CN113061130A - 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，涉及医药技术领域。本发明提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法包括以下步骤：(1)四氢呋喃、2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩、水、碳酸氢钠和环氧氯丙烷反应生成得到中间产物C181101170‑I03；(2)无水乙醇、C181101170‑I03和叔丁胺反应得到中间产物C181101170‑I02；(3)甲醇、乙酸乙酯、C181101170‑I02和浓盐酸反应得到盐酸阿罗洛尔粗品；(4)用DMSO和丙酮处理盐酸阿罗洛尔粗品，得到盐酸阿罗洛尔。本发明得到的产品盐酸阿罗洛尔收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。
背景技术：
高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。高血压病为最常见的心血管疾病，分为原发性高血压病及继发性高血压，其中原发性高血压病占95％以上。以高血压病为首要临床表现的综合征就是原发性高血压病。目前我国高血压患者已逾2亿，并且我国居民高血压患病率持续增长，患病人数逐年攀升，高血压是严重威胁人们特别是中老年人生命健康的常见病，也有向年轻化发展的趋势，已严重威胁人类健康。
盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride)是日本住友(Sumitomo)制药株式会社1985年开发上市的α，β-受体阻滞剂，化学名为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，结构式如式I所示，分子量:408.00，商品名为阿尔马尔(Almarl)。
盐酸阿罗洛尔通过α，β双重阻断可有效抑制交感神经系统的兴奋，通过β受体阻断作用，降低心率，降低心输出量从而降低血压，通过α受体阻断作用扩张血管，从而平衡由于心输出量下降引起的外周血管反射性收缩，且抵消或改善β受体阻断可能引起的对糖脂代谢的不良作用，用于轻度至中度原发性高血压症，原发性震颤，心绞痛，心动过速性心律失常。
目前，中国专利CN104370900B公开一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：(1)制备2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑；(2)将上述2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑溶解到无水乙醇中，加入叔丁胺，回流反应得到阿罗洛尔；(3)将上述阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中加浓盐酸成盐生成盐酸阿罗洛尔。该方法得到的盐酸阿罗洛尔的收率为60-65％，得到的产品盐酸阿罗洛尔纯度为99.7-99.95％。中国专利CN104530033B公开了一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法，包括：步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下反应，TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中反应，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。本发明提供的一种盐酸阿罗洛尔的生产周期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高。
本发明提供了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃(THF)4.45M1kg和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩(C181101170-S1)M1kg，混合搅拌，取水5.00M1kg和碳酸氢钠0.347M1kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15-20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，滴加时间0.5-1.0h，将环氧氯丙烷(C181101170-S2)0.401M1kg缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，搅拌反应1.0-2.0h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-2.5h取样，直至合格，合格后将溶液转入新的反应釜中，滴加水25.00M1kg，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用1.00M1kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(C181101170-I03)，反应式如下：
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇3.95M2kg、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M2kg和叔丁胺(C181101170-S3)3.276M2kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65-75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20-30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷17.00M2kg，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用正庚烷1.36M2kg淋洗一次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(C181101170-I02)，反应式如下：
