой СО; г равен 1 и X представляет собой О или 8, Ζ представляет собой Ν, В1 представляет собой СОВ7, где В7 представляет собой возможно замещенный фенил и В5 представляет собой С(ХВ7)ХВ7'В8, где В8 представляет собой гетероциклоалкил.
Соединение по изобретению может представлять собой 2-(2-трифторметоксибензоиламино)тиазол4-карбоновой кислоты (1Н-бензимидазол-2-ил)амид, или его соль, или физиологически функциональное производное, или его стереоизомер.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, содержащей сердце, мозг, периферическую конечность, почки, печень, селезенку и легкие, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическую ишемию конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь диффузных телец Леви, боковой амиотрофический склероз, удар, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Хантингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
Далее настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединения или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных протозойными инвазиями человека и животных, бактериями, вирусами или белковыми агентами.
Предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, очаговой алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, красного плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, чешуйчатого лишая, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующего пемфигоида слизистой оболочки, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистой оболочки, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, локализованного нейродермита, простой почесухи, узловатой почесухи, острой почесухи, 1дА-линейного дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы,
- 5 012607 фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции трансплантат против хозяина, акне, розовых угрей, рубцевания, келоидов, витилиго, старческого кератоза, гиперкератоза типа эпидермолитического гиперкератоза, персистирующего лентикулярного гиперкератоза, волосяного кератоза и ихтиоза.
Заболевание также может быть выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей.
Соединения формулы (III) могут быть получены различными способами. Одна из возможностей синтеза соединений формулы (III) (см. схему 1) включает в себя стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) при классических условиях реакции сочетания амидов, например о-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТи), ιΡγ2ΝΕΙ, диметилформамид (ДМФ), от 0°С до комнатной температуры (к.т.) с получением промежуточного соединения (VII). Другой альтернативой для этой стадии может служить взаимодействие соединения (V) с соответствующим хлорангидридом (VI) с получением (VII). На второй стадии соединение (VII) омыляют раствором 1 Μ ΝαΟΗ с получением ожидаемой кислоты (VIII) с почти количественным выходом. Эта стадия может также быть осуществлена в кислотных условиях. Наконец, еще одна стадия сочетания амидов (с первичными или вторичными аминами), идентичная стадии 1, описанной выше, завершает синтез соединений типа (III).
Схема 1. Синтез соединений формулы (III).
Соединения формулы (III), используемые в соответствии с изобретением, могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами или щелочами. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничений нетоксичные неорганические или органические соли, такие как ацетат, полученный из уксусной кислоты; аконитат, полученный из аконитовой кислоты; аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты; бензоат, полученный из бензойной кислоты; циннамат, полученный из коричной кислоты; цитрат, полученный из лимонной кислоты; эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты; энантат, полученный из гептановой кислоты; формиат, полученный из муравьиной кислоты; фумарат, полученный из фумаровой кислоты; глутамат, полученный из глутаминовой кислоты; гликолат, полученный из гликолевой кислоты; хлорид, полученный из соляной кислоты; бромид, полученный из бромисто-водородной кислоты; лактат, полученный из молочной кислоты; малеат, полученный из малеиновой кислоты; малонат, полученный из малоновой кислоты; манделат, полученный из миндальной кислоты; метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты; нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты; нитрат, полученный из азотной кислоты; перхлорат, полученный из перхлорной кислоты; фосфат, полученный из фосфорной кислоты; фталат, полученный из фталевой кислоты; салицилат, полученный из салициловой кислоты; сорбат, полученный из сорбиновой кислоты; стеарат, полученный из стеариновой кислоты; сукцинат, полученный из янтарной кислоты; сульфат, полученный из серной кислоты; тартрат, полученный из винной кислоты; толуол-пара-сульфат, полученный из пара-толуол-сульфоновой кислоты и другие. Такие соли могут быть получены способами, известными специалисту в данной области и описанными в уровне техники.
Другие соли, такие как оксалат, полученный из щавелевой кислоты, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут рассматриваться как промежуточные соединения для получения соединений формулы (III), или их фармацевтически приемлемой соли, или их физиологически функционального производного, или их стереоизомера.
Термин «физиологически функциональное производное», используемый здесь, относится к соединениям, которые сами не являются фармацевтически активными (пролекарства), но которые преобразуются в их фармацевтически активную форму ΐπ νινο, то есть в субъекте, которому это соединение вводят.
Соединения по изобретению и получаемые из них лекарственные средства подходят в основном для лечения нарушений клеточной пролиферации, для лечения или профилактики иммунологических заболеваний и состояний (например, воспалительных заболеваний, нейроиммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или других).
- 6 012607
Соединения по настоящему изобретению подходят также для лечения заболеваний, вызванных злокачественной клеточной пролиферацией, такой как все формы солидных опухолей, лейкемии и лимфомы. Поэтому соединения по изобретению и получаемые из них лекарственные средства в целом подходят для регуляции клеточной активации, клеточной пролиферации, клеточной выживаемости, клеточной дифференцировки, клеточного цикла, созревания клетки и гибели клетки или для того, чтобы вызвать системные изменения в метаболизме, такие как изменения сахарного, липидного или белкового метаболизма. Они могут также быть использованы для поддержания образования клеточной популяции, включая рост и генерацию клеток крови (кроветворный эффект) после истощения или разрушения клеток, вызванного, например, токсичными веществами, радиацией, иммунотерапией, дефектами роста, неполноценным питанием, нарушением всасывания, иммунным дисрегулированием, анемией и т.п., или для обеспечения терапевтического контроля за воспроизведением и разрушением тканей и терапевтической модификации поддержания клеток и тканей, а также гомеостаза клеток крови.
Данные заболевания и состояния включают, но не ограничены ими, рак, такой как рак крови (например, лейкемия, лимфома, миелома) или солидные опухоли (например, рак груди, простаты, печени, мочевого пузыря, легкого, пищевода, желудка, кишечника, мочеполовой, желудочно-кишечного тракта, кожи, поджелудочной железы, мозга, матки, толстой кишки, головы и шеи, рак шейки матки и яичников, меланома, астроцитома, мелкоклеточный рак легкого, глиома, базальноклеточная плоскоклеточная карцинома, саркомы, такие как саркома Капоши и остеосаркома), или соединения могут применяться для лечения заболеваний, которые можно лечить или облегчать ингибированием одной или нескольких киназ и/или фосфатаз.
«Лечение» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как полное или частичное излечивание заболевания либо облегчение или прекращение прогрессирования данного заболевания.
Патогенными для животных и человека простейшими являются предпочтительно внутриклеточно активные паразиты типа рйу1иш Ар1сотр1еха или 8агсотакИдорйога, особенно Тгурапокота, Р1актоЛа, Ье18Йшаша, ВаЬеща и ТЬеПепа, СгурЮкропФа, 8асгосукДба, АшоеЫа, СосаЛа и ТпсйотопаФа. Эти активные вещества или соответствующие лекарственные средства особенно подходят для лечения тропической малярии, вызванной Р1актобшт ГаЮрагит. трехдневной малярии, вызванной Р1актобшт У1уах или Р1актобшт оуа1е, и для лечения четырехдневной малярии, вызванной Р1актобшт та1апае. Они также подходят для лечения токсоплазмоза, вызванного Тохор1акта доиби, кокцидиоза, вызванного, например, 1кокрога ЬеШ, кишечного саркоспоридиоза, вызванного 8агсосукДк кшйошшщ, дизентерии, вызванной ЕгИатоеЬа Ык1о1уДса, криптоспоридиоза, вызванного СгурЮкропбшт ратуит, болезни Шагаса, вызванной Тгурапокота сгихг сонной болезни, вызванной Тгурапокота Ьшсе1 г1юбек1епке или датЫеике, кожной и висцеральной, а также других форм лейшманиоза. Они также подходят для лечения животных, инфицированных патогенными простейшими, такими как ТНеПепа ратуа, патоген, вызывающий тейлериоз крупного рогатого скота; Тгурапокота соидо1еике соидо1еике или Тгурапокота У1уах У1уах, Тгураиокота Ьгисе1 Ьгисег патогены, вызывающие болезнь Нагана у крупного рогатого скота в Африке; Тгураиокота Ьгисе1 еуапкг патоген, вызывающий трипаносомоз; ВаЬеыа Ыдетша, патоген, вызывающий техасскую лихорадку крупного рогатого скота и буйволов; ВаЬеыа Ьоу1к, патоген, вызывающий бабезиоз у крупного рогатого скота, а также бабезиоз у собак, кошек и овец; 8агсосукДк оуюашк и оугГейк, патогены, вызывающие саркоцистоз у овец, крупного рогатого скота и свиней; СгурЮкропФа, патоген, вызывающий криптоспоридиоз у крупного рогатого скота и птицы; видами Еппепа и 1кокрога, патогены, вызывающие кокцидиоз у кроликов, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и птицы, в особенности у кур и индюков. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют, в частности, для лечения инфекций кокцидиоза или малярии или для приготовления лекарственного средства или кормового продукта для лечения данных заболеваний. Это лечение может быть профилактическим или терапевтическим. При лечении малярии соединения по настоящему изобретению можно объединять с другими противомалярийными средствами.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, вызванных, среди прочего, бактериями и вирусами, включая оппортунистические инфекции у млекопитающих, включая человека. Указанный способ включает введение млекопитающему количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (III) и/или его фармацевтически приемлемых солей, эффективного для предотвращения и/или лечения указанных инфекционных заболеваний и/или оппортунистических инфекций.
