ES2198719T3 - Procedimiento de produccion de los derivados de 2-hidroxibenzamida. - Google Patents

Procedimiento de produccion de los derivados de 2-hidroxibenzamida.

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ES2198719T3
ES2198719T3 ES98928606T ES98928606T ES2198719T3 ES 2198719 T3 ES2198719 T3 ES 2198719T3 ES 98928606 T ES98928606 T ES 98928606T ES 98928606 T ES98928606 T ES 98928606T ES 2198719 T3 ES2198719 T3 ES 2198719T3
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Masaaki-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Nagasawa
Hiroyasu-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Nishioka
Takanori-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Suzuki
Eiichi-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano
Katsuyuki-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Ishii
Ryu-Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. Nakao
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Abstract

La presente invención se dirige a un procedimiento para la producción de derivados de 2-hidroxibenzamida (2) ó (5) según a cualquiera de los siguientes esquemas de reacción. *fórmulas de 1 a 5*

Description

Procedimiento de producción de los derivados de 2-hidroxibenzamida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de derivados de 2-hidroxibenzamida que son útiles como productos farmacéuticos o productos intermedios.
Antecedentes de la invención
Maillard J. y col. en Bulletin de la Societé Chimique de France, No. 8, 1966, páginas 2525-2529 describen la desmetilación de derivados de orto-metoxi benzamida con etanolamina.
Los derivados de 2-hidroxibenzoilaminotiazol que tienen un grupo hidroxilo en la posición 2 del anillo de benceno son conocidos por tener efectos para mejorar la dismotilidad gastrointestinal, lo que les hace útiles como fármacos preventivos o terapéuticos para diversos tipos de dismotilidad gastrointestinal (WO96/36619). Entre estos derivados de 2-hidroxibenzoilaminotiazol, el 2-[N-(4,5-dimetoxi-2 -hidroxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol tiene efectos particularmente excelentes para mejorar la dismotilidad gastrointestinal con lo que es útil como producto farmacéutico.
Según las descripciones de la WO96/36619 antes citada, el derivado 2-hidroxibenzoilaminotiazol se produce a través del procedimiento siguiente. Se somete ácido 2-hidroxibenzoico, que sirve como materia prima, a una reacción de condensación con 2-amino-4-alcoxicarbonil-1,3-tiazol (etapa 1). A continuación, el grupo alcoxicarbonilo del anillo de tiazol se somete a amidación (etapa 2).
Sin embargo, cuando el grupo carboxi del ácido 2-hidroxibenzoico es activado por el empleo de un agente condensante o un agente halogenante para que tenga lugar la reacción de la etapa 1 antes descrita, frecuentemente hay una reacción tal como una polimerización que hace difícil la producción del producto objetivo. Para evitar este problema, un posible método en el caso de amidación de ácido 2-hidroxibenzoico (etapa 1) es el siguiente: El grupo hidroxilo en posición 2 del anillo de benceno de ácido 2-hidroxibenzoico (que en adelante se citará como ``el grupo 2-hidroxi'') se protege y se hace reaccionar entonces con un compuesto que tiene un grupo amino, después de lo cual, se lleva a cabo la desprotección. Entre los ejemplos del grupo protector para grupo 2-hidroxi utilizados en el presente método se incluyen grupos protectores conocidos tales como grupo alquilo, grupo alilo, grupo bencilo, grupo tetrahidropiranilo y grupo sililo. De estos, se utiliza por lo general un grupo alquilo. Para desprotección se puede llevar a cabo una reacción de desalquilación conocida (conversión de un grupo alcoxi en un grupo 2-hidroxi). Entre los ejemplos de reacciones de desalquilación conocidas se incluyen aquellas en las que se utilizan reactivos ácidos, que incluyen ácidos de Brönsted, tales como ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido trifluoroacético, ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro y cloruro de aluminio (utilizados frecuentemente solos o en combinación con sulfuros de alquilo), hidrocloruro de piridina, y solución de ácido bromhídrico-ácido acético; reacciones que emplean reactivos alcalinos tales como metóxido de sodio, cianuro de sodio, difonilfosfina litio, y cloruro de litio; reacciones que emplean reactivos de silicio tales como yoduro de trimetilsililo; y reducción de hidrogenación tal como reducción catalítica.
