ES2210366T3 - Derivados de aminotiazol, medicamento que contiene estos derivados y producto intermediario obtenido durante la produccion de los compuestos. - Google Patents
Derivados de aminotiazol, medicamento que contiene estos derivados y producto intermediario obtenido durante la produccion de los compuestos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON UN DERIVADO DEL AMINOTIAZOL REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN LA QUE R 1 , R 2 Y R 3 REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE CADA UNO A UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO ALQUILO MENOR, UN GRUPO ALCOXILO MENOR O SIMILAR; R 4 REPRESENTA A UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO MENOR; R5 REPRESENTA A UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGE NO O UN GRUPO ALQUILO MENOR; M CORRESPONDE A UN NUMERO ENTERO DE 0 A 4, A REPRESENTA A UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO IMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO HETEROCICLICO O SIMILAR; Y B CORRESPONDE A UN GRUPO IMINO O UN ATOMO DE OXIGENO; TAMBIEN ESTA RELACIONADO CON UN MEDICAMENTO QUE LO CONTENGA Y UN PRODUCTO INTERMEDIO PARA LA PREPARACION DE DICHO COMPUESTO. EL COMPUESTO TIENE UNA GRAN CAPACIDAD DE RESTAURAR LA DISMOTILIDAD DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y AL MISMO TIEMPO ES MUY SEGURO, POR LO QUE ES UTIL COMO UN EXCELENTE GASTROPROCINETICO.
Description
Derivados de aminotiazol, medicamento que
contiene estos derivados y producto intermediario obtenido durante
la producción de los compuestos.
La presente invención se refiere a un derivado de
aminotiazol novedoso que tiene efectos mejoradores de la
dismotilidad del tracto gastrointestinal, a un medicamento que
contiene el derivado y a un intermedio para preparar dicho
compuesto.
Como agente terapéutico para la dismotilidad
gastrointestinal, se han proporcionado convencionalmente
antagonistas de dopamina tales como domperidona y metoclopramida,
agonistas opiáceos tales como maleato de trimebutina, antagonistas
de 5-HT_{3}/agonistas de
5-HT_{4} tales como cisaprida, agonistas de
acetilcolina tales como cloruro de acetilcolina y similares para uso
clínico. Además de estos, se han estudiado numerosos procinéticos
con el propósito de tratar la dismotilidad gastrointestinal
(Solicitudes de Patente Japonesas Abiertas a la Inspección Pública
Núms. HEI 1-313424, HEI 3-163074 y
HEI 4-279581). Estos agentes, sin embargo, no
siempre ocasionan efectos suficientes para la mejora de la
dismotilidad. Existe el problema potencial de que posiblemente
existan efectos secundarios debidos al mecanismo de acción del
agente incluso si tiene efectos suficientes. Por tanto, los agentes
descritos antes no son completamente satisfactorios. Por
consiguiente, existe una demanda de desarrollo de un medicamento que
tenga excelentes efectos mejoradores de la dismotilidad
gastrointestinal y que tenga menos efectos secundarios.
Teniendo en cuenta lo anterior, los autores de la
presente invención han llevado a cabo una investigación extensa.
Como resultado se ha descubierto que un derivado de aminotiazol
específico tiene excelentes efectos mejoradores de la dismotilidad
gastrointestinal y también tiene menos efectos secundarios,
conduciendo a completar la presente invención.
Por lo tanto la presente invención proporciona un
derivado de aminotiazol representado por la siguiente fórmula
(I):
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alquil(inferior)carboniloxi,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-
o di-(alquil inferior)amino, un grupo mono- o di-(alquil
inferior)carbonilamino, un grupo formilamino, un grupo mono-
o di-(alquil inferior)aminoalquilamino, o R^{1} y R^{2}
se pueden acoplar juntos para formar un grupo metilendioxi; R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo inferior; A representa un grupo representado por la
siguiente
fórmula:
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
hidroxi(alquilo inferior), un grupo carboxi(alquilo
inferior), un grupo (alcoxi inferior)carbonil(alquilo
inferior), un grupo alcoxi(inferior)alquilo, un grupo
mono- o di-(alquil inferior)aminoalquilo, un grupo
fenilalquilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alcoxi
inferiores en el anillo de benceno, un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno saturado o insaturado que puede estar sustituido
con un grupo alquilo inferior, o R^{6} y R^{7}, junto con el
átomo de nitrógeno adyacente, forman un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno saturado o insaturado que puede estar sustituido
con un grupo oxo (O=) o 1 a 3 grupos alquilo inferior o
hidroxi(alquilo inferior), o un grupo representado por la
siguiente
fórmula:
donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes
y cada uno representa independientemente un grupo amino, un grupo
mono- o di-(alquil inferior)amino, un grupo mercapto o un
grupo alquil(inferior)tio, o R^{8} y R^{9}, junto
con el átomo de carbono adyacente, forman un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno; y B representa un grupo imino que puede estar
sustituido con un grupo alquilo inferior o un átomo de oxígeno; y m
representa un entero de 0 a 4;
B-(CH_{2})_{m}-A puede formar un grupo
piperidinilo, alquilamino ramificado o fenilamino que puede estar
sustituido con un grupo mono- o di-(alquil inferior)amino, o
un grupo piperazinilo, piperidinilamino o piperidinilalquilamino que
puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, o una sal del
mismo.
Asimismo la presente invención proporciona un
medicamento que comprende como ingrediente eficaz el derivado de
aminotiazol (I) descrito antes o una sal del mismo.
La presente invención proporciona adicionalmente
una composición farmacéutica que comprende el derivado de
aminotiazol (I) descrito antes o una sal del mismo y un portador
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además el uso
del derivado de aminotiazol (I) descrito antes o una sal del mismo
como medicamento.
La presente invención proporciona adicionalmente
un método de prevención y tratamiento para las enfermedades causadas
por la disquinesia digestiva, que comprende administrar una cantidad
eficaz del derivado de aminotiazol (I) descrito antes o una sal del
mismo a un paciente.
La presente invención proporciona adicionalmente
un derivado de tiazol representado por la siguiente fórmula general
(II):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los mismos significados definidos antes, y D
representa un grupo hidroxi o alcoxi inferior o una sal del mismo
que es útil como intermedio para la preparación del compuesto de la
invención
(I).
El término "inferior" utilizado aquí
representa una cadena carbonada lineal, ramificada o cíclica que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Por consiguiente, entre los ejemplos del "grupo
alquilo inferior" se incluyen grupos alquilo lineales,
ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (que se
pueden abreviar de aquí en adelante como "alquilo
C_{1}-C_{6}") tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo,
pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, isopentilo,
t-pentilo, 1,2-dimetilpropilo,
neopentilo, 1-etilpropilo, ciclopentilo, hexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, isohexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1-metil-1-etilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo y ciclohexilo. De ellos, se
prefieren los grupos alquilo C_{1}-C_{4}
lineales o ramificados.
Entre los ejemplos del "grupo alcoxi
inferior" se incluyen los grupos alcoxi lineales, ramificados o
cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (que se pueden
abreviar de aquí en adelante como "alcoxi
C_{1}-C_{6}") tales como metoxi, etoxi,
propoxi, ciclopropoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, t-butoxi, ciclobutoxi,
pentiloxi, 1-metilbutoxi,
2-metilbutoxi, isopentiloxi,
t-pentiloxi, 1,2-dimetilpropoxi,
neopentiloxi, 1-etilpropoxi, ciclopentiloxi,
hexiloxi, 1-metilpentiloxi,
2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi,
isohexiloxi, 1-etilbutoxi,
2-etilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutoxi,
3,3-dimetilbutoxi,
1-metil-1-etilpropoxi,
1-etil-2-metilpropoxi,
1,1,2-trimetilpropoxi,
1,2,2-trimetilpropoxi y ciclohexiloxi. De ellos, se
prefieren los grupos alcoxi C_{1}-C_{4} lineales
o ramificados.
El término "átomo de halógeno" utilizado
aquí representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo
alquil(inferior)carbonilo" representa un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carbonilo,
lineal, ramificado o cíclico, mientras el término "grupo
alquil(inferior)carboniloxi" representa un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi
lineal, cíclico o ramificado. Aquí, también se pueden dar como
ejemplos de la porción alquílica inferior del grupo
alquil(inferior)carbonilo o
alquil(inferior)carboniloxi los ejemplificados antes
como "grupo alquilo inferior". Entre los ejemplos preferidos
del grupo alquilcarbonilo se incluyen los grupos acetilo,
propionilo, butirilo y valerilo, mientras entre los ejemplos
preferidos del grupo alquilcarboniloxi se incluyen los grupos
acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi y valeriloxi.
El término "grupo hidroxi(alquilo
inferior)" representa un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico. Entre
los ejemplos se incluyen los grupos hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-hidroxi-2-metiletilo,
1-hidroxiciclopropilo,
2-hidroxi-ciclopropilo,
1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo,
3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
1-hidroxi-2,2-dimetiletilo,
1-hidroxi-1,2-dimetiletilo,
1-hidroxipentilo, 2-hidroxipentilo,
3-hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo,
5-hidroxipentilo,
2-hidroxi-2-metilbutilo,
3-hidroxi-2-metilbutilo,
4-hidroxi-2-metilbutilo,
2-hidroxi-3-metilbutilo,
3-hidroxi-3-metilbutilo,
4-hidroxi-3-metilbutilo,
2-hidroxi-4-metilbutilo,
3-hidroxi-4-metilbutilo,
4-hidroxi-4-metilbutilo,
1-hidroxiciclopentilo,
2-hidroxiciclo-pentilo,
3-hidroxiciclopentilo,
1-hidroxihexilo, 2-hidroxihexilo,
3-hidroxihexilo, 4-hidroxihexilo,
5-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo,
2-hidroxi-2-metilpentilo,
2-hidroxi-3-metilpentilo,
2-hidroxi-4-metilpentilo,
2-hidroxi-5-metilpentilo,
3-hidroxi-2-metilpentilo,
3-hidroxi-3-metilpentilo,
3-hidroxi-4-metilpentilo,
3-hidroxi-5-metilpentilo,
4-hidroxi-2-metilpentilo,
4-hidroxi-3-metilpentilo,
4-hidroxi-4-metilpentilo,
4-hidroxi-5-metilpentilo,
5-hidroxi-2-metilpentilo,
5-hidroxi-3-metilpentilo,
5-hidroxi-4-metilpentilo,
5-hidroxi-5-metilpentilo,
1-hidroxiciclohexilo,
2-hidroxiciclohexilo,
3-hidroxiciclohexilo y
4-hidroxiciclohexilo. De ellos, son particularmente
preferidos los grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{4}
lineales o ramificados.
El término "grupo mono- o di-(alquil
inferior)amino" representa un grupo amino sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales,
ramificados o cíclicos. Entre los ejemplos se incluyen los grupos
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
ciclopropilamino, butilamino, isobutilamino,
sec-butilamino, t-butilamino,
ciclobutilamino, pentilamino, 1-metilbutilamino,
2-metilbutilamino, isopentilamino,
t-pentilamino,
1,2-dimetilpropilamino, neopentilamino,
1-etilpropilamino, ciclopentilamino, hexilamino,
1-metilpentilamino,
2-metilpentilamino,
3-metilpentilamino, isohexilamino,
1-etilbutilamino, 2-etilbutilamino,
1,1-dimetilbutilamino,
1,2-dimetilbutilamino,
1,3-dimetilbutilamino,
2,2-dimetilbutilamino,
2,3-dimetilbutilamino,
3,3-dimetilbutilamino,
1-metil-1-etilpropilamino,
1-etil-2-metilpropilamino,
1,1,2-trimetilpropilamino,
1,2,2-trimetilpropilamino, ciclohexilamino,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino,
dibutilamino, diisobutilamino, metiletilamino, metilpropilamino,
metilisopropilamino, metilbutilamino, etilpropilamino,
etilisopropilamino, etilbutilamino, propilisopropilamino,
propilbutilamino e isopropilbutilamino. De ellos, se prefieren los
grupos amino sustituidos cada uno con uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{4} lineales o ramificados.
El grupo "mono- o di-(alquil
inferior)carbonilamino" representa un grupo amino
sustituido con uno o dos grupos
alquil(C_{2}-C_{7})carbonilamino
lineal, ramificado o cíclico. Entre los ejemplos se incluyen los
grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
ciclopropilcarbonilamino, valerilamino, isovalerilamino,
sec-butilcarbonilamino, pivaroilamino,
ciclobutil-carbonilamino, pentilcarbonilamino,
1-metilbutilcarbonilamino,
2-metilbutilcarbonilamino,
isopentil-carbonilamino,
t-pentilcarbonilamino,
1,2-dimetilpropilcarbonilamino,
neopentilcarbonilamino, 1-etilpropilcarbonilamino,
ciclopentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino,
1-metilpentilcarbonilamino,
2-metil-pentilcarbonilamino,
3-metilpentilcarbonilamino, isohexilcarbonilamino,
1-etilbutilcarbonilamino,
2-etilbutilcarbonilamino,
1,1-dimetilbutilcarbonilamino,
1,2-dimetilbutilcarbonilamino,
1,3-dimetilbutilcarbonil-amino,
2,2-dimetilbutilcarbonil-amino,
2,3-dimetilbutilcarbonilamino,
3,3-dimetilbutilcarbonilamino,
1-metil-1-etilpropilcarbonilamino,
1-etil-2-metilpropilcarbonilamino,
1,1,2-trimetilpropilcarbonilamino,
1,2,2-trimetilpropilcarbonilamino,
ciclohexil-carbonilamino, diacetilamino,
dipropionilamino, dibutirilamino, diisobutirilamino, divalerilamino,
diisovalerilamino, acetilpropionilamino,
acetilbutiril-amino, acetilisobutirilamino,
acetilvalerilamino, propionilbutirilamino, propionilisobutirilamino,
propionilvalerilamino, butirilisobutirilamino, butirilvalerilamino e
isobutirilvalerilamino. De ellos, se prefieren los grupos amino
sustituidos cada uno con uno o dos grupos alquilo
C_{2}-C_{5} lineales o ramificados.