Инфекционные заболевания могут быть выбраны из группы, содержащей СПИД, заболевание, вызванное альвеолярным эхинококком (ΑΗΌ, эхинококкоз), амёбиаз (заражение Еи1атоеЬа Ык!о1уйса), ангиостронгилидоз, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз (заражение ВаЬеыа), заражение балантидиями (балантидиоз), байлисаскаридоз (аскарида енота), бильгарциоз (шистосомоз), заражение В1ак!осукйк 1юпшик (бластомикоз), боррелиоз, ботулизм, внезапную диарею неизвестного происхождения (Вгашегб П1аггйеа), бруцеллез, губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (В8Е), кандидиаз, капилляриоз (заражение СарШапа), синдром хронической усталости (СР8), болезнь Шагаса (южноамериканский трипаносомоз), вирус ветряной оспы, заражение СЫатуЛа риеитошае, холеру, синдром хронической усталости, болезнь Крейтцфельда-Якоба (СТО), клонорхоз (заражение С1оиогсЫк), анкилостомоз (заражение
- 7 012607 анкилостомами, СЬМ), кокцидиоидомикоз, конъюнктивит, коксакивирус А16 (заболевание рук, ног и рта), криптококкоз, заражение СгурЮкропбшт (криптоспоридиоз), Си1ех токсщНо (переносчик вируса западного Нила), анкилостомоз (заражение анкилостомами, СЬМ), циклоспориаз (заражение Сус1окрога), цистицеркоз (нейроцистицеркоз), цитомегаловирус (СМУ), лихорадку денге, заражение дипилидиум (огуречный цепень у собак и кошек), вирус геморрагической лихорадки Эбола, эхинококкоз (заражение альвеолярным эхинококком), энцефалит, заражение ЕпЮтоеЬа сой, заражение ЕпЮтоейа Фкраг, заражение ЕпЮтоейа йайтапш, заражение ЕйотоеЬа 1пк1о1уйса (амёбиаз), заражение ЕпЮтоеЬа ро1еск1, энтеробиоз (заражение острицами), энтеровирусная инфекция (Иоп-Ро1ю), инфекцию вируса ЭпштейнаБарра; инфекцию, вызванную ЕксйепсЫа сой; инфекции, распространяющиеся через пищеварительный тракт; заболевание ног и рта, грибковый дерматит, гастроэнтерит, А-стрептококковые заболевания, Встрептококковые заболевания; заболевания, вызванные стафилококковыми инфекциями (81арйу1ососсик аигеик и другими видами 81арйу1ососсик); заболевания, вызванные инфекциями Ркеиботоиак аегидшока и другими видами Ркеиботоиак; заражение ВигкйоИепа серааа; болезнь Гансена (лепра), хантавирусный легочный синдром, заражение головными вшами (педикулез), инфекция, вызванная НейсоЬайег ру1оп; гематологическое заболевание, инфекцию вируса Хендра, гепатит, опоясывающий лишай, ВИЧинфекцию, эрлихиоз человека, инфекцию вируса парагриппа человека, грипп, изоспороз (заражение Покрота), лихорадку Ласса, лейшманиоз, инфекционную болезнь кала-азар (заражение ЬеПйташа, Ка1аа/аг). лепру, вши (нательные, головные, лобковые), болезнь Лайма, геморрагическую лихорадку Марбург, цистицеркоз, менингит; заболевания, передаваемые комарами; заражение комплексом МусоЬас1егшт аущт (МАС); заражение №1ед1епа; нозокомиальные инфекции, непатогенную интестинальную амебную инфекцию, онхоцеркоз (речная слепота), описторхоз (заражение ОрНШогсП), парвовирусную инфекцию, чуму, пневмоцистную пневмонию (РСР), полиомиелит, ку-лихорадку, бешенство, инфекцию респираторно-синцитиального вируса (КБУ), ревматическую лихорадку, лихорадку Рифт-Валли, речную слепоту (онхоцеркоз), ротавирусную инфекцию, заражение нематодами, сальмонеллез, заражение 8а1топе11а ЕПегйШк, чесотку, шигеллез, опоясывающий лишай, сонную болезнь, натуральную оспу, стрептококковую инфекцию, тениидоз (заражение Таеша), столбняк, синдром токсического шока, туберкулез, язвенную болезнь, кокцидиоидомикоз; заражение У1Ьпо рагайаето1уйсик; заражение У1Ьпо уц1шйсик; вирусную геморрагическую лихорадку, бородавки, передающиеся через воду инфекционные заболевания, заражение вирусом западного Нила (энцефалит Западного Нила), коклюш, желтую лихорадку.
Соединения формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, и в частности человеку, собакам и курам в качестве лекарственных средств как таковых, в смесях с другим лекарственным средством или в форме фармацевтических препаратов, допускающих энтеральное или парентеральное применение, и которые, являясь активным компонентом, содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (III) или их соли в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и добавкам. Соединения формулы (III) могут также быть введены в форме их солей, получаемых путем взаимодействия соответствующих соединений с физиологически приемлемыми кислотами и щелочами.
Приготовление лекарственных средств, содержащих соединения формулы (III), в соответствии с данным изобретением и их применение может быть осуществлено в соответствии с хорошо известными фармацевтическими способами.
Хотя соединения формулы (III) по данному изобретению для применения в терапии могут быть введены в форме химического соединения как такового, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно, в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним вспомогательным веществом/наполнителем, носителем, буфером, разбавителем и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли данных соединений могут быть безводными или сольватированными.
В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены лекарственные средства, включающие соединения формулы (III) по данному изобретению, или их фармацевтически приемлемую соль, или физиологически функциональное производное, или их стереоизомер вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть «приемлемым(и)» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для их реципиента.
Лекарственное средство по данному изобретению может иметь форму, подходящую для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального, трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожные, подкожные, внутримышечные, внутрибрюшные, внутривенные, внутриартериальные, внутрицеребральные, внутриглазные инъекции или инфузии) введения или иметь форму, подходящую для введения с помощью ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидкого аэрозоля, или при помощи систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем указанные матрицы могут иметь форму профилированных изделий, например пленок или микрокапсул.
Соединения по данному изобретению вместе с общепринятым вспомогательным веществом, носи
- 8 012607 телем или разбавителем могут быть приготовлены в виде лекарственного средства и его стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошок и гранулы, и жидкости, в частности водные и безводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, наполненные тем же, для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального введения. Такие лекарственные средства и его стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с или без дополнительных активных соединений или компонентов, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента соответственно предписанному диапазону ежесуточной дозы, которую следует применять.
Используемое в соответствии с данным изобретением соединение может быть введено в различных пероральных и парентеральных стандартных лекарственных формах. Для специалистов данной области будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут включать в качестве активного компонента любое соединение формулы (III) по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер.
Для приготовления лекарственного средства из соединений формулы (III) фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими.
Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, драже, капсулы, крахмальные капсулы. суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала.
В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в соответствующих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин «препарат» предполагает включение композиции активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, формирующего капсулу, в которой активный компонент с или без носителей окружен носителем, который находится, таким образом, в ассоциации с ним. Это также применимо и к крахмальным капсулам и лекарственным леденцам. Таблетки, порошки, капсулы, гранулы, крахмальные капсулы и лекарственные леденцы могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, например смесь глицерида жирной кислоты или масло какао, и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, как при смешивании. Расплавленную гомогенную смесь разливают затем в формы подходящих размеров, оставляют охлаждаться и тем самым затвердевать. Композиции, подходящие для вагинального применения, могут быть представлены пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенами или спреями, содержащими в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые для этого предназначены и известны из уровня техники. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены как растворы в водном растворе полиэтиленгликоля.
Соединения формулы (III) по настоящему изобретению могут, таким образом, быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции, или продолжительной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузий малого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для преобразования в препараты в жидкой форме для перорального применения перед использованием. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т. п.
- 9 012607
В одном из воплощений настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно или посредством комбинации обоих способов.
В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно. Это снижает возможные побочные эффекты, и необходимое действие распространяется только на пораженные участки.
Предпочтительно, чтобы лекарственное средство было изготовлено в форме мази, геля, пластыря, эмульсии, лосьона, пены, крема на основе смешанной фазы или амфифильной эмульсионной системы (масло/вода-вода/смешанная масляная фаза), липосомы, трансферсомы, пасты или порошка.
Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и в основном будут содержать один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель.
Композиции, подходящие для местного применения в полости рта, включают лекарственные леденцы, которые содержат активный агент со вкусовой основой, обычно сахарозой, аравийской камедью или трагакантом; пастилки, которые содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, которые содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы и суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью общепринятых средств, например флаконом-капельницей, пипеткой или с помощью спрея. Композиции могут существовать в форме, включающей разовую дозу или многократные дозы. В случае применения флакона-капельницы или пипетки пациенту вводят подходящий предписанный объем раствора или суспензии. В случае применения спрея процесс осуществляют, например, при помощи автоматического дозировочного пульверизатора.
Введение в дыхательный тракт может также быть осуществлено посредством аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (СΕС), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода, или другим подходящим газом. Для удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может контролироваться установкой измерительного клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут существовать в форме сухого порошка, например порошковой смеси данного соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Порошковый носитель подходящим образом будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в виде стандартной лекарственной формы, например капсул или картриджей из, например, желатина, или блистерных упаковок, порошок из которых может быть введен посредством ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательный тракт, включающих интраназальные композиции, соединение будет иметь малый размер частиц, например порядка 5 мкм и менее. Такой размер частиц может быть получен методами, известными из уровня техники, например путем микронизации.
При желании могут быть получены композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на унифицированные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такой как таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или лекарственный леденец, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упаковке. Таблетки и капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывные инфузии являются предпочтительными композициями.
Дополнительные подробности по методике изготовления композиции и введения представлены в последнем выпуске КеттдФп'з Рйагтасеийса1 8с1епсез (Мааск РиЬИзЫпд Со. Еаз!оп, Ра.).
Фармацевтические композиции могут также содержать два или более соединений формулы (III) или их фармакологически приемлемых солей, а также других терапевтически активных веществ.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде отдельного соединения или в комбинации с другими активными соединениями, например, с уже известными лекарственными средствами, предназначенными для лечения вышеупомянутых заболеваний, причем в последнем случае отмечается благоприятный дополнительный усиливающий эффект. Подходящие для введения количества лекарственного средства могут варьировать от 5 до 500 мг.
Для изготовления фармацевтических препаратов могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические или органические эксципиенты. Для получения драже, таблеток, таблеток, по- 10 012607 крытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и так далее. Эксципиенты для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или отвердевшие масла и так далее. Подходящие эксципиенты для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, полиолы и так далее. Подходящие эксципиенты для получения растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла.
Дозу можно варьировать в широких пределах и ее следует подбирать в зависимости от индивидуальных условий в каждом конкретном случае. Адекватная дозировка для вышеуказанного применения варьирует в зависимости от способа введения, от подлежащего лечению конкретного состояния и желаемого эффекта. Как правило, однако, удовлетворительные результаты проявляются при дозировке в диапазоне от около 1 до 100 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. В целом подходящая дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, может находиться в диапазоне от около 10 мг до 3 г/сут, вводимых однократно, раздельными дозами 2-4 раза в сутки или при использовании формы длительного высвобождения.
