CN110156757B - 四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和应用。本发明提供了具有通式I所示的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，还提供了制备所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II、III或IV所示。其中，R如权利要求和说明书所述。

Description

四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其制备方法和用途，具体涉及2-[4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸类化合物、药用组合物和它们的制备方法，以及它们在制备治疗和(或)预防高尿酸血症及痛风病药物中的用途。
背景技术
痛风是一种因嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的代谢性疾病，导致血清尿酸浓度过高，尿酸盐出现结晶化，沉积在软组织或关节，引起炎症反应，继而诱发痛风。
痛风的主要起因是；当体内尿酸生成增加或排泄减少时，可导致尿酸水平增加，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积在关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)作为嘌呤代谢过程中的关键酶，先将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸。黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)一般与Mo中心的催化活性位点结合，可逆或不可逆地抑制黄嘌呤氧化酶活性，防止底物发生羟化反应，减少尿酸生成，降低血清中尿酸的浓度，达到治疗高尿酸的效果。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。
现有技术中未发现有关2-[4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸类化合物及其制备方法的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I所示的化合物，其具有抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的作用，可用于制备治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病的药物。
所述的通式I所示的化合物为四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物：
Figure BDA0002086449510000011
其中，R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本发明优选具有通式I所示的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐，异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
本发明优选具有通式I所示的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐，异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，
R为甲氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、甲基烯丙氧基、烯丙氧基、3-甲基丁-2-烯-1-基氧基、环戊氧基、丙-2-炔-1-基氧基、环丙氧基、环己氧基、4-甲基苄基氧基、4-(叔丁基)苄基氧基、4-氯苄基氧基、4-氟苄基氧基、4-溴苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基、3-氯苄基氧基、3-溴苄基氧基、3-氟苄基氧基、3-甲氧基苄基氧基、2-氯苄基氧基、2,6-二氯苄基氧基、2,4-二氯苄基氧基、苄基氧基。
具体地，本发明提供的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐，是下述化合物(1)～(26)中的任一个：
(1)2-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-1)；
(2)2-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-3)；
(3)2-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-4)；
(4)2-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-5)；
(5)2-{4-[(2-甲基烯丙基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-6)；
(6)2-{4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-7)；
(7)2-{4–{[4-(叔丁基)苄基氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-8)；
(8)2-[4-(烯丙氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-9)；
(9)2-{4–[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-10)；
(10)2-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-11)；
(11)2-{4-[(4-氟苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-12)；
(12)2-{4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-13)；
(13)2-{4–[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-14)；
(14)2-[4-(环戊氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-15)
(15)6-氧代-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-16)；
(16)2-[4-(环丙基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-17)；
(17)2-[4-(环己基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-20)；
(18)2-{4–[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-23)；
(19)2-{4–[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-24)；
(20)2-{4–[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-25)；
(21)2-{4–[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-26)；
(22)2-{4–[(2-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-28)；
(23)2-{4–[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-29)；
(24)2-{4–[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-30)；
(25)2-[4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-Bn)；
(26)2-[4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-H)。
Figure BDA0002086449510000041
Figure BDA0002086449510000051
本发明还提供了一种制备所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II、III、IV所示：
Figure BDA0002086449510000052
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本发明优选具有通式II、III、IV所示的制备四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的中间体，
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
具体地，本发明提供了如下中间体：
Figure BDA0002086449510000061
Figure BDA0002086449510000071
Figure BDA0002086449510000081
Figure BDA0002086449510000091
Figure BDA0002086449510000101
Figure BDA0002086449510000111
本发明还提供了所述的具有四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的制备方法，步骤如下：
以对羟基苯甲腈为起始原料，在浓硝酸，冰醋酸的条件下在羟基邻位硝基化，得到3-硝基-4-羟基苯甲腈，然后在氢气、Pd/C下，以甲醇为溶剂，将硝基还原成氨基，得到3-氨基-4-羟基苯甲腈，再与叠氮化钠、原甲酸三乙酯反应，得到4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈,然后与卤化烃反应，得到4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，在碱性条件下与甲醇钠反应，得到4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲亚胺酸甲酯，再与氯化铵反应，得到4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐，然后与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，得到2-(4-烷氧基-3-[1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯，经水解反应，制得通式I所示的系列化合物MB-7-1至MB-7-Bn；其中MB-7-H由MB-7-Bn在氢气和钯碳条件下脱除苄基所得。
Figure BDA0002086449510000121
试剂和条件：i.HNO3,HAc,75℃；ii.Pd/C,H2,MeOH,25℃；iii.NaN3,triethylorthoformate,HAc,60℃；iv.R1Cl or R1Br,K2CO3,KI,DMF,50-65℃；v.MeONa,MeOH,25℃,36h,then NH4Cl,50℃；vi.Diethyl ethoxymethylenemalonate,NaH,EtOH,25℃；vii.LiOH,H2O,THF,50℃.
