CN104710437B - 一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
产品质量好，成本低，环保性好的一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法，将双苄生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑1,3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸置于反应釜中；加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；水相减压浓缩至干；再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得d‑生物素晶体；浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物5‑[(2S,3S,4R)‑3,4‑二氨基四氢噻吩‑2‑基]戊酸的氢溴酸盐，将其与无机碱溶液一起投入反应釜，加入光气进行关环反应；关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；过滤得d‑生物素5‑[(3aS,4S,6aR)]‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基]戊酸晶体。本发明用于由双苄生物素生产d‑生物素。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种结构如式I所示的d-生物素的化学合成方法。
背景技术
d-生物素(d-Biotin)又名维生素H或辅酶R，学名5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示。d-生物素属可溶性B族维生素，在医疗、饲料以及生物技术等领域中得到广泛应用。
由于目前d-生物素的生物法制备技术进展缓慢，因此市场上的d-生物素几乎全部由化学合成法生产。而d-生物素的工业化生产技术中采用的又几乎全部以双苄生物素为中间体，经脱苄/开环，再用光气关环的工艺路线。
双苄生物素，学名5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式II所示。
双苄生物素可以通过立体合成技术高效率地制备得到，如中国专利CN100488967C和专利申请CN 101215292A都详细地公开了双苄生物素的制备技术。
美国专利US 2489235、US4877882、欧洲专利EP 273270等都公开了双苄生物素与48％氢溴酸共沸脱苄制备d-生物素的方法。但该法存在脱苄效率低，反应选择性差的缺点。采用上述脱苄方法得到的d-生物素收率一般不超过40％，还有30％左右的不完全脱苄产物和30％左右的生物素开环产物。双苄生物素的不完全脱苄是指双苄生物素只脱掉一个苄基而生成了单苄生物素。单苄生物素可能是双苄生物素脱去3位苄基的1-苄基生物素或脱去1位苄基的3-苄基生物素，其结构式分别如式IVa和式IVb所示，名称分别为5-[(3aS,4S,6aR)]-1-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸和5-[(3aS,4S,6aR)]-3-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸。
1-苄基生物素、3-苄基生物素或两者的混合物都统称为单苄生物素，其实在实际生产中，这两种单苄生物素都存在。
延长反应时间，单苄生物素可以进一步脱苄得到d-生物素，但遗憾的是，已生成的d-生物素却会在此反应条件下发生开环反应，生成结构如式III所示的二氨基物。该二氨基物的化学名称为5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氢噻吩-2-基]戊酸，又可以称为开环生物素。
因此，双苄生物素与48％氢溴酸共沸脱苄的产物中总是存在式I的d-生物素、式IVa、式IVb的单苄生物素和式III的二氨基物这三种化合物，因而存在生产效率低、产品质量差、氢溴酸单耗高、操作繁琐等缺点。
美国专利US 4537973、欧洲专利EP 36030及日本专利JP 45077都试图用甲基磺酸来代替48％氢溴酸进行双苄生物素的脱苄，但此法存在反应条件苛刻、副反应多，产物分离困难，生产成本高等缺点，未能在工业化生产中得到应用。因而，目前工业生产中还是几乎全部采用双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄的方法来制备d-生物素。