Sin embargo, a través de estas reacciones de desprotección conocidas, resulta difícil la desalquilación selectiva en la posición 2 para un compuesto que tiene un sustituyente tal como un grupo alcoxi o un grupo éster en una posición distinta a la posición 2 de hidroxi protegido del anillo de benceno en que el hidroxilo está protegido (que adelante se citará como ``el grupo 2- hidroxi protegido''). Además, particularmente en el caso de una reacción con empleo de un reactivo alcalino, puede tener lugar solvolisis y una reacción secundaria atribuible a una base, y, cuando se emplea un compuesto benzamida N-tiazolil-2-sustituida que contiene veneno catalítico tal como átomos de azufre en el substrato, no puede completarse la reducción de hidrogenación. Existe por tanto la necesidad de un procedimiento para producir eficazmente un derivado de 2-hidroxibenzamida, en que el grupo 2-hidroxi protegido se desalquile selectivamente sin afectar a otros sustituyentes del anillo de benceno y sin ocasionar reacciones secundarias.
Descripción de la invención
A la vista de lo anterior, los autores de la presente invención han realizado estudios exhaustivos sobre un procedimiento producción de derivado de 2-hidroxi-, benzamida y han encontrado que cuando un compuesto benzamida sustituida en 2 obtenido por reacción entre ácido benzoico sustituido en 2 y un compuesto que tiene un grupo amino se hace reaccionar con una amina secundaria o una amina terciaria, el grupo 2-hidroxi protegido se desprotege selectivamente y se convierte en un grupo hidroxi no quedando afectados otros sustituyentes del anillo de benceno - y si hay sustituyentes en posiciones distintas a las del anillo de benceno, estos sustituyentes tampoco se verán afectados - o sin ocasionar reacciones secundarias. Han encontrado también que cuando el compuesto benzamida sustituido en 2 se hace reaccionar con una amina primaria en presencia de un disolvente polar, procede en paralelo la desprotección del grupo 2-hidroxi protegido y amidación, produciéndose con ello, a escala industrial y de forma ventajosa, un compuesto útil que sirve como fármaco preventivo y terapéutico como para dismotiliidad gastrointestinal como se ha descrito antes. La presente invención ha sido realizada basándose en estos hallazgos.
\newpage
Según esto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un derivado de 2-hidroxibenzamida representado por la fórmula (2):
1
donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquil amino inferior, o un grupo mono- o di-alquilcarbonilamino inferior, o se pueden unir R^{2} y R^{3} entre sí para formar un grupo metilendioxi; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo mono- o di alquilcarbonilamino inferior; y R^{6} representa un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; procedimiento que se caracteriza por la reacción de un compuesto benzamida sustituida en 2 representado por la fórmula (1):
2
donde R^{1} representa un grupo alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un grupo alilo sustituido o sin sustituir, un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, o un o un grupo tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados descritos antes; con una amina secundaria o una amina terciaria.
La presente invención proporciona también un procedimiento para producir un derivado de 2-hidroxibenzamida representado por la fórmula (5):
3
donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados descritos antes; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y m representa un entero de 1 a 4 ambos incluidos, procedimiento que se caracteriza por la reacción de un compuesto de benzamida sustituida en 2 representado por la fórmula (3):
4
donde A representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}tienen los mismos significados dados antes, con una amina primaria representada por la fórmula (4):
5
en la que m, R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados descritos antes, en presencia de un disolvente polar.
El mejor modo de realización de la invención
En la presente invención, el término ``inferior'' significa una cadena de carbonos lineal, ramificada, o cíclica que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Según esto, el término ``grupo alquilo inferior'' se refiere a grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos de estos grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, terc-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1-etilpropilo, ciclopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, 1-metil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo y ciclohexilo. Entre ellos, grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono son los más preferidos.
El término ``grupo alcoxi inferior'' se refiere a grupos alcoxi lineales o ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos de estos grupos alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc.butoxi, ciclo-butoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi 1,2-dimetilpropoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, ciclopentiloxi, hexiloxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, isohexiloxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 1-metil-1-etilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, y ciclohexiloxi. Entre ellos los más preferidos son los grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono.