本发明提供了一种药物组合物，其包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，及其异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。
含本发明的化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th,ED.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5％-20％、优选0.5％-10％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，以及可药用的赋形剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以使胶囊、小袋、纸或其他溶剂的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。该活性化合物可以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体以水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油单酯或甘油二酯、季四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。可以通过本领域抑制的方法配置本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以使无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物发生反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性化合物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服、鼻腔、经皮、肺部，或肠胃外给药，例如直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球的形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I的化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂包括增溶剂如丙二醇、表面活性剂和吸收促进剂如卵磷脂或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂。
本发明提供了包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐。所述的化合物或药学上可接受的盐可以用于制备治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病的药物。
具体实施方式
下面的实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
按照如上的流程制备
实施例1. 3-硝基-4-羟基苯甲腈(MB-2)的制备
于1000mL三颈瓶中，加入30.0g(0.252mol)对羟基苯甲腈，200mL无水乙酸，75℃下机械搅拌10min。将24.4g(0.252mol)浓度为65％的浓硝酸溶液缓慢滴入上述反应液中，滴毕，75℃下机械搅拌30min，引发反应后，继续反应1h。反应毕，将上述反应液缓慢倒入500mL冰水中,搅拌30min后，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体39.0g，收率：94.2％，mp:144.2℃-145.6℃。MS(ESI)m/z:163.0[M-H]-。
实施例2. 3-氨基-4-羟基苯甲腈(MB-3)的制备
于1000mL单口瓶中，加入39.0g(0.238mol)3-硝基-4-羟基苯甲腈，700mL甲醇,3.9g Pd/C,氢气条件下，搅拌6h，反应毕，抽滤，滤饼用少量无水甲醇(5mL×2)洗涤，收集滤液，减压蒸除全部溶剂，浓缩至干，将残留物刮出，得棕色固体29.5g，收率：92.3％，mp:137.1℃-140.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H)。
实施例3. 4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4)的制备
于500mL单口瓶中，加入29.5g(0.220mol)3-氨基-4-羟基苯甲腈，88.5mL无水乙酸，39.1g(0.264mol)原甲酸三乙酯，14.4g(0.222mol)叠氮化钠，氮气保护下，60℃条件下搅拌12h，反应毕，将上述反应液抽滤，得粗品，粗品经50mL无水乙醇重结晶，冷却至室温抽滤，滤饼用少量水(5mL×2)洗涤两次，收集滤饼，得灰白色固体21.53g，收率：52.3％，mp：194.8℃-195.0℃。
MS(ESI)m/z:185.9[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.83(s,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例4. 4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-1)的制备
于100mL单口瓶中，加入6g(32.06mmol)4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，5.46g(38.47mmol)碘甲烷，8.85g(42.7mmol)无水碳酸钾和32mL的干燥得DMF，室温下，氮气保护反应5h，反应毕，将反应液倒入装有200mL冰水的烧杯中，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼2次，干燥，得粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶，室温抽滤，用少量石油醚(5mL×2)洗滤饼2次，干燥，得白色固体3.65g，收率：39.1％，mp：172.3℃-174.1℃。
MS(ESI)m/z:202.4[M+H]+；224.4[M+Na]+，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
实施例5. 4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-3)的制备(通法一)
于100mL单口瓶中，加入4g(21.4mmol)4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(实施例3)，3.16g(25.7mmol)2-溴丙烷，5.9g(42.7mmol)无水碳酸钾、710.48mg(4.28mmol)碘化钾和32mL的干燥得DMF，50℃下，氮气保护反应5h，反应毕，将反应液倒入装有200mL冰水的烧杯中，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼2次，干燥，得粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶，室温抽滤，用少量石油醚(5mL×2)洗滤饼2次，干燥，得白色固体3.26g，收率：66.5％，mp：135.6℃-136.6℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:480.8[2M+Na]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.92(hept,J＝6.0Hz,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例6. 4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-4)的制备
按照通法一，以溴代异丁烷、实施例3为原料，得白色固体3.61g，收率：69.3％,mp：139.2℃-140.6℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:244.4[M+H]+；266.3[M+Na]+；508.9[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(d,J＝6.3Hz,2H),1.95(hept,J＝6.6Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例7. 4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-5)的制备
按照通法一，以溴代异戊烷、实施例3为原料，得白色固体4.51g，收率：81.9％,mp：108.7℃-190℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:258.3[M+H]+；280.2[M+Na]+；536.8[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(t,J＝6.3Hz,2H),1.57(dq,J＝12.2,6.0Hz,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例8. 4-[(2-甲基烯丙基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-6)的制备
按照通法一，以3-溴-2-甲基丙-1-烯、实施例3为原料，得白色固体4.41g，收率：85.4％,mp：115.9℃-117.5℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:242.3[M+H]+；264.2[M+Na]+；504.8[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(d,J＝19.0Hz,2H),4.71(s,2H),1.65(s,3H)。
实施例9. 4–[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-7)的制备
按照通法一，以对甲基苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体6.01g，收率：96.5％,mp：161.2℃-162.5℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:604.6[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),5.29(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例10. 4-[(4-(叔丁基)苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-8)的制备
按照通法一，以对叔丁基苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体5.72g，收率：80.2％,mp：125.6℃-128.4℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:356.4[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.33–7.26(m,2H),5.32(s,2H),1.26(s,9H)。
实施例11. 4-(烯丙氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-9)的制备
按照通法一，以烯丙基溴、实施例3为原料，得白色固体4.59g，收率：94.5％,mp：112.4℃-113.5℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:228.3[M+H]+；250.2[M+Na]+；476.9[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.98(ddt,J＝15.8,10.4,5.1Hz,1H),5.31–5.23(m,2H),4.81(d,J＝5.1Hz,2H)。
实施例12 4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-10)的制备
按照通法一，以1-溴-3-甲基丁-2-烯、实施例3为原料，得白色固体3.83g，收率：70.2％,mp：126.3℃-127.2℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:256.2[M+H]+；278.2[M+Na]+；532.8[2M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.37(t,J＝6.6Hz,1H),4.78(d,J＝6.7Hz,2H),1.69(d,J＝23.2Hz,6H)。
实施例13. 4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-11)的制备
按照通法一，以对氯苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体4.07g，收率：61.1％,195.9℃-197℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),5.35(s,2H)。
实施例14. 4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-12)的制备
按照通法一，以对氟苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体3.33g，收率：52.7％,mp：160.7℃-161.6℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:296.4[M+H]+；318.2[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),5.34(s,2H)。
实施例15. 4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-13)的制备
按照通法一，以对溴溴苄、实施例3为原料，得粉白色固体2.99g，收率：39.4％,181.3℃-183.6℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),5.34(s,2H)。
实施例16. 4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-14)的制备
按照通法一，以对甲氧基苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体1.87g，收率：28.4％,mp：148.9℃-150.2℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:330.2[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,2H),3.74(s,3H)。
实施例17. 4-(环戊氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-15)的制备
按照通法一，以溴代环戊烷、实施例3为原料，得白色固体2.96g，收率：54.3％,mp：148℃-149.1℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:256.3[M+H]+；278.2[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(tt,J＝5.6,2.5Hz,1H),1.95–1.82(m,2H),1.71–1.62(m,2H),1.59–1.47(m,4H)。