Как правило, суточная доза, составляющая приблизительно от 10 мг до 5000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг, на человека является подходящей в случае перорального введения. В случае других форм введения суточная доза находится в подобном диапазоне. Для местной доставки в зависимости от проницаемости кожи, типа и тяжести заболевания и в зависимости от типа препарата и частоты приема различных концентраций активных соединений в лекарственном средстве может быть достаточно, чтобы добиться терапевтического эффекта при местном применении. Предпочтительно, чтобы концентрация активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или физиологически функционального производного, или его стереоизомера в лекарственном средстве по данному изобретению находилась в диапазоне между 1 мкмоль/л и 100 ммоль/л.
Следующие примеры и фигуры включены для демонстрации предпочтительных воплощений данного изобретения. Специалисты данной области должны учитывать, что методика, раскрытая в последующих примерах, представляет собой методику, открытую изобретателями для обеспечения хорошего функционирования изобретения на практике и, таким образом, представляет собой предпочтительные способы для его применения. Тем не менее, в свете описания настоящего изобретения специалистам данной области необходимо учитывать, что возможны многие изменения в специфических воплощениях, которые были раскрыты, не отступая от изобретательской сущности и объема, как это представлено в прилагаемой формуле изобретения. Все цитируемые ссылки включены в описание путем ссылки.
Примеры.
Сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); к.т. - комнатная температура; 1- трет-третичный.
ЯМР-спектры: Ауалсе 300 МГц фирмы Вгикег. Спектры записывали при 300 МГц (1Н-ЯМР), соответственно, при использовании пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта (ДМСО-Эб, δΗ = 2,49; СЭзОЭ, δΗ = 3,31; СЭС13, δΗ= 7,26; СЭ3СЫ, δΗ= 1,93; (СЭ3)2СО, δΗ =2,05).
Аналитическая ЖХ/МС-ИЭ (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): 2 х система управления растворителями фирмы \Ха1ег5 600, 50 мкл байпас проб. Колонка: С’11гото1й11 8рееб ΚΌΌ ВР18е (фирмы Мегск, Дармштадт, Германия), 50х4,6 мм, с фильтром предварительной очистки 2 мкм (Мегск). Элюент А, Η2Ο + 0,1% Ηί.’Ο2Η; элюент В, МеСЫ. Градиент: от 5% В до 100% В в пределах 5 мин; скорость потока: 3 мл/мин. \Ха1ег5 ЬС2 - отдельный квадрупольный массспектрометр с источником электрораспыления. Метод МС: М8 8 мин РМ-80-800-20В; метод сканирования положительных/отрицательных ионов: т/ζ 80 - 800 в 1 с; капилляр: 3,5 кВ; коническое напряжение: 20 В; мультипликатор напряжения: 400 В; температура пробы и десольватационного газа: 120 и 350°С соответственно. Абсорбционный детектор фирмы \Ха1ег5 2487 Эиа1 λ, установленный на 254 нм.
Препаративная ВЭЖХ-МС: система управления растворителями фирмы \Ха1ег5 600 с препаративными головками насоса. 2000 мкл или 5000 мкл - байпас проб. Колонка: \Ха1ег5 Х-Тегга ВР18, 7 мкм, 19x150 мм с предохранительным картриджем Х-Тегга ВР18, 7 мкм, 19х10 мм; используемым при скорости потока 20 мл/мин или УМС ΟΌ8-Α, 120 А, 40x150 мм с предохранительным картриджем Х-Тегга КР18, 7 мкм, 19x10 мм; используемым при скорости потока 50 мл/мин. Система растворителей: МеСЫ Η2Ο - Ηί.’Ο2Η 80:20:0,05 (об:об:об). Элюент Α, Η2Ο + 0,1% НСО2Н; элюент В, МеСЫ. Различные линейные градиенты от 5 до 100% элюента В, адаптированные для пробы. Впрыскиваемый объем: 500 мкл 2000 мкл в зависимости от пробы. \Ха1ег5 Ζφ - отдельный квадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. Метод сканирования положительных/отрицательных ионов: т/ζ 80 - 800 в 1 с; капилляр: 3,5 или 3,0 кВ; коническое напряжение: 20 В; мультипликатор напряжения: 400 В; температура пробы и десольватационного газа: 120 и 350°С соответственно. Коллектор фракции II фирмы \Ха1ег5 с масс-управляемым отбором фракций. Детектор \Ха1ег5 996 на базе фотодиодных матриц.
Синтез трет-бутилового эфира 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Моно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 экв., 21,8 ммоль) растворяли в инертных условиях в 35 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Затем добавляли О,Ы-диметил- 11 012607 гидроксиламингидрохлорид (1,03 экв., 22,5 ммоль), моногидрат бензотриазол-1-ола (1,03 экв., 22,5 ммоль) и триэтиламин (1,5 экв., 32,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли в течение 10 мин №(3-диметиламинопропил)-Ы-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,0 экв., 21,8 ммоль) и смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при к.т. в течение 18 ч.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 400 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и дважды 100 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали дистилляцией с выходом 80%.
Синтез трет-бутилового эфира 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 16,4 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Этот раствор добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии аланата лития (3,0 экв., 49,6 ммоль) в 70 мл безводного тетрагидрофурана при -50°С. Во время добавления смеси поддерживали температуру -50°С, а затем смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 3 ч.
Смесь охлаждали до -78°С и осторожно гасили 100 мл 1 М лимонной кислоты. Смесь нагревали до к.т. и разбавляли 400 мл этилацетата. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза 70 мл этилацетата. Объединенные органические слои экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и 2 раза 100 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали дистилляцией с выходом 85%.
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 13 ммоль) растворяли в инертных условиях в 40 мл толуола. К этому раствору добавляли гидрохлорид этилового эфира Ьцистеина (1,6 экв., 21 ммоль) и триэтиламин (1,6 экв., 21 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Образовавшуюся воду удаляли с помощью насадки Дина-Старка.
Растворитель удаляли, а остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 50 мл 1 М лимонной кислоты, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза 50 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент петролейного эфира/этилацетата (РЕ/ЕА) 4:1. Выход: 75%.
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 8,7 ммоль) растворяли в 160 мл толуола в инертных условиях. К этому раствору добавляли МпО2 (15,0 экв., 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрующий агент промывали 3 раза 30 мл толуола и этилацетата. Объединенные органические слои дистиллировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент дихлорметана (ДХМ)/МеОН 95:5. Выход: 30%.
С-терминальная функционализация.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 2,9 ммоль) растворяли в атмосфере инертного газа в 40 мл диоксана. При перемешивании в течение 10 мин добавляли по каплям 1,5 мл водного 2Н №1ОН. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч при к. т.
Реакционную смесь нейтрализовали 2Н НС1 и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 10 мл 1 М лимонной кислоты и водой, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Выход: 95%.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в инертных условиях в безводном диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил- или алкиламин (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т.
Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент ДХМ/МеОН 95:5. Выход: 40-80%.
Ν-терминальная функционализация.
Ν-защищенный субстрат обрабатывали в инертных условиях 4 М НС1/диоксаном (конц. 0,03 ммоль субстрата в 1 мл НС1/диоксана) и перемешивали в течение 2 ч при к.т.
Растворитель удаляли в вакууме с получением соли НС1 свободного амина без дополнительной очистки.
Свободное аминосоединение (1 экв.) растворяли в инертных условиях в безводном диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил- или алкилкарбоновую кислоту (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-ЫД,№,№-тетраметилурония (2 экв.) в данной последовательности и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к. т.
Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстраги- 12 012607 ровали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили над М§8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент ДХМ/МеОН 95:5. Выход: 40-80%.
Общий синтез соединений типа (III).
Методика синтеза соединений типа (III).
7,3 х10-4 моль производного бензойной кислоты (VI) растворяли в 5 мл диметилформамида (ДМФ) и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв.
НВТи и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли фильтрацией, а остаток повторно растворяли в 5 мл диоксана и обрабатывали 0,5 мл 1 М раствора ΝαΟΗ. После завершения реакции рН понижали до 1-2 с использованием 1 М раствора НС1 и осажденный продукт (VII) фильтровали и сушили в вакууме. На следующей стадии промежуточное соединение (VII) растворяли в 3 мл ДМФ и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв. НВТИ и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. аминокомпонента, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли фильтрацией, а неочищенный продукт повторно растворяли в 10 мл этилацетата, промывали дважды 10 мл лимонной кислоты (1 М раствор), 10 мл насыщ. раствора №НСО3 и 10 мл воды. Органическую фазу затем упаривали и остаток сушили над М§8О4. Растворитель удаляли и конечную очистку проводили путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше.
В качестве второго варианта первой стадии соответствующее хлорангидридное производное соединения (VI) может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты (1:1), используя 1,1 экв. основания Хюнига.
