CN112778318B - 抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物及制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明在现有的黄嘌呤酶抑制剂的基础上，设计制备了一种全新的嘧啶并吡唑类的黄嘌呤氧化酶抑制剂，该类化合物具有活性高，吸收好等特点，基于该类化合物在结构上显著区别于现有药物，其有望在降低现有的药物的毒副作用方面取得突破。

Description

抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物及制备方法和应用。
背景技术
尿酸是嘌呤代谢的产物，血液中尿酸水平长期升高被认为是引发痛风、心血管疾病、II型糖尿病和慢性肾脏病(CKD)的重要因素。一般情况下，人体的尿酸处于动态平衡，而长期高嘌呤饮食或者肾功能损伤等因素将打破这种平衡，最终导致尿酸水平升高。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢的限速酶，其催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步将黄嘌呤氧化为尿酸，对其抑制可以减少体内尿酸的生成。因此，黄嘌呤氧化酶被认为是降尿酸的可靠靶标。目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要是别嘌呤醇和非布司他。别嘌呤醇作为最经典的黄嘌呤氧化酶抑制剂，几十年来一直是降尿酸的首选药物。然而，在某些情况下，别嘌呤醇具有严重威胁生命的副作用。非布司他是一种强效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，常被用于别嘌呤醇无效患者的治疗，但长期安全性显示该药物具有一定的心脏毒性。因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物、该衍生物的异构体、在药学上可接受的盐或溶剂化物，另外还提供该衍生物的制备方法和其在制备抗痛风药物中的用途。
本发明的首要目的在于提供一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物，其为如通式I所示的化合物、或是该化合物的异构体、该化合物在药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一目的在于提供一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物中的应用。
所述通式I为：
Figure BDA0002965915190000021
其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基；所述的用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基。
进一步的，一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物，其为下述化合物b-1～b-12中的任一种或是该化合物的异构体、在药学上可接受的盐、溶剂化物；其中：
b-1～b-12为：
b-1：2-丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-2：2-异丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-3：2-异丁氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-4：2-异戊氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-5：2-环己甲氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-6：2-烯丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-7：2-苄基氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-8：2-(4-氟苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-9：2-(4-氯苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-10：2-(4-溴苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-11：2-(4-甲基苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-12：2-(4-叔丁基苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-1～b-12的具体结构分别为：
Figure BDA0002965915190000031
本发明还提供了一种如通式II或III所示的，用于制备抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物的中间体化合物；
Figure BDA0002965915190000032
其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基；所述的用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基。
进一步的，所述中间体化合物为下述化合物1-1～1-12和2-1～2-12中的任一种；
Figure BDA0002965915190000041
Figure BDA0002965915190000051
所述的异构体包括但不限于：立体异构体、几何异构体和互变异构体。
所述的嘧啶并吡唑类衍生物在药学上可接受的盐，是指所述嘧啶并吡唑类衍生物的有机盐和无机盐，包括但并不限于：钠盐、钾盐和氨盐。
所述的嘧啶并吡唑类衍生物的溶剂化物，是指一个或多个溶剂分子与本发明所述的嘧啶并吡唑类衍生物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和DMF。
本发明还提供了所述的抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：以相应的3-氰基-4-烷氧基-苯甲脒(SM)为起始原料，在20-80℃条件下与乙氧甲叉按1:(0.1～10)的摩尔比反应环合，产物抽滤干燥后在45-70℃条件下，再与SOCl2反应，得到相应的中间体化合物1-1～1-12；
步骤2：中间体化合物1-1～1-12在室温下，与水合肼按1:(1～100)的摩尔比反应，得到相应的中间体化合物2-1～2-12；
步骤3：中间体化合物2-1～2-12在甲醇回流条件下，经甲醇钠催化环合得到相应的嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12。