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇(MeOH)7.90M3kg、乙酸乙酯(AcOEt)5.40M3kg和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M3kg，混合搅拌，温度升至35-45℃，搅拌0.5-1.0h，滴加浓盐酸0.292M3kg，35-45℃搅拌反应0.5-1.0h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶2-4h，压滤，滤饼用0.90M3kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得到成盐固体；将二甲基亚砜3.30M4kg和M4kg成盐固体混合搅拌，升温至55-65℃，搅拌至溶解，加入纯化水M4kg，搅拌，控制温度50-60℃缓慢滴入丙酮7.80M4kg，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用丙酮0.78M4kg*2淋洗两次，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(C181101170-CP，即盐酸阿罗洛尔粗品)，反应式如下：
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO3.08M5kg和盐酸阿罗洛尔粗品M5kg，混合搅拌，温度升至55-65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 0.22M5kg淋洗过滤装置，合并滤液，将溶液升温至55-65℃，加入纯化水M5kg，55-65℃搅拌，缓慢滴加丙酮7.80M5kg，控制温度在50-60℃，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用0.78M5kg*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，若不合格重复用1.56M5kg丙酮洗涤，直至合格，将湿品，真空干燥，得到盐酸阿罗洛尔(C181101170)，反应式如下：
优选地，步骤(1)所述的QC检测的合格标准是2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％；步骤(2)所述的QC检测的合格标准是5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％；步骤(4)所述的QC检测的合格标准是DMSO≤5000ppm。
优选地，步骤(1)所述的搅拌析晶的条件是20-30℃下搅拌析晶1-2h；步骤(2)所述的搅拌析晶的条件是20-30℃搅拌析晶4-6h。
优选地，步骤(1)所述的真空干燥的条件是控制温度40-50℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％；步骤(2)所述的真空干燥的条件是控制温度30-40℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(3)所述的真空干燥的条件是控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％；步骤(4)所述的真空干燥的条件是控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％。
具体地，一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃(THF)4.45M1kg和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩(C181101170-S1)M1kg，混合搅拌，取水5.00M1kg和碳酸氢钠0.347M1kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15-20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，滴加时间0.5-1.0h，将环氧氯丙烷(C181101170-S2)0.401M1kg缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，搅拌反应1.0-2.0h，在搅拌下取溶液5ml，送QC检测，合格标准：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％，合格后，进行下步操作；若不合格，延长反应时间，每隔2.0-2.5h取样，直至合格；将溶液转入新的反应釜中，滴加水25.00M1kg，滴加时间1.0-1.5h，在20-30℃搅拌析晶1-2h，压滤，滤饼用1.00M1kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，控制温度40-50℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(C181101170-I03)；
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇3.95M2kg、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M2kg和叔丁胺(C181101170-S3)3.276M2kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65-75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，合格标准：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20-30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷17.00M2kg，滴加时间1.0-1.5h，20-30℃搅拌析晶4-6h，压滤，滤饼用正庚烷1.36M2kg淋洗一次，压滤，真空干燥，控制温度30-40℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(C181101170-I02)；