En la Fórmula (1), el término ``un grupo alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un grupo alilo sustituido o sin sustituir, un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, o un grupo tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir'' se refiere al mismo grupo alquilo inferior antes descrito o a un grupo alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes, al mismo grupo alilo o a un grupo alilo que tiene uno o más sustituyentes, al mismo grupo bencilo o a un grupo bencilo que tiene uno o más sustituyentes, o al mismo grupo tetrahidropiranilo o a un grupo tetrahidropiranilo que tiene uno o más sustituyentes. Se puede utilizar cualquier grupo alquilo, alilo, bencilo o tetrahidropiranilo siempre que tal grupo se pueda separar a través de la reacción de la presente invención, y entre ellos, se prefiere utilizar el grupo alquilo inferior mismo antes descrito.
El grupo sustituyente citado como ``un grupo alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un grupo alilo sustituido o sin sustituir, un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, o un grupo tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir'' puede ser cualquier grupo en tanto se utilice ventajosamente en la reacción de la presente invención. Entre los ejemplos específicos de un grupo tal se incluye el propio grupo alquilo inferior antes descrito, el grupo alcoxi inferior mismo antes descrito, un grupo nitro y un grupo hidroxi.
En la presente invención, el término ``átomo de halógeno'' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término ``grupo alquilsulfonilo inferior'' se refiere a grupos alquilsulfonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos de tales grupos incluyen los grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
El término `` grupo mono- o dialquilamino inferior'' se refiere a grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos de estos grupos se incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, ciclobutilamino, pentilamino, 1-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, isopentilamino, terc-pentilamino, 1,2-dimetilpropilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, ciclopentilamino, hexilamino, 1-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, isohexilamino, 1-etilbutilamino, 2-etilbutlamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 1-metil-1,etil-propilamino, 1-etil-2-metil-propilamino, 1,1,2-trimetilpropilamino, 1,2,2-trimetilpropilamino, ciclohexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, metiletilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, metilbutilamino, metilisobutilamino, metil-sec-butilamino, metil-terc-butilamino, metilciclobutilamino, metilpentilamino, metilciclo-pentilamino, metilhexilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, etilbutilamino, etilisobutilamino, etil-sec-butilamino, etil-terc-butilamino, etilciclobutilamino, etilpentilamino, etilneopentilamino, etilciclohexilamino, propilisopropilamino, propilbutilamino, propilisobutilamino, propil-sec-butilamino, propil-terc-butil-amino, propilciclobutilamino, propilpentilamino, propilisopentilamino, propil-terc-pentilamino, propilciclohexilamino, isopropilbutilamino, isopropilisobutilamino, isopropil-sec-butilamino, isopropilpentilamino, butilisobutilamino, butil-sec-butilamino, butil-terc-butil-amino, butilciclobutilamino, butilpentilamino, butilisopentilamino, butil-terc-pentilamino, butilneopentilamino, butil-(1-etil)-propilamino, butilciclopentilamino, butilhexilamino, butilisohexilamino, butil-ciclohexilamino, isobutil-sec-butilamino, isobutilpentilamino, isobutil-isopentilamino, isobutilneopentilamino, isobutil-hexilamino, isobutil-isohexilamino, sec-butilisopentilamino, sec-butilisopentilamino, sec-butilhexilamino, terc-butilpentilamino, terc-butilisopentilamino, terc-butilhexilamino, ciclobutilpentilamino, ciclobutilisopentilamino, ciclobutilhexil-amino, ciclobutilisohexilamino, pentilneopentilamino, pentilciclopentilamino, pentilhexilamino, pentilisohexilamino, pentilciclohexilamino e isohexilciclo-hexilamino. Entre ellos, los preferidos en primer lugar son los grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término ``grupo mono- o di-alquilcarbonilamino inferior'' se refiere a grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilcarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos de estos grupos se incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, ciclopropilcarbonilamino, valerilamino, isovalerilamino, sec-butilcarbonilamino, pivaloilamino, ciclobutilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, 1-metilbutilcarbonilamino, 2-metilbutilcarbonilamino, isopentilcarbonilamino, terc-pentilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropil-carbonil-amino, neopentilcarbonil-amino, 1-etilpropilcarbonilamino, ciclopentil-carbonil-amino, hexilcarbonilamino, 1-metilpentilcarbonilamino, 2-metilpentilcarbonil-amino, 3-metilpentilcarbonil-amino, isohexilcarbonilamino, 1-etilbutil-carbonilamino, 2-etilbutilcarbonilamino, 1,1-dimetilbutilcarbonilamino, 1,2-metilbutilcarbonilamino, 1,3-dimetilbutil-carbonilamino, 2,2-dimetilbutilcarbonilamino, 2,3-dimetilbutil-carbonil-amino, 3,3-dimetilbutilcarbonilamino, 1-metil-1-etilpropilcarbonilamino, 1-etil-2-metil-propilcarbonilamino, 1,1,2-trimetilpropilcarbonilamino, 1,2,2-trimetilpropil-carbonilamino, ciclohexil-carbonilamino, diacetilamino, dipropionil-amino, dibutirilamino, diisobutirilamino, divalerilamino, diisovalerilamino, acetil-propionilamino, acetilbutirilamino, acetilisobutirilamino, acetilvalerilamino, propionilbutirilamino, propionilisobutirilamino, propionilvalerilamino, butiril-isobutirilamino, butirilvalerilamino e isobutirilvalerilamino. Entre estos, los grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 2 a 5 átomos de carbono son los utilizados preferiblemente.