所述的化合物b-1～b-12的制备路径为：
Figure BDA0002965915190000061
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的嘧啶并吡唑类衍生物、该衍生物的异构体、该衍生物在药学上可接受的盐、溶剂化物中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合。所述药物组合物的给药途径包括：口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药，优选通过口服途径给药。具体的，只要其有效地将活性药物传送到所需的活性部位，如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏途径给药。所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸。所述药物组合物中所述嘧啶并吡唑类衍生物的重量百分比为0.5-20％，优选0.5-10％。
含有本发明所述的嘧啶并吡唑类衍生物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19th Ed.,1995中描述。具体为，该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。
所述的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁(magnesium sterate)、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种。制剂中还可以包括润湿剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
所述药物组合物可以是无菌的，并且如果有需要可以与辅料、乳化剂、缓冲剂和/或着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物或其在药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明在现有的黄嘌呤酶抑制剂的基础上，设计制备了一种全新的嘧啶并吡唑类的黄嘌呤氧化酶抑制剂，该类化合物具有活性高，吸收好等特点，基于该类化合物在结构上显著区别于现有药物，其有望在降低现有的药物的毒副作用方面取得突破。
具体实施方式
实施例1
抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物b-1的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶中依次加入(1g，5mmol)3-氰基-4-丙氧基-苯脒(SM)，(1.28g，6mmol)乙氧甲叉和(0.34g，5mmol)乙醇钠，升温至50℃反应5h，TLC监测反应，反应结束，降温，抽滤，滤饼干燥至恒重，将滤饼在室温下分批加入到10ml氯化亚砜中，然后滴加2滴DMF，升温至45℃搅拌1h，TLC监测反应，反应结束，减压浓缩除去溶剂，得中间体化合物1-1粗品，用10％的碳酸钾溶液浆洗30min，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥，得到0.52g淡黄色固体，即中间体化合物1-1精制品，收率30.1％；
步骤2：向反应瓶中加入(0.8g，13mmol)中间体化合物1-1、10ml水合肼和10mlDCM，升温至45℃搅拌4h，TLC监测反应，反应结束，减压浓缩除去大部分溶剂，向反应液中加入2M HCl调pH＝4左右，搅拌1h，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥，得0.75g淡黄色固体化合物2-1，收率77.3％；
步骤3：向反应瓶中加入(0.6g，13mmol)中间体化合物2-1、0.6g甲醇钠和20ml甲醇，升温至回流搅拌4h，TLC监测反应，反应结束，减压浓缩除去大部分溶剂，向反应液中加入2M HCl调pH＝4左右，搅拌1h，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥，得0.45g淡黄色固体b-1粗品，用甲醇/四氢呋喃按体积比4:1的混合溶剂重结晶粗品，得到0.2g嘧啶并吡唑类衍生物b-1精制品，收率为52.1％。
上述制备过程中得到的中间体化合物和产物进行熔点、核磁及质谱检测，具体如下：
1-1：M.p.115-117℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.25(s,1H),8.66–8.60(m,2H),7.71–7.63(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),5.40(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 472.7[M+H]+.
2-1：M.p.146-147℃.1H NMR(400MHz,)δ(ppm):9.00(s,1H),8.79(s,1H),8.75(s,1H),8.68(dd,J＝8.9,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),1.81(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS:m/z 342.2[M+H]+.
b-1：M.p.>290℃.1HNMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.73(s,1H),11.55(s,1H),9.18(s,1H),8.64(m,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.88–1.70(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):162.40,159.52,154.95,154.67,152.67,134.99,133.54,130.85,116.52,113.80,103.10,101.40,71.03,22.24,10.63.ESI-MS:m/z294.1029[M-H]-.
采用实施例1的方法制备嘧啶并吡唑类衍生物b-2～b-12。对制备过程得到的中间体化合物及最终产物进行熔点、核磁及质谱检测，具体如下：
1-2：M.p.111-112℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.21(s,1H),8.59–8.50(m,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.94(m,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.43–1.30(m,9H).ESI-MS:m/z346.1[M+H]+.