Примеры соединений формулы (III) по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются следующими: ________________________________________________________
Соед. Название | Масса ЖХ/(+)МС-ИЭ: Биология. активность1^
1 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-морфолин-4-ил-тиазол-4- карбоновой кислоты 357 358 [м+нГ +
2 (1 Н-Бензимидазол-2-ил)-амид 2-(3-(2трифторметокси-фенил)-уреидо] тиазол-4-карбоновой кислоты 462 & г + 1 . +
3 Ν- {4-[4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -2трифторметокси-бензамид 494 495 [М+Н]+ ++
4 (5,6-Диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-(2-фтор-бензоиламино)-тиазол4-карбоновой кислоты 409 410 [М+Н]+ +
5 N-[5 Д4-Пиримидин-2-ил-пиперазин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-2- 478 479 [М+Н]+ +
- 13 012607
трифторметокси-бензамид
6 Ν- {4- [Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил } -3,4дифтор-бензамид 441 442 [М+Н]+ ++
7 К-{4-|Ъ1'-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил} -4фтор-бензамид 423 424 [М+Н]+ ++
8 Н-{4-(К'-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -оксазол-2-ил } -2трифторметокси-бензамид 473 474 [М+Н]+ +++
9 (4-Диметиламино-[ 1,3,5]триазин-2-ил)амид 2-(2-трифторметокси- бензоиламино)-тиазол-4-карбоновой кислоты 453 454 [М+Н]+ +
10 Ν- {4-[Ν'-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил}-4бром-бензамид 483 484 [М+Н]+ ++
11 Ν- { 4-[Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил} -2метокси-бензамид 435 436 [М+Н]+ ++
12 Ν- {4-[Ν’-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил } -2трифторметокси-бензамид 489 490 [М+Н]+ +++
13 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-№- {2-(4-(2трифторметокси-бензоил)-пиперазин-1 ил] -тиазо л-4-карбонил} -гуанидин 558 559 [М+Н]+ +
14 Н-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-[2-(2,3дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил] -гуанидин 420 421 [М+Н]+ +
15 2-Метокси-М-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил] -тиазол2-ил}-бензамид 490 491 [М+Н]+ +++
16 3-Фтор-4-трифторметил-Ь[-(1- {4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазо л-2-ил } пиперидин-4 илметил)-бензамид 643 644 [М+Н]+ ++
17 3 -Циклопентил-Ы-( 1 - {4- [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-4илметил)-пропионамид 577 578 [М+Н]+ -н-
18 2-Трифторметокси-Н-(1 - {4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-4илметил)-бензамид 641 642 [М+Н]+ ++
19 4-Циано-М-( 1 - {4- [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил]-тиазол2-ил } -пиперидин-4-илметил)-бензамид 582 583 [М+Н]+ ++
- 14 012607
[4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин1 -ил]- {2-[4-(4-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил]-тиазол-4-ил}-метанон {2-[4-(4-Трифторметокси-фенил)пиперазин-1 -ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[4-(2-Трифторметокси-бензил)пиперазин-1-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2- [4-(4-Бром-бензил)-пиперазин-1 ил] -тиазол-4-ил} - [4 - (3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон______ {2-[4-(3-Трифторметокси-бензил)~ пиперазин-1 -ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-(2-трифторметоксибензоиламино)-тиазол-4-карбоновой кислоты_________________________
Этиловый эфир 2-(3-фтортрифторметил-бензоиламино)-оксазол4-карбоновой кислоты______________
Ν- {4-[М'-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гу анидинокарбонил] -оксазо л-2-и л} -3 фтор-4-трифторметил-бензамид______
К-{4-[ЕГ-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-оксазол-2-ил } -2трифторметокси-бензамид___________ {2-[ 1 -(2,5-Диметокси-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазо л-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________
Ν-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)-№- [2-(4бензил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4карбонил] -гуанидин____________ (1Н-Бензимидазол-2-ил)-амид трифторметокси-бензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты
2- Трифторметокси-К- {4- [4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2 -ил } -бензамид
3- Циклопентил-Н-{4-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пропионамид
- 15 012607
34 3 -Фтор-4-трифторметил-К - {4- [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил} -бензамид 546 547 [М+Н]+ +++
35 {2-(1-(3,3 -Дифенил-пропил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил)-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 618 619 [М+Н]+ +++
36 М-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-№-{2-[1-(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбонил } -гуанидин 557 558 (М+Н]+ +++
37 3 -Циклопентил-1 -(4- { 4-[4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил} -пиперазин-1 ил)-пропан-1 -он 549 550 [М+Н]+ +++
38 {2-[4-(2-Метокси-бензоил)-пиперазин1 -ил] -тиазо л-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 559 560 [М+Н]+ +++
39 {2-[4-(2-Трифторметокси-бензоил)пиперазин-1 -ил] -тиазол-4-ил } -(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 613 614 [М+Н]+ +++
40 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-(2-трифторметокси- бензоиламино)-оксазол-4-карбоновой кислоты 459 460 [М+Н]+ +++
41 Ν- { 4- [4-(3,4-Дихлор-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2-ил) -2трифторметокси-бензамид 544 545 [М+Н]+ +++
42 [6-(4-Метил-пиперазин-1 -ил)бензотиазол-2-ил]-амид 2-(2- трифторметокси-бензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 562 563 [М+Н]+ +++
43 (5 -Нитро-1 Н-бензимидазол-2-ил)-амид 2-(2-трифторметокси-бензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 492 493 [М+Н]+ +++
44 М-{4-[4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин- 1 -карбонил]-тиазол-2-ил}-2- трифторметокси-бензамид 506 507 [М+Н]+ ++
45 Ν- {4-[Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил}-2циклогексил-бензамид 487 488 [М+Н]+ +++
46 (1 -Метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-амид 2-(2-трифторметокси-бензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 461 462 [М+Н]+ +++
47 [5-(Пропан-1 -сульфонил)-1Нбензимидазол-2-ил]-амид 2-(2- трифторметокси-бензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 553 554 [М+Н]+ +++
- 16 012607 {4-[ 1 -(4-Фтор-бензил)-1Нбензимидазол-2-ил]-пиперазин-1 -ил} {2-[ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-метанон Ν-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)-К'-(2морфолин-4-ил-тиазол-4-карбонил)гуанидин_________________________
Ν- { 5-[Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил}-2трифторметокси-бензамид___________
Ν- { 4- [Ν'-( 1 Н-Бензимидазо л-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил} -4трифторметил-бензамид____ [5-(Пропан-1 -сульфонил)-1Нбензимид азол-2-ил]-амид трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты №{4-[1\Г-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил } -2фтор-4-трифторметил-бензамид______
- {4-[Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил} -3-(2трифторметокси-фенил)-мочевина 1-(2-Трифторметокси-фенил)-3-{4-[4(3-трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил} -мочевина Ν- {4-[Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил} -3фтор-4-трифторметил-бензамид______
А-{4-[М'-(1Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил}-2,6дифтор-бензамид__________________
К-[4-(4-Бензгидрил-пиперазин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-2трифторметокси-бензамид___________ {2-[4-(3,5-Лис-трифторметил-бензоил)пиперазин-1 -ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ { 2- [4-(3 -Фтор-4-трифторметилбензоил)-пиперазин-1 -ил]-тиазол-4ил } -[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил]-метанон_____________
4-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперазин-1 -карбонил)-бензонитрил 4-(4- {4- [4-(3 -Т рифторметил-фенил)-
- 17 012607 пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперазин-1 -илметил)-бензонитрил Трещ-бутиловый эфир 4- {4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперазин-1 карбоновой кислоты________________ (2-Пиперазин-1 -ил-тиазол-4-ил)-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон______
-(4-(4- (4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперазин-1 -ил)-фенил] -этанон .______ [4-(3 -Т рифторметил- фенил)-пиперазин1 -ил] - { 2 - [4-(3 -трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -тиазол-4-ил } -метанон [2-(4-Фенил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4ил]-[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -метанон_____________ {2-[4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1 -ил]тиазол-4-ил } -(4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон______
4-(4-(4-(4-(3 -Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2-ил } пиперидин-1 -карбонил)-бензонитрил (4-Бензгидрил-пиперазин-1 -ил)- [2-(4бензил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4-ил]метанон___________________________ [2-(4-Бензил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4ил] -(4-(3 -трифторметил-ф енил)пиперазин-1 -ил] -метанон
Фениламид 4-{4-(4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил]-тиазол2-ил} -пиперидин-1 -карбоновой кислоты (7-Фтор-2,3 -дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -ил)-амид 4- {4- [4(3-трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 карбоновой кислоты________________ (2,3-Дигидро-бензо[ 1,4]диоксин-6-ил)амид 4-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты (5-Метил-2-трифторметил-фуран-3-ил)амид 4-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)525
425
531
543
569
501
519
553
537
515
543
619
601
615
- 18 012607
пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1-карбоновой кислоты_____ (2-Тиофен-2-ил-этил)-амид 4-{4-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-1 карбоновой кислоты_____________.