Entre los ejemplos del grupo
"alcoxi(inferior)alquilo" se incluyen los grupos
alcoxi(alquilo C_{1}-C_{6}) tales como
los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo,
isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo,
sec-butoximetilo, t-butoximetilo,
ciclopropoximetilo, pentiloximetilo, isopentiloximetilo,
hexiloximetilo, isohexiloximetilo, ciclopentiloximetilo,
ciclohexiloximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo,
isopropoxietilo, butoxietilo, isobutoxietilo,
sec-butoxietilo, t-butoxietilo,
ciclopropoxietilo, pentiloxietilo, isopentiloxietilo, hexiloxietilo,
isohexiloxietilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloxietilo,
metoxipropilo, etoxipropilo, propoxipropilo, isopropoxipropilo,
butoxipropilo, isobutoxipropilo, sec-butoxipropilo,
t-butoxipropilo, ciclopropoxipropilo,
pentiloxipropilo, isopentiloxipropilo, hexiloxipropilo,
isohexiloxipropilo, ciclopentiloxipropilo, ciclohexiloxipropilo,
metoxibutilo, etoxibutilo, propoxibutilo, isopropoxibutilo,
butoxibutilo, isobutoxibutilo, sec-butoxibutilo,
t-butoxibutilo, ciclopropoxibutilo,
pentiloxibutilo, isopentiloxibutilo, hexiloxibutilo,
isohexiloxibutilo, ciclopentiloxibutilo y ciclohexiloxibutilo. De
ellos, son particularmente preferidos los grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4}.
Entre los ejemplos del grupo
"alcoxi-(inferior)carbonilalquilo" se incluyen los
grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilalquilo
C_{1}-C_{6} tales como los grupos
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo,
isobutoxicarbonilmetilo, sec-butoxicarbonilmetilo,
t-butoxicarbonilmetilo, ciclopropoxicarbonilmetilo,
pentiloxicarbonilmetilo, isopentiloxicarboniletilo,
hexiloxicarbonilmetilo, isohexiloxicarbonilmetilo,
ciclopentiloxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo,
metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, propoxicarboniletilo,
isopropoxicarboniletilo, butoxicarboniletilo,
isobutoxicarboniletilo, sec-butoxicarboniletilo,
t-butoxicarboniletilo, ciclopropoxicarboniletilo,
pentiloxicarboniletilo, isopentiloxicarboniletilo,
hexiloxicarboniletilo, isohexiloxicarboniletilo,
ciclopentiloxicarboniletilo, ciclohexiloxicarboniletilo,
metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilpropilo,
propoxicarbonilpropilo, isopropoxicarbonilpropilo,
butoxicarbonilpropilo, isobutoxicarbonilpropilo,
sec-butoxicarbonilpropilo,
t-butoxicarbonilpropilo,
ciclopropoxicarbonilpropilo, pentiloxicarbonilpropilo,
isopentiloxicarbonilpropilo, hexiloxicarbonilpropilo,
isohexiloxicarbonilpropilo, ciclopentiloxicarbonilpropilo,
ciclohexiloxicarbonilpropilo, metoxicarbonilbutilo,
etoxicarbonilbutilo, propoxicarbonilbutilo,
isopropoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilbutilo,
isobutoxicarbonilbutilo, sec-butoxicarbonilbutilo,
t-butoxicarbonilbutilo, ciclopropoxicarbonilbutilo,
pentiloxicarbonilbutilo, isopentiloxicarbonilbutilo,
hexiloxicarbonilbutilo, isohexiloxicarbonilbutilo,
ciclopentiloxicarbonilbutilo y ciclohexiloxicarbonilbutilo. De
ellos, son particularmente preferidos los grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo
C_{1}-C_{4}.
Entre los ejemplos del "grupo carboxialquilo
inferior" se incluyen los grupos carboxialquilo
C_{1}-C_{6}. De ellos, se prefieren los grupos
carboxialquilo C_{1}-C_{4} tales como
carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.
Entre los ejemplos del "grupo mono- o
di-(alquil inferior)aminoalquilo" se incluyen los grupos
mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})aminoalquilo
C_{1}-C_{6} tales como los grupos
metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo,
metilaminobutilo, etilaminometilo, etilaminoetilo, etilaminopropilo,
etilaminobutilo, propilaminometilo, propilaminoetilo,
propilaminopropilo, propilaminobutilo, isopropilaminometilo,
isopropilaminoetilo, isopropilaminopropilo, isopropilaminobutilo,
butilaminometilo, butilaminoetilo, isobutilaminometilo,
isobutilaminoetilo, sec-butilaminometilo,
t-butilaminometilo,
t-butilaminoetilo, dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo,
dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo,
dipropilaminometilo, dipropilaminoetilo, dipropilaminopropilo,
diisopropilaminometilo, diisopropilaminoetilo,
diisopropilaminopropilo, dibutilaminoetilo, dibutilaminobutilo,
diisobutilaminometilo, diisobutilaminobutilo, metiletilaminometilo,
metiletilaminobutilo, metilpropilaminometilo,
metilpropilaminoetilo, metilpropilaminopropilo,
metilpropilaminobutilo, metilisopropilaminometilo,
metilisopropilaminoetilo, metilisopropilaminopropilo,
metilisopropilaminobutilo, etilisopropilaminometilo,
etilisopropilaminoetilo, etilisopropilaminopropilo,
etilisopropilaminobutilo, etilpropilaminometilo,
etilpropilaminoetilo, etilpropilaminopropilo,
etilpropilaminobutilo, metilbutilaminometilo, metilbutilaminoetilo,
ciclopentilisopropilaminoetilo, ciclopentilisopropilaminopropilo,
ciclopentilisopropilaminobutilo, ciclopentilbutilaminometilo,
ciclopentilbutilaminoetilo, ciclopentilbutilaminopropilo,
ciclopentilbutilaminobutilo, ciclohexilmetilaminometilo,
ciclohexilmetilaminoetilo, ciclohexilmetilaminopropilo,
ciclohexilmetilaminobutilo, ciclohexiletilaminometilo,
ciclohexiletilaminoetilo, ciclohexiletilaminopropilo,
ciclohexiletilaminobutilo, ciclohexilpropilaminometilo,
ciclohexilpropilaminoetilo, ciclohexilpropilaminopropilo,
ciclohexilisopropilaminometilo, ciclohexilisopropilaminoetilo,
ciclohexilisopropilaminopropilo, ciclohexilisopropilaminobutilo,
ciclohexilbutilaminometilo, ciclohexilbutilaminoetilo,
ciclohexilbutilaminopropilo y ciclohexilbutilaminobutilo. De ellos
se prefieren los grupos mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{4}.
Entre los ejemplos del grupo "mono- o
di-(alquil inferior)aminoalquilamino" se incluyen los
grupos mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquil
C_{1}-C_{6})amino tales como
metilaminometilamino, metilaminoetilamino, metilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, etilaminometilamino, etilaminoetilamino,
etilaminopropilamino, etilaminobutilamino, propilaminonietilamino,
propilaminoetilamino, propilaminopropilamino,
propilaminobutilamino, isopropilaminometilamino,
isopropilaminoetilamino, isopropilaminopropilamino,
isopropilaminobutilamino, butilaminometilamino,
butilaminoetilamino, isobutilaminometilamino,
isobutilaminoetilamino, sec-butilaminometilamino,
sec-butilaminoetilamino,
t-butilaminometilamino,
t-butilaminoetilamino, dimetilaminometilamino,
dimetilaminoetilamino, dimetilaminopropilamino,
dimetilaminobutilamino, dietilaminometilamino,
dietilaminoetilamino, dietilaminopropilamino,
dipropilaminometilamino, dipropilaminoetilamino,
dipropilaminopropilamino, diisopropilaminometilamino,
diisopropilaminoetilamino, diisopropilaminopropilamino,
dibutilaminoetilamino, dibutilaminobutilamino,
diisobutilaminometilamino, diisobutilaminobutilamino,
metiletilaminometilamino, metiletilaminobutilamino,
metilpropilaminometilamino, metilpropilaminoetilamino,
metilpropilaminopropilamino, metilpropilaminobutilamino,
metilisopropilaminometilamino, metilisopropilaminoetilamino,
metilisopropilaminopropilamino, metilisopropilaminobutilamino,
etilisopropilaminopropilamino, etilisopropilaminobutilamino,
etilpropilaminometilamino, etilpropilaminoetilamino,
etilpropilaminopropilamino, etilpropilaminobutilamino,
metilbutilaminometilamino, metilbutilaminoetilamino,
metilbutilaminopropilamino, metilbutilaminobutilamino,
etilbutilaminometilamino, etilbutilaminoetilamino,
etilbutilaminopropilamino, etilbutilaminobutilamino,
propilbutilaminometilamino, propilbutilaminoetilamino,
propilbutilaminopropilamino, propilbutilaminobutilamino,
isopropilbutilaminometilamino, isopropilbutilaminoetilamino,
isopropilbutilaminopropilamino, isopropilbutilaminobutilamino,
diciclopropilaminometilamino, diciclopropilaminoetilamino,
diciclopropilaminopropilamino, diciclopropilaminobutilamino,
metilciclopropilaminometilamino, metilciclopropilaminoetilamino,
metilciclopropilaminopropilamino, metilciclopropilaminobuitilamino,
etilciclopropilaminometilamino, etilciclopropilaminoetilamino,
etilciclopropilaminopropilamino, etilcilopropilaminobutilamino,
ciclopropilpropilaminometilamino, ciclopropilpropilaminoetilamino,
ciclopropilpropilaminopropilamino, ciclopropilpropilaminobutilamino,
ciclopropilisopropilaminometilamino,
ciclopropilisopropilaminoetilamino,
ciclopropilisopropilaminopropilamino,
ciclopropilisopropilaminobutilamino,
ciclopropilbutilaminometilamino, ciclopropilbutilaminoetilamino,
ciclopropilbutilaminopropilamino, ciclopropilbutilaminobutilamino,
ciclopentilmetilaminometilamino, ciclopentilmetilaminoetilamino,
ciclopentilmetilaminopropilamino, ciclopentilmetilaminobutilamino,
ciclopentiletilaminometilamino, ciclopentiletilaminoetilamino,
ciclopentiletilaminopropilamino, ciclopentiletilaminobutilamino,
ciclopentilpropilaminometilamino, ciclopentilpropilaminoetilamino,
ciclopentilpropilaminopropilamino,
ciclopentilisopropilaminometilamino,
ciclopentilisopropilaminoetilamino,
ciclopentilisopropilaminopropilamino,
ciclopentilisopropilaminobutilamino,
ciclopentilbutilaminometilamino, ciclopentilbutilaminoetilamino,
ciclopentilbutilaminopropilamino, ciclopentilbutilaminobutilamino,
ciclohexilmetilaminoetilamino, ciclohexilmetilaminoetilamino,
ciclohexilmetilaminopropilamino, ciclohexilmetilaminobutilamino,
ciclohexiletilaminometilamino, ciclohexiletilaminoetilamino,
ciclohexiletilaminopropilamino, ciclohexiletilaminobutilamino,
ciclohexilpropilaminonetilamino, ciclohexilpropilaminoetilamino,
ciclohexilpropilaminopropilamino,
ciclohexilisopropilaminometilamino,
ciclohexilisopropilaminoetilamino,
ciclohexilisopropilaminopropilamino,
ciclohexilisopropilaminobutiíamino, ciclohexilbutilaminometilamino,
ciclohexilbutilaminoetilamino, ciclohexilbutilaminopropilamino y
ciclohexilbutilaminobutilamino. De ellos son particularmente
preferidos los grupos mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino(alquilC_{1}-C_{4})amino.
Entre los ejemplos del grupo "fenilalquilo"
se incluyen grupos tales como los grupos bencilo, fenetilo,
1-feniletilo, 1-fenilpropilo,
2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo,
1-metil-1-feniletilo,
1-etil-2-feniletilo,
l-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo,
1-benzilpropilo,
1-metil-1-fenilpropilo,
1-metil-2-fenilpropilo,
l-metil-3-fenilpropilo,
2-metil-1-fenilpropilo,
2-metil-2-fenilpropilo,
2-metil-3-fenilpropilo
y
1,1-dimetil-2-feniletilo.
Entre los ejemplos del "grupo
alquil(inferior)tio" se incluyen los grupos
alquil(C_{1}-C_{6})tio tales como
los grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
ciclopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, ciclobutiltio, pentiltio,
1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio,
isopentiltio, t-pentiltio,
1,2-dimetilpropiltio, neopentiltio,
1-etilpropiltio, ciclopentiltio, hexiltio,
1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio,
3-metilpentiltio, isohexiltio,
1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio,
1,1-dimetilbutiltio,
1,2-dimetilbutiltio,
1,3-dimetilbutiltio,
2,2-dimetil-butiltio,
2,3-dimetilbutiltio,
3,3-dimetilbutiltio,
1-metil-1-etilpropiltio,
1-etil-2-metilpropiltio,
1,1,2-trimetilpropiltio,
1,2,2-trimetilpropiltio y ciclohexiltio. De ellos,
son particularmente preferidos los grupos
alquil(C_{1}-C_{4})tio.
El término "grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno saturado" representa un grupo heterocíclico de
5-7 miembros saturado que contiene al menos un átomo
de nitrógeno en el anillo del mismo. Entre los ejemplos preferidos
se incluyen los grupos heterocíclicos de 5-6
miembros saturados que contienen cada uno uno o dos átomos de
nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno o azufre, tal como los grupos
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazalidinilo, oxazalidinilo,
tiazolidinilo, isoxazalidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolino y tiomorfolino.
El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
insaturado" representa un grupo heterocíclico de
5-7 miembros insaturado que contiene al menos un
átomo de nitrógeno en el anillo del mismo. Se prefieren los grupos
heterocíclicos de 5-6 miembros insaturados que
contienen cada uno de 1 a 4 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno o azufre. Entre los ejemplos específicos se incluyen los
grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, piridilo, dihidropiridilo y
tetrahidropiridilo.
Entre los ejemplos del "grupo alquilamino
ramificado" se incluyen los grupos
alquil(C_{2}-C_{6})amino
ramificados, más específicamente, los grupos isopropilamino,
sec-butilamino e isobutilamino.
Entre los ejemplos del grupo
"piperidinilalquilamino" se incluyen los grupos
piperidinil(alquil
C_{1}-C_{6})amino, más específicamente,
los grupos piperidinilmetilamino y piperidiniletilamino.
En el compuesto (I) de la invención, se prefiere
que uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} represente un grupo alcoxi
inferior, nitro o formilamino y los otros dos se seleccionan entre
un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior,
un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquil(inferior)carboniloxi, un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil
inferior)amino, un grupo mono- o di-(alquil
inferior)carbonilamino, un grupo formilamino y un grupo mono-
o di-(alquil inferior)aminoalquilo. En cuanto al grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno representado independientemente
por R^{6} y R^{7}, son particularmente preferidos los grupos
piperidinilo, piperazinilo y piridilo.