1-3：M.p.138-139℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.23(s,1H),8.69–8.44(m,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(d,J＝6.5Hz,2H),2.12(m,,1H),1.57–1.28(m,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,7H).ESI-MS:m/z 360.1[M+H]+.
1-5：M.p.131-132℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.21(s,1H),8.64–8.45(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.10(m,1H),5.50(dd,J＝17.3,1.4Hz,1H),5.37(dd,J＝10.6,1.0Hz,1H),4.86(d,J＝5.1Hz,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z344.1[M+H]+.
1-6：M.p.156-157℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.24(s,1H),8.60(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,2H),4.08(d,J＝4.5Hz,2H),1.94–1.52(m,6H),1.52–0.94(m,8H).ESI-MS:m/z 400.2[M+H]+.
1-7：M.p.128-129℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.23(s,1H),8.68–8.51(m,2H),7.62–7.29(m,6H),5.41(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z394.1[M+H]+.
1-8：M.p.136-137℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.24(s,1H),8.67–8.57(m,2H),7.58(m,3H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),5.39(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 412.1[M+H]+.
1-9：M.p.133-135℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.01(s,1H),8.83(s,1H),8.79–8.55(m,2H),7.50(m,5H),5.38(s,2H),5.04(s,2H),4.31(q,J＝6.9Hz,1H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z 428.2[M+H]+.
1-11：M.p.132-133℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.23(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 408.1[M+H]+.
1-12：M.p.156-158℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.19(s,1H),8.64–8.41(m,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.47–7.31(m,4H),5.34(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(s,9H).ESI-MS:m/z 450.2[M+H]+.
2-2：M.p.163-164℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.03(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.68(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.92(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 342.2[M+H]+.
2-3：M.p.178-179℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.88(d,J＝2.9Hz,2H),8.72(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(d,J＝6.5Hz,2H),2.11(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS:m/z356.2[M+H]+.
2-4：M.p.150-152℃.1HNMR(400MHz,)δ(ppm):9.00(s,1H),8.79(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),1.84(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.70(q,J＝6.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).ESI-MS:m/z 370.2[M+H]+.
2-5：M.p.201-202℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.00(s,1H),8.80(s,1H),8.74(s,1H),8.68(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),6.10(m J＝15.8,10.3,5.0Hz,1H),5.50(d,J＝17.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.84(d,J＝4.7Hz,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z340.2[M+H]+.
2-6：M.p.158-159℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.99(s,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.65(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(d,J＝5.9Hz,2H),1.89–1.63(m,6H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.29–1.05(m,5H).ESI-MS:m/z 396.2[M+H]+.
2-7：M.p.196-197℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.24(s,1H),8.66–8.55(m,2H),7.57(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),5.36(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 390.2[M+H]+.
2-8：M.p.186-187℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.01(s,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.72–8.60(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),5.36(s,2H),5.01(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 408.2[M+H]+.
2-9：M.p.246-247℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.01(s,1H),8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(q,J＝8.2Hz,4H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),5.38(s,2H),5.04(s,2H),4.31(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z 424.1[M+H]+.
2-10：M.p.244-245℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.02(s,1H),8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.69(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝12.5,8.7Hz,3H),5.36(s,2H),5.10(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z469.1[M+H]+.
2-11：M.p.204-205℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.99(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.48–7.36(m,4H),5.37(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(s,9H).ESI-MS:m/z 446.3[M+H]+.
2-12：M.p.210-212℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(s,0H),8.71(dd,J＝9.0,2.1Hz,0H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),5.33(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.54–2.42(m,1H),2.32(s,3H).ESI-MS:m/z404.2[M+H]+.
b-2：M.p.>290℃.1HNMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)12.72(s,1H),11.27(m,1H),9.18(s,1H),8.65(d,J＝9.0Hz,1H),8.63–8.48(m,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),5.13–4.38(m,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm)161.49,159.53,154.95,154.60,152.66,134.88,133.74,130.66,116.69,114.69,103.09,102.09,72.35,22.07.ESI-MS:m/z294.1031[M-H]-.