为了克服传统脱苄技术上的缺陷，中国专利申请CN1374312A提供了一条简单、高收率和高纯度的d-生物素制备方法。该方法将双苄生物素与48％左右的氢溴酸共沸脱苄并全部开环得到式III的二氨基物，减压浓缩，冷却结晶得到式III的二氨基物的氢溴酸盐，然后将二氨基物的氢溴酸盐加入到碱溶液中，并与三光气发生关环反应，酸化后得到式I的d-生物素；或者减压浓缩后，二氨基物不经分离，直接碱化后与三光气发生关环反应，酸化后得到d-生物素。该法将双苄生物素全部脱苄并开环，然后再关环，具有脱苄效率高，d-生物素收率高达85～90％的优点。但该法存在反应时间长，副反应多，生成的二氨基物含有杂质和氢溴酸，易变质，也会因氢溴酸的存在而分解，从而影响产品质量。
为了克服上述方法的不足，中国专利申请CN101195611B提供了一种改进方法，即在双苄生物素脱苄后期引入冰乙酸，以有效避免式III的二氨基物在氢溴酸中的分解，大大提高二氨基物的收率。但该方法在减压浓缩中得到的氢溴酸和乙酸的混酸处理极为麻烦，并且需要用大量的氢氧化锂中和，不但增加生产成本，而且也产生了大量的高盐度废水，且没有合适的技术使其得到彻底的治理，对环境造成极大的压力。
除此之外，上述两种方法都存在一个严重的缺点，就是双苄生物素脱去双苄得到的产品d-生物素也被全部开环了，然后再关环得到产品，这样不但造成反应时间长，生产效率低，还造成了生产原料的浪费，生产成本随之提高。
中国专利申请CN 103788112A则提供了另一种改进方法，该法在双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄时分出溴苄，脱苄后真空蒸馏回收氢溴酸，残余固体再用水升温溶解，调整pH值，活性炭脱色后，降温过滤即析出d-生物素晶体，结晶母液则循环套用，套用20次后，加液碱控制pH值，用三光气关环得回收d-生物素。该法具有开环率低，产品一次得率高的优点。但该法也存在明显的不足，主要表现在以下两方面：第一，该法并没有将单苄生物素从产品中分离出来，由于单苄生物素和d-生物素在酸性条件下溶解度都很小，因此在析出d-生物素晶体的同时，单苄生物素也同时析出，产品的纯度很难得到保证，而且一旦d-生物素与单苄生物素同时析出，就很难进行分离。在实验室研究中，可以通过控制实验条件，使单苄生物素含量控制得很低，从而保证d-生物素的纯度，但在实际生产中却很难做到在完全脱苄的情况高收率地得到d-生物素，因为要完全脱苄就必须增加反应时间，而在脱苄的反应条件下，已生成的d-生物素会进一步开环成二氨基物，从而降低d-生物素的一次得率。第二，结晶母液循环套用不可避免地造成杂质的不断累积，从而使得到的d-生物素纯度随结晶母液套用次数的增加而不断降低，从生产实践的经验来看，结晶母液套用3次以上就很难使产品的纯度达到药典标准。
发明内容
本发明要解决现有技术用双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄制备d-生物素存在生产操作繁琐，产品质量差，成本高，产率低，原料耗量大，环保性差等问题，，为此提供了一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法，该方法实现了单苄生物素的充分回用以及溶剂的循环和氢溴酸的循环使用，循环率达90％以上，具有生产效率高，产品纯度高，几乎不产生高盐废水，生产成本低等优点，具有良好的工业化应用前景。
为解决上述问题，本发明一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法采用的技术方案在于所述d-生物素为5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示：
其特殊之处在于具体步骤如下：
(a)将式II所示的双苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸置于反应釜中；
(b)加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；
(c)加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；
(d)水相减压浓缩至干；
(e)再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得到式I的d-生物素晶体；
(f)浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐，所述二氨基物为式III所示的5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氢噻吩-2-基]戊酸；
(g)将所述二氨基物的氢溴酸盐与无机碱溶液一起投入反应釜中，控制溶液pH值，加入光气进行关环反应；
(h)关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；
(i)过滤得到式I的d-生物素晶体。
本发明的优先方式有：
——步骤(b)中，所述氢溴酸的浓度为40～55％，双苄生物素与氢溴酸的质量比为1:5～15。