En cuanto al grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno que está formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo
de nitrógeno adyacente, se prefieren los grupos heterocíclicos que
contienen nitrógeno saturados, siendo particularmente preferidos los
grupos pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, isoxazolidinilo y morfolino.
En cuanto al grupo heterocíclico saturado que
contiene nitrógeno que está formado por R^{8} y R^{9} junto con
el átomo de carbono adyacente, son particularmente preferidos los
grupos pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo.
En la fórmula (I), se prefiere que uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} represente un grupo alcoxi inferior,
nitro o formilamino y los otros dos se seleccionan entre un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi inferior, un grupo
alquil(inferior)-carboniloxi, un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o
di(alquil inferior)amino, un grupo mono o di-(alquil
inferior)carbonilamino, un grupo formilamino y un grupo
mono- o di-(alquil inferior)aminoalquilamino; R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo inferior; A representa
-N(R^{6})R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} tienen
los mismos significados definidos antes); B representa un grupo
imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior; y m
representa de 2 a 4.
Además, en la fórmula (I), es particularmente
preferido que uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} represente un grupo
alcoxi inferior, nitro o formilamino y los otros dos se seleccionan
entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior y un átomo de halógeno; B representa un grupo imino que
puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior; m representa
de 2 a 4; y A representa -N(R^{6})R^{7} (donde
R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos
antes).
El compuesto (I) de la invención o el intermedio
(II) para la preparación del compuesto de la invención puede ser
convertido en su sal de una manera conocida per se en la
técnica. Entre los ejemplos de la sal del compuesto (I) de la
invención o el intermedio (II) se incluyen las sales de adición de
ácido con un ácido inorgánico, tal como hidrocloruro, sulfato,
nitrato, fosfato, hidrobromuro e hidroyoduro; y las sales de adición
de ácido con un ácido orgánico tales como acetato, oxalato,
malonato, succinato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato,
tartrato, metanosulfonato y etanosulfonato.
La presente invención también abarca diversos
solvatos, tales como hidratos, del compuesto (I) de la invención o
el intermedio (II).
El compuesto (I) de la invención manifiesta a
veces tautomería de protón, concretamente tautomería
imina-enamina. Entre los ejemplos de semejante
tautomería se incluyen:
El compuesto (I) de la invención o el intermedio
(II) pueden ser preparados mediante diversos procedimientos de
síntesis, teniendo en cuenta su esqueleto básico o las
características de su grupo. Los procedimientos de síntesis típicos
(A y B) para ello se describirán más abajo. Aquí, es posible
preparar el compuesto de la invención mediante uno cualquiera de los
procedimientos de preparación A y B y los procedimientos acordes con
ellos.
Procedimiento de Preparación
A
donde X representa un grupo eliminable tal como
un grupo p-nitrofenoxi, un átomo de halógeno o un
grupo hidroxi, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B,
D y m tienen los mismos significados definidos
antes.
Este procedimiento se describirá más adelante
mediante cada etapa.
Etapa
A1
Se puede preparar un derivado de tiazol (II)
haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (III)
con el compuesto representado por la fórmula (IV). La reacción se
lleva a cabo en presencia o ausencia de una base, por ejemplo un
carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio,
bicarbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio,
un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio,
hidróxido de sodio o hidróxido de litio, una alquilamina tal como
trietilamina o diisopropiletilamina, o un compuesto con una base de
piridina tal como piridina, lutidina o
4-dimetilaminopiridina sin disolvente o en un
disolvente que no ejerza influencia sobre la reacción, por ejemplo
un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, un
disolvente con una base halogenada tal como cloruro de metileno,
cloroformo o 1,2-dicloroetano, un disolvente con una
base etérica tal como éter, tetrahidrofurano o dioxano o un
disolvente con una base de benceno tal como tolueno. La reacción se
puede llevar a cabo a la temperatura ambiente o calentando.
Cuando la X del Compuesto (III) representa un
grupo hidroxi, la reacción principal se puede llevar a cabo una vez
que éste se ha convertido en un sustituyente altamente reactivo tal
como un grupo p-nitrofenoxi o un átomo de halógeno
de una manera conocida per se en la técnica.
Incidentalmente, cuando se prepara un derivado de
tiazol (II) o un compuesto (I) de la invención que contiene como
cualquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3} un grupo amino o un grupo
amino sustituido con alquilo inferior, la reacción principal se
efectúa tras la protección del grupo amino del Compuesto (III),
seguida de la desprotección tras la reacción principal o tras la
reacción de la etapa A2 subsiguiente; o la reacción principal se
efectúa utilizando un compuesto (III) que contiene nitro, seguido de
reducción tras la reacción principal o tras la reacción de la etapa
A2 para convertir el grupo nitro en un grupo amino.
Cuando se prepara un derivado de tiazol (II) o un
compuesto (I) de la invención que contiene un grupo hidroxi como
cualquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3}, se puede utilizar el
Compuesto (III) que contiene un grupo alcoxi en lugar del que
contiene un grupo hidroxi. En este caso, tras la reacción principal
o la reacción de la etapa A2 subsiguiente, el grupo alcoxi se
convierte en un grupo hidroxi por medio de una reacción de
desalquilación utilizando un hidrocloruro de piridina, tribromuro de
boro, una solución de solución de bromuro de hidrógeno en ácido
acético, una reducción catalítica o similar.
Cuando se prepara un derivado de tiazol (II) o un
compuesto (I) de la invención que contiene un grupo
alquil(inferior)carboniloxi como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3}, se hace actuar un ácido carboxílico o un
derivado reactivo del mismo con el compuesto de la invención que se
ha preparado antes y contiene un grupo hidroxi como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3}.
Cuando se prepara un derivado de tiazol (II) o un
compuesto (I) de la invención que contiene como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3} un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o
un grupo nitro, se hacen actuar una sal nitrito y un ácido fuerte
sobre el compuesto (III) que contiene amino para convertirlo en una
sal de diazonio y después la sal de diazonio resultante se convierte
en diversos sustituyentes mediante una reacción de sustitución
(método de Sandmeyer, reacción de Gattermann, reacción de
Schiemann). Esta operación se puede llevar a cabo después de la
reacción principal o después de la reacción de la etapa A2
subsiguiente.
Etapa
A2
El compuesto (I) de la invención se puede obtener
haciendo reaccionar el derivado de tiazol (II) obtenido en la etapa
A1 con el Compuesto (V) y sometiendo después la mezcla de reacción a
una reacción de N-sustitución según se requiera. La
reacción se efectúa como en la Etapa A1.
Cuando la D del derivado de tiazol (II)
representa un grupo hidroxi, también es posible llevar a cabo la
reacción principal tras convertir el derivado en un sustituyente
altamente reactivo tal como un grupo p-nitrofenoxi o
un átomo de halógeno de una manera conocida per se en la
técnica.
El compuesto (I) de la invención puede ser
introducido en otro compuesto (I) de la invención sometiéndolo a una
reacción de N-sustitución o una reacción de
O-sustitución. La reacción de
N-sustitución se puede efectuar mediante un método
conocido hasta la fecha tal como monoalquilación, dialquilación o
amidación. Más específicamente, la N-sustitución se
puede llevar a cabo según se necesite mediante una reacción en la
cual se utilizan combinados un agente reductor tal como ácido
fórmico o borohidruro y un aldehído tal como formaldehído,
acetaldehído o glioxal o un anhídrido de ácido tal como anhídrido
acético, una reacción en la cual se utiliza un ácido carboxílico o
un derivado reactivo del mismo, una reacción en la que se utiliza un
haluro de alquilo, una reacción en la que se utiliza un compuesto
que contiene un grupo eliminable tal como un grupo alcoxi inferior,
alquil(inferior)tio,
alquil(inferior)sulfonilo o
alquil(inferior)sulfinilo, o un átomo de halógeno, una
reacción de reducción en la que se hace actuar un aldehído o cetona
para formar un derivado imina, seguido de la adición de un compuesto
de borohidruro o una reacción de hidrogenación en la que se utiliza
paladio-carbono o similar como catalizador, o una
combinación de las mismas. Por cierto, cuando se emplea un haluro de
alquilo sustituido con ftalimida en la reacción de
N-sustitución utilizando un haluro de alquilo, es
posible convertir el grupo ftalimido en un grupo amino por medio de
una base tal como metilamina (síntesis de Gabriel) y después someter
el grupo amino resultante a una reacción de
N-sustitución.
La reacción de O-sustitución se
puede efectuar mediante el método conocido hasta la fecha tal como
alquilación o acilación. Es posible efectuar la reacción de
O-sustitución según se necesite conforme a la
reacción en la que se utiliza un ácido carboxílico o un derivado
reactivo del mismo o la reacción en la que se utiliza un haluro de
alquilo, o una combinación de las mismas.
Por cierto, en cuanto al Compuesto (V), se puede
emplear un compuesto asequible comercialmente o alternativamente,
éste se puede preparar utilizando las reacciones descritas antes
para la N-sustitución combinadas según se
necesite.
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, A, B, D y m tienen los mismos significados definidos
antes.
Etapa
B1
El Compuesto (VI) se puede preparar haciendo
reaccionar el Compuesto (IV) con el Compuesto (V). La reacción se
efectúa de una manera similar a la Etapa A2.
Etapa
B2
El Compuesto (VI) obtenido en la Etapa B1 puede
ser introducido en el compuesto (I) de la invención haciéndolo
reaccionar con el Compuesto (III). La reacción se efectúa de una
manera similar a la Etapa A1.
Por cierto, cuando se prepara el compuesto (I) de
la invención que contiene como cualquiera de R^{1}, R^{2} y
R^{3} un grupo amino o un grupo amino sustituido con alquilo
inferior, la reacción principal se efectúa tras la protección del
grupo amino del Compuesto (III), seguido de la desprotección; o la
reacción principal se efectúa utilizando un compuesto (III) que
contiene nitrógeno, seguido de reducción tras la reacción principal
o tras la reacción de la Etapa A2 para convertir el grupo nitro en
un grupo amino.
Cuando se prepara un derivado de tiazol (II) o un
compuesto (I) de la invención que contiene como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3} un grupo hidroxi, es posible utilizar un
Compuesto (III) que contiene alcoxi en lugar de utilizar un
Compuesto (III) que contiene hidroxi. Cuando se utiliza el Compuesto
(III) que contiene alcoxi, el derivado o el compuesto de la
invención se prepara, después de la reacción principal o la reacción
de la Etapa A2, mediante una reacción de desalquilación utilizando
hidrocloruro de piridina, tribromuro de boro, una solución de
solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, o una reducción
catalítica para convertir el grupo alcoxi en un grupo
hidroxi.
hidroxi.
Cuando se prepara el derivado de tiazol (II) o el
compuesto (I) de la invención que contiene como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3} un grupo alquilcarboniloxi, se hace
actuar un ácido carboxílico o un derivado reactivo con el compuesto
de la invención que se ha preparado antes y contiene como cualquiera
de R^{1}, R^{2} y R^{3} un grupo hidroxi.
Cuando se prepara el derivado de tiazol (II) o el
compuesto (I) de la invención que contiene como cualquiera de
R^{1}, R^{2} y R^{3} un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o
un grupo nitro, se hacen actuar una sal nitrito y un ácido fuerte
sobre el compuesto (III) que contiene amino para convertirlo en una
sal de diazonio y después la sal de diazonio resultante se convierte
en diversos sustituyentes mediante la reacción de sustitución
(método de Sandmeyer, reacción de Gattermann, reacción de Shiemann).
Este procedimiento se puede llevar a cabo tras la reacción principal
o tras la reacción de la etapa A2 subsiguiente.
El Compuesto (I) de la invención preparado
mediante cualquiera de los Procedimientos de Preparación A y B
descritos antes y los procedimientos conforme a los mismos pueden
ser preparados en forma de una sal de una manera conocida per
se en la técnica.
El Compuesto (I) de la invención así obtenido
tiene, como se describirá más adelante, excelentes efectos
mejoradores de la dismotilidad gastrointestinal y al mismo tiempo
tiene una elevada seguridad de manera que es útil para la prevención
y el tratamiento de la dismotilidad del tracto gastrointestinal.
Entre los ejemplos de los síntomas y las enfermedades causados por
la dismotilidad digestiva se incluyen el malestar epigástrico, las
náuseas, el vómito, la pirosis, la anorexia, el dolor epigástrico,
la flatulencia abdominal, la gastritis crónica, la esofagitis de
reflujo y el síndrome post-gastrectomía.
El compuesto (I) de la invención puede ser
formado como una composición para la administración oral o
parenteral, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable. El
compuesto (I) de la invención puede ser formulado en tabletas,
polvos, gránulos o cápsulas añadiendo aditivos adecuados, por
ejemplo, un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón de maíz o
celulosa cristalina, un aglutinante tal como un derivado de
celulosa, goma arábiga o gelatina, un disgregante tal como sal de
calcio de carboximetilcelulosa y un lubricante tal como talco o
estearato de magnesio según se necesite. Estas preparaciones sólidas
también pueden ser formadas en una preparación con revestimiento
entérico utilizando una base de cobertura tal como ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o copolímero
de metacrilato. En cuanto a la composición para la administración
parenteral, el compuesto de la invención puede ser formulado en un
agente líquido para inyectables utilizando agua, etanol glicerina y
tensioactivos utilizados comúnmente, o en un supositorio utilizando
una base para supositorios combinada.
La dosificación del compuesto (I) de la invención
varía dependiendo de la edad, el peso, los síntomas, los efectos del
tratamiento, el método de administración y la duración de la
administración. En el caso de la administración oral, el compuesto
(I) es administrado generalmente a una dosis de 0,1 a 2.000 mg/día,
preferiblemente de 1 a 300 mg/día en una a tres porciones al
día.
Se implantaron crónicamente transductores de
fuerza (F-121S; Star Medical) sobre el antro
gástrico y el duodeno de un perro macho (peso: 9 a 10 kg) [Itoh, Z.
y col., Am. J. Dig. Dis., 22, 117-124 (1.977)]. El
ensayo se llevó a cabo dos horas después de alimentarlos (30 g/kg,
comida Gaines; Ajinomoto General Foods). Las señales de contracción
obtenidas de cada transductor fueron amplificados
(RTA-1200; Nihon Kohden) y se registraron en un
registrador y un ordenador.
