CN109776447B

CN109776447B - 盐酸阿考替胺工业化生产方法

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Publication number: CN109776447B
Application number: CN201910153092.XA
Authority: CN
Inventors: 胡国宜; 胡锦平; 王仁冬; 黄健; 李艳芬
Original assignee: Changzhou Sunlight Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Changzhou Sunlight Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2021-03-02
Anticipated expiration: 2039-02-28
Also published as: CN109776447A

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺工业化生产方法，具有以下步骤：①以2,4,5‑三甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化制得2,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯，再与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯经酰胺化反应制得简称中间体Ⅱ；②将中间体Ⅱ选择性脱甲基并用乙酸重结晶得到中间体Ⅲ；③将中间体Ⅲ与N,N‑二异丙基乙二胺经氨解反应制得阿考替胺；④将阿考替胺经成盐、精制制得盐酸阿考替胺。本发明的方法每步反应中间体纯度均较高，收率也较高，最终产品纯度高，而且对环境友好，生产成本低，可进行工业化生产。

Description

盐酸阿考替胺工业化生产方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺工业化生产方法。

背景技术

盐酸阿考替胺【也称盐酸阿考替胺三水合物】是由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为Acofide®。化学名称为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐三水合物，分子式：C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O；分子量：541.06，结构式如下：

。

盐酸阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良（FD）。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。盐酸阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。

多项研究显示，盐酸阿考替胺有促进胃肠道动力的作用，目前，日本对盐酸阿考替胺已进行了多项临床研究，如呼气试验、超声波试验和TQT试验等，证明了本品可显著改善FD症状，安全性高，且停药后依然可维持改善效果，并且多次给药也不易形成耐药性。

中国专利文献CN1184471A公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，它是以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯经酰胺化反应制得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑，接着选择性脱甲基并用乙酸重结晶得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐，再与N,N-二异丙基乙二胺经氨解反应制得N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺【也即阿考替胺】，最后经成盐、精制制得盐酸阿考替胺。

该方法的不足包括：（1）氨解反应不仅需要采用限度低的二类溶剂氯仿，而且收率较低，不到70%；（2）成盐反应采用的是氯化氢气体，对设备要求较高，不利于工业化生产，而且成盐反应在单一溶剂异丙醇中进行，试验表明，所得盐酸阿考替胺纯度不高。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种收率较高、产物纯度较高、适于工业化生产的盐酸阿考替胺工业化生产方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种盐酸阿考替胺工业化生产方法，具有以下步骤：

①以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯经酰胺化反应制得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑【以下简称中间体Ⅱ】；

②将步骤①制得的中间体Ⅱ选择性脱甲基并用乙酸重结晶得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐【以下简称中间体Ⅲ】；

③将步骤②制得的中间体Ⅲ与N,N-二异丙基乙二胺经氨解反应制得N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺【以下简称阿考替胺】；

④将步骤③制得的阿考替胺经成盐、精制制得盐酸阿考替胺。

上述步骤①所述的酰氯化采用的氯化试剂为草酰氯。

上述步骤①所述的酰胺化是在二氯甲烷中进行的。

上述步骤①所述的酰胺化反应后还包括醇类溶剂打浆的步骤，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或者两种以上（含两种），优选为乙醇。

上述步骤②中所述选择性脱甲基是采用吡啶盐酸盐和吡啶在DMF中进行。

上述步骤②中所述选择性脱甲基的反应温度为回流反应，反应时间为8～24h，优选为9～12h。

上述步骤③所述的氨解反应是在甲苯中回流进行，反应时间为2～8h，优选为4～6h。

上述步骤③所述的氨解反应还包括采用碳酸钠水溶液进行后处理的过程，所述碳酸钠水溶液的浓度为5wt%～15wt%，优选10wt%。

上述步骤④中所述成盐是将步骤③中制得的阿考替胺先用活性炭在混合溶剂中脱色，过滤，滤液再与盐酸回流反应，离心分离得到。

所述混合溶剂由异丙醇与水按照1∶1～9∶1的体积比组成，优选为4∶1。

所述盐酸的摩尔浓度为2～12mol/L，优选为6mol/L。

上述步骤④中所述精制是将成盐后的中间体溶解到重结晶溶剂中，过滤，滤液析晶，离心分离，将湿品鼓风干燥得到。

所述重结晶溶剂由异丙醇与水按照1∶1～1∶9的体积比组成，优选为1∶4。

所述鼓风干燥后的水分为9.5～10.5%。

本发明具有的积极效果：

（1）本发明选择在甲苯中回流进行中间体Ⅲ与N,N-二异丙基乙二胺的氨解反应，且采用5wt%～15wt%的碳酸钠水溶液进行后处理，不仅能够获得较高的反应收率以及高纯度的阿考替胺，而且也避免了二类溶剂的使用，对环境更为友好。