Se puede utilizar cualquier amina secundaria o amina terciaria para producir un compuesto representado por la fórmula (2) siempre que no afecte a otros sustituyentes presentes en el compuesto benzamida 2-sustituida (1). Por ejemplo, se puede emplear una amina secundaria o terciaria que tenga un grupo amino al que está unido un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Entre los ejemplos específicos de tales aminas se incluyen N,N-di(alquilo inferior)amina, N,N,N- tri(alquilo inferior)amina, N-(alquilo inferior)-N-[N'-(alquilo inferior)aminoalquil]amina, N-(alquilo inferior)-N-[N',N'-di(alquilo inferior)amino-alquil]amina, N,N-di[N'(alquilo inferior)aminoalquil]amina N,N-di[N',N'-di(alquilo inferior)amino-alquil]amina, N-[N'-(alquilo inferior)aminoalquil]-N-[N', N'-di(alquilo inferior)amino-alquil]amina, N,N,N-tri[N'-(alquilo inferior)-aminoalquil]amina y N,N,N-tri[N'N'-di(alquilo inferior)-aminoalquil]amina
La reacción del compuesto benzamida 2-sustituida (1) con una amina secundaria o terciaria se lleva a cabo típicamente en presencia o ausencia de un disolvente a un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente a temperatura de reflujo, preferiblemente de 120ºC a temperatura de reflujo. El disolvente se selecciona adecuadamente entre los conocidos, pudiéndose emplear si es necesario una mezcla de 2 o más especies de disolvente. Los disolventes preferidos son aquellos que tienen un punto de ebullición de 120ºC o más. Entre ellos, se prefieren especialmente los disolventes polares y los disolventes tipo amida o tipo sulfóxido tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido o mezclas de ellos. Una vez completada la reacción, el compuesto objetivo se aísla y purifica siguiendo los procedimientos acostumbrados en química tales como filtración, lavado, cristalización, recristalización y extracción. Si se desea, se pueden preparar solvatos o sales de adición de ácido orgánico o ácido inorgánico.
Como se ha descrito antes, a través de la reacción entre el compuesto benzamida 2-sustituida (1) y una amina secundaria o una amina terciaria, incluso cuando se emplea un compuesto (1) que tiene un grupo éster o alcoxi que puede ser igual al grupo 2-hidroxi protegido, aparte del grupo 2-hidroxi protegido, la amina reacciona selectivamente con el grupo hidroxi protegido de posición 2 para su desprotección sin que reaccione con otros sustituyentes. Por lo tanto, incluso en la presencia de un sustituyente tal como un éster o grupo alcoxi - que son afectados por una desalquilación convencional - se puede producir el derivado de 2-hidroxibenzamida objetivo (2) de forma selectiva con un elevado rendimiento.
Según el procedimiento descrito en la WO96/36619 antes mencionada, el compuesto de fórmula (5) se puede producir a partir del derivado de 2-hidroxibenzamida (2).