El área bajo la onda de contracción y la línea
base del antro fue integrada mediante un programa de análisis
(DSSFFT, V. 21; Nihon Kohden). La actividad motora del antro fue
expresada como el índice motor. El compuesto de ensayo fue disuelto
en solución salina fisiológica y administrado intravenosamente.
Los resultados fueron calculados mediante la
siguiente ecuación y se muestran en la Tabla 1 como el % del índice
motor.
\text{(%) del Indice
motor}=\frac{\text{Indice motor durante 10 minutos después de la
administración}}{\text{Indice motor durante 10 minutos antes de la
administración}} x
100
| Compuesto | Dosis (mg/kg) | Indice motor(%) |
| Compuesto del Ej. 3 | 5 | 202,3 |
| Compuesto del Ej. 6 | 5 | 284,5 |
| Compuesto del Ej. 9 | 5 | 316,7 |
| Compuesto del Ej. 10 | 1 | 254,8 |
| Compuesto del Ej. 11 | 1 | 310,7 |
| Compuesto del Ej. 12 | 0,5 | 229,5 |
| Compuesto del Ej. 17 | 5 | 356,0 |
| Compuesto del Ej. 18 | 5 | 299,0 |
| Compuesto del Ej. 19 | 5 | 420,9 |
| Compuesto del Ej. 21 | 1 | 157,1 |
| Compuesto del Ej. 38 | 1 | 213,3 |
| Compuesto del Ej. 115 | 1 | 342,9 |
| Compuesto del Ej. 117 | 1 | 437,4 |
| Compuesto del Ej. 156 | 1 | 257,0 |
| Compuesto del Ej. 162 | 1 | 265,7 |
Se emplearon tres ratones ICR
(4-5 semanas) en cada grupo. El compuesto de ensayo
suspendido con goma arábiga al 5% fue suministrado oralmente a una
dosis de 500 mg/kg. En una semana de observación, no se observó
ningún caso de muerte en ningún grupo.
La presente invención se describirá en adelante
más específicamente mediante Ejemplos de Referencia y Ejemplos pero
no obstante se debe considerar que la presente invención no está
limitada a o por los siguientes ejemplos.
Ejemplo de Referencia
1
Se suspendieron 21,3 g de
2-amino-4-etoxicarbonil-1,3-tiazol
en 100 ml de cloruro de metileno, seguido de la adición de 24,8 g
de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo, 25,3 g de
trietilamina y 0,15 g de
4-dimetilamino-piridina. La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. Una vez que la
mezcla de reacción se hubo dejado enfriar, se separó por
destilación el cloruro de metileno a presión reducida. Al residuo,
se añadieron 1.000 ml de agua. Los cristales precipitados de este
modo se recogieron por filtración y después se recristalizaron en
etanol, con lo que se obtuvieron 30,3 g del compuesto del título.
Rendimiento: 73%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,93 (3H, t), 3,95 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,39 (2H, c),
6,95 (1H, d), 7,46-7,51 (2H, m), 7,88 (1H, s), 9,91
(1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia
2
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1,
excepto que se utilizó cloruro de
2,4,5-trimetoxibenzoilo en lugar de cloruro de
3,4-dimetoxibenzoilo, se obtuvo el compuesto del
título.
IR (KBr) cm^{-1}: 3299, 3127, 1728, 1665
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (3H, t), 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,09 (3H, s),
4,43 (2H, c), 6,58 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,85 (1H, s), 11,13 (1H,
s ancho).
Ejemplo de Referencia
3
Se suspendieron 15 g de
2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 en 100 ml de metanol, seguido
de la adición de una solución acuosa que había sido obtenida
disolviendo 8,19 g de hidróxido de sodio en 100 ml de agua. La
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una
hora. La mezcla de reacción se volvió ácida con ácido clorhídrico 1N
y los cristales precipitados de este modo se recogieron por
filtración, con lo que se obtuvieron 9,2 g del compuesto del título.
Rendimiento: 66%.
MS (FAB, m/z): 399 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1719, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s),
4,03 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,43 (1H, s), 8,00 (1H, s), 9,00 (1H, s
ancho), 11,52 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia
4
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1,
excepto que se utilizó
2-(N-metilamino)-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
en lugar de
2-amino-4-etoxicarbonil-1,3-tiazol,
se obtuvo el compuesto del título.
MS (EI, m/z): 350 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1719, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,41 (3H, t), 3,80 (3H, s),
3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,41 (2H, c), 6,93-6,96
(1H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,90 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
5
Se disolvieron 2,5 g de
2-(N-metilamino)-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
en 3,5 g de
N,N-dimetiletilen-diamina, seguido
de agitación a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se
vertió en alcohol isopropílico y los cristales precipitados de este
modo se recogieron por filtración, con lo que se obtuvieron 1,68 g
del compuesto del título. Rendimiento: 51,5%.
MS (EI, m/z): 228 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3395, 3198, 3104, 2824,
1657
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,27 (6H, s), 2,50 (2H, t), 2,97 (3H, d), 3,49 (2H, m),
5,37 (1H, ancho), 7,30 (1H, s), 7,46 (1H, ancho).
Ejemplo de Referencia
6
A 18,2 g de
2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, se añadieron 17,5 g de
cloruro de piridina, 3,93 g de piridina y 150 ml de
N,N-dimetilformamida, seguido de reflujo durante 6
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. Los
cristales precipitados de este modo se recogieron por filtración, se
lavaron con agua y después se secaron a presión reducida. Los
cristales obtenidos de este modo se recristalizaron en ácido
acético, con lo que se obtuvieron 14,3 g del compuesto del título.
Rendimiento: 70%.
MS (EI, m/z): 413 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3135, 1715, 1709, 1644
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (3H, t), 1,91 (3H, s),
3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,30 (2H, c), 6,61 (1H, s), 7,64 (1H,
s), 8,11 (1H, s), 11,5 (1H, s ancho), 12,4 (1H, s ancho).
Procedimiento de Preparación
A
Una mezcla de 8,41 g de
2-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y
N,N-dimetil-etilendiamina se agitó a
100ºC durante 4 horas. Tras haber permitido que se enfriara, la
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1), con lo que se obtuvieron
7,8 g del compuesto del título en forma de una base libre. El
compuesto obtenido de este modo se convirtió en su maleato y así, se
obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 82%.
MS (EI, m/z): 392 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3380, 1649
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,84 (6H, s),
3,21-3,35 (2H, m), 3,60-3,66 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,01 (2H, s), 7,09
(1H, d), 7,25-7,28 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,56 (1H,
t), 8,60-10,00 (1H, ancho),
13,00-14,00 (1H, ancho).
Procedimiento de Preparación
B
Se agitaron 1,68 g de
2-(N-metilamino)-4-[(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 y 2,23 g de
3,4-dimetoxifenil-benzoato de
p-nitrofenilo a 140ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina
saturada y después se secó. El disolvente se separó por destilación
y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, con lo que se
obtuvieron 675 mg del compuesto del título en forma de una base
libre. El compuesto obtenido de este modo se convirtió en un maleato
como en el Procedimiento de Preparación 1 y así, se obtuvo el
compuesto del título.
Una mezcla de 8 g de
2-[N-(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y 14,3 g de etilendiamina se
agitó a 100ºC durante una hora. La mezcla de reacción se sometió a
destilación a presión reducida. Al residuo, se añadieron 50 ml de
metanol y los cristales precipitados de ese modo se recogieron por
filtración, con lo que se obtuvieron 6,5 g del compuesto del título
en forma de una base libre. El compuesto se convirtió en su
hidrocloruro y de ese modo, se obtuvo el compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
MS (FAB, m/z): 351 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3381, 1653, 1650
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,99 (2H, m), 3,56 (2H, m),
3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,11 (1H, d), 7,73-7,80
(2H, m), 8,14 (3H, ancho), 8,23 (1H, t), 12,68 (1H, ancho),
13,00-14,00 (1H, ancho).
De una manera similar al Ejemplo 1 o 2, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 3 a 21 que se describirán
más abajo utilizando un compuesto seleccionado entre aquellos
obtenidos en los Ejemplos de Referencia 1 a 5.
MS (FAB, m/z): 379 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3359, 1650, 1551
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,24 (2H, t),
3,64 (2H, c), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,03 (2H, s), 7,12 (1H,
d), 7,71-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,20 (1H, s
ancho), 12,58 (3H, s ancho).
MS (EI, m/z): 401 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3142, 1676, 1578
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,73-3,86
(8H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 7,11 (1H, d),
7,66-8,28 (6H, m), 9,20-9,21 (1H,
m), 12,64 (1H, ancho), 14,77 (1H, ancho),
13,00-14,00 (1H, ancho).
MS (FAB, m/z): 407 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3390, 3246, 1684, 1659
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (6H, t),
3,13-3,25 (6H, m), 3,65-3,72 (2H,
m), 3,87 (6H, s), 7,12 (1H, d), 7,73-7,80 (2H, m),
7,96 (1H, s), 8,40 (1H, t), 10,57 (1H, ancho), 12,67 (1H,
ancho).
MS (EI, m/z): 434 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3403, 1671, 1651.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (12H, d),
3,10-3,78 (6H, m), 3,86 (6H, s), 6,05 (2H, s), 7,12
(1H, d), 7,70-7,89 (3H, m),
3,80-3,70 (3H, ancho), 12,54 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 393 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3453, 1617, 1516, 1269.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,40 (6H, ancho), 2,81 (2H,
m), 3,06 (3H, m), 3,68 (2H, s ancho), 3,85 (3H, s), 6,59 (2H, s),
7,11 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,77 (2H, m).
MS (EI, m/z): 377 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1709, 1653.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,59 (2H, t), 2,84 (6H, s),
3,61 (2H, c), 3,89 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,02 (2H, s),
6,73-6,80 (2H, m), 7,87-7,96 (2H,
m), 8,47 (1H, t), 8,60-10,00 (1H, ancho), 11,23
(1H, s), 13,00-14,00 (1H, ancho).
MS (EI, m/z): 407 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3322, 1657, 1611.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,25 (2H, t),
3,60 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,02 (2H,
s), 6,89 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,52 (1H, t),
8,60-10,00 (1H, ancho), 11,25 (1H, s),
13,00-14,00 (1H, ancho).
MS (FAB, m/z): 437 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3380, 3331, 1664, 1610
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,21 (6H, t),
3,16-3,26 (6H, m), 3,57-3,64 (2H,
m), 3,93 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,20 (3H, s), 6,01 (2H, s), 6,89
(1H, s), 7,51 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,51 (1H, ancho), 11,24 (1H,
ancho), 13,00-14,00 (1H, ancho).
MS (EI, m/z): 464 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3320, 1660, 1609
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (12H, d),
3,18-3,77 (6H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,07
(3H, s), 6,02 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,89 (1H, s),
8,50-8,55 (2H, ancho), 13,00-14,00
(1H, ancho).
MS (EI, m/z): 478 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3333, 1657, 1620
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,15-1,43
(12H, ancho), 3,02-3,78 (12H, m), 3,92 (3H, s),
4,04 (3H, s), 6,03 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,46 (1H, ancho), 7,70
(1H, s), 8,30-8,90 (1H, ancho),
11,30-11,45 (1H, m), 13,00-14,00
(1H, ancho).
MS (FAB, m/z): 437 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3320, 2965, 1657
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05 (6H, d), 2,27 (3H, s), 2,62 (2H, t), 2,90 (1H, m),
3,49 (2H, dd), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,11 (3H, s), 6,59 (1H,
s), 7,64 (1H, s ancho), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,05 (1H,
s).
MS (EI, m/z): 451 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 2970, 1655, 1609
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,27 (9H, m), 3,16 (4H, m),
3,64 (3H, s ancho), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08 (3H, s), 6,89
(1H, s), 7,51 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,69 (1H, t), 10,11 (1H, s
ancho), 11,31 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 559 (MH^{+})
IR (neto) cm^{-1}: 3300, 3250, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (3H, s), 2,66-2,75 (4H, m),
3,53-3,56 (2H, m), 3,76-3,86 (2H,
m), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,04
(3H, s), 6,56 (1H, s), 6,75-6,82 (3H, m), 7,52 (1H,
ancho), 7,74-7,75 (2H, m), 11,04 (1H, ancho).
MS (FAB, m/z): 467 (MH^{+})
IR (neto) cm^{-1}: 3322, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05 (6H, d), 2,64 (2H, t), 2,30 (1H, ancho), 2,70 (2H,
t), 3,02 (1H, quint.), 3,47 (2H, c), 3,61 (2H, t), 3,92 (3H, s),
3,99 (3H, s), 4,14 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,71 (1H, ancho), 7,74
(1H, s), 7,77 (1H, s), 11,20 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 249 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3312, 1732, 1662
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (2H, quint.), 3,42 (2H, t),
3,76-3,81 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,03
(3H, s), 4,16 (2H, t), 6,58 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,87 (1H, s),
11,12 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 423 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3220, 2959, 1659, 1608
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (6H, d), 2,86 (3H, m), 3,54 (2H, dd), 3,93 (3H, s),
3,99 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,55 (1H, t), 7,76 (1H,
s), 7,78 (1H, s), 11,00 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 496 (MH^{+})
IR (neto) cm^{-1}: 3346, 1743, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (6H, d), 1,26 (3H, t), 2,79 (2H, t), 3,06 (1H,
quint.), 3,33 (2H, s), 3,48 (2H, c), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s),
4,12 (3H, s), 4,23 (2H, c), 6,59 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H,
s), 7,89-7,91 (1H, m), 11,10 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 467 (MH^{+})
IR (neto) cm^{-1}: 3307, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,00 (6H, d), 2,88 (2H, t),
3,13 (1H, quint.), 3,15 (2H, s), 3,48-3,52 (2H, m),
3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,48 (1H,
s), 7,88 (1H, s), 8,53-8,56 (1H, m),
8,73-8,76 (1H, m), 12,23 (1H, ancho).
MS (FAB, m/z): 393 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3389, 1695
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,74 (2H, c), 2,33 (6H, s),
3,17 (2H, s), 3,32 (2H, c), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,51 (1H,
s), 7,11 (1H, d), 7,77 (2H, m), 7,97 (1H, t).
Una mezcla de 10,0 g de
2-[N-(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y 15,4 g de
2-(1-piperazinil)etilamina se agitó a 100ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a destilación a
presión reducida. Al residuo, se añadieron 10 ml de metanol. Los
cristales precipitados de ese modo se recogieron por filtración.
