CN105646472A - 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。该制备方法以2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩为起始原料，经<i>S</i>-烷基化，氨解，成盐得盐酸阿罗洛尔。该方法易于操作，收率较高，适合工业化生产，增加了对中间产品的分离纯化，使得成盐后无需精制即可达到药用要求。

Description

一种盐酸阿罗洛尔的制备方法

技术领域

本发明属于选择性β₁-肾上腺素受体拮抗剂药物的制备领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸阿罗洛尔（Arotinololhydrochloride，化合物），是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择性抑制β1-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。

目前在已公开的技术中，关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多。文献“盐酸阿罗洛尔的合成”（中国医药工业杂志.2011.42（9）.641-644）、“盐酸阿罗洛尔合成工艺改进”（药学进展.2013年第37卷.第3期.137-140）中报道的盐酸阿罗洛尔的合成，用乙酸乙酯对盐酸阿罗洛尔重结晶。试验发现，盐酸阿罗洛尔在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化并不大，重结晶需要溶剂量大，收率较低，极其不适合工业生产。

专利“一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用”（CN103613586A）中报道，精制时用了无水乙醇直接对粗品打浆两次。但作为原料药生产，在精制品处缺少过滤工序，容易造成产品中机械杂质的残留，所以不适合原料药的制备。专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法”（CN104530033A）中提供的盐酸阿罗洛尔的制备，其中第一步乙腈/氯化锌法，此法收率相对偏低，且反应后清洁困难。精制过程用乙醇-水体系溶清-浓缩至干-甲醇打浆连续两遍，操作繁琐，试验中得到产品炽灼残渣偏高。两篇专利均采用了一锅法制备盐酸阿罗洛尔，将得到的化合物未处理直接进行下一步，导致在成盐步骤增加了繁琐精制操作。此外，未对化合物进行分离纯化，缺少了中间体的质量控制，增加了工艺指标的不确定性。

专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备方法”（CN104370900A）提供了一种盐酸阿罗洛尔的方法，将通过甲苯打浆方法析晶得到阿罗洛尔，然后将阿罗洛尔用二甲基亚砜溶解，加浓盐酸成盐，精制时先用二甲基亚砜溶解，加入丙酮后析晶。此方法中，不得不用溶解性好但沸点高的二甲基亚砜，后者容易在成品残留，且所用溶剂种类繁多，增加了分析人员的工作量。

总之，目前已报道的现有制备方法均存在，操作繁琐，所用溶剂种类繁多，缺乏对中间产品的质量控制，收率偏低的问题。因此，探索一种经济合理，操作简便，收率较高的方案尤为重要。

发明内容

针对现有制备方法的不足，本发明提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的制备方法。该方法易于操作，收率较高，适合工业化生产，增加了对中间产品的分离纯化，使得成盐后无需精制即可达到药用要求。

本发明提供的技术方案为：一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下几个步骤：

（1）化合物的制备：将化合物悬浮于碱的水溶液中，加入环氧氯丙烷在室温下反应；反应毕，抽滤，水洗，干燥得类白色固体，即为化合物;

（2）化合物的制备：将化合物悬浮于有机溶剂中，加入叔丁胺，升温反应；反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯，甲醇，纯化水，搅拌下加入弱碱，调pH值为10左右，萃取分液，少量乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入有机溶剂打浆析晶，抽滤，干燥得类白色固体，即为化合物;

（3）化合物的制备：将化合物加入到溶剂中，升温溶清后，加入活性炭，脱色，抽滤，向滤液中滴加6M的盐酸溶液；反应毕，抽滤，干燥得类白色至白色固体，即为化合物;

简单制备路线为：

。

其中，步骤（1）中所用的碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾的一种，碱与化合物的摩尔比为1～2：1。

步骤（2）中所用的有机溶剂为甲醇，乙醇或乙腈中的一种。

步骤（2）中升温到60～78℃。

步骤（2）中乙酸乙酯用量（ml）为化合物（g）的20～30倍；甲醇用量（ml）为化合物（g）的4～6倍；纯化水用量（ml）为化合物（g）的10～15倍。

步骤（2）中调pH值使用的弱碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种。

步骤（3）中反应溶剂为甲醇，乙醇中的一种；反应溶剂为甲醇时，甲醇的用量（ml）为化合物（g）的5～8倍；反应溶剂为乙醇时，乙醇的用量（ml）为化合物（g）的8～12倍。

本发明的有益效果：

（1)本发明对化合物进行了分离纯化，成盐后无需精制即可达到药用要求。纯化后得到的阿罗洛尔溶解性大大改善，一步成盐后即得成品，避免对成品的繁琐纯化步骤；

（2）本发明可有效对化合物的质量控制，能更好地对后序步骤的把握，从而生产出高质量的产品，符合GMP的方针；

（3)本发明对使用溶剂进行了优化，用到了甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙腈常规有机溶剂，降低分析人员研究的工作量；

（4）本发明避免了精制步骤使用高沸点溶剂；

（5）本发明摩尔总收率在65%左右，与本领域已报道文献相比较高，有较高的成本优势，适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不作为对本发明的范围构成限制。

实施例1

先将8.4g（0.1mol）碳酸氢钠溶于242ml纯化水中，搅拌下加入24.2g（0.1mol）5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺（化合物），使其均匀悬浮于溶液中，室温下加入9.3g环氧氯丙烷，保温反应2.5h。反应毕，抽滤，100ml纯化水淋洗，干燥得29.2g类白色固体，收率为98%，即为2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑（化合物）。