——步骤(c)中，所述芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯中的一种，该芳烃溶剂的用量为所述氢溴酸体积的0.1～1倍，所述萃取指萃取1至5次，分出水相，合并有机相。
——步骤(d)中，浓缩得到的氢溴酸回用于步骤(b)；浓缩至干后，加入所述步骤(b)所加氢溴酸体积的0.1～0.5倍的纯水，再常压或减压浓缩至干。
——步骤(e)中，所述纯水其体积为所述氢溴酸体积的0.2～2倍，所述搅拌是在室温～100℃进行，搅拌时间10分钟～2小时，所述静止结晶是指-5℃～室温下静置1～12小时。
——步骤(f)中所述浓缩滤液，静置结晶，是指常压或减压浓缩滤液至有固体物析出，再在-5℃～室温下静置1～12小时结晶；过滤得到的结晶母液套用于下一轮次的步骤(f)中。
——步骤(g)中，所述无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述光气为双光气或三光气，所述二氨基物与所述光气的摩尔比为1:1.1～10，所述pH值为9～13。
——步骤(h)中，反应混合物用所述无机酸溶液调整pH至3.5以下，所述无机酸溶液是浓度2～37％的盐酸或浓度2～40％的氢溴酸。
——将步骤(c)分出的有机相常压或减压浓缩，浓缩得到的芳烃溶剂回用于步骤(c)，浓缩残液冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时，过滤得到结构如式IVa的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸和/或式IVb的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-3-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸；所述单苄生物素回用于步骤(a)或经纯水重结晶后再回用于步骤(a)。
——步骤(c)中分出的有机相用步骤(g)中所述的无机碱溶液进行反萃取1至5次，静置分层，分出的有机相直接回用于步骤(c)，合并分出的水相用步骤(h)中所述的无机酸溶液酸化至pH 4以下，静置结晶，过滤得到式IVa和/或式IVb的单苄生物素，该单苄生物素直接回用于步骤(a)；所述无机碱溶液的用量为所述有机相体积的0.1～0.5倍。
所述常压或减压浓缩滤液至有固体物析出，是指常压或减压浓缩滤液至本领域技术人员通过目测所浓缩滤液中有明显的结晶固体析出。
附图说明
图1是本发明双苄生物素脱苄制d-生物素的工艺流程框图。
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
由于目前尚无更适合工业化生产要求的双苄生物素的脱苄技术，因此本发明仍采用传统的脱苄工艺，即双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄。双苄生物素可以通过立体合成方法得到，其结构如式II所示。适用于脱苄的氢溴酸浓度一般为40～55％，优选45～52％，更优选47～50％。双苄生物素与氢溴酸的质量比为1:5～15，优选1:7～10。将双苄生物素与氢溴酸投入反应釜，然后升温至回流，回流温度与所选用的氢溴酸的浓度有关。在回流条件下，双苄生物素首先脱去一个苄基，生成式IVa和/或式IVb的单苄生物素，单苄生物素进一步脱去一个苄基就生成了式I的d-生物素。而d-生物素一旦生成，在回流条件下还会进一步发生开环反应而生成式III的二氨基物。因此，本发明采用TLC检测跟踪反应进程，TLC的展开剂为乙酸乙酯:乙醇＝1:1。当TLC检测显示原料点消失时为反应终点。如果继续延长反应时间，单苄生物素还可以进一步脱苄生成d-生物素，但d-生物素也在不断地开环生成二氨基物，从而造成d-生物素的收率非但没有提高，反而会下降。因此选择TLC检测原料点消失时作为反应终点是合适的。
反应结束后，反应混合物中的成分除氢溴酸外，主要成分是d-生物素、单苄生物素和二氨基物三种，其他还有少量原料带入及反应过程中产生的杂质。与反应结束后立即去减压蒸馏回收氢溴酸的传统工艺不同，本发明提供的改进方法是在反应结束后先用芳烃溶剂对反应混合物进行萃取。我们知道，反应混合物中的所述三种主要成分，只有单苄生物素易溶于芳烃溶剂，d-生物素和二氨基物几乎不溶于芳烃溶剂，而其他一些杂质也能够溶入到芳烃溶剂中，这样反应混合物中的单苄生物素就被分离出去，同时使产品得到了一定程度的纯化，这样对下一步的操作是极为有利的，可以得到更高纯度的产品。芳烃溶剂一般采用苯、甲苯、二甲苯、乙苯或异丙苯，芳烃溶剂的选择并无太大要求，主要从生产成本、原料易得程度及毒性等方面综合考虑后选择。芳烃溶剂的用量一般为所用氢溴酸体积的0.1～1倍，优选0.2～0.3倍，为了提高萃取效率，可以进行多次萃取操作，但一般不超过5次，优选2～3次。