（2）本发明选择在异丙醇与水的混合溶剂中用浓盐酸进行成盐反应，不仅能够获得高纯度的成盐产物，而且避免使用氯化氢气体，简化设备要求，从而更加适合工业化大生产。

（3）本发明的方法每步反应中间体纯度均较高，收率也较高，最终产品纯度高，而且对环境友好，生产成本低，可进行工业化生产。

附图说明

图1为实施例4制得的盐酸阿考替胺的X-射线衍射测试报告图谱。

图2为实施例4制得的盐酸阿考替胺的DSC图谱。

图3为实施例4制得的盐酸阿考替胺的TGA图谱。

图4为试验例1培养的单晶晶体结构椭球图（30% ORTEP）。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例为中间体Ⅱ的制备方法，具体如下：

向300L的反应釜中加入100L二氯甲烷，搅拌下加入20.95kg的2,4,5-三甲氧基苯甲酸，控温20～25℃，滴加16.22kg的草酰氯，约1.5滴完，滴加过程中产生的气体（主要为氯化氢和二氧化碳以及少量的一氧化碳）采用尾气吸收装置吸收，反应液由白色浑浊液转变为黄绿色溶液。滴完缓慢滴加0.85kg的DMF，约0.5h滴完，滴加过程中产生的大量气体（主要为氯化氢和二氧化碳以及少量的一氧化碳）采用尾气吸收装置吸收，反应液转变为墨绿色溶液。滴完在20～25℃保温反应1h。

将反应液在50～55℃下减压蒸馏至无明显液滴流出后，再蒸馏15min，加入50L二氯甲烷溶解固体，接着50～55℃下减压蒸馏至无明显液滴流出后，再蒸馏15min，再加入50L二氯甲烷溶解固体，接着50～55℃下减压蒸馏至无明显液滴流出后，再蒸馏15min（真空度0.090MPa以上），再加入100L二氯甲烷溶解固体（可加热至40℃加快溶解），转移至200L反应釜中，降温至20～30℃，所得二氯甲烷溶液单独存放于干净密封容器中。

向另一300L反应釜中加入100L二氯甲烷，搅拌下加入7.5kg的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和10.1kg的三乙胺，降温至0～5℃，在该温度下控温滴加200L上述酰氯化产物，约2.5h滴完，滴完保温0～5℃搅拌反应2h。

反应结束后，控温0～5℃，向反应釜中滴加10L无水乙醇，升温至35～40℃，搅拌30min。将反应液在35～40℃下减压蒸馏至无明显液滴流出后，再蒸馏15min，然后再加入50L无水乙醇在75～80℃温度下回流打浆1h，缓慢降温至20～25℃（约2h），再搅拌30min，离心，40～45℃真空（0.080MPa以上）干燥3h，得到12.78kg呈类白色固体的中间体Ⅱ，收率为80.1%【以2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯计】，HPLC纯度为99.55%。

（实施例2）

本实施例为中间体Ⅲ的制备方法，具体如下：

向300L的反应釜中加入125L的DMF，然后在搅拌下加入12.5kg实施例1制得的中间体Ⅱ、11.83kg的吡啶盐酸盐以及5.4kg的吡啶，然后升温至回流（约145～150℃），保温搅拌反应9h，反应液呈棕褐色溶液。反应结束后，停止加热，冷却至20～25℃，约2h。

向另一500L反应釜中加入210L的水，搅拌降温至0～5℃，然后将上述反应液缓慢加入到该反应釜中，15～25℃下搅拌析晶2h，离心。

在另一300L反应釜中加入125L的冰乙酸和上述离心后得到的滤饼，搅拌加热至回流（约115～120℃），溶清，保温搅拌2h。反应结束后，停止加热，冷却至20～25℃，约2h，再搅拌30min，离心，40～45℃真空（0.080MPa以上）干燥约3h，得到10.27kg呈灰白色粉末的中间体Ⅲ，收率为73.0%，HPLC纯度为98.62%。

（实施例3）

本实施例为阿考替胺的制备方法，具体如下：

首先，配制10wt%的碳酸钠水溶液：在500L反应釜中加入125L的水，然后分四次加入12.5kg的Na₂CO₃固体，搅拌溶解，15～25℃下保存待用。

然后，向300L反应釜中加入100L甲苯，搅拌下加入10.00kg实施例2制得的中间体Ⅲ，搅拌加热至70～80℃，然后滴加34.98kg的N,N-二异丙基乙二胺，滴完加热至回流（约105～110℃），保温搅拌反应4h。反应结束后，停止加热，自然降温至20～25℃（约2h），然后缓慢滴加50L的冰乙酸，温度控制在不高于30℃，滴完，pH为6.0～6.5，快速降至20～25℃。