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇(MeOH)7.90M3kg、乙酸乙酯(AcOEt)5.40M3kg和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M3kg，混合搅拌，温度升至35-45℃，搅拌0.5-1.0h，滴加浓盐酸0.292M3kg，35-45℃搅拌反应0.5-1.0h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶2-4h，压滤，滤饼用0.90M3kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到成盐固体；将二甲基亚砜(DMSO)3.30M4kg和M4kg成盐固体混合搅拌，升温至55-65℃，搅拌至溶解，加入纯化水M4kg，55-65℃搅拌，控制温度50-60℃缓慢滴入丙酮7.80M4kg，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用丙酮0.78M4kg*2淋洗两次，真空干燥，控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重<0.5％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(C181101170-CP，即盐酸阿罗洛尔粗品)；
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO3.08M5kg和盐酸阿罗洛尔粗品M5kg，混合搅拌，温度升至55-65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 0.22M5kg淋洗过滤装置，合并滤液且后续操作均在D级洁净区内完成，将溶液升温至55-65℃，加入纯化水M5kg，55-65℃搅拌，缓慢滴加丙酮7.80M5kg，控制温度在50-60℃，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用0.78M5kg*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，合格标准：DMSO≤5000ppm，若不合格重复用1.56M5kg丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％，得到盐酸阿罗洛尔(C181101170)。
本发明盐酸阿罗洛尔的合成路线如下：
本发明制备的盐酸阿罗洛尔使用HPLC检测含量及有关物质的方法：
(一)有关物质的检测
试剂和器材：
液相色谱系统，配备有VWD或DAD检测器，柱温加热或冷却装置、自动取样装置和数据采集系统；
色谱柱：XBridge C18柱，4.6mm×250mm，5μm；
分析天平；pH计；超声波清洗仪；
纯水，HPLC级别；甲醇，HPLC级别；磷酸二氢钾，ACS级别；磷酸，ACS级别；三乙胺，AR级别；乙腈，HPLC级别；C181101170对照品；C181101170原料药；Impurity II杂质对照品；C181101170-IM14杂质对照品。
Impurity II杂质对照品：
杂质Impurity II未能通过核磁、MS判断其可能的结构，同时也没有培养出单晶，无法通过单晶确定其结构；但该杂质能够从母液通过Pre-HPLC制备出来，故将该杂质作为特定的未知杂质进行研究和控制。
Impurity II是工艺杂质，由中间体C181101170-I02带入，在成盐粗品的制备过程中，Impurity II能够部分除去，然后再经过混合溶剂DMSO/H2O/丙酮的重结晶被有效清除。为了确保成品的质量，对其进行控制，并将其定入质量标准中，杂质Impurity II限度按照不超过鉴定限度0.10％控制，盐酸阿罗洛尔工艺性能确认的三批次的结果都符合要求。C181101170-IM14杂质对照品：
(1)化学名：5-[2-[[[2-(1,1-二甲基乙基)氨基]-3-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺
(2)结构式：
表1色谱条件：
溶液配制：
流动相A：0.02moL/L磷酸二氢钾：三乙胺＝1000：1(用磷酸调pH至5.5±0.05)(v：v)
称取2.72g磷酸二氢钾至1000ml纯水中，超声使溶解，混匀，0.45μm滤膜过滤，加1ml三乙胺，混匀，用磷酸调节pH至5.5±0.05。
流动相B：纯水：甲醇＝300：700(v：v)
量取300ml纯水与700ml甲醇，混匀，放至室温后使用。
稀释剂：纯水：乙腈＝100：50(v：v)
量取600ml纯水与300ml乙腈，混匀，放至室温后使用。
洗针溶液：纯水：乙腈＝50：50(v：v)
量取500ml纯水与500ml乙腈，混匀，放至室温后使用。
对照品溶液(0.002mg/ml)-平行配制两份
对照品溶液在室温下稳定50h，在2-8℃下稳定50h。
精密称取10mg C181101170对照品，至50ml容量瓶中，加适量稀释剂超声使溶解，放至室温后，稀释剂定容，混匀。标记为STD Stock。精密量取1ml STD Stock至100ml容量瓶中，加稀释剂定容，混匀。
系统适用性溶液：系统适用性溶液在室温下稳定50h，在2-8℃下稳定50h。
杂质对照品储备液配制(0.02mg/ml)：
精密称取C181101170-IM14杂质对照品2mg和Impurity II杂质对照品2mg，至同一个100ml容量瓶中，加适量稀释剂超声使溶解，放至室温后，稀释剂定容，混匀，标记为IMPStock。
精密称取20mgC181101170对照品，至10ml容量瓶中，加适量稀释剂超声使溶解，放至室温后，精密量取1ml IMP Stock至同一容量瓶中，加稀释剂定容，混匀，标记为SSS。
样品溶液配制(2mg/ml)：样品溶液在室温下稳定50h，在2-8℃下稳定50h。
精密称取20mgC181101170样品，于10ml容量瓶中，加适量稀释剂，超声使溶解，平衡至室温后，用稀释剂定容并混匀。
系统适用性要求：
1)空白溶液在主峰出峰处无干扰峰或干扰小于对照品溶液-1进样第一针中主峰峰面积的0.1％；在各已知杂质处无干扰峰或干扰小于对照品溶液-1进样第一针中主峰峰面积的0.05％；
2)系统适用性溶液中，主峰与C181101170-IM14杂质的分离度≥1.5；
3)计算对照品溶液-1(STD#1)最初重复进样6针中，主峰峰面积的相对标准偏差值(RSD)≤3.0％；
4)计算对照品溶液-2(STD#2)，相对于对照品溶液-1的回收率，应在98.0％-102.0％范围内；
5)按USP计算对照品溶液-1进样第一针中各杂质的拖尾因子(T)和理论塔板数(N)，接受标准为0.8≤T≤2.0，N≥2000；
6)计算序列中所有对照品溶液-1中主峰面积的相对标准偏差(RSD)，均≤3.0％。
表2保留时间
用下列公式计算C181101170有关物质含量：
其中：Asam代表样品溶液中杂质的峰面积，Astd代表最初进样六针中对照品溶液-1中C181101170的峰面积，RRF代表杂质的校正因子，对于未知杂质，校正因子为1.0，Cstd代表对照品溶液-1中C181101170浓度(mg/ml)，Cspl代表样品浓度(mg/ml)。
样品浓度计算：
其中：CSPL代表校正的样品浓度(mg/ml)，WSPL代表样品的称样量(mg)，VSPL代表样品溶液的稀释体积(ml)，water％代表样品中含水量(％w/w)，以稳定性点检测值或放行时检测值计算，OVI％代表样品中残留溶剂含量(％w/w)，以稳定性点检测值或放行时检测值计算。