实施例18. 4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-16)的制备
按照通法一，以3-溴丙炔、实施例3为原料，得白色固体3.97g，收率：82.4％,mp：138.4℃-138.9℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.37–8.27(m,1H),8.21–8.12(m,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.15–5.03(m,2H),3.74(d,J＝2.6Hz,1H)。
实施例19. 4-(环丙基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-17)的制备
按照通法一，以溴甲基环丙烷、实施例3为原料，得白色固体4.71g，收率：91.3％,mp：139.1℃-140.2℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(d,J＝7.1Hz,2H),1.20(dddd,J＝15.1,10.3,5.3,2.4Hz,1H),0.56–0.49(m,2H),0.34–0.27(m,2H)。
实施例20. 4-(环己基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-20)的制备
按照通法一，以溴代环己烷、实施例3为原料，得白色固体2.01g，收率：33.2％,mp：120.6℃-122.2℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(d,J＝6.2Hz,2H),1.71–1.56(m,6H),1.17(qt,J＝12.3,3.2Hz,2H),1.07(qt,J＝12.6,3.2Hz,1H),0.91(qd,J＝12.4,3.4Hz，2H)。
实施例21. 4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-23)的制备
按照通法一，以间氯苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体3.61g，收率：54.3％,mp：157.2℃-158.5℃。直接用于下步反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8,2.1Hz，1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.34(dd,J＝5.0,3.4Hz,1H),5.37(s,2H)。
实施例22. 4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-24)的制备
按照通法一，以间溴苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体5.05g，收率：66.5％,mp：161.9℃-162.2℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:378.2[M+Na]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.54(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),5.36(s,2H)。
实施例23. 4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-25)的制备
按照通法一，以间氟苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体5.49g，收率：87.0％,mp：142.6℃-144.7℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:296.3[M+H]+；318.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),7.24–7.19(m,2H),7.19–7.13(m,1H),5.38(s,2H)。
实施例24. 4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-26)的制备
按照通法一，以间甲氧基苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体5.63g，收率：85.6％,mp：134.4℃-135.6℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:308.3[M+H]+；330.2[M+Na]+。
实施例25. 4-[(2-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-28)的制备
按照通法一，以邻氯苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体4.23g，收率：63.5％,mp：149.5℃-151.7℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:644.8[2M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H)，7.45(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.43–7.32(m，2H),5.41(s,2H)。
实施例26 4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-29)的制备
按照通法一，以2,6-二氯苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体6.19g，收率：83.8％,mp：178.0℃-178.9℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:368.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.48–7.42(m,1H),5.48(s,2H)。
实施例27. 4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-30)的制备
按照通法一，以2,4-二氯苄氯、实施例3为原料，得粉白色固体6.81g，收率：92.2％,mp：176.7℃-177.3℃。直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.76–7.63(m,2H),7.54–7.41(m,2H),5.40(s,2H)。
实施例28. 4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(MB-4-Bn)的制备
按照通法一，以氯化苄、实施例3为原料，得粉白色固体2.76g，收率：46.6％,mp：148.3℃-149.0℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:576.8[2M+Na]+，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.31(m,6H),5.36(s,2H)。
实施例29. 4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-1)的制备(通法二)
于500mL单口瓶中，加入3.5g(17.40mmol)4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(实施例4)、350mL无水甲醇和281.88mg(5.22mmol)甲醇钠，室温下搅拌36h，加入1.86g(34.8mmol)氯化铵，50℃下反应8h，抽滤，得到滤液，减压蒸干溶剂，加入350mL乙酸乙酯回流30min，趁热抽滤，少量乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼2次，收集滤饼，干燥，得白色固体1.41g，收率：31.8％，未经纯化处理，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:218.2[M+H]+，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.22(s,3H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(s,3H)。
实施例30. 4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-3)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例5为原料，得白色固体914mg，收率：24.0％，干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:247.2[2M+H]+；269.1[2M+Na]+。
实施例31. 4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-4)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例6为原料，得白色固体2.64g，收率：61.6％,干燥后直接用于下步反应
MS(ESI)m/z:261.3[M+H]+。
实施例32. 4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-5)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例7为原料，得白色固体1.83g，收率：34.5％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:275.2[M+H]+。
实施例33. 4-[(2-甲基烯丙基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-6)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例8为原料，得白色固体1.76g，收率：33.6％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:259.1[M+H]+；517.0[2M+H]+；257.3[M-H]-。
实施例34. 4–[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-7)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例9为原料，得白色固体2.96g，收率：42.5％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:309.4[M+H]+；307.3[M-H]-。
实施例35. 4-{[4-(叔丁基)苄基]氧基}-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸(MB-5-8)盐的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例10为原料，得白色固体2.99g，收率：46.1％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:351.3[M+H]+；349.4[M-H]-。
实施例36. 4-(烯丙氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-9)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例11为原料，得白色固体1.86g，收率：36.3％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:245.1[M+H]+；488.9[2M+H]；243.3[M-H]-。
实施例37. 4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-10)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例12为原料，得白色固体2.02g，收率：47.3％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:273.2[M+H]+；544.9[2M+H]+。
实施例38. 4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-11)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例13为原料，得白色固体1.78g，收率：39.0％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:329.1[M+H]+；327.1[M-H]-。
实施例39. 4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-12)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例14为原料，得白色固体1.61g，收率：38.6％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:313.2[M+H]+；311.3[M-H]-。
实施例40. 4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-13)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例15为原料，得白色固体1.11g，收率：34.6％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:373.1[M+H]+；395.2[M+Na]+。
实施例41. 4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-14)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例16为原料，得白色固体1.53g，收率：74.6％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:325.2[M+H]+；323.0[M-H]-。
实施例42 4-(环戊氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-15)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例17为原料，得白色固体926mg，收率：26.9％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:273.2[M+H]+；295.2[M+Na]+。
实施例43. 4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-16)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例18为原料，得白色固体1.75g，收率：36.7％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:243.4[M+H]+；265.3[M+Na]+。