Se puede elegir un disolvente polar, entre los disolventes conocidos, para utilizarlo en la reacción entre el compuesto de fórmula (3) y la amina primaria de la fórmula (4). Entre los ejemplos de disolventes polares se incluyen disolventes que tienen un punto de ebullición de 120ºC o más, y de ellos, se prefieren disolventes del tipo sulfóxido tales como dimetilsulfóxido y disolventes tipo amida tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Estos disolventes polares se pueden utilizar como mezclas en relaciones arbitrarias. No hay ninguna limitación particular sobre la temperatura de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con calor, en particular a una temperatura de 120ºC o más alta.Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se somete apropiadamente a los procedimientos químicos acostumbrados, que incluyen filtración, lavado, cristalización, recristalización y extracción, para aislar y purificar el compuesto. Si se desea, el compuesto objetivo de Fórmula (5) se puede producir como sal de adición de ácido orgánico o inorgánico o como un solvato del compuesto así obtenido.
Según el procedimiento de la presente invención, la desprotección del grupo hidroxi protegido de la posición 2 y la amidación proceden simultáneamente, y por lo tanto se pueden simplificar las etapas de producción en comparación con el procedimiento de la publicación de patente internacional antes mencionada o combinaciones de reacciones conocidas. Además, al no darse reacciones secundarias, el procedimiento de la presente invención proporciona ventajosamente un compuesto objetivo de gran pureza y a elevado rendimiento.
La presente invención se describirá con más detalle a continuación por vía de ejemplos, que no deben considerarse como limitativos de la invención.
Ejemplo 1
Se dejó disolver una suspensión (30 ml) de 2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol (10,0 g) en N,N-dimetilacetamida empleando calor a una temperatura de hasta 150ºC, y se añadió di-n-butilamina (8,8 g) gota a gota a la solución que se mantuvo a reflujo 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y agua de hielo (100 ml), y después se le añadió agua. Se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua, y luego se secaron al aire y a presión reducida para obtener con ello cristales brutos (10,0 g). Se recristalizaron los cristales en 1,4-dioxano a continuación, con lo que se obtuvieron 8,9 g de 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol (rendimiento: 82,3%).
Punto de fusión: 218-220ºC
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,31(3H, t), 3,57(4H, s),3,78(3H, s), 3,83(3H, s)
4,30(2H, q), 6,61(1H, s), 7,65(1H,s),
8,12(1H, s). 11,75(1H, s), 12,42(1H,s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3229, 3113, 1728, 1643, 1556, 1518, 1273, 1232, 1213
Ejemplo 2
Se disolvió una suspensión (6 ml) de 2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol (3,0 g) en dimetilsulfóxido empleando calor y se añadió N-metil-N-hexilamina (2,3 g) gota a gota a la solución que se mantuvo a reflujo 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1 N (30 ml) y agua de hielo (30 ml), y después se le añadió agua. Se recogieron por filtración los cristales así precipitados, se lavaron con agua y se secaron al aire para obtener cristales brutos. A continuación se recristalizaron los cristales en 1,4-dioxano, con lo que se obtuvieron 2,1 g de 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol (rendimiento: 64,6%).
Ejemplo 3
Se agitó a 140ºC durante 5 horas una suspensión (1,5 ml) de 2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbo-nil)-1,3-tiazol (732 g) en N,N-diisopropil-N'-metiletilendiamina (1,60 g) en dimetilacetamida. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio, una pequeña cantidad de acetato de etilo, y una pequeña cantidad de éter isopropílico para que tuviera lugar la precipitación de cristales. Los cristales así precipitados se recogieron por filtración y se secaron para obtener así 601 mg de 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol (rendimiento: 86%).