(二)产品含量的检测
试剂和器材：
液相色谱系统，配备有VWD或DAD检测器，柱温加热或冷却装置、自动取样装置和数据采集系统；
色谱柱：Waters XBridge C18，250mm×4.6mm，5μm；
分析天平；超声波清洗器；
纯水，HPLC级别；甲醇，HPLC级别；磷酸铵，ACS级别；磷酸，AR级别；盐酸，AR，36％-38％；C181101170原料药；C181101170对照品。
表3色谱条件
溶液配制：
流动相：甲醇-pH6.5磷酸铵缓冲液＝4:6(v:v)
pH6.5磷酸铵缓冲液：称取1.82g磷酸铵至1000ml容量瓶中，加800ml纯水，超声使溶解，磷酸调pH至6.5，加纯水稀释至刻度，混匀。
甲醇-pH6.5磷酸铵缓冲液＝4:6(v:v)：量取400ml甲醇和600ml pH6.5磷酸铵缓冲液，混匀，放至室温后使用。
稀释剂：甲醇-1mol/L盐酸＝4:6(v:v)
1mol/L盐酸：量取9ml盐酸，至100ml纯水中，混匀。
甲醇-1mol/L盐酸＝4:6(v:v)：量取400ml甲醇和600ml 1mol/L盐酸，混匀，放至室温后使用。
洗针溶液：乙腈：水＝1:1(v:v)
量取50ml乙腈和50ml纯水，混匀。
对照品溶液配制(0.025mg/ml)-平行配制两份
对照品溶液室温下稳定2天，在2-8℃下稳定2天。
精密称定10mg C181101170对照品，至100ml容量瓶中，加适量稀释剂超声使溶解，放至室温后，稀释剂定容，混匀。精密量取上述溶液5ml至20ml容量瓶中，加稀释剂定容，混匀，分别标记为STD#1和STD#2。
样品溶液配制(0.025mg/ml)-平行配制两份
样品溶液室温下稳定2天，在2-8℃下稳定2天。
精密称定10mg C181101170样品，至100ml容量瓶中，加适量稀释剂超声使溶解，放至室温后，稀释剂定容，混匀。精密量取上述溶液5ml至20ml容量瓶中，加稀释剂定容，混匀，标记为SPL。
系统适用性要求：
1)空白溶液在主峰处无干扰峰或干扰小于对照品溶液-1进样第一针中主峰峰面积的2％。
2)计算对照品溶液-1(STD#1)最初重复进样5针中，主峰峰面积的相对标准偏差值(RSD)≤2.0％；
3)计算对照品溶液-2(STD#2)，相对于对照品溶液-1(STD#1)的回收率，应在98.0％～102.0％范围内；
4)按USP计算对照品溶液-1进样第一针中主峰的拖尾因子和理论塔板数，接受标准为0.8≤T≤2.0，N≥2000；
5)计算序列中所有对照品溶液-1中主峰面积的相对标准偏差(RSD)≤2.0％。
按照以下公式计算样品的含量：
式中：Asam指样品溶液中C181101170的峰面积，Astd指对照品溶液-1进样前5针中主峰平均峰面积，Cstd指对照品溶液-1中C181101170浓度(mg/ml)，Cspl指校正的样品浓度(mg/ml)。
按照以下公式计算样品浓度：
式中：CSPL为校正的样品浓度(mg/ml)，WSPL为样品溶液的称样量(mg)
VSPL为样品溶液的稀释体积(ml)，water％为样品中含水量(％，w/w)，以稳定性点检测值或放行时检测值计算，OVI％为样品中残留溶剂含量(％，w/w)，以稳定性点检测值或放行时检测值计算。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，本发明对反应条件进行了优化，中间体和最终产品纯度高，均能满足市场需求，且收率高；得到的产品盐酸阿罗洛尔收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃(THF)4.45kg和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩(C181101170-S1)1kg，混合搅拌，取水5.00kg和碳酸氢钠0.347kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15℃，滴加时间0.5h，将环氧氯丙烷(C181101170-S2)0.401kg缓慢滴加到反应釜中，控温在15℃，搅拌反应1.0h，在搅拌下取溶液5ml，送QC检测，合格标准：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％，合格后，进行下步操作；若不合格，延长反应时间，每隔2.0h取样，直至合格；将溶液转入新的反应釜中，滴加水25.00kg，滴加时间1.0h，在20℃搅拌析晶1h，压滤，滤饼用1.00kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，控制温度40℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I03)，收率为91.8％，经HPLC检测纯度为99.2％。
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇3.95kg、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺1kg和叔丁胺(C181101170-S3)3.276kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，合格标准：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％，若不合格，延长反应时间，每隔2.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷17.00kg，滴加时间1.0h，20-30℃搅拌析晶4h，压滤，滤饼用正庚烷1.36kg淋洗一次，压滤，真空干燥，控制温度30℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I02)，收率为96.3％，经HPLC检测纯度为99.5％。
