CN108358867A - 一种盐酸阿考替胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿考替胺的合成方法，2,4,5‑三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷、2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯、N,N‑二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐、N,N‑二异丙基乙二胺、二环己基碳二亚胺为主要原料，采用一锅法合成重要中间体2‑[N‑(4,5‑二甲氧基‑2‑羟基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧羰基)‑1,3‑噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；本发明采用先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺的质量，减少污染物质的产生达到实现阿考替胺系列产品产业化的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法,属于医药合成领域。
背景技术
目前胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要病因，因此促胃肠动力药是目前治疗FD的主要药物。常用的促胃肠动力药有多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受体激动剂莫沙必利、西沙必利和胃动素受体激动剂，以及乙酰胆酯酶（AChE）抑制剂阿考替胺等。其中阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的FD治疗药物,盐酸阿考替胺,全称N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物,自2013年在日本上市以来，受到全球各界的广泛关注。FD是消化内科比较常见的疾病，部分人群因患有此病而使得饭量下降和吸收率的降低，长期以来逐渐导致营养不良。FD严重影响了人们的生活质量，随着人们生活水平的提高和对FD这一疾病认识的加深，患此病的人不再简单吃一些治疗胃病方面的药，他们迫切需要一个专门用来治疗FD的药物，对盐酸阿考替胺的合成的研究具有极大的价值和意义。如何提高盐酸阿考替胺的合成产率是重要的研究课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法通过优化工艺条件、采用新合成方法和反应体系，提高关键中间体和产物阿考替胺原料药的收率。
一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、搅拌下，依次将4.0kg 2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20L甲苯与3.36kg氯化亚砜加入到反应釜中，给热至80℃，保温反应1.5h；降温，减压浓缩至无馏分，得到酰氯；
步骤2、向上述浓缩后的釜中依次加入60L二氯甲烷，3.08kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，开动搅拌；控制40℃滴加2.12 kg吡啶，滴毕，给热至回流，于回流下搅拌反应1.5 h；反应完毕后降温，减压浓缩至无馏分；
步骤3、搅拌下，依次向上述浓缩后的反应釜内加入60L N,N-二甲基甲酰胺、6.20kg吡啶盐酸盐与1.41kg吡啶，将体系升温至回流，在回流条件下反应8h；
步骤4、反应完毕后，降温至60℃，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏完毕，向体系中加入60L甲醇，控制5℃搅拌2h后甩滤，鼓风干燥，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；
步骤6、反应完毕后，降温至60℃，将体系减压蒸馏，蒸出游离的N,N-二异丙基乙二胺；降温至40℃；
步骤7、向上述体系中加入50 L二氯甲烷，搅拌至全溶后，用10%醋酸水溶液洗涤两次，将体系洗涤至pH=7.0，然后用纯化水2.0kg洗涤一次，分液，有机相浓缩至25L，降温结晶，得到固体为阿考替胺粗品；
步骤8、搅拌下，依次将45L异丙醇、4.50kg阿考替胺粗品加入到反应釜中，冰水控温，控制温度10℃向体系中滴加3.04kg浓盐酸；
步骤9、滴毕，回温至20℃，搅拌2h；然后降温至5℃，并在此温度下搅拌2 h；过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到盐酸阿考替胺粗品；
步骤10、将上述粗品转移至干净的釜中，加入50L异丙醇/水(4:1)的混合溶液，加热至全溶后继续搅拌10min, 然后缓慢降温至5℃，在5℃搅拌2h；
步骤11、过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，将湿品转移至鼓风干燥箱中鼓风干燥，得到盐酸阿考替胺精品。
有益效果：本发明提供了一种盐酸阿考替胺的合成方法，选择廉价易得的2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，采用一锅法合成重要中间体2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；在温和型脱甲基试剂吡啶盐酸盐的作用下，选择性地脱除2号位甲氧基生成噻唑乙酸盐衍生物，有效地控制了中间体多脱甲基化产物的生成；在缩合剂DCC的作用下，有效的缩短了反应周期，抑制了不期望杂质的生成路径，减少了杂质的含量，提高了中间产品的质量；先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺的质量，减少污染物质的产生达到实现阿考替胺系列产品产业化的目的。
具体实施方式
实施例1
一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、搅拌下，依次将4.0kg 2,4,5-三甲氧基苯甲酸、20L甲苯与3.36kg氯化亚砜加入到反应釜中，给热至80℃，保温反应1.5h；降温，减压浓缩至无馏分，得到酰氯；
步骤2、向上述浓缩后的釜中依次加入60L二氯甲烷，3.08kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，开动搅拌；控制40℃滴加2.12 kg吡啶，滴毕，给热至回流，于回流下搅拌反应1.5 h；反应完毕后降温，减压浓缩至无馏分；
步骤3、搅拌下，依次向上述浓缩后的反应釜内加入60L N,N-二甲基甲酰胺、6.20kg吡啶盐酸盐与1.41kg吡啶，将体系升温至回流，在回流条件下反应8h；
步骤4、反应完毕后，降温至60℃，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏完毕，向体系中加入60L甲醇，控制5℃搅拌2h后甩滤，鼓风干燥，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；
步骤6、反应完毕后，降温至60℃，将体系减压蒸馏，蒸出游离的N,N-二异丙基乙二胺；降温至40℃；
步骤7、向上述体系中加入50 L二氯甲烷，搅拌至全溶后，用10%醋酸水溶液洗涤两次，将体系洗涤至pH=7.0，然后用纯化水2.0kg洗涤一次，分液，有机相浓缩至25L，降温结晶，得到固体为阿考替胺粗品；
步骤8、搅拌下，依次将45L异丙醇、4.50kg阿考替胺粗品加入到反应釜中，冰水控温，控制温度10℃向体系中滴加3.04kg浓盐酸；
步骤9、滴毕，回温至20℃，搅拌2h；然后降温至5℃，并在此温度下搅拌2 h；过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到盐酸阿考替胺粗品；
步骤10、将上述粗品转移至干净的釜中，加入50L异丙醇/水(4:1)的混合溶液，加热至全溶后继续搅拌10min, 然后缓慢降温至5℃，在5℃搅拌2h；
步骤11、过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，将湿品转移至鼓风干燥箱中鼓风干燥，得到盐酸阿考替胺精品。
实施例2