实施例44. 4-(环丙基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-17)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例19为原料，得白色固体3.02g，收率：53.7％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:259.3[M+H]+。
实施例45. 4-(环己基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-20)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例20为原料，得白色固体959mg，收率：42.5％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:301.3[M+H]+。
实施例46. 4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-23)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例21为原料，得白色固体1.09g，收率：26.7％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:329.2[M+H]+；327.0[M-H]-。
实施例47. 4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-24)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例22为原料，得白色固体3.61g，收率：64.1％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:373.3[M+H]+；370.9[M-H]-。
实施例48. 4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-25)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例23为原料，得白色固体4.15g，收率：66.3％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:313.2[M+H]+；335.2[M+Na]+；311.0[M-H]-。
实施例49. 4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-26)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例24为原料，得白色固体2.23g，收率：34.6％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:325.2[M+H]+；347.2[M+Na]+；323.0[M-H]-。
实施例50. 4-[(2-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-28)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例25为原料，得白色固体2.07g，收率：43.1％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:329.3[M+H]+；351.3[M+Na]+；327.1[M-H]-。
实施例51. 4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-29)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例26为原料，得白色固体2.75g，收率：39.8％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
实施例52. 4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-30)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例27为原料，得白色固体2.81g，收率：36.4％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:363.0[M-H]-。
实施例53. 4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(MB-5-Bn)的制备
按照通法二，以无水甲醇、甲醇钠、氯化铵和实施例28为原料，得白色固体1.45g，收率：46.4％,干燥后直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:295.2[M+H]+。
实施例54.2-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-1)的制备(通法三)
于50mL单口瓶中加入5mL 1.25mol/L乙醇钠的无水乙醇溶液，500mg(1.97mmol)4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒盐酸盐(实施例29)，460mg(2.16mmol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，室温下搅拌，反应6h，反应毕，加入5mL(6mol/L)盐酸水溶液，室温下搅拌30min，抽滤，50mL无水乙醇回流10min，冷却至室温，抽滤，少量无水乙醇洗涤滤饼两次，收集滤饼，干燥，得白色固体328mg，收率：48.6％，mp：在216.7℃分解。
MS(ESI)m/z:341.1[M-H]-；224.4[M+Na]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
实施例55. 2-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-3)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例30为原料，得白色固体508mg，收率：48.4％,mp:183.1℃-184.5℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:369.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),9.81(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.94(hept,J＝6.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例56. 2-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-4)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例31为原料，得白色固体1.82g，收率：70.1％,mp：204.1℃-204.7℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:385.4[M+H]+；407.3[M+Na]+；383.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.81(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(d,J＝6.4Hz,2H),1.99(hept,J＝6.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例57. 2-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-5)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例32为原料，得白色固体877mg，收率：40.2％,mp：204.3℃-204.8℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:399.3[M+H]+；421.2[M+Na]+；437.2[M+K]+；397.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.80(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.29–4.20(m,4H),1.65–1.57(m,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例58. 2-{4-[(2-甲基烯丙基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-6)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例33为原料，得白色固体1.27g，收率：61.4％,mp：在219.8℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:405.4[M+Na]+；381.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),9.84(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.68(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例59. 2-{4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-7)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例34为原料，得白色固体2.54g，收率：72.1％,mp：在225.3℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:431.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),9.82(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),5.32(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例60. 2-{4-{[4-(叔丁基)苄基]氧基}-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-8)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例35为原料，得白色固体2.35g，收率：68.3％,mp：在225.5℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:475.2[M+H]+；497.2[M+Na]+；513.2[M+K]+；473.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.85(s,1H),8.64(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),5.33(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,9H)。
实施例61. 2-[4-(烯丙氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-9)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例36为原料，得白色固体1.56g，收率：69.8％,mp：在231.2℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:369.3[M+H]+；391.2[M+Na]+；407.2[M+K]+；367.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.56(s,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.3,10.5,5.1Hz,1H),5.26(dd,J＝25.2,13.9Hz,2H),4.74(d,J＝5.1Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例62. 2-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-10)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例37为原料，得白色固体1.55g，收率：63.4％,mp：204.2℃-204.5℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:397.4[M+H]+；419.3[M+Na]+；395.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.81(s,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),5.41(t,J＝6.5Hz,1H),4.80(d,J＝6.6Hz,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.73(s,3H),1.69(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例63. 2-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-11)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例38为原料，得白色固体635mg，收率：30.1％,mp：在230.4℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:475.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.85(s,1H),8.65(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.51–8.39(m,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.38(m,4H),5.37(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例64. 2-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-12)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例39为原料，得白色固体739mg，收率：39.3％,mp：在180.0℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:459.4[M+Na]+；435.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.51–7.41(m,3H),7.26–7.17(m,2H),5.27(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例65. 