Preparación de hidrocloruro de 2-[N-4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil) amino]-4-[(2-diisopropil-aminoetil)-aminocarbonil]-1,3-tiazol
Etapa 1 Preparación de 2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(metoxicarbonil)-1,3-tiazol
Se suspendió ácido 2,4,5-trimetoxibenzoico (500 g) en tolueno seco (2 l) y a la suspensión se añadieron cloruro de tionilo (206 ml) y N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo resultante se añadió n-hexano y por co-ebullición de la mezcla se obtuvo cloruro de 2,4,5-trimetoxibenzoilo. Al compuesto resultante, se añadieron 2-amino-4-metoxicarbonil-1,3-tiazol (372,7 g) y 1,2-dicloroetano (4,5 l) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Una vez completada la reacción, se dejó enfriar la mezcla. Los cristales así precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con 1,2-dicloroetano y se secaron al aire. Se volvieron a suspender los cristales en agua (8 l) y se añadió hielo (2 kg) a la suspensión. Mientras se enfriaba, se añadió a lo anterior una solución de hidróxido de sodio (94 g) en agua (850 ml) para ajustar con ello el pH de la suspensión a aproximadamente 7,5. A continuación, se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Los cristales así precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron al aire para obtener el compuesto del título (702,7 g). Punto de fusión: 251-252ºC
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,77(3H, s), 3,82(3H, s), 3,91(3H, s), 4,03 (3H, s)
6,84(1H,s),7,44(1H,s),8,04(1H,s),11,44(1H,s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3304, 3123, 3019, 1736, 1668, 1610
EM (BAR) m/e: 353 (MH^{+})
Etapa 2 Preparación de hidrocloruro de 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil) amino]-4-[(2-diisopropil-aminoetil)-aminocarbonil]-1,3-tiazol
Se suspendieron, bajo atmósfera de argon, 2-[N-(2,4,5-trimetoxi-benzoil)amino]-4-metoxicarbonil-1,3-tiazol (500 g) y N,N-diisopropiletiendiamina (617ml) en N,N-dimetilacetamida (617 ml) y la suspensión se agitó a 135ºC durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se le añadió 1-butanol (5 l). La mezcla se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso 0,5 N y salmuera saturada y se añadió 2-propanol (2 litros) a la mezcla. Se insufló ácido clorhídrico gaseoso en la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo hasta que el líquido se volvió ácido. Se recogieron por filtración los cristales así precipitados y se secaron al aire. Se recristalizaron los cristales en un disolvente mixto de 2-propanol y agua (2-propanol:agua 4:1) y se obtuvieron 468,3 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 160ºC
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,32(6H,d), 1,35(6H,d), 3,17(2H,s ancha),
3,55-3,70(4H,m), 3,77(3H,s),3,82(3H,s),
6,87(1H,s), 7,49(1H,s), 7,89(1H,s),8,23(1H,t),
9,65(1H,s ancha), 11,79(1H,s), 12,07(1H,s ancha)
IR (KBr) cm^{-1}: 3493, 3300, 3096, 1649
EM (BAR) m/e: 451(MH^{+})
Aplicabilidad industrial
El procedimiento de la presente invención proporciona derivados de 2-hidroxibanzoilaminotiazol por un procedimiento sencillo y con alto rendimiento comparando con métodos convencionales, por lo que resulta industrialmente ventajoso debido a su excelente eficacia de trabajado y economía.

Claims (6)

1. Un procedimiento para producir un derivado de 2-hidroxibenzamida representado por la fórmula (2):
6
donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico de1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilcarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} se pueden unir entre sí para formar un grupo metilendioxi; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilcarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono; y R^{6} representa un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono; procedimiento que se caracteriza por la reacción de un compuesto benzamida sustituida en 2 representado por la fórmula (1):
7
donde R^{1} representa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alilo sustituido o sin sustituir, un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, o un grupo tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados descritos antes; con una amina secundaria o una amina terciaria.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde la amina secundaria o la amina terciaria es una amina que tiene un grupo amino al que está unido un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó la 2, donde R^{1} es un grupo lineal ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar.
5. Un procedimiento para producir un derivado de 2-hidroxibenzamida representado por la fórmula (5):
8
donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan, cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos, alquilcarbonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} pueden unirse entre sí para formar un grupo metilendioxi; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilcarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono; R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero de 1 a 4 ambos incluidos, procedimiento que se caracteriza por la reacción de un compuesto de benzamida sustituida en 2 representado por la fórmula (3):
9
donde R^{1} representa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alilo sustituido o sin sustituir, un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, o un grupo tetrahidropiranilo sustituido o sin sustituir; y R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados descritos antes; y A representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono; con una amina primaria representada por la fórmula (4):
5
en la que m, R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados descritos antes, en presencia de un disolvente polar.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, donde el disolvente polar es un disolvente tipo sulfóxido, un disolvente tipo amida, o una mezcla de ellos.
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