萃取后静置分层，分出水相用于下一步工序。多次萃取则合并有机相，有机相主要是单苄生物素的芳烃溶剂溶液，以及含有一些杂质，对它的处理主要有两种方法。一种是将有机相进行蒸馏，回收芳烃溶剂，如果选用的芳烃溶剂沸点比较高，也可以采用减压蒸馏的方法，以降低蒸馏温度，避免单苄生物素受热分解。蒸馏浓缩是化工生产中的一个基本单元操作，有经验的操作工可以通过目测浓缩液中有明显的固体物析出时作为蒸馏浓缩的终点。蒸馏回收得到的芳烃溶剂可以回用于萃取。蒸馏残液则冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时，过滤后得到单苄生物素的晶体，它可回用于脱苄工序，以提高产品的收率。结晶母液则可套用至有机相的蒸馏，这样可以提高芳烃溶剂和单苄生物素的回收率。但随着套用次数的增加，回收得到的单苄生物素的纯度必然受到影响，为此可以对单苄生物素用纯水进行重结晶，重结晶是本领域一个最基本的单元操作，在这里并无特别的操作方法，按传统的操作工艺即可，必要时还可以加活性炭进行脱色并除杂。重结晶的好处是显而易见的，这样处理使回收的单苄生物素的纯度得到保证，从而避免随单苄生物素的回用使反应体系中带入额外的杂质，最终保证产品的纯度。
萃取后分出的水相进行减压浓缩以回收氢溴酸，减压浓缩采用本领域的通用技术进行。减压浓缩直到完全蒸干。但为了防止浓缩残渣与锅底粘结，也为了充分回收氢溴酸，蒸干后还可以再加入所用氢溴酸体积0.1～0.5倍的纯水，然后再浓缩至干，当然也可以进行减压浓缩至干。
浓缩至干后的残渣的主要成分是d-生物素和二氨基物的氢溴酸盐。我们知道二氨基物的氢溴酸盐易溶于水，而d-生物素微溶于冷水。因此在浓缩至干后的残渣中，加入所用氢溴酸体积0.2～2倍的纯水，搅拌10分钟到2小时，使二氨基物的氢溴酸盐全部溶于水，然后过滤得到d-生物素的晶体。只要控制原料中的杂质含量，过滤得到的d-生物素的纯度基本能达到药典标准。如果纯度略有不足，还可以用纯水进行重结晶处理。
当然为了提高d-生物素的纯度，可以加入纯水后升高温度，最高升至100℃，使d-生物素和二氨基物的氢溴酸盐全部溶于热水中，趁热过滤后，冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时，再过滤得到的d-生物素的纯度就能够达到药典标准。这相当于对d-生物素进行了一次重结晶操作。这样操作还有一个好处就是可以将固体中夹带的杂质全部溶于水中，从而得到纯度更好的d-生物素。
过滤之后的滤液主要是二氨基物氢溴酸盐的溶液，还有一些水溶性的杂质。一般的做法是不经分离直接将其加碱调节pH至9～11，然后用光气进行关环，再酸化得到d-生物素。但本发明者认为，这样操作并不是最佳方案，因为此时滤液中还含有一些杂质，对关环反应及后续的分离纯化都会产生不利影响。因此，本发明提供的方案是将滤液浓缩，本领域的熟练操作人员可以很方便地通过目测浓缩液中有明显的固体物析出时作为浓缩的终点。停止浓缩，冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时。过滤得到二氨基物的氢溴酸盐固体。然后将二氨基物的氢溴酸盐固体投入到无机碱溶液中，控制溶液的pH值到9～13，用光气进行关环。无机碱溶液一般为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，对其浓度的要求不高，只要控制反应液的pH在要求范围内即可，一般选用5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。然后用光气进行关环，光气采用双光气或三光气，优选三光气。二氨基物与光气的摩尔比为1:1.1～10，反应一般在室温下进行。反应结束后，用无机酸溶液调pH至3.5以下，静置，结晶。无机酸溶液为盐酸或氢溴酸，对浓度也无太大要求，如浓度为2～37％的盐酸或2～40％氢溴酸均可。结晶后过滤即得到了产品d-生物素。由于本发明可采用经提纯后的二氨基物氢溴酸盐固体，因此反应体系中杂质很少，所得的产品纯度很高，一般无需进行重结晶操作。
过滤掉二氨基物的氢溴酸盐固体的结晶母液则可以与下一批次的二氨基物的氢溴酸盐溶液一起进行浓缩，从而实现母液的套用。
本发明具有以下有益的效果：
1.双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄后，采用芳烃溶剂萃取的方法，将单苄生物素提取出来，再回用于生产，一方面减少了反应体系中的杂质，提高了产品的纯度，另一方面可以保证回用的单苄生物素的纯度，使单苄生物素在回用时不带入额外的杂质，从而保证产品纯度不会因单苄生物素回用次数的增多而下降；
2.芳烃溶剂萃取后的水相减压浓缩至干后，再加纯水将二氨基物氢溴酸盐溶解，并过滤得到晶体，这样一方面可以使氢溴酸得到充分回收，另一方面将d-生物素提取出来，避免其在后续的操作过程中产生不利影响，且也避免了自身的分解，对得高产品的收率和纯度都有利；
3.将二氨基物氢溴酸盐以固体的形式从溶液中提取出来，这样就可以以高纯的二氨基物氢溴酸盐进行关环反应，减少了杂质的带入，从而保证了产品的质量，节省了生产成本。
总体来说，本发明具有氢溴酸回收率高，实现了单苄生物素和芳烃溶剂的循环套用，且产品质量不因循环套用次数的增多而下降，反应体系的杂质能够得到有效控制，生产成本低，不产生大量的高浓含盐废水等优点。