2-{4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-13)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例40为原料，得白色固体671mg，收率：55.2％,mp：在229.5℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:519.4[M+Na]+；495.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.52(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.27(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例66. 2-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-14)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例41为原料，得白色固体882mg，收率：50.6％,mp：在208.4℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:471.3[M+Na]+；447.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.80(s,1H),8.64(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,2H),6.94(dd,2H),5.29(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例67. 2-[4-(环戊氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-15)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例42为原料，得白色固体689mg，收率：67.0％,mp：在204.5℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:419.3[M+Na]+；395.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.77(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),5.14(p,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.98–1.88(m,2H),1.76–1.68(m,2H),1.57(q,J＝4.9,3.4Hz,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例68. 6-氧代-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-16)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例43为原料，得白色固体1.17g，收率：55.6％,mp：211.3℃-212.0℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:365.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),9.84(s,1H),8.66(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),5.09(d,J＝2.4Hz,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(t,J＝2.4Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例69. 2-[4-(环丙基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-17)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例44为原料，得白色固体2.20g，收率：58.4％,mp：在210.1℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:405.4[M+Na]+；381.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.86(s,1H),8.63(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(d,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.55(dt,2H),0.34(dt,J＝6.2,4.3Hz,2H)。
实施例70. 2-[4-(环己基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-20)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例45为原料，得白色固体483mg，收率：47.8％,mp：在190.8℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:405.4[M+Na]+；381.3[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),9.80(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(d,J＝6.3Hz,2H),1.75–1.58(m,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.24–1.14(m,3H),1.13–1.04(m,1H),0.98–0.89(m,2H)。
实施例71. 2-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-23)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例46为原料，得白色固体551mg，收率：49.3％,mp：209.4℃-209.6℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:453.2[M+H]+；475.2[M+Na]+；451.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,0H),9.90(s,1H),8.65(s,0H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.46–7.38(m,3H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),5.39(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例72. 2-{4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-24)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例47为原料，得白色固体2.19g，收率：51.4％,mp：211.0℃-211.2℃。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:519.1[M+Na]+；495.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.88(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.57–7.50(m,1H),7.43–7.33(m,2H),5.37(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例73. 2-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-25)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例48为原料，得白色固体2.35g，收率：46.8％,mp：在214.9℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:437.4[M+H]+；459.3[M+Na]+；435.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.89(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(t,J＝8.5Hz,1H),5.40(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例74. 2-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-26)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例49为原料，得白色固体1.62g，收率：61.8％,mp：在209.9℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:449.4[M+H]+；471.2[M+Na]+；447.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),6.92–6.85(m,1H),5.35(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例75. 2-{4-[(2-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-28)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例50为原料，得白色固体1.49g，收率：63.2％,mp：在209.0℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:453.4[M+H]+；475.4[M+Na]+；451.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.77(s,1H),8.65(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.44–7.33(m,2H),5.43(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例76. 2-{4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-29)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例51为原料，得白色固体1.52g，收率：47.9％,mp：在229.1℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:510.3[M+Na]+；486.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),9.57(s,1H),8.66(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.46(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),5.50(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例77. 2-{4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-30)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例52为原料，得白色固体1.87g，收率：56.7％,mp：在237.0℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:509.0[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.80(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.53–8.45(m,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例78. 2-[4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(MB-6-Bn)的制备
按照通法三，以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和实施例53为原料，得白色固体1.15g，收率：69.6％,mp:在216.9℃分解。直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z:419.2[M+H]+；441.1[M+Na]+；417.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.85(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),7.36–7.32(m,1H),5.37(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例79. 2-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-1)的制备(通法四)
于25mL单口瓶中加入500mg(1.46mmol)2-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例54)，234mg(5.85mmol)氢氧化锂，3mL水，3mL四氢呋喃，50℃下反应8h，反应毕，加入5mL水，冷却至室温，1mol/L盐酸水溶液调PH值至1。室温下搅拌30min，抽滤，少量四氢呋喃(2mL×2)洗涤滤饼两次，收集滤饼，得粗产品，(四氢呋喃)热打浆，抽滤，少量四氢呋喃(2mL×2)洗涤滤饼两次，收集滤饼，得白色固体350mg，收率：76.3％，mp：在181.7℃分解。
ESI-HRMS m/z：313.0781[M-H]-,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.99(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.30,159.70,155.56,145.20,145.20,145.19,132.38,126.44,124.92,123.21,114.04,111.57,57.52。IR:(KBr):3470.2,3111.7,2847.0,1725.2,1480.7,1293.6。
实施例80. 2-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-3)的制备
按照通法四，以实施例55为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体370mg，收率：80.1％，mp：在232.0℃分解。