b-3：M.p.285-293℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)9.22(s,1H),8.66(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.11(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm)162.52,159.15,154.81,152.40,135.03,133.53,130.54,116.42,113.87,103.13,101.44,75.48,28.07,19.21.ESI-MS:m/z308.1189[M-H]-.
b-4：M.p.260-270℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.74(s,1H),9.20(s,1H),8.63(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),8.60–8.54(m,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(dd,J＝7.9,5.2Hz,2H),1.91–1.78(m,1H),1.76–1.54(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):162.34,159.24,158.90,154.83,152.46,134.90,133.49,130.64,122.85,116.48,113.65,103.11,101.35,68.20,37.45,25.09,22.83.ESI-MS:m/z322.1342[M-H]-.
b-5：M.p.>290℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.71(s,1H),11.62(s,1H),9.17(s,1H),8.70–8.53(m,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(d,J＝5.9Hz,2H),1.77(m,6H),1.37–0.96(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):162.47,159.42,158.96,154.92,152.54,134.96,133.47,130.77,116.46,113.76,103.12,101.36,74.49,37.30,29.37,26.44,25.63.ESI-MS:m/z348.1497[M-H]-.
b-6：M.p.>290℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.18(s,1H),8.75–8.48(m,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),6.21–5.95(m,1H),5.50(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.36(dd,J＝10.6,1.3Hz,1H),4.85(d,J＝5.1Hz,2H).ESI-MS:m/z292.0893[M-H]-.
b-7：M.p.>290℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.74(s,1H),11.59(s,1H),9.19(s,1H),8.67(m,2H),7.70–7.24(m,6H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):162.03,159.44,159.04,154.90,152.68,136.23,134.91,133.61,131.23,129.09,128.74,128.16,116.52,114.30,103.13,101.70,70.99.ESI-MS:m/z342.1036[M-H]-.
b-8：M.p.>290℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.14(s,1H),9.12(s,1H),8.81–8.21(m,2H),7.67–7.55(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),5.36(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):163.29,161.79,161.67,159.19,155.13,152.63,134.85,133.52,132.51,132.49,131.52,130.56,130.51,116.54,116.02,115.88,114.20,103.21,101.61,70.29.ESI-MS:m/z 472.7[M+H]+.
b-9：M.p.>290℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.74(s,1H),11.55(s,1H),9.19(s,1H),8.73–8.63(m,2H),7.60–7.46(m,5H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):161.85,159.41,154.95,154.36,152.69,135.29,134.93,133.63,133.37,131.36,130.01,129.13,116.46,114.32,102.89,101.73,78.64,70.17.ESI-MS:m/z376.0640[M-H]-.
b-10：M.p.290-295℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)12.75(s,1H),11.66(s,1H),9.23(d,J＝37.0Hz,1H),8.71–8.60(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(t,J＝9.6Hz,3H),5.37(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm)161.81,159.32,158.99,154.87,152.67,135.70,134.91,133.61,132.04,131.32,130.29,121.93,116.46,114.29,103.18,101.71,70.20.ESI-MS:m/z422.0128[M-H]-.
b-11：M.p.277-278℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):9.22(s,1H),8.66(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),5.34(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):161.04,158.03,153.71,150.33,137.03,133.83,132.56,132.07,129.76,128.55,127.28,115.42,113.28,102.07,100.63,69.91,20.18.ESI-MS:m/z356.1184[M-H]-.
b-12：M.p.288-289℃.1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):12.74(s,1H),11.57(s,1H),9.18(s,1H),8.77–8.48(m,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.49–7.40(m,4H),5.34(s,2H),1.30(s,9H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):162.11,159.40,154.90,152.63,150.29,134.93,133.62,133.20,131.13,128.16,125.85,116.55,114.26,103.17,101.64,70.88,34.82,31.56.ESI-MS:m/z398.1666[M-H]-.