具体实施方式
接下来通过下面的实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不仅仅局限于这些实施例。
实施例1
将20g如式II所示的双苄生物素置于三口烧瓶中，加入200g(约135ml)浓度为48％的氢溴酸，升温至回流，并分出溴苄，保持回流直到TLC检测(展开剂：乙酸乙酯:乙醇＝1:1)显示无原料点时，反应结束。降温至室温，加入20ml×3甲苯萃取三次，分出水相，合并有机相。将有机相蒸馏，蒸出甲苯约45ml。蒸馏残液冷却至室温，静置10小时，过滤得到2.8g式IVa和/或式IVb的单苄生物素。过滤后的有机相结晶母液约7ml，待套用至下一批次。
水相减压蒸馏至干，回收氢溴酸。往蒸馏残渣中加入纯水50ml，搅拌1小时，在室温下静置10小时，过滤得到式I的d-生物素5.4g，经HPLC检测，纯度达99.5％。
过滤后的滤液继续浓缩，直至浓缩液中有晶体析出，停止浓缩并冷却至室温，静置10小时，过滤得到式III的二氨基物的氢溴酸盐2.5g，过滤后的水相结晶母液约10ml，待套用至下一批次。
10％NaOH溶液与上述2.5g二氨基物的氢溴酸盐置于三口烧瓶中，控制NaOH溶液的加入量，使反应液的pH值控制在9～11，加入10g双光气，必要时用NaOH溶液调整pH在9～11之间，在室温下反应10小时。反应结束后，用浓盐酸调pH至2，静置过夜，过滤得到d-生物素1.5g，收率93％。经HPLC检测，纯度达99.7％。两次合计共得d-生物素6.9g，一次收率以双苄生物素计约60％。
实施例2
将20g如式II所示的双苄生物素及实施例1中回收得到的2.8g单苄生物素，加入250g(约175ml)浓度为40％的氢溴酸，升温至回流，并分出溴苄，保持回流直到TLC检测(展开剂：乙酸乙酯:乙醇＝1:1)显示无原料点时，反应结束。降温至室温，加入60ml异丙苯萃取一次，分出水相和有机相。有机相与实施例1中的有机相结晶母液合并，减压蒸馏，蒸出混合溶剂约52ml。蒸馏残液冷却至-5℃，静置2小时，过滤并用纯水重结晶得到4.4g式IVa和/或式IVb的单苄生物素。过滤后的结晶母液约8ml，待套用至下一批次。
水相减压浓缩至干，回收氢溴酸。往浓缩残渣中加入纯水100ml，再浓缩至干。然后加入纯水200ml，升温至100℃，搅拌使固体全部溶解，冷却至-5℃，静置2小时，过滤得到d-生物素I 6.4g，经HPLC检测，纯度达99.4％。
过滤后的滤液与实施例1中的水相结晶母液合并，继续浓缩，直至浓缩液中有晶体析出，停止浓缩并冷却至-5℃，静置2小时，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐4.3g，过滤后的结晶母液约12ml，待套用至下一批次。
5％KOH溶液与上述4.3g二氨基物的氢溴酸盐置于三口烧瓶中，控制KOH溶液的加入量，使反应液的pH值控制在9～11，加入5g三光气，必要时用KOH溶液调整pH在9～11之间，在室温下反应10小时。反应结束后，用10％盐酸调pH至2.5以下，静置过夜，过滤得到d-生物素I 2.5g，收率92％。经HPLC检测，纯度达99.5％。两次合计共得d-生物素8.9g，收率以双苄生物素计约77％。
实施例3
将20g如式II所示的双苄生物素及实施例2中回收得到的4.4g单苄生物素，加入120g(约80ml)浓度为55％的氢溴酸，升温至回流，并分出溴苄，保持回流直到TLC检测(展开剂：乙酸乙酯:乙醇＝1:1)显示无原料点时，反应结束。降温至室温，加入15ml×5二甲苯萃取五次，分出水相，合并有机相。有机相与实施例2中的有机相结晶母液合并，用15％NaOH溶液10ml×3反萃取三次，分出有机相，合并水相，用15％氢溴酸调pH值2，静置8小时，过滤得到6.5g单苄生物素。
将分出的水相减压浓缩至干，回收氢溴酸。往浓缩残渣中加入纯水20ml，再浓缩至干，重复二次。然后加入纯水100ml，升温至60℃，搅拌3小时，冷却至0℃，静置5小时，过滤得到d-生物素I 6.9g，经HPLC检测，纯度达99.3％。
过滤后的滤液与实施例2中的水相结晶母液合并，继续浓缩，直至浓缩液中有晶体析出，停止浓缩并冷却至0℃，静置5小时，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐5.0g，过滤后的结晶母液约13ml，待套用至下一批。
25％NaOH溶液与上述5.0g二氨基物的氢溴酸盐置于三口烧瓶中，控制NaOH溶液的加入量，使反应液的pH值控制在9～11，加入20g三光气，必要时用NaOH溶液调整pH在9～11之间，在室温下反应10小时。反应结束后，用5％氢溴酸调pH至2.5以下，静置过夜，过滤得到d-生物素2.9g，收率90％。经HPLC检测，纯度达99.6％。两次合计共得d-生物素9.8g，收率以双苄生物素计约89％。
Claims (9)