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇(MeOH)7.90kg、乙酸乙酯(AcOEt)5.40kg和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺1kg，混合搅拌，温度升至35℃，搅拌0.5h，滴加浓盐酸0.292kg，35℃搅拌反应0.5h，降温至20℃，再降温至0℃搅拌析晶2h，压滤，滤饼用0.90kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，控制温度45℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到成盐固体；将二甲基亚砜(DMSO)3.30kg和1kg成盐固体混合搅拌，升温至55℃，搅拌至溶解，加入纯化水1kg，55℃搅拌，控制温度50℃缓慢滴入丙酮7.80kg，滴加时间1.0h，降温至20℃，再降温至0℃搅拌析晶8h，压滤，滤饼用丙酮0.78kg*2淋洗两次，真空干燥，控制温度45℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重<0.5％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(C181101170-CP，即盐酸阿罗洛尔粗品)，收率为87.4％，经HPLC检测纯度为99.6％。
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO3.08kg和盐酸阿罗洛尔粗品1kg，混合搅拌，温度升至55℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 0.22kg淋洗过滤装置，合并滤液且后续操作均在D级洁净区内完成，将溶液升温至55℃，加入纯化水1kg，55℃搅拌，缓慢滴加丙酮7.80kg，控制温度在50℃，滴加时间1.0h，降温至20℃，再降温至0℃搅拌析晶8h，压滤，滤饼用0.78kg*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，合格标准：DMSO≤5000ppm，若不合格重复用1.56kg丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，控制温度45℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％，得到盐酸阿罗洛尔(C181101170)0.967kg，收率为96.7％，经HPLC检测纯度为99.95％。
实施例2
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃(THF)445g和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩(C181101170-S1)100g，混合搅拌，取水500g和碳酸氢钠34.7g混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至18℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在18℃，滴加时间0.8h，将环氧氯丙烷(C181101170-S2)40.1g缓慢滴加到反应釜中，控温在20℃，搅拌反应1.5h，在搅拌下取溶液5ml，送QC检测，合格标准：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％，合格后，进行下步操作；若不合格，延长反应时间，每隔2.4h取样，直至合格；将溶液转入新的反应釜中，滴加水2500g，滴加时间1.2h，在25℃搅拌析晶1.5h，压滤，滤饼用100g*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，控制温度45℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I03)，收率为93.4％，经HPLC检测纯度为99.68％。
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇395g、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺100g和叔丁胺(C181101170-S3)327.6g，搅拌，逐渐升温至回流，控温在70℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，合格标准：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％，若不合格，延长反应时间，每隔3.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20-30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷1700g，滴加时间1.2h，25℃搅拌析晶5h，压滤，滤饼用正庚烷136g淋洗一次，压滤，真空干燥，控制温度35℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I02)，收率为97.5％，经HPLC检测纯度为99.62％。
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇(MeOH)790g、乙酸乙酯(AcOEt)540g和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺100g，混合搅拌，温度升至40℃，搅拌0.8h，滴加浓盐酸29.2g，40℃搅拌反应0.8h，降温至25℃，再降温至5℃搅拌析晶3h，压滤，滤饼用90g*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，控制温度50℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到成盐固体；将二甲基亚砜(DMSO)330g和100g成盐固体混合搅拌，升温至60℃，搅拌至溶解，加入纯化水100g，55-65℃搅拌，控制温度50-60℃缓慢滴入丙酮780g，滴加时间1.2h，降温至25℃，再降温至5℃搅拌析晶9h，压滤，滤饼用丙酮78g*2淋洗两次，真空干燥，控制温度50℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重<0.5％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(C181101170-CP，即盐酸阿罗洛尔粗品)，收率为90.6％，经HPLC检测纯度为99.46％。
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO 308g和盐酸阿罗洛尔粗品100g，混合搅拌，温度升至60℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 22g淋洗过滤装置，合并滤液且后续操作均在D级洁净区内完成，将溶液升温至60℃，加入纯化水100g，60℃搅拌，缓慢滴加丙酮780g，控制温度在55℃，滴加时间1.2h，降温至25℃，再降温至5℃搅拌析晶9h，压滤，滤饼用78g*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，合格标准：DMSO≤5000ppm，若不合格重复用156g丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，控制温度50℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％，得到盐酸阿罗洛尔(C181101170)，收率为98.1％，经HPLC检测纯度为99.99％。