Изопропиламид 4-{4-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил} -пиперидин-1 карбоновой кислоты (2-Трифторметокси-фенил)-амид 4- { 4[4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин1 -карбонил] -тиазол-2-ил} -пиперидин1-карбоновой кислоты____________ (З-Метокси-фенил)-амид 4-{4-[4трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил} -пиперидин-1 карбоновой кислоты (3,4,5-Триметокси-фенил)-амид 4- {4[4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин1 -карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-
1- карбоновой кислоты_________
Ν- {4- [Ν'-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил } -2трифторметокси-бензамид (4-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-амид трифторметокси-бензоил)-пиперидин-
4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты (5-Бензил-4Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил)-амид
2- [ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)- пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты__________________________ (2-Диметиламино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-амид 2-(1-(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты (4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-амид 2-[1трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты [5-(Пропан-1 -сульфонил)- 1Нбензимидазол-2-ил]-амид 2-[1трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты (4-Диметиламино-[ 1,3,5]триазин-2-ил)-
- 19 012607 амид 2-[1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты__________________________ (5-Амино-1Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил)-амид 2-[ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-и л] -тиазол-4-карбоновой кислоты__________________________
Ы-Циано-№- {2-[ 1 -(2-трифторметоксибензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбонил] -гуанидин_________________
М-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-М'-(2морфолин-4-ил-тиазол-4-карбонил)гуанидин__________________________
Трет-бутиловый эфир 4-{4-[№-ацетилN”-(1 -ацетил-1 Н-бензимидазол-2-ил)гуанидинокарбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1-карбоновой кислоты_____
Ν-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)-№-[2-( 1 дифенилацетил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбонил]-гуанидин_________
Н-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-К'-(2пиперидин-4-ил-тиазол-4-карбонил)гуанидин__________________________
Трет-бутиловый эфир 4-{4-[Ν'-(1Ηбензимид азол-2-ил)гуанидинокарбонил] -тиазол-2-ил } пиперидин-1-карбоновой кислоты [4-( 1 Н-Бензимидазол-2-ил)-пиперазин1 -ил] - {2- [ 1 -(2-трифторметоксибензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил}-метанон_______________________ [4-(5 -Метокси-1 Н-бензимидазол-2-ил)пиперазин-1 -ил] - { 2 - [ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-ил}-метанон___________ (4-[1-(4-Фтор-бензил)-1Нбензимидазол-2-ил] -пиперазин-1 -ил } {2-[ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} -метанон 3-Фтор-4-трифторметил-М-(1-{4-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-4илметил)-бензамид__________________
-Циклопентил-Ν-(1 - {4-[4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2 -ил} -пиперидин-4илметил)-пропионамид______________
101 12-Трифторметокси-К-( ί44-[4-(396
100
481
466
371
553
563
369
469
618
583
692
642
576
640 [М+Н]'
482 [М+Н]
467 [М+Н]
372 [М+Н]
554 [М+Н]
564 [М+Н]+
370 [М+Н]
584 [М+Н]+
693 [М+Н]'
643 [М+Н]
641 +++
- 20 012607
трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил}-пиперидин-4илметил)-бензамид [М+Н]+
102 4-Циано-Т4-( 1-{4-[4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил] -тиазол2-ил}-пиперидин-4-илметил)-бензамид 581 582 [М+Н]+ +
103 2-{ 5-Метил-2-[ 1 -(2-трифторметоксибензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил} -1 -(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -этанон 640 641 [М+Н]+ ++
104 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М'- {2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбонил} -гуанидин 557 558 [М+Н]+ +++
105 (1 Н-Бензимидазол-2-ил)-амид 2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты 515 516 (М+Н]+ +
106 У[-(5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2ил)-2-{ 5 -метил-2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-ил}-ацетамид 571 572 [М+Н]+ +
107 [2-( 1 -Пиридин-4-илметил-пиперидин- 4-ил)-тиазол-4-ил]-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 515 516 [М+Н]+ +
108 [2-( 1 -Пиридин-3 -илметил-пиперидин4-ил)-тиазол-4-ил] -(4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 446 447 (М+Н]+
109 {2-[ 1 -(2-Трифторметокси-бензил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} -(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 598 599 (М+Н]+ +
НО бш>(4-Хлор-бензил)-амид 2-(1-(2- трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты 647 648 [М+Н]+ +
111 (4-Бензотриазол-1 -ил-пиперидин-1 -ил)(2-[1-(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } -метанон 584 585 [М+Н]+ +
112 4-(4-{4-(4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -ил)-бензонитрил 525 526 [М+Н]+ +
113 4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1-карбоновая кислота 468 469 (М+Н]+ +
114 4-(4- { 4- [4-(3 -Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил) пиперидин-1 -карбонил)-бензонитрил 568 569 (М+Н]+ +
115 {2-[1-(3-Трифторметокси-бензил)пиперидин-4-и л] -тиазо л-4-и л )-(4-(3- 598 599 [М+Н]+ ++
- 21 012607
трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон
116 { 2- [ 1 -(2,5-Диметокси-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4 -ил} - [4 - ( 3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 560 560 [М+Н]+ +
117 {2-[ 1 -(4-Метансульфонил-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил}- [4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 578 579 [М+Н]+ +
118 [4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин1-ил]-[2-(4'-трифторметил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[ 1,2’]бипиридинил-4ил)-тиазол-4-ил] -метанон 569 570 [М+Н]+ +
119 [2-( 1 -Фенил-пиперидин-4-ил)-тиазол-4ил]-[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -метанон 500 501 [М+Н]+ +
120 [2-( 1 -Бензил-пиперидин-4-ил)-тиазол4-ил] - [4-(4,6-диметокси- [1,3,5] триазин2-ил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 509 510 [м+н]+ +
121 {2-[ 1 -(4-Бром-бензил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-ил}-[4-(4,6-диметокси[ 1,3,5]триазин-2-ил)-пиперазин-1 -ил] метанон 587 588 [М+Н]+ +
122 [2-( 1 -Пиразин-2-ил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] - [4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 502 503 [М+Н]+ +
123 [2-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н- [ 1,2']бипиридинил-4-ил)-тиазол-4-ил]- [4 -(3 -трифторметил-фенил)-пиперазин- 1-ил]-метанон 501 502 [М+Н]+ ++
124 (4- {4- [4-(2-Метилсульфанилпиримидин-4-ил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазо л-2-ил } -пиперидин-1 ил)-(2-трифторметокси-фенил)метанон 592 593 [М+Н]+ +
125 Трети-бутиловый эфир 4-[4-(3- трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -пиперидин-1 -карбоновой кислоты 441 442 [М+Н]+ +
126 1-(4-{4-[4-(4,6-Диметокси- [ 1,3,5]триазин-2-ил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил} -пиперидин-1 ил)-2-(4-фтор-фенил)-этанон 555 556 [М+Н]+ +
127 [4-(4,6-Диметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-1 пиперазин-1-ил]-{2-[1-(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-ил} -метанон | 607 608 [М+Н]+ +
- 22 012607
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
- [4-(3 -Хлор-фенил)-пиперазин-1 -ил] 2- {5 -метил-2- [ 1 -(2-трифторметоксибензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил}-этанон___________________________ (4- {4-[4-(7Н-Пурин-6-ил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-1 ил)-(2-трифторметокси-фенил)метанон___________________________ (4-{4-[4-(2,6-Диметокси-пиримидин-4ил)-пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2ил } -пиперидин-1 -ил)-(2трифторметокси-фенил)-метанон______ (5,6-Диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)амид 2- {1 - [2-(4-фтор-фенил)-ацетил] пиперидин-4-ил}-тиазол-4-карбоновой кислоты___________________________ (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-{1-[5-(4-хлор-фенил)-2трифторметил-фуран-3 -карбонил] пиперидин-4-ил}-тиазол-4-карбоновой кислоты__________________________ (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2- [ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты_________________________,
Фениламид 4- {4- [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил] -тиазол2-ил} -пиперидин-1 -карбоновой кислоты__________________________ (7-Фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-амид 4-{4-[4(З-трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-1 карбоновой кислоты________________ (2,3-Дигидро-бензо[ 1,4]диоксин-6-ил)амид 4-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)~ пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2-ил } пиперидин-1-карбоновой кислоты_____ (5-Метил-2-трифторметил-фуран-3-ил)амид 4-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1-карбоновой кислоты_____ (2-Тиофен-2-ил-этил)-амид 4-{4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 карбоновой кислоты________________
Изопропиламид 4-{4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазо л-2-и л } -пиперидин-1 606 607 [М+Н]
586
606
491
627
543
543
619
601
615
577
509
607 [М+Н]+
492 [М+Н]+
628 [М+Н]
544 [М+Н]+
544 [М+Н]+
620 [М+Н]’
616 [М+Н]+
510 [М+Н]+
- 23 012607
140 карбоновой кислоты (2-Трифторметокси-фенил)-амид 4- { 4[4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин1 -карбонил] -тиазо л-2-ил} -пиперидин1-карбоновой кислоты 627 628 [М+Н]+ +
141 (З-Метокси-фенил)-амид 4- {4-(4-(3- трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 карбоновой кислоты 573 574 [М+Н]+ +
142 (З-Фтор-фенил)-амид 4- {4-(4-(3- трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазо л-2-ил} -пиперидин-1 карбоновой кислоты 561 562 [М+Н]+ ++
143 (4-Фтор-фенил)-амид 4-{4-(4-(3- трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 карбоновой кислоты 561 562 [М+Н]+ +
144 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)амид 2-пиперидин-4-ил-тиазол-4- карбоновой кислоты 355 356 [М+Н]+ +
145 [ 1 -(1 Н-Индол-2-ил)-этил] -метил-амид 2- [ 1 -(2-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты 556 557 [М+Н]+ +
146 (2-Фенил-морфолин-4-ил)-{2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-ил} -метанон 545 546 [М+Н]+ +
147 Метил-(2-морфолин-4-ил-1 -фенилэти л)-амид 2- [ 1 -(2-трифторметокси- бензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты 602 603 [М+Н]+ +
148 Бензил-(2-гидрокси-этил)-амид 2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты 533 534 [М+Н]+ ++
149 Бензил-фенетил-амид 2-(1-(2- трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил] -тиазол-4-карбоновой кислоты 593 594 [М+Н]+ +
150 [ 1 -(5-Хлор-2-метиламино-фенил)-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]- {2-[ 1 -(2трифторметокси-бензоил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-ил} -метанон 654 655 [М+Н]+ ++
151 (4- { 4- [4-(3-Хлор-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 ил)-(2-трифторметокси-фенил)метанон 578 579 [М+Н]+ +
152 [4-(4,6-Диметокси-(1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-(2-пиперидин-4-илтиазол-4-ил)-метанон 419 420 [М+Н]+ ++
- 24 012607
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166 {2-[ 1 -(2,4-Диметокси-фенил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон__________________________ {2-[ 1 -(4-Трифторметокси-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон__________________________ [4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин1 -ил]-{2-[ 1 -(4-трифторметил-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} -метанон [2-(1-Бензо[1,3]диоксол-5-илпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил] - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон__________________________ {2- [ 1 - (2,3 - Дигидро -бензо [ 1,4] диоксин6-ил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4(З-трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2- [ 1 -(2-Метокси-фенил)-пиперидин-4ил] -тиазол-4-и л} - [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон______ {2- [ 1 -(3,4-Диметокси-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________