ESI-HRMS[M-H]-：341.1135；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),8.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),4.95(hept,J＝6.0Hz,1H),1.31(d,J＝6.0Hz,7H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.99,159.39,154.04,145.14,145.14,145.13,132.33,126.75,123.98,123.80,115.45,111.85,72.96,21.82。IR:(KBr):3441.1,3142.3,2983.3,1737.5,1468.7,1286.3。
实施例81. 2-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-4)的制备
按照通法四，以实施例56为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.33g，收率：84.5％，mp：在218.3℃分解。
ESI-HRMS：355.1181[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.73(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.00(hept,J＝6.6Hz,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,7H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.03,159.42,155.46,145.25,145.24,145.24,132.61,126.84,124.28,123.31,114.66,111.83,75.86,27.88,19.15。IR:(KBr):3422.9,3157.8,2963.6,1735.4,1469.3,1292.3。
实施例82. 2-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-5)的制备
按照通法四，以实施例57为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体472mg，收率：72.6％，mp：在210.9℃分解。
ESI-HRMS：369.1383[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.48–8.40(m,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),1.66–1.57(m,3H),0.86(d,J＝5.5Hz,8H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.99,159.38,155.22,145.16,145.16,145.15,132.48,126.63,124.21,123.31,114.70,111.87,68.73,37.24,25.06,22.76。IR:(KBr):3445.8,3155.8,2959.3,1735.5,1470.3,1290.7。
实施例83. 2-{4-[(2-甲基烯丙基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-6)的制备
按照通法四，以实施例58为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体711mg，收率：69.8％，mp：在229.6℃分解。
ESI-HRMS：353.1077[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,2H),9.84(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.95(d,2H),4.74(s,2H),1.69(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.01,159.41,155.06,145.36,145.35,145.34,139.88,132.56,127.14,124.57,123.40,115.04,113.52,112.01,72.82,19.40。IR:(KBr):3428.6,3086.9,2922.6,1748.7,1444.0,1284.5。
实施例84. 2-{4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-7)的制备
按照通法四，以实施例59为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.89g，收率：84.1％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：403.1245[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.28(d,J＝6.5Hz,3H),7.18(d,J＝7.3Hz,3H),5.24(s,2H),2.29(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.58,159.49,152.24,145.18,145.17,145.16,137.89,133.37,131.32,129.51,128.15,125.64,123.10,122.79,116.38,114.11,70.81,21.23。IR:(KBr):3421.9,2924.0,1599.7,1437.9,1286.3。
实施例85. 2-{4-{[4-(叔丁基)苄基]氧基}-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-8)的制备
按照通法四，以实施例60为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.59g，收率：76.6％，mp：在155.9℃分解。
ESI-HRMS：445.1683[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.64(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),5.28(s,2H),1.27(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.13,159.55,154.90,151.26,145.23,145.23,145.23,132.91,132.45,127.94,126.85,125.78,124.84,123.48,115.15,111.88,71.21,34.79,31.53。IR:(KBr):3423.5,2961.4,1737.7,1463.2,1273.0。
实施例86. 2-[4-(烯丙氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-9)的制备
按照通法四，以实施例61为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.04g，收率：80.3％，mp：在217.2℃分解。
ESI-HRMS：339.0902[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),6.03(ddt,J＝16.1,10.3,5.1Hz,1H),5.42–5.20(m,2H),4.85(d,J＝5.1Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.02,159.44,154.73,145.28,145.28,145.27,132.65,132.42,126.86,124.62,123.42,118.85,115.07,112.04,70.30。IR:(KBr):3188.4,2927.4,1750.9,1442.6,1282.4。
实施例87. 2-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-10)的制备
按照通法四，以实施例62为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.01g，收率：77.8％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：367.1102[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),8.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),5.49(t,J＝6.8Hz,1H),4.87(d,J＝6.3Hz,3H),1.81(s,4H),1.77(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.89,160.52,154.52,145.15,145.15,139.35,132.12,126.42,125.86,123.34,118.90,114.97,111.26,66.88,25.89,18.59。IR:(KBr):3183.3,2921.7,1707.8,1462.9,1284.8。
实施例88. 2-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-11)的制备
按照通法四，以实施例63为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体，收率：78.2％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS calcd.for C19H12ClN6O4[M-H]-423.0687,found:423.0579；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),9.86(s,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.50–7.41(m,4H),5.38(s,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.35,159.83,154.53,145.23,145.22,145.22,135.00,133.42,132.38,130.03,129.06,126.84,125.46,123.49,115.14,111.78,70.54。IR:(KBr):3440.1,3089.8,2923.3,1723.2,1461.4,1288.2。
实施例89. 2-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-12)的制备
按照通法四，以实施例64为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体429mg，收率：76.5％，mp：在213.9℃分解。
ESI-HRMS：407.0808[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.29–7.17(m,2H),5.36(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.05,159.45,154.70,145.18,132.42,132.15,130.56,130.47,126.84,124.85,123.51,116.01,115.79,115.17,70.69。IR:(KBr):3419.5,3173.6,3078.6,1723.0,1462.3,1286.4。
实施例90. 2-{4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-13)的制备
按照通法四，以实施例65为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体380mg，收率：80.6％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：466.9961[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.24(s,1H),9.87(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.3Hz,2H),5.36(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.79,160.40,154.31,145.26,145.24,135.46,132.27,131.99,130.34,126.75,126.25,123.43,121.98,115.06,111.53,70.51,40.51。IR:(KBr):3420.2,2925.9,1734.8,1490.4,1289.5。
实施例91. 2-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-14)的制备
按照通法四，以实施例66为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体460mg，收率：70.1％，mp：在118.8℃分解。
ESI-HRMS：419.1009[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),9.81(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.29(s,2H),3.75(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.46,159.97,159.77,154.69,145.18,145.17,145.15,132.29,130.11,127.73,126.67,125.34,123.46,115.18,114.41,111.67,71.24,55.57。IR:(KBr):3409.1,3160.0,2933.0,1722.0,1482.2,1297.8。
实施例92. 2-[4-(环戊氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-15)的制备
按照通法四，以实施例67为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体390mg，收率：76.3％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：367.1173[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),5.13(t,J＝6.0Hz,1H),1.93(dt,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.79–1.67(m,2H),1.63–1.50(m,5H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.15,159.59,154.16,145.09,145.08,145.08,132.29,126.73,124.30,123.86,115.58,111.71,82.07,32.54,23.82。IR:(KBr):3446.9,2958.8,1736.8,1430.3,1285.1。
实施例93. 6-氧代-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-16)的制备