实施例3
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃(THF)2.225kg和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩(C181101170-S1)0.5kg，混合搅拌，取水2.50kg和碳酸氢钠0.1735kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在25℃，滴加时间1.0h，将环氧氯丙烷(C181101170-S2)0.2005kg缓慢滴加到反应釜中，控温在25℃，搅拌反应2.0h，在搅拌下取溶液5ml，送QC检测，合格标准：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％，合格后，进行下步操作；若不合格，延长反应时间，每隔2.5h取样，直至合格；将溶液转入新的反应釜中，滴加水12.5kg，滴加时间1.5h，在30℃搅拌析晶2h，压滤，滤饼用0.5kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，控制温度50℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I03)，收率为92.6％，经HPLC检测纯度为99.25％。
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇1.975kg、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺0.5kg和叔丁胺(C181101170-S3)1.638kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，合格标准：5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％，若不合格，延长反应时间，每隔4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷8.5kg，滴加时间1.5h，30℃搅拌析晶6h，压滤，滤饼用正庚烷0.68kg淋洗一次，压滤，真空干燥，控制温度40℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(中间产物C181101170-I02)，收率为98.9％，经HPLC检测纯度为＞99.39％。
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇(MeOH)3.95kg、乙酸乙酯(AcOEt)2.7kg和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺0.5kg，混合搅拌，温度升至45℃，搅拌0.5-1.0h，滴加浓盐酸0.146kg，45℃搅拌反应1.0h，降温至30℃，再降温至10℃搅拌析晶4h，压滤，滤饼用0.45kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，控制温度55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％，得到成盐固体；将二甲基亚砜(DMSO)1.65kg和0.5kg成盐固体混合搅拌，升温至65℃，搅拌至溶解，加入纯化水0.5kg，65℃搅拌，控制温度60℃缓慢滴入丙酮3.9kg，滴加时间1.5h，降温至30℃，再降温至10℃搅拌析晶10h，压滤，滤饼用丙酮0.39kg*2淋洗两次，真空干燥，控制温度55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重<0.5％，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(C181101170-CP，即盐酸阿罗洛尔粗品)，收率为89.7％，经HPLC检测纯度为99.64％。
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO 1.54kg和盐酸阿罗洛尔粗品0.5kg，混合搅拌，温度升至65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 0.11kg淋洗过滤装置，合并滤液且后续操作均在D级洁净区内完成，将溶液升温至65℃，加入纯化水0.5kg，65℃搅拌，缓慢滴加丙酮3.9kg，控制温度在60℃，滴加时间1.5h，降温至30℃，再降温至10℃搅拌析晶10h，压滤，滤饼用0.39kg*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，合格标准：DMSO≤5000ppm，若不合格重复用0.78kg丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％，得到盐酸阿罗洛尔(C181101170)，收率为97.8％，经HPLC检测纯度为99.97％。
将利用本发明提供制备方法得到的盐酸阿罗洛尔，相关数据如表4所示。
表4：HPLC检测盐酸阿罗洛尔的含量及杂质含量
| 组别 | 含量 | 杂质C181101170-IM14含量 | Impurity II含量 |
| 实施例1 | 99.95％ | 0.03％ | 未检出 |
| 实施例2 | 99.99％ | 0.02％ | 未检出 |
| 实施例3 | 99.97％ | 0.02％ | 未检出 |
结果显示，采用本发明的制备工艺制得的盐酸阿罗洛尔纯度≥99.95％，收率高，杂质含量低。
试验例：
稳定性试验
试验方法：
对本发明实施例1-3和对市售日本住友制药株式会社进行稳定性测试，测试条件为高温(60℃)，强光(3000Lx)，高湿(90％，RH)，将不同制备方法得到盐酸阿罗洛尔置于上述测试条件下10天后，测定盐酸阿罗洛尔的含量和杂质，其稳定性测试结果如表5所示。
表5稳定性试验结果