Tras la conversión en maleato, los cristales resultantes se
recristalizaron en metanol, con lo que se obtuvieron 12,2 g del
compuesto del título. Rendimiento: 77%.
MS (FAB, m/z): 420 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3568, 3550, 3416, 1668
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,49-2,63
(4H, m), 3,07-3,10 (2H, m),
3,31-3,46 (6H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,02
(2H, s), 7,12 (1H, d), 7,72-7,83 (4H, m), 8,47 (1H,
ancho), 12,50 (1H, ancho), 13,00-14,00 (2H,
ancho).
Se disolvieron 2,0 g del compuesto obtenido en el
Ejemplo 22 en forma de una base libre en 30 ml de ácido fórmico. A
la solución resultante, se añadieron 950 mg de formaldehído al 35%,
seguido de agitación a 80ºC durante una hora. Tras dejarla enfriar,
la mezcla de reacción se sometió a destilación a presión reducida.
Al residuo, se añadieron 20 ml de etanol, seguido de la adición de
una solución de ácido clorhídrico-dioxano 4N. Los
cristales precipitados de ese modo se recogieron por filtración. Los
cristales obtenidos de ese modo se recristalizaron en metanol, con
lo que se obtuvieron 1,6 g del compuesto del título. Rendimiento:
59%.
MS (FAB, m/z): 434 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3280, 3200, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (3H, s),
3,38-3,71 (12H, m), 3,86 (3H, s), 3, 87 (3H, s),
7,12 (1H, d), 7,73-7,95 (3H, m), 8,31 (1H, ancho),
12,68 (1H, ancho), 13,00-14,00 (1H, ancho).
Se suspendieron 2,0 g del compuesto obtenido en
el Ejemplo 22 en forma de una base libre en 30 ml de metanol. A la
suspensión resultante, se añadieron 1,4 g de solución acuosa de
glioxal al 40%, seguido de agitación a la temperatura ambiente
durante 3 horas. Después de enfriar con hielo, a la mezcla de
reacción se añadieron 400 mg de borohidruro de sodio. La mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. A la
mezcla de reacción, se añadieron 50 ml de agua, seguido de
extracción con una solución mixta de cloroformo y metanol. La capa
orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N. Mediante la adición de
carbonato de potasio, la capa acuosa se volvió alcalina, seguido de
extracción con una solución mixta de cloroformo y metanol. Después
de secar a través de tamices moleculares, el disolvente se separó
por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol
= 20:1). El compuesto obtenido de ese modo se disolvió en 20 ml de
etanol, seguido de la adición de una solución de ácido
clorhídrico-dioxano 4N. Los cristales precipitados
de ese modo se recogieron por filtración, seguido de
recristalización en etanol, con lo que se obtuvieron 650 mg del
compuesto del título. Rendimiento: 27%.
MS (FAB, m/z): 464 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 3225, 1676
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,38-2,53
(12H, m), 3,19-3,51 (5H, m), 3,86 (3H, s), 3, 87
(3H, s), 7,09 (1H, d),7,52-7,77 (4H, m),
11,00-11,50 (1H, ancho), 13,00-14,00
(3H, ancho).
Una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en el
Ejemplo 2 en forma de una base libre y 5,7 g de
2-metiltiotiazolina se agitó a 150ºC durante una
hora. Tras permitir que la mezcla de reacción se enfriara, se
añadieron 50 ml de metanol. Los cristales precipitados de ese modo
se recogieron por filtración, con lo que se obtuvieron 3,63 g del
compuesto del título. Rendimiento: 58%.
MS (FAB, m/z): 436 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3000, 1642
RMN-H^{1} (CH_{3}OD)
\delta: 3,56-3,66 (6H, m), 3,94 (6H, s), 4,01
(2H, t), 7,10 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,82 (1H,
s).
De una manera similar al Ejemplo 25, se
prepararon los compuestos del Ejemplo 26 a 28.
MS (FAB, m/z): 418 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 3083, 1649, 1618
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,03 (2H, c), 2,78 (2H, t),
3,41-3,63 (6H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,12
(1H, d), 7,71 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s
ancho), 9,55 (2H, s ancho), 12,57 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 420 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3380, 2910, 1643
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,34 (2H, t), 3,54 (2H, t),
3,70 (2H, t), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, t), 7,08
(1H, d), 7,63 (1H, d), 7,68 (1H, c), 7,76 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 419 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3389, 3197, 1676
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,17 (1H, s), 3,31 (2H, m),
3,40 (2H, s ancho), 3,57 (4H, s), 3,78 (3H, s), 3,79(3H, s),
6,92 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,68 (2H, m), 8,31(1H,
ancho).
A 5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1, se añadieron 13,1 g de
1,4-butanodiamina, seguido de agitación a 100ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a destilación a
presión reducida. Al residuo, se añadió agua. La mezcla resultante
se extrajo con una solución mixta de cloroformo y metanol, seguido
de secado a través de tamices moleculares. Después el disolvente se
separó por destilación, con lo que se obtuvieron 4,5 g de
2-[N-(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-4-[(4-aminobutil)aminocarbonil]-1,3-tiazol.
Después, el compuesto así obtenido se disolvió en
45 ml de ácido fórmico. Enfriando con hielo, se añadieron 2,3 g de
una solución acuosa de formaldehído al 35% a la solución resultante,
seguido de reflujo durante una hora. Una vez que la mezcla de
reacción se hubo sometido a destilación a presión reducida, el
residuo se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de
sodio, seguido de la extracción con una solución mixta de cloroformo
y metanol. El extracto se secó a través de tamices moleculares y el
disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 50:1), con lo que se obtuvieron 1,0 g
del compuesto del título en forma de una base libre. El compuesto se
convirtió en su dihidrocloruro y de este modo, se obtuvo el
compuesto del título.
MS (FAB, m/z): 407 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 3245, 1601
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,55 (2H, m), 1,64 (2H, m),
2,70 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,03 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,85 (3H,
s), 3,87 (3H, s), 7,12 (1H, d), 7,37-7,80 (2H, m),
7,85 (1H, s), 7,97 (1H, t), 10,48 (1H, ancho), 12,64 (1H,
ancho).
En 10 ml de N,N-dimetilformamida,
se suspendieron 278 mg de hidruro de sodio. A la suspensión
resultante, se añadieron gota a gota 620 mg de
N,N-dimetilaminoetanol, seguido de agitación a la
temperatura ambiente durante una hora. En otra porción de 10 ml de
N,N-dimetilformamida, se suspendieron 1,57 g de
2-[N-(2,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-4-(hidroxicarbonil)-1,3-tiazol.
A la suspensión resultante, se añadieron 827 mg de
carbonildiimidazol, seguido de agitación a la temperatura ambiente
durante una hora. Las dos mezclas de reacción obtenidas de este modo
se combinaron y se agitaron a 100ºC durante una hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y los cristales precipitados de
este modo se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos de
este modo se recristalizaron en alcohol isopropílico, con lo que se
obtuvieron 1,4 g del compuesto del título. Rendimiento: 74%.
MS (FAB, m/z): 410 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3316, 1727, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (6H, s), 2,73 (2H, t), 3,92 (3H, s), 3,99 (3H, s),
4,10 (3H, s), 4,46 (2H, t), 6,58 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,86 (1H,
t), 11,14 (1H, s ancho).
De una manera similar al Ejemplo 30, se
prepararon los compuestos del Ejemplo 31 a 33 que se describirán más
adelante.
MS (FAB, m/z): 438 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3308, 1721, 1659
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,07 (6H, t), 2,63 (4H, c), 2,86 (2H, t), 3,92 (3H, s),
3,98 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,42 (2H, t), 6,58 (1H, s), 7,77 (1H,
s), 7,83 (1H, s), 11,13 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 466 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3306, 1721, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (12H, t), 2,63 (4H, c), 2,86 (2H, t), 3,92 (3H, s),
3,98 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,42 (2H, t), 6,58 (1H, s), 7,77 (1H,
s), 7,83 (1H, s), 11,13 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 380 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3245, 1738, 1680
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,31 (6H, s), 2,68 (2H, t), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s),
4,38 (2H, t), 6,94 (1H, d), 7,48-7,53 (2H, m), 7,87
(1H, s), 9,50 (1H, s ancho).
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1,
excepto que se remplazó cloruro de
3,4-dimetoxibenzoilo por el correspondiente cloruro
de benzoílo sustituido en posición 3, se preparó un intermedio. De
una manera similar al Ejemplo 2, se prepararon los compuestos de los
Ejemplos 34 a 41, que se describirán más abajo, utilizando el
intermedio obtenido de ese modo.
MS (FAB, m/z): 394 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3393, 2995, 1655, 1526,
1296
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, s),
3,26 (2H, c), 3,68 (2H, c), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),
4,40-6,40 (4H, ancho), 6,83 (1H, s), 7,53 (1H, s),
7,98 (1H, s), 8,43 (1H, t), 10,59 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 424 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 1663, 1549, 1522,
1298
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,20 (6H, s), 2,43 (2H, t),
3,37 (2H, c), 3,93 (6H, s), 7,36 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,84
\hbox{(1H, s).}
MS (FAB, m/z): 457 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1672, 1657, 1545, 1507,
1269
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,22 (6H, s), 2,57 (2H, t), 3,54 (2H, c), 3,91 (3H, s),
3,94 (3H, s), 7,09 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,57 (1H, t), 7,76 (1H,
s).
MS (FAB, m/z): 395 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3401, 1655, 1549, 1491, 1244,
1217, 1206
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,58 (6H, s), 2,93 (2H, t), 3,48 (2H, c), 3,72 (3H, s),
3,75 (3H, s), 6,43 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,25 (1H,
t).
Una mezcla de 15,4 g de acetato de
2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 y 26,9 g de
diisopropiletilendiamina se agitó a 120ºC durante 30 minutos en una
corriente de gas argón. La mezcla de reacción se sometió a
destilación a presión reducida. Al residuo, se añadió cloroformo
para la dilución, seguido de lavado con agua. La capa de cloroformo
se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por
destilación a presión reducida, con lo que se obtuvieron 11,7 g del
compuesto del título. Rendimiento: 69%.
MS (FAB, m/z): 451 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3401, 1661, 1522, 1267
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,32 (12H, m), 3,16 (2H,
m), 3,63 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,50
(1H, s), 7,89 (1H, s), 8,71 (1H, t), 9,56 (1H, ancho), 11,79 (1H, s
ancho), 12,00 (1H, ancho).
Además, se disolvieron 11,7 g del compuesto del
título en alcohol isopropílico. Se hizo pasar ácido clorhídrico
gaseoso por la solución resultante enfriando. Los cristales
precipitados de ese modo se recogieron por filtración, seguido de
recristalización en una mezcla disolvente de alcohol isopropílico y
agua, con lo que se obtuvieron 14,0 g del hidrocloruro del compuesto
del título.
MS (FAB, m/z): 422 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1526, 1422, 1339,
1294
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,81 (3H, s), 2,83 (3H, s),
3,12 (6H, s), 3,28 (2H, c), 3,68 (2H, c), 3,94 (3H, s), 4,80 (3H,
s), 7,49 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,99 (1H, s ancho),
10,70 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 393 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3474, 2983, 1674, 1561, 1271,
1146
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,15 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,55 (2H, t), 3,53 (2H, c),
3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,62 (1H,
t), 7,71 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 436 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3565, 1650, 1555, 1534,
1292
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (9H, s), 2,57 (2H, t), 3,50 (2H, c), 3,76 (3H, s),
3,99 (3H, s), 7,38 (1H, s), 7,62 (1H, t), 7,74 (1H, s), 8,43 (1H,
s).
MS (EI, m/z): 318 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1669, 1644
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,81 (6H, d),
3,24-3,30 (2H, m), 3,65-3,72 (2H,
m), 7,53-7,70 (3H, m), 8,00-8,41
(4H, m), 10,58 (1H, s ancho), 12,84 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3320, 3050, 1660, 1610, 1570,
1540
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 2,76 (2H, c),
3,61 (2H, c), 3,98 (3H, s), 6,02 (2H, s), 7,13 (1H, t), 7,27 (1H,
d), 7,58-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, dd), 7,93 (1H, s),
9,30 (2H, s ancho), 11,67 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3200, 2966, 2689, 1690,
1670, 1580, 1560, 1520
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, s),
3,26 (2H, c), 3,68 (3H, s), 6,91 (1H, s ancho),
7,71-7,24 (1H, m), 7,47 (1H, t),
7,65-7,70 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,39 (1H, t),
10,68 (1H, s ancho), 12,84 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 1669, 1659, 1541
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,24 (2H, t),
3,31 (3H, s ancho), 3,63 (2H, m), 6,02 (2H, s), 7,60 (1H, t), 7,72
(1H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,21 (1H,
t).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3150, 3050, 2950, 2700,
1670, 1655, 1603
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, s),
3,25 (2H, c), 3,68 (2H, c), 3,85 (3H, s), 4,68 (1H, s),
7,05-7,15 (2H, m), 7,96 (1H, s),
8,01-8,15 (2H, m), 8,36 (1H, t), 10,54 (1H, s),
12,64 (1H, s).
MS (EI, m/z): 318 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3403, 3297, 1671, 1580
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,25 (2H, t),
3,61 (2H, c), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,02 (2H, s),
7,20-7,33 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,35 (1H, t),
9,00- 10,00 (2H, ancho), 12,00 (1H, s ancho).
MS (EI, m/z): 304 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1660, 1551
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,26 (2H, t),
3,60 (2H, c), 3,89 (3H, s), 6,03 (2H, s), 6,94 (1H, t), 7,22 (1H,
dd), 7,59 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 8,54 (1H, t),
9,00-12,00 (3H, ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,29-1,33
(12H, m), 2,47-2,51 (2H, m),
3,19-3,58 (4H, m), 3,59-3,76 (2H,
m), 3,97 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,90 (1H, s),
8,53-8,68 (1H, m), 9,09-9,23 (1H,
m), 11,28 (1H, s), 11,41 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,22 (12H, d), 2,88-2,91 (2H, m),
3,25-3,31 (2H, m), 3,61-3,65 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 6,41-6,50 (2H, m), 7,69 (1H, s),
7,81-7,84 (1H, m), 8,07 (1H, d), 10,82 (1H, s),
11,43 (1H, s).