步骤5、依次将4.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤5、依次将3.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤5、依次将2.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤5、依次将1.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,9.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,7.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,5.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,3.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,1.0Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤5、依次将5.0kg上述噻唑乙酸盐衍生物,0.5Kg N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤1中，加入1.12Kg氯化亚砜，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤1中，2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜质量比为2：3.36，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤1中，2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜质量比为1：1.12，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤2中，2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和吡啶质量比1:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤2中，2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和吡啶质量比2:3，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤3中，不再加入吡啶盐酸盐，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步3中，不再加入吡啶；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤5中，DCC用量降低为25g；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤8中，不再加入浓硫酸，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：盐酸阿考替胺的合成步骤8中，用等量的浓硝酸取代浓硫酸，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明通过优化工艺条件、采用新合成方法和反应体系，提高关键中间体和产物阿考替胺原料药的收率，在反应条件一定时，产物收率越高，合成效果越好，反之越差；在噻唑乙酸盐衍生物、N,N-二异丙基乙二胺质量比为5：9时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料噻唑乙酸盐衍生物、N,N-二异丙基乙二胺的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1和对照例 8降低氯化亚砜和DCC的用量，其他步骤完全相同，酰氯化和缩合反应不完全导致产物收率明显降低，说明氯化亚砜和DCC的用量对产物收率影响很大；对照例2至对照例3改变2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜质量比，效果依然不好，说明酰氯化过程配比很重要；对照例4至对照例5改变2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和吡啶质量比，使得产物得收率降低，反应效果明显变差，说明吡啶作为催化剂对反应的活性影响很大；对照例6至对照例7不再加入吡啶盐酸盐和吡啶，脱甲基试剂发生变化，合成效果明显变差，产物收率依然不高；对照例9至对照例10不再计入浓硫酸并用浓硝酸取代效果依然不好，说明浓盐酸的强酸性对反应合成影响很大；因此本发明，提高关键中间体和产物阿考替胺原料药的收率，对盐酸阿考替胺的合成具有优异的合成效果。
Claims (3)
1.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于，以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，采用一锅法合成重要中间体2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；在温和型脱甲基试剂吡啶盐酸盐的作用下，选择性地脱除2号位甲氧基生成噻唑乙酸盐衍生物，有效地控制了中间体多脱甲基化产物的生成；在缩合剂DCC的作用下，有效的缩短了反应周期，抑制了不期望杂质的生成路径，减少了杂质的含量，提高了中间产品的质量；先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺。
2.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、搅拌下，依次将2,4,5-三甲氧基苯甲酸、甲苯与氯化亚砜加入到反应釜中，给热至80℃，保温反应1.5h；降温，减压浓缩至无馏分，得到酰氯；
步骤2、向上述浓缩后的釜中依次加入二氯甲烷， 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，开动搅拌；控制40℃滴加吡啶，滴毕，给热至回流，于回流下搅拌反应1.5 h；反应完毕后降温，减压浓缩至无馏分；
步骤3、搅拌下，依次向上述浓缩后的反应釜内加入的N,N-二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐与吡啶，将体系升温至回流，在回流条件下反应8h；
步骤4、反应完毕后，降温至60℃，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏完毕，向体系中加入甲醇，控制5℃搅拌2h后甩滤，鼓风干燥，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4- (乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐；
步骤5、依次将上述噻唑乙酸盐衍生物, N,N-二异丙基乙二胺和225g 二环己基碳二亚胺DCC,加入到反应釜中，室温下搅拌0.5h后，将体系升温至120℃，在此条件下反应0.5h；
步骤6、反应完毕后，降温至60℃，将体系减压蒸馏，蒸出游离的N,N-二异丙基乙二胺；降温至40℃；
步骤7、向上述体系中加入二氯甲烷，搅拌至全溶后，用10%醋酸水溶液洗涤两次，将体系洗涤至pH=7.0，然后用纯化水洗涤一次，分液，有机相浓缩至25L，降温结晶，得到固体为阿考替胺粗品；
步骤8、搅拌下，依次将异丙醇、阿考替胺粗品加入到反应釜中，冰水控温，控制温度10℃向体系中滴加浓盐酸；
步骤9、滴毕，回温至20℃，搅拌2h；然后降温至5℃，并在此温度下搅拌2 h；过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到盐酸阿考替胺粗品；
步骤10、将上述粗品转移至干净的釜中，加入异丙醇/水的混合溶液，加热至全溶后继续搅拌10min, 然后缓慢降温至5℃，在5℃搅拌2h；
步骤11、过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，将湿品转移至鼓风干燥箱中鼓风干燥，得到盐酸阿考替胺精品。
3.根据权利要求2所述一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于,
其所用原料按以下配比：噻唑乙酸盐衍生物、N,N-二异丙基乙二胺质量比为5：9；2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜质量比为4：3.36；2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和吡啶质量比为3:2。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180803 |
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