然后将23.9g化合物悬浮于230ml甲醇中，搅拌下加入17.5g叔丁胺，升温至61℃左右反应24h。反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯480ml，甲醇96ml，纯化水239ml。搅拌下加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10左右。萃取分液，120ml乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入200ml乙醇打浆析晶2h，抽滤，干燥得24.4g类白色固体，收率为82%，即为阿罗洛尔（化合物）。

再将18.6g化合物加入到148ml甲醇中，升温溶清后，加入0.4g活性炭，脱色0.5h，抽滤。搅拌下向滤液中滴加6M的盐酸溶液9.3ml。加毕，保温反应2h，抽滤，干燥得16.5g白色固体，收率为81%，即为盐酸阿罗洛尔（化合物）。

实施例2

先将16.8g（0.2mol）碳酸氢钠溶于484ml纯化水中，搅拌下加入24.2g（0.1mol）5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺（化合物），使其均匀悬浮于溶液中，室温下加入9.3g环氧氯丙烷，保温反应2h。反应毕，抽滤，100ml纯化水淋洗，干燥得28.9g类白色固体，收率为97%，即为2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑（化合物）。

然后将26.8g化合物悬浮于268ml乙醇中，搅拌下加入32.9g叔丁胺，升温至75℃左右反应20h。反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯670ml，甲醇160ml，纯化水402ml。搅拌下加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为10左右。萃取分液，134ml乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入260ml乙腈打浆析晶3h，抽滤，干燥得27.7g类白色固体，收率为83%，即为阿罗洛尔（化合物）。

再将18.6g化合物加入到149ml无水乙醇中，升温溶清后，加入0.4g活性炭，脱色0.5h，抽滤。搅拌下向滤液中滴加6M的盐酸溶液9.3ml。加毕，保温反应2h，降温，抽滤，干燥得17.4g类白色固体，收率为85%，即为盐酸阿罗洛尔(化合物)。

实施例3

先将10.0g（0.1mol）碳酸氢钾溶于242ml纯化水中，搅拌下加入24.2g（0.1mol）5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺（化合物），使其均匀悬浮于溶液中，室温下加入9.3g环氧氯丙烷，保温反应4h。反应毕，抽滤，100ml纯化水淋洗，干燥得29.5g类白色固体，收率为99%，即为2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑（化合物）。

然后将23.9g化合物悬浮于240ml乙醇中，搅拌下加入29.2g叔丁胺，升温至72℃左右反应22h。反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯700ml，甲醇140ml，纯化水350ml。搅拌下加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10左右。萃取分液，120ml乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入150ml乙酸乙酯打浆析晶2h，抽滤，干燥得25.6g类白色固体，收率为86%，即为阿罗洛尔（化合物）。

再将18.6g化合物加入到93ml甲醇中，升温溶清后，加入0.4g活性炭，脱色0.5h，抽滤。搅拌下向滤液中滴加6M的盐酸溶液9.3ml。加毕，保温反应2h，抽滤，干燥得16.6g白色固体，收率为81%，即为盐酸阿罗洛尔（化合物）。

实施例4

先将15.0g（0.15mol）碳酸氢钾溶于484ml纯化水中，搅拌下加入24.2g（0.1mol）5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺（化合物），使其均匀悬浮于溶液中，室温下加入9.3g环氧氯丙烷，保温反应3.5h。反应毕，抽滤，100ml纯化水淋洗，干燥得28.6g类白色固体，收率为96%，即为2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑（化合物）。

然后将23.9g化合物悬浮于240ml乙腈中，搅拌下加入29.2g叔丁胺，升温至65℃左右反应22h。反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯480ml，甲醇96ml，纯化水239ml。搅拌下加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10左右。萃取分液，120ml乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入120ml乙腈打浆析晶2h，抽滤，干燥得24.4g类白色固体，收率为82%，即为阿罗洛尔（化合物）。

再将18.6g化合物加入到223ml无水乙醇中，升温溶清后，加入0.4g活性炭，脱色0.5h，抽滤。搅拌下向滤液中滴加6M的盐酸溶液9.3ml。加毕，保温反应2h，抽滤，干燥得16.9g白色固体，收率为83%，即为盐酸阿罗洛尔（化合物）。

Claims (9)

1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：

（1）化合物的制备：将化合物悬浮于碱的水溶液中，加入环氧氯丙烷在室温下反应；反应毕，抽滤，水洗，干燥得类白色固体，即为化合物，化学反应式如下所示：

;

（2）化合物的制备：将化合物悬浮于有机溶剂中，加入叔丁胺，升温反应；反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯，甲醇，纯化水，搅拌下加入弱碱，调pH值为10左右，萃取分液，少量乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入有机溶剂打浆析晶，抽滤，干燥得类白色固体，即为化合物，化学反应式如下所示：

;

（3）化合物的制备：将化合物加入到溶剂中，升温溶清后，加入活性炭，脱色，抽滤，向滤液中滴加6M的盐酸溶液；反应毕，抽滤，干燥得类白色至白色固体，即为化合物，化学反应式如下所示：

。

2.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所用的碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾的一种，碱与化合物的摩尔比为1～2：1。

3.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所用的有机溶剂为甲醇，乙醇或乙腈中的一种。

4.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中升温到60～78℃。

5.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中乙酸乙酯用量（ml）为化合物（g）的20～30倍；甲醇用量（ml）为化合物（g）的4～6倍；纯化水用量（ml）为化合物（g）的10～15倍。

6.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）中调pH值使用的弱碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种。

7.根据权利要求1所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）中反应溶剂为甲醇，乙醇中的一种。

8.根据权利要求1或7所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）中反应溶剂为甲醇，甲醇的用量（ml）为化合物（g）的5～8倍。

9.根据权利要求1或7所述盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）中反应溶剂为乙醇，乙醇的用量（ml）为化合物（g）的8～12倍。