EM (EI, m/z): 378 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3305, 1661
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,84 (6H, s), 3,26 (2H, t),
3,61 (2H, c), 3,79 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,02 (2H, s),
7,18-7,43 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,43 (1H, t),
8,50-11,00 (2H, ancho).
EM (EI, m/z): 318 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3303, 1661, 1599
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,81 (6H, s), 3,23 (2H, t),
3,61 (2H, c), 3,76 (6H, s), 6,02 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,40 (1H,
t), 7,85 (1H, s), 8,13 (1H, t), 9,00-9,50 (2H,
ancho), 12,40 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3600, 3250, 3100, 1650, 1637,
1601
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, s),
3,30-3,60 (2H, m), 3,60-3,75 (2H,
m), 3,83 (6H, s), 6,75 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,99
(1H, s), 8,30-8,40 (1H, m), 10,38 (1H, s ancho),
12,79 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 1674, 1601, 1560
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,57 (3H, t), 3,08 (2H, t),
3,63 (2H, c), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,88 (1H, s ancho), 7,12
(1H, d), 7,74-7,80 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,28 (1H,
t), 9,11 (2H, s ancho), 12,70 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 1680, 1636, 1559,
1279
RMN-H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 3,20 (6H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,99 (4H, s),
6,99 (1H, d), 7,59 (1H, s),7,80 (1H, dd), 7,84 (1H, d).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (6H, d), 3,26-3,39 (2H, m),
3,45-3,52 (1H, m), 3,68-3,51 (1H,
m), 3,68-3,79 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),
6,26 (2H, s), 6,94-6,97 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,59
(1H, s), 7,93 (1H, d), 8,84-8,91 (1H, m), 9,39 (2H,
s), 11,10 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 3,16-3,20 (2H, m),
3,59-3,67 (4H, m), 3,82 (1H, s), 3,87 (3H, s),
6,91-6,94 (1H, m), 7,61-7,65 (1H,
m), 7,72 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,40-8,45 (1H, m),
9,97-9,99 (2H, m), 12,55 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 3,13-3,18 (2H, m), 3,57 (1H, s),
3,56-3,65 (4H, m), 3,86 (3H, s),
7,04-7,07 (1H, m), 7,51 (1H, s),
7,63-7,67 (1H, m), 7,90 (1H, s),
8,41-8,50 (1H, m), 9,94-9,99 (2H,
m), 12,51 (12,51 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 428 (MH^{+})
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,60 (2H, s ancho), 3,76
(2H, s ancho), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s),
6,82-6,87 (1H, m), 7,08-7,14 (2H,
m), 7,73-7,79 (2H, m), 7,85-7,92
(2H, m), 8,10 (1H, s ancho), 9,09 (1H, s ancho), 12,67 (1H, s
ancho), 14,09 (2H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 405 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 1669, 1545, 1515
RMN-H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 2,10 (4H, s ancho), 3,30-3,32 (4H, m),
3,46 (2H, t), 3,87 (2H, t), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,23 (2H,
s), 7,09 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,83 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 419 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 1675, 1665, 1605, 1555,
1534
RMN-H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 1,45-2,05 (6H, m),
2,90-3,10 (2H, m), 3,41 (2H, t),
3,63-3,81 (4H, m), 3,93 (6H, s), 6,26 (2H, s), 7,10
(1H, d), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,84 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3411, 1684, 1650, 1603
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (2H, quint.), 2,18
(2H, t), 3,30-3,50 (6H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H,
s), 7,11 (1H, d), 7,70-7,80 (2H, m), 7,83 (1H, s),
7,91 (1H, t), 12,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 1650, 1613, 1551,
1518
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,60-1,80
(4H, m), 2,18 (2H, t), 3,25-3,40 (2H, m),
3,40-3,50 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,11
(1H, d), 7,70-7,79 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 (1H,
s ancho).
MS (FAB, m/z): 393 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3160, 1663, 1603, 1565,
1532
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,32-3,46
(4H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,52 (2H, s ancho),
7,10-7,65 (3H, m),7,73-7,79 (2H, m),
7,86-7,90 (2H, m), 8,03-8,07 (1H,
m), 12,67 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,79-2,98
(2H, m), 3,57 (3H, s), 3,62-3,73 (2H, m), 3,85 (3H,
s), 3,86 (3H, s), 5,19-5,74 (2H, m), 7,12 (1H, s),
7,73-7,78 (2H, m), 7,94 (1H, s),
8,19-8,29 (1H, m), 8,92-9,08 (1H,
m), 10,02-10,31 (1H, m),
12,49-12,78 (1H, m). 7,73-7,79 (2H,
m), 7,86-7,90 (2H, m), 8,03-8,07
(1H, m), 12,67 (1H, s ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,47-3,53
(2H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 3,97 (6H, s), 5,55 (4H,
s ancho), 6,96-6,99 (1H, m),
7,66-7,74 (4H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3300, 1660
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,82 (6H, s), 3,24 (2H, t),
3,58 (2H, c), 3,82 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,01 (2H,
s), 7,03 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,44 (1H, t), 9,25
(2H, s ancho), 11,56 (1H, s).
MS (EI, m/z): 348 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3306, 1667, 1607
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s), 3,25 (2H, t),
3,61 (2H, c), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,02 (2H,
s), 6,85 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,37 (1H, t),
9,00-9,50 (2H, ancho), 11,98 (1H, s ancho).
MS (EI, m/z): 348 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3000, 1682, 1650
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,82 (6H, s), 3,23 (2H, t),
3,61 (2H, c), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,02 (2H,
s), 6,80 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,15 (1H, t),
8,80-10,00 (2H, ancho), 12,51 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 2360, 1670
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,84 (6H, s), 3,25 (2H, t), 3,61 (2H, t), 3,76 (6H, s),
3,83 (3H, s), 6,01 (2H, s), 6,30 (2H, s), 7,82 (1H, s), 8,13 (1H,
t), 9,25 (2H, s ancho), 12,24 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 1670, 1590, 1550
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,31 (6H, s), 2,58 (2H, t),
3,46 (2H, c), 3,76 (3H, s), 3,89 (6H, s), 6,58 (2H, s), 7,49 (2H,
s), 7,81 (1H, t), 7,85 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 421 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1653, 1512, 1259, 1024
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,36-0,53 (4H, m), 2,20 (1H, ddd), 2,97
(2H, t), 3,56 (2H, c), 3,93 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,14 (3H, s),
6,59 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,76 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,05 (1H,
s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (9H, s),
2,98-3,09 (2H, m), 3,17 (1H, s),
3,53-3,70 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08
(3H, s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (1H, s),
8,49-8,63 (1H, m), 8,82-9,00 (2H,
m), 11,32 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 479 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1674, 1663, 1611, 1584,
1553, 1520
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,27-1,34 (12H, m),
2,00-2,06 (2H, m), 3,06-3,10 (2H,
m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,56-3,62
(2H, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,88 (1H, s),
7,49 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,47 (1H, s ancho), 9,92 (2H, s
ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3320, 1640, 1625
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (6H, t), 3,14 (3H, s), 3,15 (2H, c), 3,29 (2H, t),
3,76 (3H, s), 3,77 (4H, c), 3,92 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,02 (2H,
s), 6,86 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,65 (1H, s), 9,50 (2H, s ancho),
11,26 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 1655
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,91 (6H, s), 3,33-3,38 (2H, m), 3,55
(3H, s), 3,81-3,99 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H,
s), 3,96 (3H, s), 6,16 (2H, s), 6,55 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,83
(1H, s), 8,12 (1H, t), 12,50 (2H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 1655, 1541
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (6H, d), 1,41 (6H, d), 3,25-3,35
(2H, m), 3,52 (3H, s), 3,58-3,68 (2H, m), 3,85 (3H,
s), 3,86 (3H, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,97 (3H, s),
6,26 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,88 (1H,
t), 10,70 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1663, 1611, 1550
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,91 (6H, t),
1,65-1,80 (4H, m), 3,00-3,10 (4H,
m), 3,20-3,25 (2H, m), 3,60-3,70
(2H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08 (3H, s), 6,89 (1H, s),
7,50 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,69 (1H, t), 10,55 (2H, s ancho),
11,32 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 493 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1655, 1615, 1578,
1561
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,93-0,99 (6H, m),
1,33-1,47 (4H, m), 1,77-1,88 (4H,
m), 3,11-3,15 (4H, m), 3,39-3,41
(2H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 (2H, s ancho), 3,99 (3H, s), 4,21 (3H,
s), 6,58 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,93 (1H, s ancho),
11,61 (2H, s ancho), 11,76 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 493 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3650, 1559, 1541, 1509
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99-1,05
(12H, m), 2,09-2,19 (2H, m),
3,01-3,05 (4H, m), 3,31 (2H, s ancho),
3,69-3,71 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,07
(3H, s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,78 (1H, s),
9,55 (1H, s), 11,31 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 545 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1657, 1611, 1543,
1518
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05-1,80 (20H, m), 2,57 (2H, s ancho),
2,77-2,82 (2H, m), 3,36-3,43 (2H,
m), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,10 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,73
(1H, s), 7,73-7,77 (1H, m), 7,79 (1H, s), 11,06 (1H,
s ancho).
MS (EI, m/z): 422 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3318, 1650, 1609
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,11 (3H, t), 2,30 (3H, s), 2,52 (2H, c), 2,61 (2H, t),
3,54 (2H, c), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,59 (1H,
s), 7,56 (1H, t ancho), 7,75 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,05 (1H, s
ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,96 (3H, t), 1,02-1,10 (6H, m),
1,43-1,60 (2H, m), 1,58-1,79 (4H,
m), 2,38-2,53 (2H, m), 2,59-2,71
(2H, m), 2,97-3,09 (1H, m),
3,41-3,55 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,10
(3H, s), 6,59 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,79 (1H, s),
7,74-8,02 (1H, m), 11,42 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,91 (3H, t), 1,05 (6H, d), 1,33-1,47
(4H, m), 1,83-2,02 (2H, m),
2-45-2,51 (2H, m),
2,63-2,68 (2H, m), 3,01-3,06 (1H,
m), 3,44-3,49 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s),
4,16 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,79 (1H, s),
7,72-7,79 (1H, m), 9,86-9,98 (2H,
m), 11,07 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 3,10-3,28 (2H, m),
3,53-3,89 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,07
(3H, s), 6,88 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,67-8,80 (1H,
m), 9,76-9,94 (2H, m), 11,42 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,29-1,36
(12H, m), 2,68 (3H, s), 3,16-3,24 (2H, m),
3,52-3,61 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,08
(3H, s), 6,88 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,54-8,63 (1H,
m), 9,58-9,70 (2H, m), 11,16 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 425 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1657, 1608, 1537, 1263,
1024
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,60 (3H, s), 3,65 (2H, c),
3,93 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,59 (1H,
t), 7,76 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,03 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 481 (MH^{+})
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,28 (6H, d),
3,22-3,35 (4H, m), 3,29 (3H, s),
3,67-3,74 (5H, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08
(3H, s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,72 (1H, t),
9,96 (2H, s ancho), 11,32 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3322, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,40 (3H, s), 2,76 (6H, s),
2,83-2,95 (2H, m), 3,15-3,20 (2H,
m), 3,43-3,46 (4H, m), 3,50 (4H, s ancho), 3,78 (3H,
s), 3,93 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,12 (4H, s), 6,89 (1H, s), 7,50
(1H, s), 7,84 (1H, s), 8,29 (1H, t), 11,26 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3339, 1671, 1611
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (6H, d), 2,69 (2H, t), 2,95-3,05
(1H, m), 3,44 (2H, c), 3,59 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s),
3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,57 (1H, s), 6,78 (1H,
d), 6,92 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,74 (1H, s),
7,74-7,79 (1H, m), 7,79 (1H, s), 11,09 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 1675, 1600, 1609
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,32 (6H, t), 3,07 (2H, t),
3,11-3,40 (4H, m), 3,70-3,80 (4H,
m), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08
(3H, s), 6,79-6,93 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,91 (1H,
s), 8,77 (1H, t), 10,52 (1H, s ancho), 11,34 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3314, 1661, 1611, 1545,
1514
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,69 (3H, t), 2,29 (6H, s), 2,53 (2H, t), 3,51 (2H, c),
3,93 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,34 (2H, c), 6,58 (1H, s), 7,70 (1H, s
ancho), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s), 11,37 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3308, 1673, 1661, 1613
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,56 (6H, d), 2,30 (6H, s), 2,53 (2H, t), 3,52 (2H, c),
3,93 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,75-4,85 (1H, m), 6,59
(1H, s), 7,71 (1H, s ancho), 7,74 (1H, s), 7,75 (1H, s), 11,54 (1H,
s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2980, 2960, 2600, 2500,
1670, 1650, 1600
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,11 (12H, d), 1,31 (3H,
t), 1,38 (3H, t), 2,75-2,85 (2H, m),
3,18-3,35 (2H, m), 3,35-3,45 (2H,
m), 3,80 (2H, s ancho), 4,02 (2H, c), 4,04 (3H, s), 4,20 (2H, c),
6,59 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,37 (1H, s
ancho), 11,29 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3318, 1671, 1647, 1607
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,32 (6H, s), 2,54 (2H, t), 3,55 (2H, c), 3,93 (3H, s),
3,94 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,25 (1H, s ancho),
7,42-7,57 (5H, m), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,19
(1H, s).
MS (FAB, m/z): 409 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 2976, 1647, 1560, 1269,
1213
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (6H, d), 3,07 (2H, s
ancho), 3,33 (1H, td), 3,55-3,62 (2H, m), 3,77 (3H,
s), 3,81 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (1H, s),
8,64-8,70 (3H, m), 11,80 (1H, s), 12,02 (2H, s
ancho).