1.一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法，所述d-生物素为5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示：
其特征是具体步骤如下：
(a)将式II所示的双苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸置于反应釜中；
(b)加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；
(c)加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；
(d)水相减压浓缩至干；
(e)再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得到式I的d-生物素晶体；
(f)浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐，所述二氨基物为式III所示的5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氢噻吩-2-基]戊酸；
(g)将所述二氨基物的氢溴酸盐与无机碱溶液一起投入反应釜中，控制溶 液pH值，加入光气进行关环反应；
(h)关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；
(i)过滤得到式I的d-生物素晶体；
(j)将步骤(c)分出的有机相常压或减压浓缩，浓缩得到的芳烃溶剂回用于步骤(c)，浓缩残液冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时，过滤得到结构如式IVa的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸和/或式IVb的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-3-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸；所述单苄生物素回用于步骤(a)或经纯水重结晶后再回用于步骤(a)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(b)中，所述氢溴酸的浓度为40～55％，双苄生物素与氢溴酸的质量比为1:5～15。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(c)中，所述芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯中的一种，该芳烃溶剂的用量为所述氢溴酸体积的0.1～1倍，所述萃取指萃取1至5次，分出水相，合并有机相。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(d)中，浓缩得到的氢溴酸回用于步骤(b)；浓缩至干后，加入所述步骤(b)所加氢溴酸体积的0.1～0.5倍的纯水，再常压或减压浓缩至干。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(e)中，所述纯水其体积为所述氢溴酸体积的0.2～2倍，所述搅拌是在室温～100℃进行，搅拌时间10分钟～2小时，所述静置结晶是指-5℃～室温下静置1～12小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(f)中所述浓缩滤液，静置结晶，是指常压或减压浓缩滤液至有固体物析出，再在-5℃～室温下静置1～12小时结晶；过滤得到的结晶母液套用于下一轮次的步骤(f)中。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(g)中，所述无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述光气为双光气或三光气，所述二氨基物与所述光气的摩尔比为1:1.1～10，所述pH值为9～13。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(h)中，反应混合物用所述无机酸溶液调整pH至3.5以下，所述无机酸溶液是浓度2～37％的盐酸或浓度2～40％的氢溴酸。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(c)中分出的有机相用步骤(g)中所述的无机碱溶液进行反萃取1至5次，静置分层，分出的有机相直接回用于步骤(c)，合并分出的水相用步骤(h)中所述的无机酸溶液酸化至pH 4以下，静置结晶，过滤得到式IVa和/或式IVb的单苄生物素，该单苄生物素直接回用于步骤(a)；所述无机碱溶液的用量为所述有机相体积的0.1～0.5倍。
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