试验结论：上述试验表明，本发明制备方法得到盐酸阿罗洛尔经过10天稳定性试验，杂质和含量几乎没有变化，而市售的盐酸阿罗洛尔稳定性相对要差一些，充分说明本发明制备方法具有有益的技术效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所做的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃4.45M1kg和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩M1kg，混合搅拌，取水5.00M1kg和碳酸氢钠0.347M1kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15-20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，滴加时间0.5-1.0h，将环氧氯丙烷0.401M1kg缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，搅拌反应1.0-2.0h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-2.5h取样，直至合格，合格后将溶液转入新的反应釜中，滴加水25.00M1kg，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用1.00M1kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，反应式如下：
(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：
在反应釜中加入无水乙醇3.95M2kg、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M2kg和叔丁胺3.276M2kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65-75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20-30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷17.00M2kg，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用正庚烷1.36M2kg淋洗一次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，反应式如下：
(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：
在反应釜中加入甲醇7.90M3kg、乙酸乙酯5.40M3kg和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺M3kg，混合搅拌，温度升至35-45℃，搅拌0.5-1.0h，滴加浓盐酸0.292M3kg，35-45℃搅拌反应0.5-1.0h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶2-4h，压滤，滤饼用0.90M3kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得到成盐固体；将二甲基亚砜3.30M4kg和M4kg成盐固体混合搅拌，升温至55-65℃，搅拌至溶解，加入纯化水M4kg，搅拌，控制温度50-60℃缓慢滴入丙酮7.80M4kg，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用丙酮0.78M4kg*2淋洗两次，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，即盐酸阿罗洛尔粗品，反应式如下：
(4)盐酸阿罗洛尔的合成：
在反应釜加入DMSO3.08M5kg和盐酸阿罗洛尔粗品M5kg，混合搅拌，温度升至55-65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO 0.22M5kg淋洗过滤装置，合并滤液，将溶液升温至55-65℃，加入纯化水M5kg，55-65℃搅拌，缓慢滴加丙酮7.80M5kg，控制温度在50-60℃，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用0.78M5kg*3丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，若不合格重复用1.56M5kg丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，得到盐酸阿罗洛尔，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的QC检测的合格标准是2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩≤1.0％；步骤(2)所述的QC检测的合格标准是5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺≤3.0％；步骤(4)所述的QC检测的合格标准是DMSO≤5000ppm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的搅拌析晶的条件是20-30℃下搅拌析晶1-2h；步骤(2)所述的搅拌析晶的条件是20-30℃搅拌析晶4-6h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的真空干燥的条件是控制温度40-50℃，真空度≤-0.07MPa条件下干燥至水分≤2.0％；步骤(2)所述的真空干燥的条件是控制温度30-40℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤1.0％；步骤(3)所述的真空干燥的条件是控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.5％；步骤(4)所述的真空干燥的条件是控制温度45-55℃，真空度≤-0.07MPa，干燥至干燥失重≤0.2％。
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2021
- 2021-03-28 CN CN202110329482.5A patent/CN113061130B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN113061130B (zh) | 2022-11-15 |
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