MS (FAB, m/z): 423 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3010, 1662, 1551, 1292,
1213
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (6H, dd), 2,72 (3H,
d), 3,07-3,14 (1H, m), 3,26-3,33
(1H, m), 3,58-3,65 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H,
s), 6,88 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,71 (1H, t), 9,80
(1H, s ancho), 11,79 (1H, s), 12,02 (2H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 437 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3010, 1660, 1551, 1520, 1292,
1161
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24-1,31
(9H, m), 3,10-3,35 (4H, m),
3,59-3,67 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,84
(1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,72 (1H, t), 9,56 (1H, s
ancho), 11,78 (1H, s), 12,00 (2H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 451 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 2980, 1672, 1641, 1600, 1265,
1213
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, t), 1,27 (6H, d),
1,75 (2H, td), 2,98-3,16 (3H, m),
3,23-3,30 (1H, m), 3,62-3,66 (3H,
m), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,90
(1H, s), 8,76 (1H, t), 9,85 (1H, s ancho), 11,79 (1H, s), 12,02
(2H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3386, 3291, 1647, 1607,
1527
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (6H, s),
3,24-3,33 (4H, m), 3,50-3,61 (2H,
m), 3,80 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,01 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,53
(1H, s), 7,87 (1H, s), 8,50-8,70 (1H, m), 10,30 (1H,
s), 11,16 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3308, 1674
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (6H, d),
3,00-3,13 (2H, m), 3,26-3,38 (1H,
m), 3,56-3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s),
3,90-4,10 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,78 (1H, s), 7,52
(1H, s), 7,89 (1H, s), 8,59 (1H, t), 8,70-8,95 (2H,
ancho), 11,22 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3200, 1684
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (6H, dd), 2,71 (3H,
d), 3,01-3,16 (1H, m), 3,22-3,36
(1H, m), 3,51-3,78 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,98
(3H, s), 3,80-4,00 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H,
s), 7,89 (1H, s), 8,66 (1H, t), 10,20-10,30 (1H,
ancho), 11,22 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3200, 1675
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,31
(9H, m), 3,10-3,30 (4H, m),
3,60-3,75 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,74
(1H, s), 7,52 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,60-8,70 (1H,
m), 9,30-9,40 (1H, ancho), 10,30 (1H, s), 11,18 (1H,
s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3570, 3200, 1655, 1603,
1561
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (12H, d),
3,10-3,75 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,03
(2H, s), 6,74 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,56 (1H, s
ancho), 10,32 (1H, s), 11,17 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3200, 1686, 1665, 1617,
1553
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, t), 1,27 (3H, d),
1,28 (3H, d), 1,73-1,82 (2H, m),
3,00-3,17 (4H, m), 3,20- 3,35 (1H, m),
3,57-3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (3H, s),
6,00-6,30 (2H, ancho), 6,79 (1H, s), 7,52 (1H, s),
7,89 (1H, s), 8,70 (1H, t), 10,20 (1H, s ancho), 11,22 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3650, 3200, 1663, 1541
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (12H, d), 3,19 (2H, s
ancho), 3,33 (2H, s ancho), 3,56 (2H, s ancho), 3,68 (2H, s ancho),
3,92 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,02 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,42 (1H,
s), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s ancho), 9,15 (1H, s), 11,22 (1H,
s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1655, 1607
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,34 (6H, d),
3,15-3,18 (2H, m), 3,60-3,75 (4H,
m), 3,96 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,66
(1H, t), 9,20 (1H, s), 9,70 (1H, s ancho), 10,10 (1H, s), 11,18 (1H,
s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (12H, d), 1,84-1,89 (2H, m),
3,21-3,27 (2H, m), 3,65-3,78 (2H,
m), 3,92-3,98 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,58 (1H, s),
7,54 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,97-9,05 (1H, m),
10,79-10,92 (2H, m), 11,45 (1H, s).
En 10,5 ml de anhídrido acético, se suspendieron
3,7 g de hidrocloruro
2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol
obtenido en el Ejemplo 38, seguido de agitación a 90ºC durante 3
horas. Tras permitir que la mezcla de reacción se enfriara, se
añadieron a esto 100 ml de tolueno. Los cristales precipitados de
este modo se recogieron por filtración, seguido de secado, con lo
que se obtuvieron 3,33 g del compuesto del título. Rendimiento:
91%.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,35 (6H, d),
3,19 (2H, s ancho), 3,59-3,69 (4H, m), 3,83 (3H,
s), 3,87 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,44
(1H, t), 10,07 (1H, s ancho), 12,49 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,27 (6H, s), 2,52-2,57 (2H, m),
3,51-3,55 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,93
(1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 10,50 (3H, s
ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44-1,53 (12H, m),
3,39-3,50 (2H, m), 3,48-3,82 (4H,
m), 3,71-3,93 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,02 (3H, s),
6,90-7,02 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,38
(1H, s), 9,60-9,75 (1H, m),
10,10-10,37 (1H, m), 13,46-13,68
(1H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3250, 1690, 1597, 1559
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,35 (6H, d),
3,17 (2H, s ancho), 3,50-3,70 (4H, m), 3,81 (3H,
s), 3,85 (3H, s), 7,24 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,44
(1H, t), 10,19 (2H, s ancho), 12,72 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 480 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1549, 1523, 1294, 1059
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,98 (12H, d), 2,62 (2H, t), 2,99 (2H, td), 3,29 (2H, c),
3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,36 (1H, s ancho), 7,63
(1H, s), 7,74 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 3,18 (2H, s ancho), 3,60-3,69 (4H, m),
3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,25-5,75 (4H, m), 6,82
(1H, s), 7,52 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,50 (1H, t), 10,15 (1H,
s).
MS (FAB, m/z): 453 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1662, 1545, 1354, 1273
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (12H, d), 3,19 (2H, s
ancho), 3,55 (2H, s ancho), 3,67 (2H, s ancho), 3,82 (3H, s), 3,86
(3H, s), 6,02 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,92 (1H, s),
8,39 (1H, s ancho), 8,56 (2H, s ancho), 12,11 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,07-1,12
(12H, m), 2,72-2,76 (2H, m),
3,17-3,22 (2H, m), 3,31-3,42 (2H,
m), 3,80 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6,59
(2H, s), 6,78 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,77 (1H, d),
8,31-8,33 (1H, m), 8,81 (1H, s), 11,14 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (12H, d), 1,61 (1H, s), 2,67-2,72
(2H, m), 3,05-3,12 (2H, m),
3,40-3,43 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,75
(1H, s), 7,82 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, s),
11,18 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,33-1,37
(12H, m), 2,18 (3H, s), 3,15-3,17 (2H, m),
3,56-3,70 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s),
4,90-5,20 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,22
(1H, s), 8,65-8,73 (1H, m), 9,50 (1H, s), 10,03
(1H, s), 11,42 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42-1,54 (12H, m), 1,57 (2H, s),
3,20-3,22 (2H, m), 3,61-3,64 (2H,
m), 3,92-4,01 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,23 (3H, s),
7,55 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,10-9,20
(1H, m), 11,20-11,30 (1H, m), 11,46 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (6H, d), 1,53 (6H, d), 3,15-3,30
(2H, m), 3,50-3,65 (2H, m),
3,90-4,05 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,29
(1H, s), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, s), 9,07 (1H, s ancho), 11,25 (1H,
s ancho), 11,40
(1H, s).
(1H, s).
RMN-H^{1}
(CDCl_{3}+5%-CD_{3}OD) \delta: 1,40-1,50 (12H,
m), 3,28 (2H, t), 3,37-3,75 (2H, m), 3,88 (2H, t),
3,95 (3H, s), 7,37 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,84 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (6H, d), 1,52 (6H, d), 3,20 (2H, s ancho),
3,57-3,64 (2H, m), 3,90-4,00 (2H,
m), 4,21 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,10
(1H, s ancho), 11,21 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (6H, d), 1,53 (6H, d), 3,32 (2H, s ancho), 3,66 (2H,
s ancho), 7,30 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,97 (1H, s
ancho), 10,49 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 3350, 3220, 1655,
1601
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, se midió
un compuesto en forma de una base libre) \delta: 2,30 (6H, s),
2,53 (2H, t), 3,53 (2H, c), 4,07 (3H, s), 4,59 (2H, s ancho), 6,35
(1H, s), 7,73 (1H, s), 7,45 (1H, s ancho), 8,19 (1H, s), 10,79 (1H,
s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,32-1,37
(12H, m), 3,10-3,25 (2H, m),
3,60-3,75 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,77 (3H, s ancho),
6,61 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,70 (1H, t), 10,20 (1H,
s), 11,03 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,32 (6H, d), 1,35 (6H, d),
2,19 (3H, s), 3,17 (2H, s ancho), 3,29 (2H, s ancho),
3,50-3,75 (2H, m), 3,96 (3H, s), 7,84 (1H, s), 7,91
(1H, s), 7,92 (1H, s), 8,61 (1H, s ancho), 9,65 (1H, s), 10,01 (1H,
s ancho), 11,62 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 466 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3289, 1669, 1609, 1545,
1516
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,34-3,39 (2H, m),
3,57-3,61 (2H, m), 3,64-3,76 (2H,
m), 3,89 (3H, s), 3,92-4,07 (5H, m), 4,15 (3H, s),
6,60 (1H, s), 7,76-7,81 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 432 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3537, 3424, 3308, 1653, 1611,
1541, 1518
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,73-3,79 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,99
(3H, s), 4,13 (3H, s), 4,21-4,25 (2H, m), 6,59 (1H,
s), 6,98-6,99 (1H, m), 7,31 (1H, s ancho), 7,53
(1H, s), 7,77-7,79 (2H, m), 11,01 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,91-1,30
(2H, m), 2,48-2,51 (2H, m),
2,55-2,82 (2H, m), 2,98-3,48 (4H,
m), 3,76 (3H, s), 5,74 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,33 (1H, s),
7,66-7,69 (1H, m), 8,03-8,50 (1H,
m), 8,58-8,61 (1H, m).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,36
(12H, m), 3,09-3,22 (2H, m),
3,41-3,56 (2H, m), 3,56 (1H, s),
3,51-3,77 (2H, m), 3,88 (3H, s), 7,57 (1H, s),
7,89 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,60-8,72
(1H, m), 9,37-9,51 (1H, m), 10,02 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,36
(12H, m), 2,67 (2H, s), 3,17 (2H, s), 3,57 (3H, s),
3,55-3,71 (2H, m), 4,05 (3H, s), 7,37 (1H, s), 7,94
(1H, s), 8,42 (1H, s), 8,50-8,61 (1H, m),
9,76-9,89 (1H, m), 12,03 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,36
(12H, m), 3,14-3,22 (2H, m),
3,40-3,71 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,00
(1H, s), 7,92 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,55-8,64 (1H,
m), 9,79-9,88 (1H, m), 11,76 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,36
(12H, m), 3,16 (2H, s), 3,29-3,42 (4H, m),
3,52-3,73 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,01
(1H, s), 7,91 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,62-8,71 (1H,
m), 9,77-9,89 (2H, m), 11,43 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,36
(12H, m), 3,10-3,23 (2H, m),
3,54-3,75 (4H, m), 4,01 (3H, s), 4,08 (3H, s), 6,92
(1H, s), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,64-8,68 (1H,
m), 8,72 (1H, s), 9,70 (1H, s), 9,69-9,80 (1H, m),
11,35 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,02-1,14 (12H, m), 2,19 (3H, s),
2,62-2,78 (2H, m), 3,01-3,18 (2H,
m), 3,37-3,49 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,09 (3H, s),
6,54 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,61-7,72 (2H, m), 9,04
(1H, s), 10,89 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,30-1,36 (12H, m), 3,19 (2H, s ancho),
3,54 (1H, d), 3,60-3,70 (4H, m), 4,04 (3H, s), 4,30
(1H, s ancho), 7,92 (1H, s), 8,33-8,37 (1H, m),
8,47 (1H, s ancho), 8,67-8,71 (1H, m), 9,91 (1H, s
ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,30-1,36 (12H, m), 3,19 (2H, s ancho),
3,60-3,75 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,70 (3H, s ancho),
7,17 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,41 (1H,
t), 9,94 (1H, s ancho), 12,60 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,98-1,05
(12H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,99 (2H, s ancho),
3,20-3,40 (2H, m), 3,95 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,75
(1H, s), 7,78 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 8,85 (1H, d),
9,81 (1H, s), 12,52 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,36
(12H, m), 2,12 (3H, s), 3,17 (2H, s ancho),
3,60-3,75 (4H, m), 3,93 (3H, s), 7,21 (1H, d),
7,89-7,93 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,41 (1H, t), 8,66
(1H, s), 9,31 (1H, s), 9,74 (1H, s ancho), 12,60 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,32 (12H, s ancho), 3,19
(2H, s ancho), 3,64 (4H, s ancho), 4,04 (3H, s), 7,72 (1H, d),
7,98-8,05 (2H, m), 8,40 (1H, s), 9,70 (1H, s
ancho), 13,15 (2H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 3,17 (2H, s ancho), 3,60-3,90 (4H, m),
3,90 (3H, s), 5,63 (3H, s ancho), 6,91 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67
(1H, s), 7,89 (1H, s), 8,44 (1H, s ancho), 10,15 (1H, s ancho),
12,40 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,01-1,08
(12H, m), 2,61 (2H, t), 3,00-3,20 (2H, m), 3,29
(2H, c), 3,40 (2H, s ancho), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,74 (1H,
d), 7,80 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,95 (1H, t), 8,37 (1H, d), 8,38
(1H, s), 9,98 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,37
(12H, m), 2,15 (3H, s), 3,19 (2H, s ancho), 3,47 (1H, s ancho),
3,55-3,70 (4H, m), 3,96 (3H, s), 7,58 (1H, d), 7,69
(1H, d), 7,86 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,43 (1H, t), 9,37 (1H, s),
9,96 (1H, s ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,07 (12H, d), 2,67-2,71 (2H, m),
3,03-3,13 (2H, m), 3,37-3,44 (2H,
m), 4,04 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,24-6,26 (1H, m),
6,38-6,42 (1H, m), 7,67-7,76 (1H,
m), 7,69 (1H, s), 8,07-8,11 (1H, m), 10,90 (1H,
s).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (12H, d), 2,68-2,73 (2H, m),
3,03-3,14 (2H, m), 3,36-3,45 (2H,
m), 4,13 (3H, s), 6,86-6,90 (1H, m),
7,69-7,74 (3H, m), 8,01 (1H, s),
8,24-8,29 (1H, m), 8,48 (1H, s), 11,02 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,24-1,46
(12H, m), 2,11 (3H, s), 3,17 (2H, s), 3,57-4,03
(6H, m), 3,99 (3H, s), 7,29-7,33 (1H, m), 7,68 (1H,
s), 7,87-7,90 (2H, m), 8,60-8,65
(1H, m), 9,67 (2H, s), 10,45 (1H, s), 11,36 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 419 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1601, 1549, 1516,
1269
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41-1,56 (2H, m),
1,75-1,95 (2H, m), 2,30 (6H, s),
2,38-2,47 (1H, m), 2,60-3,15 (2H,
m), 3,96 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,25-4,70 (2H, m),
6,96 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,48-7,56 (2H, m), 9,60
(1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3084, 1655, 1601, 1547
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,30 (3H, s), 2,40 (4H, s ancho), 3,74 (4H, s ancho), 3,95
(3H, s), 3,96 (3H, s), 6,94 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,51 (1H, dd),
7,56 (1H, d), 10,00 (1H, s ancho).