接着，向反应釜中加入75L的水，萃取，分液，将水层转入另一300L反应釜中，依次用75L的二氯甲烷萃取三次，合并有机层。

最后，将二氯甲烷层缓慢加入到上述装有10wt%的碳酸钠水溶液的500L反应釜中，保温15～25℃，搅拌至有固体析出后，再继续保温搅拌析晶4h，离心，滤饼在40～45℃真空（0.080MPa以上）干燥4h，得到8.96kg呈类白色固体的阿考替胺，收率为82.0%，HPLC为纯度98.59%。

（实施例4）

本实施例为阿考替胺经成盐、精制制得盐酸阿考替胺，具体如下：

首先，配制6N盐酸水溶液：在10L容器中加入2.19L的水，搅拌下缓慢加入2.19L的浓盐酸，搅拌均匀，降温至20～30℃下，待用。

然后，向300L反应釜中加入由68L异丙醇与17L水组成的混合溶剂，搅拌下加入8.50kg实施例3制得的阿考替胺以及0.85kg的活性炭，搅拌加热至回流（约80～85℃），保温搅拌反应30min，热滤，母液转移至另一200L反应釜中，继续搅拌加热至回流，然后滴加上述配制的6N盐酸水溶液直至pH为2～3，保温搅拌1h。停止加热，降温至20～25℃，再搅拌30min，离心，滤饼在40～45℃鼓风干燥6h，检测水分10.1%达干燥终点（水分≤12.0%），得到7.97kg类白色固体化合物，收率为86.7%，HPLC纯度为99.84%。

接着，向另一200L反应釜中加入由15L异丙醇与60L纯化水组成的混合溶剂，搅拌下加入7.5kg前述制得的类白色固体化合物，搅拌加热至回流（约80～85℃），保温搅拌约1h；同时，将另一100L反应釜预热至釜内60～70℃。将上述反应液经过滤芯，转移至该100L反应釜中，将滤液降温至45～50℃，搅拌析晶2h，再降温至20～25℃，再搅拌30min，离心，滤饼在25～30℃鼓风干燥8h，取样检测水分为9.89%（水分控制范围9.5%～10.5%），得到6.86kg呈白色结晶性粉末的盐酸阿考替胺，收率为82.3%，HPLC纯度为99.95%。

该盐酸阿考替胺白色结晶性粉末的X-射线衍射测试报告图谱、DSC图谱以及TGA图谱分别见图1～图3。

（试验例1）

本试验例为盐酸阿考替胺单晶培养。

向反应瓶中加入6g实施例4制得的盐酸阿考替胺、5mL的异丙醇以及20mL的水，搅拌加热至回流，固体溶清，继续搅拌，停止加热，降温至50～60℃，搅拌析晶1h，再降温至10～20℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用20wt%异丙醇水溶液（1mL）洗涤，得到6.01g的湿品白色固体，母液转移至结晶瓶中，室温条件下培养单晶，得到的单晶晶体结构椭球图见图4。

Claims

1.一种盐酸阿考替胺工业化生产方法，具有以下步骤：

①以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯经酰胺化反应制得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑；

②将步骤①制得的2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑选择性脱甲基并用乙酸重结晶得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；

③将步骤②制得的2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐与N,N-二异丙基乙二胺经氨解反应制得阿考替胺；

④将步骤③制得的阿考替胺经成盐、精制制得盐酸阿考替胺；

其特征在于：上述步骤③所述的氨解反应是在甲苯中回流进行，反应结束后还包括采用碳酸钠水溶液进行后处理的过程。

2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤③中所述氨解反应的时间为2～8h。

3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤③中所述碳酸钠水溶液的浓度为5wt%～15wt%。

4.根据权利要求1至3之一所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤④中所述成盐是将步骤③中制得的阿考替胺先用活性炭在混合溶剂中脱色，过滤，滤液再与盐酸回流反应，离心分离得到。

5.根据权利要求4所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤④中所述混合溶剂由异丙醇与水按照1∶1～9∶1的体积比组成。

6.根据权利要求4所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤④中所述盐酸的摩尔浓度为2～12mol/L。

7.根据权利要求1至3之一所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：上述步骤④中所述精制是将成盐后的中间体溶解到重结晶溶剂中，过滤，滤液析晶，离心分离，将湿品鼓风干燥得到。

8.根据权利要求7所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：所述重结晶溶剂由异丙醇与水按照1∶1～1∶9的体积比组成。

9.根据权利要求7所述的盐酸阿考替胺工业化生产方法，其特征在于：所述鼓风干燥后的水分为9.5～10.5%。