按照通法四，以实施例68为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体754mg，收率：81.7％，mp：在223.9℃分解。
ESI-HRMS：337.0650[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,2H),8.47(dd,J＝8.9,2.0Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.10(d,J＝1.8Hz,3H),3.75(t,J＝2.4Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.07,159.42,153.67,145.27,145.25,145.24,132.25,126.92,125.37,123.58,115.29,112.08,80.33,78.23,57.79。IR:(KBr):3266.4,3111.8,2924.0,2120.2,1720.3,1439.9,1275.7。
实施例94. 2-[4-(环丙基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-17)的制备
按照通法四，以实施例69为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.46g，收率：74.8％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：353.1038[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),9.84(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),1.30–1.17(m,1H),0.55(d,J＝7.9Hz,2H),0.38–0.29(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.94,159.29,154.91,145.02,145.02,145.01,132.25,126.26,124.14,123.36,114.89,111.79,74.59,10.01,3.44。IR:(KBr):3187.6,2925.5,1698.9,1468.3,1288.4。
实施例95. 2-[4-(环己基甲氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-20)的制备
按照通法四，以实施例70为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体278mg，收率：78.2％，mp：在211.0℃分解。
ESI-HRMS：395.1485[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.73(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.04(d,J＝6.3Hz,2H),1.77–1.58(m,6H),1.24–1.17(m,2H),1.14–1.06(m,1H),1.01–0.90(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.03,159.43,155.48,145.24,145.23,145.23,132.59,126.82,124.25,123.31,114.67,111.85,74.93,37.08,29.31,26.36,25.57。IR:(KBr):3189.1,2930.1,1707.2,1465.8,1287.9。
实施例96. 2-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-23)的制备
按照通法四，以实施例71为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体345mg，收率：81.7％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：423.0588[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.37(d,J＝6.7Hz,1H),5.39(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.14,159.50,154.54,145.28,145.26,145.25,138.45,133.68,132.45,130.96,128.68,127.83,126.87,126.59,125.08,123.49,115.09,111.92,70.41。IR:(KBr):3460.3,3074.6,2927.5,1714.0,1462.3,1273.9。
实施例97. 2-{4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-24)的制备
按照通法四，以实施例72为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.40g，收率：74.4％，mp：大于250℃。
ESI-HRMS：467.0109[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.8Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),5.39(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.04,159.42,154.60,145.25,145.24,145.24,138.69,132.47,131.58,131.22,130.72,126.97,126.90,124.96,123.53,122.24,115.12,111.98,70.38。IR:(KBr):3180.6,2931.6,1701.7,1470.7,1272.4。
实施例98. 2-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-25)的制备
按照通法四，以实施例73为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.73g，收率：83.9％，mp：在212.7℃分解。
ESI-HRMS：407.0945[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(q,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),5.40(s,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.84,161.41,154.43,145.29,138.89,138.82,132.38,131.15,131.07,126.85,123.96,123.48,115.63,115.43,115.06,114.85,114.63,111.69,70.46。IR:(KBr):3454.2,3076.1,2923.4,1749.6,1457.3,1285.6。
实施例99. 2-{4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-26)的制备
按照通法四，以实施例74为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体965mg，收率：68.6％，mp：在228.3℃分解。
ESI-HRMS：419.1086[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(s,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(s,2H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.09,159.83,159.50,154.84,145.28,145.28,145.27,137.49,132.48,130.14,126.89,124.86,123.53,119.97,115.16,114.29,113.30,111.94,71.18,55.50。IR:(KBr):3444.6,3094.4,1743.1,1448.2,1290.7。
实施例100. 2-{4-[(2-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-28)的制备
按照通法四，以实施例75为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体936mg，收率：76.8％，mp：在196.1℃分解。
ESI-HRMS：423.0661[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.74(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.45–7.33(m,2H),5.45(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.04,159.43,154.66,145.21,145.21,145.20,133.26,133.04,132.59,130.83,130.52,130.03,127.92,127.04,125.12,123.57,115.28,112.06,69.12。IR:(KBr):3402.8,3167.9,2924.9,1711.8,1476.6,1295.0。
实施例101. 2-{4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-29)的制备
按照通法四，以实施例76为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.32g，收率：71.5％，mp：在171.4℃分解。
ESI-HRMS：457.0284[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.51(m,2H),7.46(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),5.52(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.01,159.36,154.83,145.00,145.00,144.99,136.40,132.68,132.55,130.62,129.36,127.10,125.44,123.65,115.49,112.12,67.36。IR:(KBr):3405.1,3066.1,2922.6,1720.8,1479.1,1291.1。
实施例102. 2-{4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-30)的制备
按照通法四，以实施例77为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体1.21g，收率：75.8％，mp：在224.4℃分解。
ESI-HRMS:457.0231[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.74(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),5.43(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.06,159.46,154.66,145.21,145.21,145.21,133.26,133.04,132.59,130.83,130.53,130.03,127.92,127.04,125.16,123.57,115.28,112.03,69.12。IR:(KBr):3149.8,3086.9,1718.1,1461.3,1283.9。
实施例103. 2-[4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-Bn)的制备
按照通法四，以实施例78为原料，粗品经四氢呋喃回流打浆，得白色固体754mg，收率：80.8％，mp：在214.6℃分解。
ESI-HRMS:389.0974[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.45–7.30(m,6H),5.38(s,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.73,160.36,154.56,145.24,145.24,145.23,136.01,132.30,129.03,128.73,128.06,126.75,126.05,123.45,115.10,111.52,71.32。IR:(KBr):3417.2,2944.3,1717.7,1454.4,1285.1。
实施例104. 2-[4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(MB-7-H)的制备
于50mL单口瓶中，加500mg(1.28mmol)2-[4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(实施例103)，5mL DMF,50mg Pd/C,氢气条件下，室温下搅拌6h，反应毕，抽滤，滤饼用少量DMF(5mL×2)洗涤，收集滤液，减压蒸除全部溶剂，浓缩至干，将残留物刮出，(四氢呋喃：水＝2:1)回流打浆，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(5mL×2)洗涤，收集滤饼，得棕黄色固体281mg，收率：73.1％，mp:大于250℃。
ESI-HRMS:299.0576[M-H]-,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),12.14(s,1H),9.87(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.16,159.67,154.94,145.02,145.00,144.98,132.09,126.62,123.02,122.21,117.89,111.36。IR:(KBr):3561.9,3126.7,1727.2,1480.2,1316.6。
化合物2-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸片剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0002086449510000311
包衣液处方：
欧巴代(03B28796)21g
95％乙醇适量
制成约430ml
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时可提高转速以保持适当的漩涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，是漩涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
化合物2-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸胶囊剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0002086449510000312
工艺：
取处方量2-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸，加入PEG-400、1,2-丙二醇及吐温-80，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷却室温后加工成软胶囊。