- {4-[4-(6,7- Дигидрокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -ил} -2-(4-фторфенил)-этанон_______________________
- {4-[4-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонил)-тиазол-2ил] -пиперидин-1 -ил} -2-(4-фторфенил)-этанон_______________________
-{4-[4-(2,3-Дигидро-индол-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1 ил}-2-(4-фтор-фенил)-этанон__________
-^-^-(ЗД-Дигидро-Ш-изохинолин^карбонил^тиазол^-илфпиперидинН^шБ^-Оф-фт^^________ {2-[1-(2,6-Диметокси-пиримидин-4ил)-пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } - [4(З-трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон__________________________ {2-[ 1 -(2-Бром-бензил)-пиперидин-4ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон______
4-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазо л-2-ил} 560 561 [М+Н]+
584
568
544
558
530
560
495
523
449
463
562
592
539
585 [М+Н]
569 [М+Н]+
545 [М+Н]
559 [М+Н]+
531 [М+Н]
561 [М+Н]
496 [М+Н]’
524 [М+Н]
450 [М+Н]
464 [М+Н]+
563 [М+Н]+
593 [М+Н]+
- 25 012607
пиперидин-1 -илметил)-бензонитрил
167 [2-( 1 -Бифенил-4-илметил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-ил] -(4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 590 591 [М+Н]+ +
168 {2-(1-(2,6-Дифтор-бензил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-ил}-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 550 551 [М+Н]+ +
169 {2-[ 1 -(4-Трифторметил-бензил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} -(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 582 583 [М+Н]+ +
170 {2-[ 1 -(4-Фтор-бензил)-пиперидин-4ил] -тиазол-4-ил } - (4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 532 533 [М+Н]+ +
171 {2-[1 -(2-Хлор-4-фтор-бензил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 566 567 [М+Н]+ +
172 {2-[ 1 -(4-Трифторметокси-бензил)пиперидин-4-и л] -тиазо л-4-ил )-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 598 599 [М+Н]+ +
173 {2-[ 1 -(З-Метокси-бензил)-пиперидин4-ил] -тиазо л-4-ил } -(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 544 545 [М+Н]+ +
174 {2-[ 1 -(4-Бром-бензил)-пиперидин-4ил] -тиазол-4-ил) -[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 592 593 [М+Н]+ +
175 {2-( 1 -(3,5-Бг/с-трифторметил-бензил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил ) -(4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 650 651 [М+Н]+ +
176 {2-[ 1 -(4,6-Диметокси-(1,3,5]триазин-2ил)-пиперидин-4-ил] -тиазо л-4-ил} - [4(3 -трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 563 564 [М+Н]+ +
177 (2-( 1 -Бензил-пиперидин-4-ил)-тиазол- 4-ил] -(4-(3 -трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -метанон 514 515 [М+Н]+
178 {2-[ 1 -(3-Метокси-фенил)-пиперидин-4ил] -тиазо л-4-ил } - [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 530 531 [М+Н]+ +
179 Метиловый эфир 2-(2-{1-[2-(4-фторфенил)-ацетил] -пиперидин-4-ил } тиазол-4-карбонил)-7-гидрокси-1,2,3,4- 537 538 [М+Н]+ +
- 26 012607
тетрагидро-изохинолин-3-карбоновой кислоты
180 2-(4-Фтор-фенил)-1 - {4- [4-(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)-тиазо л-2-и л] пиперидин-1 -ил} -этанон 492 493 [М+Н]+ +
181 2-(4-Фтор-фенил)-1 -(4- {4-(4-(5трифторметил-бензотриазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -ил)-этанон 600 601 [М+Н]+ 4-
182 1 - {4-[4-(4-Бензотриазол-1 -илпиперидин-1 -карбонил)-тиазо л-2-ил] пиперидин-1 -ил} -2-(4-фтор-фенил)этанон 532 533 [М+Н]+ +
183 2-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазо л-2-ил } пиперидин-1 -карбонил)-никотиновая кислота 573 574 (М+Н]+ +
184 2-(4- { 4- [4-(3 -Трифторметил-фени л)пиперазин-1 -карбонил]-тиазо л-2-ил } пиперидин-1 -карбонил)-терефталевая кислота 616 617 [М+Н]+
185 2-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -карбонил)-бензойная кислота 572 573 [М+Н]+ +
186 3-Гидрокси-2-(4- {4-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 карбонил)-бензойная кислота 588 589 [М+Н]+ +
187 4,5-Дихлор-2-(4-{4-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил}-пиперидин-1 карбонил)-бензойная кислота 640 641 [М+Н]+ +
188 2-(4-{4-(4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2-ил } пиперидин-1 -карбонил)-циклопент-1 енкарбоновая кислота 562 563 [М+Н]+ +
189 2-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -карбонил)циклогексанкарбоновая кислота 578 579 [М+Н]+ +
190 2-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил]-тиазол-2-ил} пиперидин-1 -карбонил)-циклогекс-1 енкарбоновая кислота 576 577 [М+Н]+ +
191 4-Оксо-4-(4- {4-[4-(3-трифторметил- 1 фенил)-пиперазин-1 -карбонил]-тиазол2-ил } -пиперидин-1 -ил)-бут-2-еновая кислота 522 523 [М+Н]+ +
- 27 012607
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204 {2-[ 1 -(3,5-Диметил-изоксазол-4сульфонил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил} -(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -метанон_____________ [2-( 1 -Пентафторбензолсульфонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил] - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[ 1 -(Тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил )-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ [2-[ 1 -(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазо л-4-ил} - [4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон______ {2-[1-(2-Бром-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________ {2-[1 -(б-Хлор-имидазо[2,1 -Ь]тиазол-5сульфонил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил} -(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил] -метанон_____________ [2-( 1 -Фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил]-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[ 1 -(4-Бром-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } -[4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________ {2-[ 1 -(2,4-Дихлор-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________ {2-(1-(3,5 -БТ/с-трифторметилбензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил] -(4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон______ {2-(1-(5 -Хлор-2-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил} -[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон______ {2- [ 1 -(5 -Бром-тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[ 1 -(Толуол-4-сульфонил)-
- 28 012607
пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон [М+Н]+
205 {2-[ 1 -(4-Трифторметоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 648 649 [М+Н]+ +
206 {2-[ 1 -(4-Хлор-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 598 599 [М+Н]+ +
207 М-[4-(4-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)пиперазин-1 -карбонил] -тиазол-2-ил } пиперидин-1 -сульфонил)-фенил] ацетамид 621 622 [М+Н]+ +
208 [2-( 1 -Бензолсульфонил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-ил]-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 564 565 [М+Н]+ +
209 {2-[ 1 -(З-Метокси-бензоил)-пиперидин- 4-ил] -тиазол-4-ил} -[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 558 559 [М+Н]+ +
210 {2-[1 - (4-Мети л-ЗД-дигидро-2Нбензо[ 1,4]оксазин-7-карбонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 599 600 [М+Н]+ ++
211 {2-[ 1-(Хиноксалин-6-карбонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 580 581 [М+Н]+ +
212 { 2- [1- (Т иофен-2-карбонил)-пиперидин4-и л] -тиазол-4 -ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 534 535 [М+Н]+ +
213 {2-[ 1 -(Бензо[Ъ]тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 584 585 [М+Н]+ ++
214 З-Фенил-1 -(4- (4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -карбонил] -тиазол2-ил} -пиперидин-1 -ил)-пропенон 554 555 [М+Н]+ ++
215 {2-[ 1 -(З-Фтор-4-трифторметилбензоил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил}-[4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 614 615 [М+Н]+ +++
216 {2-[1-(5-7)эе/л-бутил-2-метил-2Нпиразол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]тиазо л-4-ил} - [4-(3 -трифторметил- 588 589 [М+Н]+ ++
- 29 012607
фенил)-пиперазин-1 -ил]-метанон______ {2-[ 1 -(2.3-Дигидро-бензо[ 1,4]диоксин-
2- карбонил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4- ил} -(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил]-метанон_____________ (2-{ 1 -[5-(4-Хлор-фенил)-2трифторметил-фуран-3 -карбонил] пиперидин-4-ил}-тиазол-4-ил)-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_____________'_____________ {2-[ 1 -(3,5-Диметил-изоксазол-4карбонил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил} -(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1 -ил]-метанон_____________ ί (2-{ 1 -[4-(4-Хлор-бензолсульфонил)-3метил-тиофен-2-карбонил] -пиперидин4-ил} -тиазол-4-ил)-[4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон_________________________ {2-[ 1 -(4-Метил-[ 1,2,3]тиадиазол-5карбонил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4ил}-[4-(3-τρиφτορмеτил-φенил)^ЗίЧI£Ρ1ΓЧ!^121Ξ1ΣЗ£IΒΓ23_____________ {2-[1 -(Пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________ {2-[ 1 -(2-Трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил } - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон________________________
3- Циклопентил-1 -(4-(4-(4-(3- трифторметил-фенил)-пиперазин-1 карбонил]-тиазол-2-ил} -пиперидин-1 ил)-пропан-1-он_____________________ [4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин1 -ил] - {2- [ 1 -(3,4,5 -триметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-метанон {2-[1-(3-Диметиламино-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-(4-(3трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон___________________
Метиловый эфир (2-(2-{ 1-(2-(4фенил)-ацетил] -пиперидин-4-ил } тиазол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -ил] -уксусной кислоты
-(2- {1 -(2-(4-Фтор-фенил)-ацетил]пиперидин-4-ил}-тиазол-4-карбонил)-
4- фенил-пиперидин-4-карбонитрил
- 30 012607
229 2-(4-Фтор-фенил)-1 -(4- {4-[4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 ил)-этанон 511 523 [м+нГ +
230 {2-[ 1 -(Фуран-2-карбонил)-пиперидин4-ил] -тиазо л-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 518 519 [М+Н]+ +
231 1 -{4-[4-(4-Бутил-пиперазин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1 ил } -2 -(4-фтор-фенил)-этанон 472 473 [М+Н]+ +
232 1 - { 4- [4-(6,7-Диметокси-3 -метил-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил} -2-(4фтор-фенил)-этанон 537 538 [М+Н]+ +
233 1 - {4-[4-(6,7-Дигидрокси-1 -метил-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонил)тиазол-2-ил] -пиперидин-1 -ил} -2-(4фтор-фенил)-этанон 509 510 [М+нГ +
234 1 - {4-[4-(6,7-Диметокси-1 -метил-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонил)тиазол-2-ил] -пиперидин-1 -ил} -2-(4фтор-фенил)-этанон 537 538 [М+Н]+ +
235 1 -(4- {4- [ 1 -(5 -Хлор-2-метиламинофенил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин-1 ил)-2-(4-фтор-фенил)-этанон 602 603 [М+Н]+ +
236 2-(4-Фтор-фенил)-1 -(4- {4-[2-(4-фторфенил)-пирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-ил } -пиперидин-1 -ил)-этанон 495 496 [М+Н]+ +
237 2-(4-Фтор-фенил)-1 -{4-[4-(4-пиридин2-ил-пиперазин-1 -карбонил)-тиазол-2ил] -пиперидин-1 -ил } -этанон 493 494 [М+Н]+ +
238 1 -(4- { 4- [4-(3 -Хлор-фенил)-пиперазин- 1 -карбонил] -тиазол-2-ил} -пиперидин- 1 -ил)-2-(4-фтор-фенил)-этанон 526 527 [М+Н]+ +
239 {2-[ 1 -(2,5-Диметокси-фенил)пиперидин-4-ил] -тиазол-4-ил} - [4-(3 трифторметил-фенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 560 Г + +
240 (3,4,5-Триметокси-фенил)-амид 4- {4[4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин1 -карбонил] -тиазол-2-ил } -пиперидин- 1-карбоновой кислоты 633 634 [М+Н]+ ++
Биологические данные относятся к результатам, полученным в \Е-1<В воспалительном анализе.
[+ обозначает 50-80% ингибирование, ++обозначает 80-90% и +++ обозначает 90-100% ингибирование].
Анализ протеосомы.