MS (EI, m/z): 422 (M^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3289, 1711, 1665, 1610
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,22 (3H, d), 2,81 (6H, s),
3,08-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08
(3H, s), 4,44-4,48 (1H, m), 6,01 (2H, s), 6,88 (1H,
s), 7,51 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,33 (1H, d),
8,70-9,50 (1H, ancho), 11,24 (1H, s).
MS (FAB, m/z): 456 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1659, 1640, 1609,
1516
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,95 (6H, s), 3,93 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,17 (3H, s),
6,61 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H,
s), 8,87 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 435 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3519, 3357, 1655, 1611,
1538
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,61-1,75 (2H, m),
2,03-2,24 (5H, m), 2,34 (3H, s),
2,87-2,92 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,15
(3H, s), 6,60 (1H, s), 7,08 (1H, d ancho), 7,76 (1H, s), 7,78 (1H,
s), 11,03 (1H, s ancho).
MS (FAB, m/z): 449 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3185, 1665, 1607, 1551
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,79-1,98
(6H, m), 2,80-2,83 (3H, m),
3,05-3,55 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,10
(3H, d), 4,42 (1H, s ancho), 6,88 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,89 (1H,
d), 8,39 (0,5H, d), 8,69 (0,5H, d), 10,98 (0,5H, s ancho), 11,30
(0,5H, s ancho), 11,38 (2H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3185, 1665, 1607, 1551
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,42
(12H, m), 3,28-3,48 (2H, m),
3,65-3,71 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s),
4,52-4,63 (2H, m), 6,70 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,18
(1H, s), 9,84 (1H, s), 11,91-11,98 (1H, m), 12,28
(1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3250, 1653, 1541
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (12H, d),
3,10-3,25 (2H, m), 3,50-3,72 (4H,
m), 3,99 (3H, s), 6,03 (2H, s), 6,13 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,41
(1H, s), 7,89 (1H, s), 8,52 (1H, s ancho), 8,60 (2H, s ancho), 11,34
(1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3030, 1655, 1560, 1538
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,70-2,90
(12H, m), 3,20-3,30 (4H, m),
3,60-3,75 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,10
(3H, s ancho), 6,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,32 (1H,
t), 10,40 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,34 (6H, d),
3,20 (2H, s ancho), 3,60-3,68 (4H, m), 7,88 (1H,
dd), 7,99 (1H, s), 8,48-8,52 (2H, m), 8,94 (1H,
dd), 9,63 (1H, s), 13,21 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,98 (12H, d), 2,51 (2H, s
ancho), 2,99 (2H, s ancho), 3,20-3,40 (2H, m), 5,37
(2H, s), 6,78-6,82 (1H, m),
7,14-7,22 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s ancho),
12,43 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (12H, d), 2,56 (2H, s
ancho), 3,00 (2H, s ancho), 3,15-3,35 (2H, m), 7,50
(1H, d), 7,70-7,91 (4H, m), 8,25 (1H, s), 8,34 (1H,
s ancho), 10,40 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (6H, d), 1,33 (6H, d),
2,09 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, m),
3,60-3,75 (4H, m), 7,47 (1H, dd),
7,73-7,80 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,42 (1H, t), 9,48
(1H, s ancho), 10, 22 (1H, s), 12,72 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,41
(12H, m), 3,20 (2H, s), 3,51-3,74 (4H, m), 8,00
(1H, s), 8,26-8,51 (5H, m),
9,53-9,76 (1H, m), 13,17 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,47
(12H, m), 2,89 (2H, s), 3,42-3,75 (4H, m),
4,90-5,98 (4H, m), 6,87-6,94 (2H,
m), 7,89 (1H, s), 7,89-7,98 (2H, m),
8,41-8,63 (1H, m), 10,13 (2H, s), 12,43 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (6H, d), 1,01 (6H, d),
2,15-2,30 (2H, m), 2,54 (2H, s ancho), 2,99 (2H, s
ancho), 7,74 (1H, d), 7,84 (1H, s ancho), 7,89 (2H, s),
8,06-8,09 (2H, m), 8,36 (1H, d), 10,54 (1H, s),
12,57 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (6H, d), 1,03 (6H, d),
2,09 (3H, s), 2,51 (2H, s ancho), 2,99 (2H, s ancho),
3,15-3,30 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,79 (2H, s), 7,84
(1H, s ancho), 8,03-8,07 (2H, m), 10,28 (1H, s),
12,53 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (6H, d), 1,10 (6H, d),
2,50-2,54 (2H, m), 2,93-3,02 (2H,
m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,75 (3H, s), 6,28 1H, s),
7,37 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, t), 8,09 (1H, s), 8,17 (1H,
s), 8,77 (1H, s), 9,17 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (12H, d),
3,05-3,25 (2H, m), 3,30-3,50 (2H,
m), 3,61 (2H, s ancho), 3,70 (3H, s), 4,35 (1H, s ancho), 6,66
(1H, s), 7,29 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,66 (1H, t), 9,43 (2H, s
ancho), 11,75 (1H, s ancho).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (6H, d), 1,32 (6H, d),
2,06 (3H, s), 3,17 (2H, s ancho), 3,50-3,75 (4H,
m), 3,87 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,70
(1H, t), 9,15 (1H, s), 9,22 (1H, s ancho), 11,60 (1H, s ancho),
12,15 (1H, s ancho).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26-1,62 (12H, m),
3,14-3,22 (2H, m), 3,44-3,69 (4H,
m), 3,85 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,04 (3H, s),
6,58-6,62 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,29
(1H, s), 11,15-11,41 (1H, m).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,40
(12H, m), 2,50 (3H, s), 3,26 (2H, s ancho), 3,40 (2H, s ancho),
3,60-3,75 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,62
(2H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, s ancho), 8,70 (1H,
s ancho), 12,10 (1H, s ancho).
IR (KBr) cm^{-1}: 3325, 1665, 1609, 1559
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,34 (6H, d),
3,15 (2H, s ancho), 3,50-3,70 (4H, m), 3,77 (3H,
s), 6,00 (2H, s ancho), 6,77 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,87 (1H, s),
8,71 (1H, s ancho), 9,74 (1H, s nacho), 11,50-11,80
(2H, m).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (12H, d), 2,63-2,76 (2H, m),
2,98-3,18 (2H, m), 3,39-3,53 (2H,
m), 4,25 (3H, s), 7,72 (1H, s), 7,81 (1H, s),
7,94-7,97 (1H, m), 8,01-8,04 (1H,
m), 8,50-8,53 (1H, m), 10,95 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,00-1,20
(12H, m), 2,93 (2H, s ancho), 3,20-3,50 (4H, m),
3,97 (3H, s), 7,88 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s
ancho), 8,47 (1H, s), 10,18 (1H, s), 11,62 (1H, s).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,55 (6H, s),
3,24-3,29 (2H, m), 3,56-3,71 (2H,
m), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,42 (1H, s),
8,47-8,53 (2H, m), 8,94 (1H, dd), 10,30 (2H, s
ancho).
Las fórmulas estructurales y los puntos de fusión
de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia
1-6 y en los Ejemplos 1-172 se
muestran en las siguientes tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 85,7 a 86,7ºC
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
\newpage
\newpage
Ejemplo de Preparación
1
| Compuesto del Ejemplo 2 | 20 g |
| Lactosa | 315 g |
| Almidón de maíz | 125 g |
| Celulosa cristalina | 25 g |
Los ingredientes descritos antes fueron mezclados
uniformemente, seguido de la adición de 200 ml de una solución de
hidroxipropilcelulosa acuosa al 7,5%. La mezcla resultante se
pulverizó en gránulos a través de un tamiz de 0,5 mm de diámetro
mediante un granulador de extrusión. Inmediatamente después de eso,
los gránulos resultantes se redondearon mediante un Marumerizador,
seguido de secado, con lo que se obtuvo un agente granular.
Ejemplo de Preparación
2
| Compuesto del Ejemplo 24 | 20 g |
| Lactosa | 100 g |
| Almidón de maíz | 36 g |
| Celulosa cristalina | 30 g |
| Sal de calcio de carboximetilcelulosa | 10 g |
| Estearato de magnesio | 4 g |
Los ingredientes descritos antes fueron
mezcladosuniformemente. La mezcla resultante se comprimió en
tabletas de 200 mg por medio de un troquel de 7,5 mm de diámetro en
una máquina para formar tabletas de un sólo troquel.
Ejemplo de Preparación
3
| Compuesto del Ejemplo 30 | 100 mg |
| Acetato de sodio | 2 mg |
| Ácido acético (para ajustar el pH a 5,8) | c.s. |
| Agua destilada | c.s. |
| Total | 10 ml/vial |
Conforme a la formulación anterior, se preparó un
inyectable de una manera conocida per se en la técnica.
El compuesto según la presente invención
intensifica notablemente la motilidad gastrointestinal,
proporcionando de ese modo una mejoría de la dismotilidad digestiva
y al mismo tiempo, manifiesta una elevada seguridad de manera que es
útil para la prevención y el tratamiento de diversas dismotilidades
digestivas.
Claims (14)
1. Un derivado de aminotiazol representado por la
siguiente fórmula (I):
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alquil(inferior)carboniloxi,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-
o di-(alquil inferior)amino, un grupo mono- o di-(alquil
inferior)carbonilamino, un grupo formilamino, un grupo mono-
o di-(alquil inferior)aminoalquilamino, o R^{1} y R^{2}
se pueden acoplar juntos para formar un grupo metilendioxi; R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
grupo alquilo inferior; A representa un grupo representado por la
siguiente
fórmula:
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
hidroxi(alquilo inferior), un grupo carboxi(alquilo
inferior), un grupo (alcoxi inferior)carbonil(alquilo
inferior), un grupo alcoxi(inferior)alquilo, un grupo
mono- o di-(alquil inferior)aminoalquilo, un grupo
fenilalquilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alcoxi
inferiores en el anillo de benceno, un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno saturado o insaturado que puede estar sustituido
con un grupo alquilo inferior, o R^{6} y R^{7}, junto con el
átomo de nitrógeno adyacente, forman un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno saturado o insaturado que puede estar sustituido
con un grupo oxo (O=) o 1 a 3 grupos alquilo inferior o
hidroxi(alquilo inferior), o un grupo representado por la
siguiente
fórmula:
donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes
y cada uno representa independientemente un grupo amino, un grupo
mono- o di-(alquil inferior)amino, un grupo mercapto o un
grupo alquil(inferior)tio, o R^{8} y R^{9}, junto
con el átomo de carbono adyacente, forman un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno; y B representa un grupo imino que puede estar
sustituido con un grupo alquilo inferior o un átomo de oxígeno; y m
representa un entero de 0 a 4;
B-(CH_{2})_{m}-A puede formar un grupo
piperidinilo, alquilamino ramificado o fenilamino que puede estar
sustituido con un grupo mono- o di-(alquil inferior)amino, o
un grupo piperazinilo, piperidinilamino o piperidinilalquilamino que
puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, o una sal del
mismo.
2. Un derivado de aminotiazol o una sal del mismo
según la reivindicación 1, donde en la fórmula (I), uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} represente un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro o formilamino y los otros dos
se seleccionan del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi, un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o
di-(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})carbonilamino, un grupo
formilamino y un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})aminoalquil
(C_{1}-C_{6})amino.
3. Un derivado de aminotiazol o una sal del mismo
según la reivindicación 1, donde en la fórmula (I), uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} represente un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro o formilamino y los otros dos
se seleccionan del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi, un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o
di(alquil C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o di-(alquil
C_{1}-C_{6})carbonilamino, un grupo
formilamino y un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})amino;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{5} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; A representa
-N(R^{6})R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} tienen
los mismos significados definidos antes); B representa un grupo
imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; y m
\hbox{representa de 2 a
4.} 4. Un derivado de aminotiazol o una sal del mismo
según la reivindicación 1, donde en la fórmula (I), uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} represente un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro o formilamino y los otros dos
se seleccionan del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un átomo
de halógeno; R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo de
hidrógeno; B representa un grupo imino que puede estar sustituido
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; m representa
de 2 a 4; y A representa -N(R^{6})R^{7} (en el
que R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos
antes).
5. Un medicamento que comprende como ingrediente
eficaz un derivado de aminotiazol (I) como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo.
6. Un medicamento según la reivindicación 5, que
es un agente preventivo y terapéutico para la dismotilidad
digestiva.
7. Un medicamento según la reivindicación 5 ó 6,
que es un agente preventivo o terapéutico para el malestar
epigástrico, las náuseas, el vómito, la pirosis, la anorexia, el
dolor epigástrico, la flatulencia abdominal, la gastritis crónica,
la esofagitis de reflujo y el síndrome
post-gastrectomía.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de aminotiazol (I) o una sal del mismo como se reivindica
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición según la reivindicación 8, que
es una composición preventiva y terapéutica para la dismotilidad
digestiva.
10. Una composición según la reivindicaciones 8 ó
9, que es un agente preventivo y terapéutico para el malestar
epigástrico, las náuseas, el vómito, la pirosis, la anorexia, el
dolor epigástrico, la flatulencia abdominal, la gastritis crónica,
la esofagitis de reflujo y el síndrome
post-gastrectomía.
11. El uso de un derivado de aminotiazol (I) o
una sal del mismo como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento.
12. El uso según la reivindicación 11, mediante
del cual el medicamento es un agente preventivo y terapéutico para
la dismotilidad digestiva.
13. El uso según la reivindicación 11 ó 12
mediante del cual el medicamento es un agente preventivo o
terapéutico para el malestar epigástrico, las náuseas, el vómito, la
pirosis, la anorexia, el dolor epigástrico, la flatulencia
abdominal, la gastritis crónica, la esofagitis de reflujo y el
síndrome post-gastrectomía.
14. Un derivado de tiazol representado por la
siguiente fórmula (II):
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi, un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o
di-(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})carbonilamino, un grupo
formilamino o un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})amino,
o R^{1} y R^{2} se pueden acoplar juntos para formar un grupo
metilendioxi; R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} representa un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; D representa un grupo hidroxi o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, o una sal del
mismo.
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