目标化合物的嘌嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品(代号)：阳性药别嘌呤醇，MB-7-1～H
2.试验方法
2.1配制方法
缓冲液的配制：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3
化合物配制：将相应的化合物先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试
黄嘌呤溶液配制：精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL量瓶中，先加入2mL的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM。
酶活力检测方法
向96孔板中依次加入缓冲液67μL，黄嘌呤氧化酶溶液40μL，抑制剂溶液53μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液40μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每30s检测一次295nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T抑制率＝(v空白-v测试)/v空白x 100％
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
3.实验结果:
实验结果表明，所合成的26个目标化合物显示出较好的黄嘌呤氧化酶抑制活性(实验数据见表1)。
表1中26种样品的IC50值(Mean+SE)
Figure BDA0002086449510000321
Figure BDA0002086449510000331
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.具有通式I所示的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐，
Figure 88986DEST_PATH_IMAGE001
式中：R为C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.具有通式III或IV所示的制备四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的中间体，
Figure 209388DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐或权利要求2所述的中间体，
其中，R为C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
4.四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐，选自：
2-[4-甲氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-异丙氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-异丁氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-异戊氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4- [（2-甲基烯丙基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4- [（4-甲基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – {[4-（叔丁基）苄基氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-（烯丙氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4- [（4-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4- [（4-氟苄基）氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基）-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4- [（4-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（4-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-（环戊氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸
6-氧代-2-[4-（丙-2-炔-1-基氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-（环丙基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-（环己基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（3-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（3-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（3-氟苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（3-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（2-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（2,6-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-{4 – [（2,4-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-（苄氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸；
2-[4-羟基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸。
5.如下的中间体化合物，选自： 4-甲氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-异丙氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-异丁氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-异戊氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-[（2-甲基烯丙基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-[（4-甲基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[4-（叔丁基）苄基氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（烯丙氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-[（4-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-[（4-氟苄基）氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-[（4-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（4-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（环戊氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（丙-2-炔-1-基氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（环丙基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（环己基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（3-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（3-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（3-氟苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（3-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（2-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（2,6-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4–[（2,4-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
4-（苄氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐;
2-[4-甲氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-异丙氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-异丁氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-异戊氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4- [（2-甲基烯丙基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4- [（4-甲基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – {[4-（叔丁基）苄基氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-（烯丙氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（3-甲基丁-2-烯-1-基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4- [（4-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4- [（4-氟苄基）氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基）-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4- [（4-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（4-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-（环戊氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
6-氧代-2-[4-（丙-2-炔-1-基氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-（环丙基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-（环己基甲氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（3-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（3-溴苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（3-氟苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（3-甲氧基苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（2-氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（2,6-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-{4 – [（2,4-二氯苄基）氧基]-3-（1H-四唑-1-基）苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[4-（苄氧基）-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯。
6.一种药物组合物，包含权利要求1或4所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
（1）以对羟基苯甲腈为起始原料，在浓硝酸，冰醋酸的条件下在羟基邻位硝基化，得到3-硝基-4-羟基苯甲腈，然后在氢气、Pd/C下，以甲醇为溶剂，将硝基还原成氨基，得到3-氨基-4-羟基苯甲腈，再与叠氮化钠、原甲酸三乙酯反应，得到4-羟基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲腈；
（2）4-羟基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲腈与卤化烃反应，得到4-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲腈，在碱性条件下与甲醇钠反应，得到4-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲亚胺酸甲酯，再与氯化铵反应，得到4-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯甲脒盐酸盐，然后与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，得到2-（4-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基）-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
（3）2-[4-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯经水解反应，制得四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐。
8.权利要求1或4所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备预防或治疗高尿酸血症药物中的应用。
9.权利要求1或4所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备抗痛风的药物中的应用。
10.权利要求2、3或5所述的中间体化合物在制备权利要求1所述的四氮唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物或药学上可接受的盐中的应用。
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