Химотрипсиновую активность 208 протеосомы ^ттаИсз, Тюбинген, Германия) определяли при использовании планшет-ридера Тесап ИИга и 8ис-ЬЬУТ-АМС в качестве субстрата фаскет). Β лунках черного 96-луночного полипропиленового планшета 2 мкл соответствующего ингибитора, растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО), смешивали с 50 мкл раствора субстрата (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, при 20°С, 0,5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕЭТА) и 8ис-ЬЬУТ-АМС (в подходящей концентрации), и реакцию инициировали добавлением 150 мкл раствора протеосомы (1,3 мкг/мл 208 протеосомы в 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, при 20°С, 0,5 мМ ЕЭТА, 0,033% (мас./об.) додецилсульфата натрия (8Ό8)). После гидролиза субстрата следовала флуоресцентная спектроскопия (длина волны при возбуждении: 360 нм; длина волны излучения: 465 нм) в течение 20 мин при 30°С, и начальные скорости подсчитывали и выражали как разницу в единицах относительной флуоресценции (ВЕИ) в секунду.
Для определения значений Κ.\0 (концентрация ингибитора, требуемая для 50%-ного ингибирования) использовали по меньшей мере четыре различных концентраций ингибитора. Каждую точку на график наносили трижды. Кривые строили с помощью подходящей программы.
Соединения обладают средней активностью между 1 и 30 мкМ.
Анализ пролиферации Т-лимфоцитов.
Ингибирование стимулированных моноцитов периферической крови (МПК).
МПК выделяли из крови здоровых доноров с помощью АССЫЗРШ™ системы Н181орадие®-1077, промывали и ресуспендировали с 106 клеток/мл в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 2 мМ глютамина.
Клетки стимулировали 2 мкг/мл фитогемагглютинина в присутствии исследуемого соединения или контрольного носителя в течение 72 ч. За 4 ч до окончания инкубационного периода добавляли 5-бром2'-дезоксиуридин (Βγ6Π) для мечения пролиферирующих клеток. После инкубации клетки отделяли цен
- 31 012607 трифугированием и супернатант культуры клеток удаляли. Количество включенного ВгсН.) определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.
Для определения значений 1С50 (концентрация ингибитора, требуемая для 50%-ного ингибирования) использовали как минимум четыре различных концентрации ингибитора. Каждую точку на график наносили трижды. Кривые строили с помощью подходящей программы.
Влияние соединений по изобретению на пролиферацию Т-клеток.
Соединения по примерам 1-24 вызывали более чем 50% ингибирование по сравнению с контрольными экспериментами.
Средние значения ЕС50 соединений находились между 3 и 40 мкМ.
Таким образом, соединения формулы (III) подходят для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, ассоциированных с Т-клетками.
Ингибирование ΝΕ-кВ-индуцированного воспаления.
Для определения противовоспалительной активности соединений использовали экспресс-анализ РКШСЕ88® ΝΙΝΑ фирмы Се11 СиЙиге 8егу1се СшЬН. Этот анализ основан на рекомбинантных Α549-ΝΕкВ-8ЕАР клетках-репортерах, высеваемых в 96-луночные плоскодонные планшеты. Так как трансфицированный репортерный ген для 8ЕАР (секретируемая эмбрионная щелочная фосфатаза) находится под транскрипционным контролем ΝΕ-кВ-восприимчивого элемента, то экспрессия этого репортера активируется при стимуляции ΤΝΕ-α. Секреция 8ЕАР в супернатанте культуры может быть обнаружена хемилюминесцентным субстратом С8РЭ®. Исследуемые соединения, которые ингибируют активацию ΝΕкВ, показывают пониженную активность 8ЕАР и пониженную люминесцентную индикацию.
В последующие 18 ч реактивации при 37°С, 5% СО2 и 90% относительной влажности клетки инкубировали от 0,01 до 100 мкМ исследуемого соединения в течение 4,5 ч перед стимуляцией 2 нг/мл ΤΝΕ-α. После стимуляции ΤΝΕ-α в течение 22 ч инактивировали эндогенные фосфатазы и на 40 мин вводили субстрат С8РЭ®. Активность 8ЕАР определяли затем измерением люминесценции в виде относительных световых единиц (КБИ), используя прибор Тесап Е11га. Каждую точку на график наносили четырежды и показатели ЕС50 рассчитывали по подобранной функции с помощью Мтсгозой Ехсе1 8о1уег.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (III), или его соль, или физиологически функциональное производ ное, или его стереоизомер где К1 представляет собой -С(О)К7, -С(О)СНК7К8, -ССАО8, -С(О)ОК7, -К7С(О)К8, -С(8)К7;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой Н, галоген, алкил, ^(ΝΚ7)ΝΚ7 К8, -(СН2)рарил, -(СН2)рNК7К8, -ХК7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гете роарил, алкиларил или арил;
    К5 представляет собой Н, галоген, алкил, ^(ΝΕ^ΝΕ7'^, -(СН2)рарил, -(СНД^К7^8, -ΝΡ/^ΟΡ8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гете роарил, алкиларил или арил;
    КЬ независимо представляет собой Н, -СП -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -8О2ХК4', -ΝΒ4'Β5', С(О)ХК7К8, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -\С1<1'А, -№4,С(О)К4', -ХК4'-СО-галогеноалкил, -ΝΘ2, -ΝΒ4'8О2-галогеноалкил, -ΝΒ4-8Θ2-алкил, -NΡ4-СО-алкил, -NΡ4(СН2)ргетероцикл, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]дОСН3, -С^К4 )ΝΒ4 бензимидазолил, С(№К4 )ΝΒ4 бензтиазолил, -С(№К4 )ΝΒ4 бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиал киламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
    К7, К7, К8 независимо представляют собой Н, -ХН-арил, гетероарил, алкиларил или арил;
    А представляет собой СО;
    X представляет собой О или 8;
    Ζ представляет собой Ν или СК2; если Ζ представляет собой СН, тогда X представляет собой О;
    К2 представляет собой Н, алкил, -С(О)ХК2, -С(О)КЬ, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил,
    - 32 012607 гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, алкиларил или арил;
    р имеет значение от 1 до 6;
    с.| имеет значение от 1 до 6;
    г равен 1;
    К9 независимо представляет собой Η, -ΟΝ, -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -Ο(Θ)ΝΚ7Κ8, -8Θ2ΝΚ4', ΝΚ4Κ5', -§О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -ΝΚ4«(Θ)Κ4, -ΝΚ 4'-СО-галогеноалкил, -ΝΟ2, А'1А-8О;галогеноалкил, -ΝΚ4-8О2-алкил, -ΝΚ4 -СО-алкил, -ЫК4-(СН2)ргетероцикл, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)Р[О(СН2)Р]ЧОСН3, -С(ЫК4)МН4'бензимидазолил, -ίΧΝΗ1)МН4'бензтиазолил, -С(ПК4 )ΝΚ4 бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
    К4, К4, К5 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкиларил или арил, где алкильная группа, если не определено иное, означает линейную или разветвленную С1-С6алкильную, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями К9; где К9 является таким, как определено выше;
    гетероцикл означает гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу;
    циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольце могут быть замещены группой К9, как она определена выше;
    гетероциклоалкильная группа означает группу, выбранную из групп морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азокан-1-ил;
    алкоксигруппа означает О-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    группа алкилтио означает 8-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, которая замещена 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-Ы- или группу НО-алкил-ЫН-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    алкиламиногруппа означает группу НИ-алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеногруппа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
    арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или более заместителями К9, где К9 является таким, как определено выше;
    гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, Ν, 8, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом и гетероциклическая группа или конденсированное кольцо оба могут быть независимо замещены одним или более заместителями К9, где К9 является таким, как определено выше;
    алкиларильная или арилалкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше, которая связана с арильным фрагментом, как он определен выше, посредством одинарной связи, где присоединение к центральной группировке происходит через алкильную часть или арильную часть.
  2. 2. Соединение по п.1, или его соль, или физиологически функциональное производное, или его стереоизомер, где К1 представляет собой СОК7.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К2 и К3 представляют собой Н; А представляет собой СО; г равен 1 и X представляет собой О или 8, Ζ представляет собой Ν, К1 представляет собой СОК7, где К7 представляет собой возможно замещенный фенил, и К5 представляет собой ^ΝΗ^ΝΕ7^, где К8 представляет собой гетероциклоалкил.
  4. 4. 2-(2-Трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (1Н-бензимидазол-2-ил)амид, или его соль, или физиологически функциональное производное, или его стереоизомер.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
  6. 6. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или композиции по п.6 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 или композиции по п.6 для приготовления лекарст
    - 33 012607 венного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, содержащей сердце, мозг, периферическую конечность, почки, печень, селезенку и легкие, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическую ишемию конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 или композиции по п.6 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь КрейтцфельдаЯкоба, болезнь диффузных телец Леви, боковой амиотрофический склероз, удар, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Хантингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-4 или композиции по п.6 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных протозойными инвазиями человека и животных, бактериями, вирусами или белковыми агентами.
  11. 11. Применение по п.7, где заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, очаговой алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, красного плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, чешуйчатого лишая, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующего пемфигоида слизистой оболочки, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистой оболочки, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, локализованного нейродермита, простой почесухи, узловатой почесухи, острой почесухи, 1дА-линейного дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции трансплантат против хозяина, акне, розовых угрей, рубцевания, келоидов, витилиго, старческого кератоза, гиперкератоза типа эпидермолитического гиперкератоза, персистирующего лентикулярного гиперкератоза, волосяного кератоза и ихтиоза.
  12. 12. Применение по п.7, где заболевание выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей.