上述制备得到化合物b-1～b-12的黄嘌呤氧化酶抑制活性的研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威科技有限公司)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品：阳性药别嘌呤醇，制备的嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12
2.试验方法
2.1配制方法
缓冲液的配制：0.1mol/焦磷酸钠和0.3mmol/LEDTA二钠的混合溶液，pH值8.3
化合物溶液配制：将相应的化合物先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试
黄嘌呤溶液配制：精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL量瓶中，先加入2mL的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM
2.2酶活力检测方法
向96孔板中依次加入缓冲液67μL，黄嘌呤氧化酶溶液40μL，抑制剂溶液(配制的衍生物b-1～b-12的溶液)53μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液40μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每30s检测一次295nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T 抑制率＝(v空白-v测试)/v空白×100％
其中A1表示仪器在T1时刻所检测到反应液的吸光度；A2表示仪器在T2时刻所检测到反应液的吸光度；T表示两次读数间的时间间隔，可用公式T＝T2-T1表示；V表示反应的速率：V空白表示反应液在不加黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率；V测试表示反应液在加入黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率。
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误差表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett's test分析方法进行组间比较
3.实验结果
实验结果表明，本发明方法制得的嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12，均显示出较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性，实验数据见表1。
表1嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12对黄嘌呤氧化酶活性的影响(M±SD)
Figure BDA0002965915190000131
实施例2
采用本发明方法制备得到的嘧啶并吡唑类衍生物b-3制备黄嘌呤氧化酶抑制剂
处方组成及含量
Figure BDA0002965915190000132
Figure BDA0002965915190000141
包衣液处方：
欧巴代(03B28796)21g
95％乙醇适量
制成约430ml
工艺
将己过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代(03B28796)全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。

Claims (8)

1.一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物，其特征在于，其为如下结构所示的化合物或是该化合物在药学上可接受的盐；
Figure FDA0003498761040000011
其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基；所述的用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物，其特征在于，其为下述化合物b-1～b-12中的任一种或是该化合物在药学上可接受的盐；其中：
b-1～b-12为：
b-1：2-丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-2：2-异丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-3：2-异丁氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-4：2-异戊氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-5：2-环己甲氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-6：2-烯丙氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-7：2-苄基氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-8：2-(4-氟苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-9：2-(4-氯苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-10：2-(4-溴苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-11：2-(4-甲基苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-12：2-(4-叔丁基苄基)氧基-5-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯腈
b-1～b-12的具体结构分别为：
Figure FDA0003498761040000021
3.一种中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物其结构如通式(III)所示：
Figure FDA0003498761040000022
其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基；所述用于取代的取代基为卤素或C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物为下述化合物2-1～2-12中的任一种；
Figure FDA0003498761040000031
5.权利要求2所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以相应的3-氰基-4-烷氧基-苯甲脒为起始原料，在20-80℃条件下与乙氧甲叉按1:(0.1～10)的摩尔比反应环合，产物抽滤干燥后在45-70℃条件下，再与SOCl2反应，得到相应的中间体化合物1-1～1-12；
步骤2：中间体化合物1-1～1-12在室温下，与水合肼按1:(1～100)的摩尔比反应，得到相应的中间体化合物2-1～2-12；
步骤3：中间体化合物2-1～2-12在甲醇回流条件下，经甲醇钠催化环合得到相应的嘧啶并吡唑类衍生物b-1～b-12；
所述的化合物b-1～b-12的制备路径为：
Figure FDA0003498761040000041
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物、该衍生物在药学上可接受的盐中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合；其中，所述药物组合物的给药途径为口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药；所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸；所述药物组合物中所述一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物的重量百分比为0.5-20％。
7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过口服途径给药；所述药物组合物中具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物的重量百分比为0.5-10％。
8.一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物或药物组合物的应用，其特征在于，所述抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物为权利要求1～2任一项所述的抑制黄嘌呤氧化酶活性的嘧啶并吡唑类衍生物；所述药物组合物为权利要求6所述的药物组合物；应用于制备用于治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物。
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