EA200700441A 2004-09-20 2005-07-29 НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB EA012607B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04022363A EP1637529A1 (en) 2004-09-20 2004-09-20 Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US61279404P 2004-09-27 2004-09-27
PCT/EP2005/008261 WO2006032322A1 (en) 2004-09-20 2005-07-29 NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700441A1 EA200700441A1 (ru) 2007-10-26
EA012607B1 true EA012607B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=43500491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700441A EA012607B1 (ru) 2004-09-20 2005-07-29 НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8106048B2 (ru)
EP (1) EP1797084A1 (ru)
JP (1) JP2008513386A (ru)
CN (1) CN101031567B (ru)
AU (1) AU2005287692B2 (ru)
BR (1) BRPI0516958A (ru)
CA (1) CA2580725A1 (ru)
EA (1) EA012607B1 (ru)
MX (1) MX2007003115A (ru)
NZ (1) NZ553734A (ru)
WO (1) WO2006032322A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637529A1 (en) 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
EP1797084A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-20 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
US7601745B2 (en) * 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
US20100267717A1 (en) * 2005-07-29 2010-10-21 4Sc Ag Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
KR20080031038A (ko) * 2005-07-29 2008-04-07 4에스체 악티엔게젤샤프트 신규의 헤테로환 ＮＦ-κＢ 억제제
EP1832586A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Oridis Biomed Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives in treatment of diseases of liver and the pancreas
EP1834954A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 4Sc Ag Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors)
CN101405278A (zh) * 2006-03-15 2009-04-08 4Sc股份公司 新颖的杂环NF-κB抑制剂
BRPI0709595A2 (pt) * 2006-03-15 2011-07-19 4Sc Ag inibidores de nf-kapab heterocìclicos
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
TW200819437A (en) * 2006-08-17 2008-05-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
EP2334669B1 (de) 2008-10-01 2015-12-23 Bayer Intellectual Property GmbH Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
SG11201401084TA (en) * 2011-09-30 2014-04-28 Kineta Inc Anti-viral compounds
AU2014249003A1 (en) 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
AU2014283378B2 (en) * 2013-06-18 2018-09-27 4Sc Ag 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds as DYRK kinase inhibitors
CN103432118B (zh) * 2013-08-30 2016-05-04 暨南大学 穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用
NZ722487A (en) * 2014-01-29 2022-04-29 Ucb Biopharma Sprl Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
WO2017122209A2 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. NF-kappaB INHIBITORS
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
US20230255970A1 (en) * 2020-08-12 2023-08-17 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating proliferative diseases

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
FR2270848A1 (ru) * 1974-02-05 1975-12-12 Clin Midy
WO1997015567A1 (de) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE10208256A1 (de) * 2002-02-26 2003-09-04 Bayer Ag Piperidinouracile
EP1352650A1 (en) * 2000-12-18 2003-10-15 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2004014882A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Axys Pharmaceuticals Proteasome inhibitors : peptide derivatives having c-terminal heteroaryl groups
WO2004018453A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. プロリン誘導体
WO2004041815A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Merck Patent Gmbh Indolderivate mit 5ht1a affinität
WO2004058751A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Metris Therapeutics Limited Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone
WO2005003128A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-13 Merck Patent Gmbh Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors
WO2005058887A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731446A (en) * 1987-05-01 1988-03-15 The Dow Chemical Company Imidazo[1,2-a]pyrimidine sulfonic acids and acid halides
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
CN1063442C (zh) * 1995-05-18 2001-03-21 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物组合物及其用途
JPH0987282A (ja) * 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
ATE231137T1 (de) * 1996-10-24 2003-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Substituierte benzoylthiazolderivate und sie enthaltende medikamente
ES2198719T3 (es) * 1997-06-24 2004-02-01 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento de produccion de los derivados de 2-hidroxibenzamida.
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
CN1211375C (zh) * 1998-10-22 2005-07-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑衍生物
ES2360933T3 (es) * 2000-04-27 2011-06-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de heteroarilo condensados.
WO2002020010A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing aminothiazole derivatives for the treatment of colonic motor dysfunctions
US20030073836A1 (en) * 2001-07-05 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10132686A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7176242B2 (en) * 2001-11-08 2007-02-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
WO2003099316A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
CA2514573A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
GB0412468D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1797084A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-20 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
KR20080031038A (ko) * 2005-07-29 2008-04-07 4에스체 악티엔게젤샤프트 신규의 헤테로환 ＮＦ-κＢ 억제제
EP1834954A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 4Sc Ag Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors)
EP2313435A4 (en) * 2008-07-01 2012-08-08 Aveo Pharmaceuticals Inc FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 3 (FGFR3) BINDING PROTEINS

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
FR2270848A1 (ru) * 1974-02-05 1975-12-12 Clin Midy
WO1997015567A1 (de) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1352650A1 (en) * 2000-12-18 2003-10-15 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
DE10208256A1 (de) * 2002-02-26 2003-09-04 Bayer Ag Piperidinouracile
WO2004014882A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Axys Pharmaceuticals Proteasome inhibitors : peptide derivatives having c-terminal heteroaryl groups
WO2004018453A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. プロリン誘導体
WO2004041815A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Merck Patent Gmbh Indolderivate mit 5ht1a affinität
WO2004058751A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Metris Therapeutics Limited Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone
WO2004058750A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Metris Therapeutics Limited Piperidinyl-thiazole carboxylic acid derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2005003128A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-13 Merck Patent Gmbh Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors
WO2005058887A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOGER D.L. ET AL.: "A new class of highly cytotoxic diketopiperazines", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 10, May 2000 (2000-05), pages 1019-1020, XP004204595, ISSN: 0960-894X, Compounds 6 and 8 *
C. HAHNEMANN, H. HARTMANN: "On the Reaction of Thiazole-2,4-diamines with Isothiocyanates - Preparation and Transformation of 2,4-Diaminothiazol e-5-carbothioamides", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 86, 2003, pages 1949-1965, XP002346496, Compounds 8a-b,d, 15f, 29e-g, 31a-e, 34a, 35a, 38a, 38d, 39a, 39d *
EKAMBARESWARA RAO K. ET AL.: "Synthesis of Novel Thiazole-Containing DNA Minor Groove Binding Oligopeptides Related to the Antibiotic Distamycin", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 55, no. 2, 1990, pages 728-737, XP002255609, ISSN: 0022-3263, Compound 30 *
EL-SUBBAGH H. ET AL.: "2,4-Disubstituted thiazoles II. A novel class of anatitumor agents, synthesis and biological evaluation", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol.31, no. 12, 1996, pages 1017-1021, XP004071797, ISSN: 0223-5234, Compunds 7 and 9 *
FRANCHETTI P. ET AL.: "A new C-nucleoside analogue of tiazofurin - synthesis and biological evaluation of 2-beta-d-ribofuranosylimidazole-4-carboxam ide (imidazofurin)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 11, no. 1, 8 January 2001 (2001-01-08), pages 67-69, XP004225324, ISSN: 0960-894X, Oxazofurin, Compound 1 *
J. DAS ET AL.: "Thromboxane A2/Endoperoxide Receptor Antagonists: 1,3-Dioxane and 1,3-Dioxolane Analogs", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 3, no. 6, 1993, pages 1271-1276, XP002346707, Compounds 1a-1f *
LANGE U.E.W. ET AL.: "Synthesis of Highly potent and Selective Hetaryl Ureas as Integrin avb3-Receptor Antagonists". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 12, 2002, pages 1379-1382, XP002289253, ISSN: 0960-894X, Compounds 23a and 25a *
M. HERRMANN ET AL.: "Chemical Modification of Thiangazole A in the Oxazole and Styryl Region", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 12, 1999, pages 3381-3392, XP002346499, Compounds 1a-b, 2a-b, 5-11, 17, 21-22, 27-29, 32-33, 35, 36-47, 51-57 *
P. WIPF, S. VENKATRAMAN: "From Aziridines to Oxazolines and Thiazolines: The Heterocyclic Route to Thiangazole", SYNLETT, vol. 1, 1997, pages 1-10, XP002346498, Compounds 85, 87-88, 91, 94-95, 97, 99-100 *
P. WIPF, S. VENKATRAMAN: "Total Synthesis of (-)-Thiangazole and Structurally Related Polyazoles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60, 1995, pages 7224-7229, XP002346495, Tantazoles A-B, F, Didehydrotantazole, Compounds 11, 13-14, 16-17 *
P.-Y. COQUERON ET AL.: "Iterativer Aufbau von Oxazolringen uber alpha-Chlorglycinate: Total synthese von (-)-Muscorid A", ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 115, no. 12, 2003, pages 1451-1454, XP002346497, Compound 22 *
R. KUMAR, J. WILLIAM LOWN: "Synthesis and Antitumot Cytotoxicity Evalutation of Novel Thiazole-Containing Glycosylated Polyamides", EUR. J. ORG. CHEM., vol. 24, 2003, pages 4842-4851, XP002346491, Compounds 26-27 *
R.J. BOYCE, G. PATTENDEN: "Naturally Occuring 4-Methylthiazolines. A total Synthesis of (-)-'4R,4S' !-Didehyrdomirabazole A", TETRAHEDRON, vol. 51, no. 26, 1995, pages 7313-7320, XP002346493, Compounds 3, 9 and 13 *
R.L. PARSONS JR., CH. HEATHCOCK: "Total Synthesis of (-)-Thiangazole, a Naturally-Occuring HIV-1 Inhibitor", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 59, 1994, pages 4733-4734, XP002346494, Compounds 1-2, 12 *
WIPF P. ET AL.: "Total Synthesis of (-)-Muscoride A", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 61, 1996, pages 6517-6522, XP002199739, ISSN: 0022-3263, Compound 9 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8106048B2 (en) 2012-01-31
CN101031567B (zh) 2011-12-21
US20080261971A1 (en) 2008-10-23
EP1797084A1 (en) 2007-06-20
CN101031567A (zh) 2007-09-05
EA200700441A1 (ru) 2007-10-26
CA2580725A1 (en) 2006-03-30
BRPI0516958A (pt) 2008-03-25
AU2005287692B2 (en) 2012-07-12
JP2008513386A (ja) 2008-05-01
NZ553734A (en) 2011-01-28
MX2007003115A (es) 2007-07-16
AU2005287692A1 (en) 2006-03-30
WO2006032322A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012607B1 (ru) НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
US7812041B2 (en) Heterocyclic NF-κB inhibitors
TWI461423B (zh) 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
US8088806B2 (en) Thiazole compounds and methods of use
US7087614B2 (en) Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
KR101804588B1 (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
EA016300B1 (ru) НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
JP6117430B2 (ja) 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
JP5517935B2 (ja) 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
US20100048574A1 (en) NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
KR20010085984A (ko) 2-우레이도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및항암제로서의 이의 용도
US20100292266A1 (en) Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
AU2007207055A1 (en) Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors
JP2020503268A (ja) 選択的ｈｄａｃ１、２阻害剤としてのピペラジン誘導体
KR20080012304A (ko) 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
EA009882B1 (ru) Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
KR101457339B1 (ko) 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도
CN101646460A (zh) 含有具有组蛋白脱乙酰化酶抑制作用的化合物作为有效成分的降眼压剂
CA2503713A1 (en) Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
KR20110120878A (ko) 치환된 퀴나졸린 화합물
KR20120013266A (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
KR20080104147A (ko) 신규의 헤테로환 ＮＦ-κＢ 억제제
JP3348505B2 (ja) ベンゾオキサジン−３−オン化合物
US20110034466A1 (en) Novel five-membered ring compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU