CN103333134A - 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN103333134A CN2013102514950A CN201310251495A CN103333134A CN 103333134 A CN103333134 A CN 103333134A CN 2013102514950 A CN2013102514950 A CN 2013102514950A CN 201310251495 A CN201310251495 A CN 201310251495A CN 103333134 A CN103333134 A CN 103333134A
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Abstract

本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的如通式I所示的2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法，本发明还涉及它们在制备治疗和（或）预防高尿酸血症及痛风病药物中的用途。式I中：R2为取代或无取代的苯基、取代或无取代的芳杂环基；R1为可取代的直链或支链的脂肪烃基、取代或无取代的脂环烃基、取代或无取代的芳基烷基；A为氧原子、硫原子或氮原子。

Description

2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、药用组合物和它们的制备方法，以及它们在治疗和（或）预防高尿酸血症及痛风病中的用途。
发明背景
痛风是一种因嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的代谢性疾病。其临床特点为：高尿酸血症、急、慢性关节炎、关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结石等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管疾病而危及生命。据统计，痛风已成为世界上仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。我国近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风发病率呈逐年上升趋势，给社会带来了沉重的负担。
痛风的主要起因是；当体内尿酸生成增加或排泄减少时，可导致尿酸水平增加，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积在关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)作为嘌呤代谢过程中的关键酶，先将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸。
临床上使用的抗痛风药物根据作用机制可分为三类：抗炎药、促尿酸排泄药和黄嘌呤氧化酶抑制剂。其中黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性而减少尿酸生成，从而起到治疗作用。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。
现有技术中未发现有关2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物及其关键中间体、组合物和制备方法的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I表示的新化合物，其具有抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的作用，可用于制备治疗和（或）预防高尿酸血症和痛风病的药物。
所述的通式I表示的新化合物包括2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸及其可药用的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。
本发明的另一目的在于提供通式I表示的新化合物的制备方法。
本发明提供的化合物通式I如下：
Figure BDA00003388688600021
式中：
R2为取代或无取代的苯基、取代或无取代的芳杂环基；
A为氧原子、硫原子或氮原子；
R1为可取代的直链或支链的脂肪烃基、取代或无取代的脂环烃基、取代或无取代的芳基烷基。
其中，R2优选苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或呋喃基。
其中，R1优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、环己基、苄基或对叔丁基苄基。
任选形成所获得的式I化合物的可药用的盐或溶剂化物。
作为本发明的药用盐定义如下，但并不限于此：羧酸部分的盐，可以是碱金属盐如Li、Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐如各种氨基酸、胍、二乙醇胺、胆碱等；铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐、抗坏血酸盐等。
可药用的溶剂化物可以是水合物或含有其他结晶溶剂如醇。
通式I所示化合物或其药学上的可接受的盐或溶剂化物，它们选自：
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-[3-氰基-4-(4-叔丁氧基)苄氧基]苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸。
本发明还包括制备所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的关键中间体：
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸酯。
本发明还提供了所述通式I化合物的制备方法：
(1)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸；
(2)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(4-甲氧基)苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸；
(3)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(4-硝基)苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸；
(4)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(2-噻吩)-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸；
(5)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体再和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(2-呋喃)-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸。
本发明的还提供了一种药物组合物，其中含有至少一种通式I所示化合物，及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的盐、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的辅料、稀释剂或载体。
含有本发明化合物的药物组合物可以是常规的剂型，如片剂、胶囊剂、溶液、混悬液、糖浆剂、气溶胶等。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成的注射液或混悬液。该组合物可以含有5-20%（优选0.5-10%）重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。组合物可以通过常规方法制备，如在Remington：the Science andPractice of Pharmacy，19th Ed.，1995中所述。
典型的组合物含有通式I所示的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。但载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以在容器如小袋中以颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄榄油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，季成四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等。同样地，载体或稀释剂可以包括本领域的任何缓释材料，如硬脂酸单甘油酯或硬脂酸二甘油酯。可以通过本领域已知方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂、甜味剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
该药物组合物可以以任何途径给药，只要其能有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，如口服，鼻腔，经皮等；或肠胃外给药，如直肠、皮下、静脉、肌肉、鼻内、眼用等。优选口服给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂如糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的活性化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如环糊精、防腐剂如对羟基苯甲酸酯类等。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水溶性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的载体优选乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当使用加糖载体时，可以使用糖浆剂。
本发明中，通式I所示化合物或其组合物的制备方法简单易行，产物可以作为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，用于治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病。
具体实施方式：
通过下面的实施例详细解释本发明，绝不是为例限制本发明的范围。
中间体1  3-溴-4-羟基苯甲腈的制备
于1000mL三颈瓶中，加入50g(0.420mol)对羟基苯甲腈，1.5g(0.006mol)碘，200mL二氯甲烷，-5℃下机械搅拌10min。将43.4mL(0.840mol)溴素和200mL二氯甲烷混合溶液缓慢滴入上述反应液中，滴毕，室温反应24h。反应毕，将上述反应液缓慢倒入550mL(16%)亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌30min后，抽滤，水洗，干燥，得白色固体74.1g，收率：89.1%，mp：154.8-155.7℃。MS(ESI)：m/z197.1[M-H]-
中间体2  3-溴-4-异丁氧基苯甲腈的制备（通法一）
于100mL单口瓶中加入5.0g(0.025mol)3-溴-4-羟基苯甲腈(中间体1)，6.8g(0.05mol)溴代异丁烷，6.9g(0.05mol)无水碳酸钾和25mL DMF，80℃下反应3h，反应毕，抽滤，滤饼用少量DMF(5mL×2)洗涤，收集滤液，减压蒸除约1/3溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，加水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩至干，得浅黄色油状物6.1g,收率：96.0%，直接用于下步反应。MS(ESI)：m/z255[M+H]+,277[M+Na]+
中间体3  3-溴-4-甲氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以硫酸二甲酯、中间体1为原料，得乳白色油状物4.8g，收率：90.5%,直接用于下步反应。
中间体4  3-溴-4-乙氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴乙烷、中间体1为原料，得乳白色油状物5.3g，收率：93.8%,直接用于下步反应。
中间体5  3-溴-4-正丙氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代正丙烷、中间体1为原料，得浅黄色油状物5.8g，收率：96.6%,直接用于下步反应。
中间体6  3-溴-4-异丙氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代异丙烷、中间体1为原料，得浅黄色油状物4.8g，收率：79.9%,直接用于下步反应。
中间体7  3-溴-4-正丁氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代正丁烷、中间体1为原料，得浅黄色油状物6.0g，收率：94.4%,直接用于下步反应。
中间体8  3-溴-4-仲丁氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代仲丁烷、中间体1为原料，得浅黄色油状物5.1g，收率：80.3%,直接用于下步反应。
中间体9  3-溴-4-正己氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代正己烷、中间体1为原料，得深黄色油状物6.6g，收率：93.6%,直接用于下步反应。
中间体10  3-溴-4-环己氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代环己烷、中间体1为原料，得深黄色油状物4.3g，收率：61.4%,直接用于下步反应。
中间体11  3-溴-4-苄氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以氯苄、中间体1为原料，得黄色油状物6.5g，收率：90.2%,直接用于下步反应。
中间体12  3-溴-4-正戊氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代正戊烷、中间体1为原料，得深黄色油状物6.4g，收率：95.2%,直接用于下步反应。
中间体13  3-溴-4-异戊氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代异戊烷、中间体1为原料，得深黄色油状物6.2g，收率：92.2%,直接用于下步反应。
中间体14  3-溴-4-正庚氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以溴代正庚烷、中间体1为原料，得深黄色油状物6.9g，收率：92.5%,直接用于下步反应。
中间体15  3-溴-4-(4-叔丁基)苄氧基苯甲腈的制备
按照通法一，以对叔丁基氯苄、中间体1为原料，得深黄色油状物7.5g，收率：89.8%,直接用于下步反应。
中间体16  3-溴-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的制备（通法二）
于100mL单口瓶中加入6.1g(0.024mol)3-溴-4-异丁氧基苯甲腈(中间体2)，2.3g(0.024mol)无水氯化镁和30mL DMF,45℃下搅拌待溶解后，向上述反应液中加入3.8g(0.048mol)70%的硫氢化钠，反应6h，反应毕，将反应液倒入200mL水中，用浓盐酸调PH值至1，搅拌20min后，抽滤，室温下自然干燥，得青黄色固体6.6g，收率：95.4%(不经纯化，直接用于下一步反应)。MS(ESI):m/z289.1[M+H]+
中间体17  3-溴-4-甲氧基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体3为原料，得白色固体粉末4.6g，收率：81.3%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体18  3-溴-4-乙氧基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体4为原料，得白色固体粉末5.1g，收率：85.2%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体19  3-溴-4-正丙基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体5为原料，得青黄色固体粉末5.8g，收率：88.1%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体20  3-溴-4-异丙基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体6为原料，得青黄色固体粉末2.8g，收率：51.1%（未经纯化，直接用于下步反应）
中间体21  3-溴-4-正丁基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体7为原料，得青黄色固体粉末6.5g，收率：93.9%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体22  3-溴-4-仲丁基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体8为原料，得青黄色固体粉末3.5g，收率：60.7%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体23  3-溴-4-正己基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体9为原料，得青黄色固体粉末6.8g，收率：3.5%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体24  3-溴-4-环己基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体10为原料，得青黄色固体粉末4.2g，收率：78.1%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体25  3-溴-4-苄基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体11为原料，得青黄色固体粉末7.1g，收率：95.8%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体26  3-溴-4-正戊基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体12为原料，得青黄色固体粉末6.6g，收率：92.1%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体27  3-溴-4-异戊基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体13为原料，得青黄色固体粉末6.2g，收率：89.2%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体28  3-溴-4-正庚基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体14为原料，得青黄色固体粉末7.2g，收率：94.1%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体29  3-溴-4-(4-叔丁基)苄基苯基硫代甲酰胺的制备
按照通法二，以中间体15为原料，得青黄色固体粉末7.2g，收率：85.6%（未经纯化，直接用于下步反应）。
中间体30  3-苯基-3-氧代丙酸乙酯的制备(通法三)
于500mL的单口瓶中加入250mL碳酸二乙酯，18.3g(0.46mol)60%的氢化钠，在-5℃下搅拌约10min，再向上述反应液中缓慢滴加50g(0.42mol)苯乙酮，滴毕，将上述反应液升至室温继续反应4h，反应毕，减压除去碳酸二乙酯，得到深红色油状固体，将其缓慢倒入冰水中，用浓盐酸调PH值至2，乙酸乙酯(200mL×2)提取，收集有机相，有机相依次用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，次日减压旋干溶剂，剩余液体减压蒸馏，收集(145-150℃,2.0×103Pa)的馏分，得浅黄色液体60.3g，收率75.4%。MS(ESI):m/z192.9[M+H]+,214.9[M+Na]+,191.0[M-H]-
中间体31  3-(2-噻吩)-3-氧代丙酸乙酯的制备
按照通法三，以2-乙酰噻吩为原料，得粗产品，经柱层析得到橙黄色油状物63.2g，收率：80.4%。MS(ESI):m/z199.1[M+H]+,221.1[m+Na]+
中间体32  3-(4-硝基)苯基-3-氧代丙酸乙酯的制备(通法四)
于1000mL单口瓶中加入48g(0.4mol)苯并三氮唑和400mL干燥的二氯甲烷，室温下搅拌待全溶后，向上述反应液中缓慢滴加12g(0.1mol)氯化亚砜，滴毕，将16.7g(0.1mol)对硝基苯甲酸加入到上述反应液中，室温下继续反应2h。反应毕，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷(20mL×2)洗涤，滤液依次用8%（质量分数）的氢氧化钠溶液洗三次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。次日，减压浓缩至干，得到白色絮状物（1-(4-硝基苯甲酰)1,2,3,-苯并三氮唑）24.5g，收率91.4%，mp：195.6-197.4℃。
于5L的单口瓶中加入13g(0.01mol)乙酰乙酸乙酯、2.6g(0.1mol)氢化钠（60%）及600mL干燥的THF，氩气保护下，室温搅拌反应40min，再将24.5g(0.1mol)1-(4-硝基苯甲酰)-1,2,3-苯并三氮唑的600mL干燥的THF溶液加入到上述反应液中，在氩气保护下继续室温反应14h。反应毕，向反应液中加入10mL（25%）氨水、36g(0.6mol)氯化铵及600mL水，加热回流反应1h，反应毕，降至室温，反应液用5%的稀盐酸调PH值至5左右，乙酸乙酯(300mL×2)提取两次，合并有机相，所得有机相依次用水洗两次，饱和食盐水一次，无水硫酸钠干燥过夜。次日，减压浓缩至干，得到浅黄色油状固体，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：10）得到浅黄色固体19.6g，收率：82.1%，mp：69.3-72.1℃。MS(ESI):m/z251.0[M+Na]+
中间体33  3-(4-甲氧基)苯基-3-氧代丙酸乙酯的制备
按照通法四，以对甲氧基苯甲酸为原料，得粗产品，经柱层析得到浅黄色油状物23.1g，收率：85.6%。
中间体34  3-(2-呋喃)-3-氧代丙酸乙酯的制备
按照通法四，以2-呋喃甲酸为原料，得粗产品，经柱层析得到浅黄色油状物12.9g，收率：70.1%。
中间体35  3-苯基-3-氧代-2-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备(通法五)
于1000mL单口瓶中加入100g(0.31mol)乙二酸碘苯，12mL水和50mL乙腈，室温下搅拌至全溶，将107.1g(0.62mol)对甲苯磺酸的30mL乙腈溶液搅拌下缓慢加入到上述反应液中，室温下反应24h，反应毕，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量乙腈(5mL×2)洗涤，收集滤饼，室温下自然干燥，得到白色针状结晶（对甲苯磺酸碘苯）108.4g，收率89.2%。
于1000mL单口瓶中，加入上步所得中间体对甲苯磺酸碘苯108g(0.28mol)，53.8g(0.28mol)3-苯基-3-氧代丙酸乙酯(中间体30)，500mL乙腈，回流反应1h，反应毕，减压蒸除溶剂，得深黄色油状物，将其溶于400mL二氯甲烷中，依次用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。次日，减压浓缩至干，得浅黄色油状物81.3g，收率80.1%。
中间体36  3-(4-甲氧基)苯基-3-氧代-2-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备
按照通法五，以中间体33为原料，得浅黄色油状物78.7g，收率80.2%。
中间体37  3-(4-硝基)苯基-3-氧代-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备
按照通法五，以中间体32为原料，得深黄色油状物103.2g，收率84.4%。
中间体38  3-(2-噻吩)-3-氧代-2-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备
按照通法五，以中间体31为原料，得浅黄色油状物83.9g，收率83.9%。
中间体39  3-(2-呋喃)-3-氧代-2-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯的制备
按照通法五，以中间体34为原料，得浅黄色油状物88.9g，收率85.5%。
中间体40  2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的制备(通法六)
于100mL单口瓶中加入6.6g(0.023mol)3-溴-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺(中间体16)，8.3g(0.023mol)3-苯基-3-氧代-(4-甲基)苯磺酰氧基丙酸乙酯(中间体35)，40mL无水乙醇，回流反应3h，反应毕，室温下静置析晶，抽滤，收集滤饼，得浅黄色固体粗品8.3g，所得粗品用30mL无水乙醇70℃下浆洗20min，冷却至室温，抽滤，真空干燥，得到类白色粉末8.1g，收率76.5%，mp:81.5-82.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),6.89(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.27(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.83(d,2H,J=6.3Hz,CH2),2.17(m,1H,CH),1.28(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.07(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
中间体41  2-(3-溴-4-甲氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体17和中间体35为原料，得到白色粉末7.1g，收率：89.3%，mp:107.5-108.7℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.95(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.84(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),6.96(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.31(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.97(s,3H,CH3),1.32(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体42  2-(3-溴-4-乙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体18和中间体35为原料，得到类白色粉末7.4g，收率：85.6%，mp：143.2-144.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.93(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.31(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.19(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.53(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.32(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体43  2-(3-溴-4-正丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体19和中间体35为原料，得到浅黄色粉末7.5g，收率：80.1%，mp:109.7-110.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.93(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.31(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.08(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.92(m,2H,CH2),1.32(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.12(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体44  2-(3-溴-4-异丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体20和中间体35为原料，得到浅黄色粉末2.25g，收率：50.4%，mp:83.2-84.6℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.64(m,1H,CH),4.27(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.41(d,6H,J=6.0Hz,CH3),1.28(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体45  2-(3-溴-4-正丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体21和中间体35为原料，得到浅黄色粉末8.7g，收率：85.9%，mp:104.4-105.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.79(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.27(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.08(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.83(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.28(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.99(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体46  2-(3-溴-4-仲丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体22和中间体35为原料，经柱层析，得到浅黄色油状物3.35g，收率：60.6%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),6.90(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.41(m,1H,CH),4.27(q,2H,J=7.2,CH2),1.75(m,2H,CH2),1.36(d,3H,J=6.0Hz,CH3),1.28(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.01(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体47  2-(3-溴-4-正己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体23和中间体35为原料，得到浅黄色粉末8.4g，收率：81.9%，mp：84.0-84.8℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),6.90(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.27(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.85(m,2H,CH2),1.51(m,2H,CH2),1.35(m,4H,CH2),1.28(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.90(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体48  2-(3-溴-4-环己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体24和中间体35为原料，得到类白色粉末4.4g，收率：69.6%，mp:136.1-136.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.91(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),6.97(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.46(m,1H,CH),4.31(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.95(m,2H,CH2),1.87(m,2H,CH2),1.73(m,2H,CH2),1.44(m,2H,CH2),1.32(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.28(m,3H,CH3).
中间体49  2-(3-溴-4-苄氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体25和中间体35为原料，得到类白色粉末9.5g，收率：87.3%，mp:121.4-122.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.91(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.50(m,3H,Ar-H),7.42(m,5H,Ar-H),7.0(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),5.25(s,2H,CH2),4.31(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.32(t,3H,J=7.2Hz,Ar-H).
中间体50  2-(3-溴-4-甲氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体17和中间体36为原料，得到类白色粉末7.6g，收率：84.7%，mp:159.7-160.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),3.85(s,3H,CH3),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体51  2-(3-溴-4-乙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体18和中间体36为原料，得到类白色粉末6.9g，收率：78.5%，mp:134.8-135.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.16(q,2H,H=6.9Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.49(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体52  2-(3-溴-4-正丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体19和中间体36为原料，得到类白色粉末7.1g，收率：83.3%，mp:122.3-123.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.90(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.04(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.88(m,2H,CH2),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.08(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体53  2-(3-溴-4-异丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以20和中间体36为原料，得到类白色粉末5.7g，收率：66.7%，mp:89.1-89.8℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,1H,J=2.1,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.92(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.63(m,1H,CH),4.28(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.40(d,6H,J=6.0Hz,CH3),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体54  2-(3-溴-4-正丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以21和中间体36为原料，得到类白色粉末6.9g，收率：82.7%，mp:99.2-100.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),6.90(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.3Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.84(m,2H,CH2),1.55(m,2H,CH2),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.99(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体55  2-(3-溴-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体22和中间体36为原料，粗品经柱层析，得到黄色油状物4.4g，收率：52.8%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),6.98(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),6.93(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.44(m,H,CH),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.87(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.38(d,3H,J=6.0Hz,CH3),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体56  2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体16和中间体36为原料，得到类白色粉末5.9g，收率：70.8%，mp:107.1-107.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),6.88(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),3.83(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.17(m,1H,CH),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.07(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
中间体57  2-(3-溴-4-正己氧基苯基)-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体23和中间体36为原料，得到类白色粉末5.7g，收率：68.7%，mp:90.4-90.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.89(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.90(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.3Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.85(m,2H,CH2),1.50(m,2H,CH2),1.35(m,4H,CH2),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.90(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体58  2-(3-溴-4-环己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体24和中间体36为原料，得到类白色粉末6.2g，收率：75.0%，mp:77.2-78.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.85(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.96(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),6.92(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.41(m,1H,CH),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.93(m,2H,CH2),1.83(m,2H,CH2),1.69(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.40(m,2H,CH2),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体59  2-(3-溴-4-苄氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体25和中间体36为原料，得到类白色粉末6.8g，收率：83.6%，mp:130.8-131.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.39(m,5H,Ar-H),6.96(d,3H,J=8.7Hz,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体60  2-(3-溴-4-正丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体19和中间体37为原料，得到黄色粉末7.4g，收率：83.7%，mp:148.3-149.6℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.03(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.91(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.07(t,3H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.11(t,3H,J=7.8Hz,CH3).
中间体61  2-(3-溴-4-异丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体20和中间体37为原料，得到黄色粉末5.4g，收率：61.1%，mp:111.4-112.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.65(m,1H,CH),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.41(d,6H,J=6.0Hz,CH3),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体62  2-(3-溴-4-正丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体21和中间体37为原料，得到黄色粉末7.2g，收率：83.8%，mp:145.3-145.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.3Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.84(m,2H,CH2),1.55(m,2H,CH2),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.99(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体63  2-(3-溴-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体22和中间体37为原料，得到黄色粉末5.1g，收率：58.8%，mp:56.5-57.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.21(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.86(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.42(m,1H,CH),4.30(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.75(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J=6.3Hz,CH3),1.30(d,3H,J=7.2Hz,CH3),1.01(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体64  2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体16和中间体37为原料，得到黄色粉末6.8g，收率：79.1%，mp:143.4-144.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.84(d,2H,J=6.3Hz,CH2),2.18(m,1H,CH),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.08(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
中间体65  2-(3-溴-4-正己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体23和中间体37为原料，得到黄色粉末6.8g，收率：79.7%，mp:94.3-95.1℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.21(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.87(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.85(m,2H,CH2),1.51(m,2H,CH2),1.35(m,4H,CH2),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.90(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体66  2-(3-溴-4-环己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体24和中间体37为原料，得到黄色粉末7.4g，收率：87.0%，mp:132.3-133.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.03(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.91(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.41(m,1H,CH),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.85(s,3H,CH3),1.93(m,2H,CH2),1.83(m,2H,CH2),1.69(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.40(m,2H,CH2),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体67  2-(3-溴-4-苄氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体25和中间体37为原料，得到黄色粉末6.4g，收率：76.5%，mp:168.2-168.7℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.05(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.01(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.30(m,6H,Ar-H),5.29(s,2H,CH2),4.23(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.20(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体68  2-(3-溴-4-甲氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体17和中间体38为原料，得到黄色粉末4.5g，收率：56.4%，mp:125.4-126.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.1Hz,J=3.8Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.2Hz,Ph-H),7.94(dd,1H,J=2.2Hz,J=8.6Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=1.1Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.96(d,1H,J=8.6Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=7.1Hz,CH2),3.97(s,3H,CH3),1.40(t,3H,J=7.1Hz,CH3)
中间体69  2-(3-溴-4-乙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体18和中间体38为原料，得到黄色粉末5.2g，收率：61.1%，mp:135.0-136.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.92(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(d,1H,J=4.8Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.18(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.51(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.40(t,3H,J=7.1Hz,CH3)
中间体70  2-(3-溴-4-正丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体19和中间体38为原料，得到黄色粉末6.9g，收率：72.1%，mp:114.0-115.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(d,1H,J=3.9Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),7.92(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.7,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.06(q,2H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.11(t,3H,J=7.2Hz,CH3)
中间体71  2-(3-溴-4-异丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体20和中间体38为原料，得到黄色粉末3.2g，收率：68.9%，mp:130.5-131.7℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),7.91（dd,1H,J=2.2Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.95(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.66(m,1H,CH),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.43(d,6H,J=6.3Hz,2(CH3)),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3)
中间体72  2-(3-溴-4-正丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体21和中间体38为原料，得到黄色粉末7.5g，收率：71.2%，mp:136.0-137.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(d,1H,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=1.5Hz,Ph-H),7.91(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.47(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.4Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.10(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.86(m,2H,CH2),1.56(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.01(t,3H,J=7.2Hz,CH3)
中间体73  2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体16和中间体38为原料，得到黄色粉末8.0g，收率：75.4%，mp:176.4-177.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.6Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.91（dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.4Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=6.3Hz,CH2),3.85(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.19(m,1H,CH),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.09(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体74  2-(3-溴-4-仲丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体22和中间体38为原料，得到黄色粉末3.6g，收率：64.3%，mp:114.4-115.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=2.1Hz,Ar-H),7.88(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.65(m,1H,CH),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.41(d,6H,J=6.0Hz,CH3),1.31(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体75  2-(3-溴-4-正戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体26和中间体38为原料，得到黄色粉末7.8g，收率：74.4%，mp:132.4-133.8℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.43(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.91（dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.48(dd,1H,J=0.9Hz,J=4.8Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.09(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.88(m,2H,CH2),1.51(m,4H,CH2CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.95(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体76  2-(3-溴-4-异戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体27和中间体38为原料，得到黄色粉末7.2g，收率：72.8%，mp:116.4-117.6℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.92（dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.13(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,1H,CH),1.77(q,2H,J=6.6Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.00(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体77  2-(3-溴-4-正己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体23和中间体38为原料，得到黄色粉末8.9g，收率：84.1%，mp:118.4-120.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,7.91（dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.09(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.87(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.36(m,4H,CH2CH2),0.92(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体78  2-(3-溴-4-正庚氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体28和中间体38为原料，得到黄色粉末8.4g，收率：76.4%，mp:132.4-134.6℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.91（dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.93(d,1H,J=8.4Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.09(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.87(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.34(m,6H,CH2CH2CH2),0.90(t,3H,J=6.3Hz,CH3).
中间体79  2-(3-溴-4-环己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体24和中间体38为原料，得到黄色粉末4.9g，收率：73.9%，mp:122.4-124.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.89（dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.96(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.46(m,1H,CH),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.95(m,2H,CH2),1.84(m,2H,CH2),1.72(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体80  2-(3-溴-4-苄氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体25和中间体38为原料，得到黄色粉末7.8g，收率：70.9%，mp:126.0-127.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.6Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.90(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.41(m,6H,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),6.99(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),5.24(s,2H,CH2),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体81  2-[3-溴-4-(4-叔丁基)氧基]苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体29和中间体38为原料，得到黄色粉末8.5g，收率：80.2%，mp:183.4-185.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,7.90(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.42(m,4H,Ph-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.0(d,1H,J=8.4Hz,Ph-H),5.21(s,2H,CH2),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.33(s,9H,3(CH3)).
中间体82  2-(3-溴-4-异丙氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体20和中间体39为原料，得到黄色粉末2.4g，收率：53.3%，mp:105.0-106.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),7.92（dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.64(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),7.62（dd,1H,J=0.6Hz,J=1.5Hz,Ar-H),6.95(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),6.57(m,1H,Ar-H),4.66(m,1H,CH),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.43(d,6H,J=6.3Hz,2(CH3)),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体83  2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体16和中间体39为原料，得到黄色粉末6.1g，收率：59.7%，mp:143.4-144.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H),7.93（dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ph-H),7.65(d,1H,J=3.3Hz,Ar-H),7.62（dd,1H,J=0.3Hz,J=1.5Hz,Ar-H),6.91(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),6.57(m,1H,Ar-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.85(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.19(m,1H,CH),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.09(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体84  2-(3-溴-4-异戊氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照通法六，以中间体27和中间体39为原料，得到黄色粉末6.2g，收率：64.8%，mp:135.4-136.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),7.93（dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.65(dd,1H,J=0.6Hz,J=2.2Hz,Ar-H),7.62（dd,1H,J=0.6Hz,J=1.8Hz,Ar-H),6.94(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),6.57(m,1H,Ar-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.13(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.92(m,1H,CH),1.77(q,2H,J=6.6Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.00(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体85  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备(通法七)
于100mL单口瓶中加入8.1g(0.018mol)2-(3-溴-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(中间体40)，4.9g(0.054mol)氰化亚铜，0.4g(0.0024mol)碘化钾，40mL DMF，150℃下反应24h，反应毕，将上述反应液搅拌下倒入50mL水中，室温下静置1h，抽滤，收集滤饼，滤饼用二氯甲烷(60mL×2)提取，合并有机相，依次用25%的氨水洗一次，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，次日，减压蒸除溶剂，得到浅黄色粗产品，用乙酸乙酯重结晶，50℃下真空干燥得到白色粉末6.1g，收率为：83.4%，mp:125.3-127.1℃。
MS(ESI):m/z407.3[M+H]+,429.3[M+Na]+,445.3[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.48(m,3H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.93(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.23(m,1H,CH),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.12(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
中间体86  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体41)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末5.6g，收率：90.4%，mp:176.2-176.9℃。
MS(ESI):m/z365.1[M+H]+,387.0[M+Na]+,403.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.21(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.48(m,3H,Ar-H),7.07(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.03(s,3H,CH3),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体87  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体42)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末5.5g，收率：85.5%，mp:160.1-160.3℃。
MS(ESI):m/z379.1[M+H]+,401.1[M+Na]+,417.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.19(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.25(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.55(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.33(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体88  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体43)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末6.1g，收率：91.4%，mp:138.1-138.8℃。
MS(ESI)m/z393.1[M+H]+,415.1[M+Na]+,431.0[M+K];1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.05(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.13(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.94(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.13(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体89  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体44)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末1.6g，收率：80.9%，mp:126.9-127.6℃。
MS(ESI):m/z393.2[M+H]+,415.2[M+Na]+,431.2[M+K]+;1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.16(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.81(m,2H,Ar-H),7.46(m,3H,Ar-H),7.04(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.75(m,1H,CH),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.45(d,6H,J=6Hz,CH3),1.31(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体90  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体45)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末5.9g，收率：76.3%，mp:108.6-109.2℃。
MS(ESI):m/z407.1[M+H]+,429.1[M+Na]+,445.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.1,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.05(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=6.9.0Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.90(m,2H,CH2),1.58(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体91  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体46)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末2.3g，收率：77.5%，mp:70.5-71.9℃。
MS(ESI):m/z407.2[M+H]+,429.2[M+Na]+,445.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.17(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.53(m,1H,CH),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.82(m,2H,CH2),1.42(d,3H,J=6.0Hz,CH3),1.32(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.06(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体92  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体47)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末6.6g，收率：89.3%，mp:90.4-92.0℃。
MS(ESI):m/z435.2[M+H]+,457.1[M+Na]+,473.1[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.16(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,2H,CH2),1.54(m,2H,CH2),1.38(m,4H,CH2-CH2),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.94(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体93  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体48)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末2.6g，收率：66.1%，mp:151.3-151.7℃。
MS(ESI):m/z433.2[M+H]+,455.1[M+Na]+,471.1[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.12(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.79(m,2H,Ar-H),7.43(m,3H,Ar-H),7.02(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.49(m,1H,CH),4.28(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.96(m,2H,CH2),1.85(m,2H,CH2),1.70(m,2H,CH2),1.56(m,2H,CH2),1.42(m,2H,CH2),1.29(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体94  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体49)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.9g，收率：70.5%，mp:145.1-145.3℃。
MS(ESI):m/z441.1[M+H]+,463.1[M+Na]+,479.1[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.15(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(m,2H,Ar-H),7.39(m,8H,Ar-H),7.10(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体95  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体50)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末4.7g，收率：70.1%,mp:190.0-190.3℃。
MS(ESI):m/z395.2[M+H]+,417.2[M+Na]+,433.1[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.22(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.08(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.34(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.03(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3),1.35(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体96  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体51)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末3.7g，收率：60.4%,mp:168.5-169.4℃。
MS(ESI):m/z409.2[M+H]+,431.2[M+Na]+,447.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.19(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.26(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.55(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.35(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体97  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体52)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末4.6g，收率：72.6%,mp:140.9-141.4℃。
MS(ESI):m/z423.2[M+H]+,445.2[M+Na]+,461.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.17(dd,1H,J=2.1Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.04(d,1H,J=9Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.13(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.94(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.13(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体98  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体53)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末3.0g，收率：59.2%,mp:105.2-150.7℃。
MS(ESI):m/z423.2[M+H]+,445.2[M+Na]+,461.2[M+K]+;1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.15(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.84(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.03(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),6.98(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.74(m,1H,CH),4.32(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.88(s,3H,CH3),1.45(d,6H,J=6.6Hz,CH3),1.34(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体99  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体54)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末4.8g，收率：78.5%,mp:116.8-117.1℃。
MS(ESI):m/z437.3[M+H]+,459.3[M+Na]+,475.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.89(m,2H,CH2),1.58(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体100  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体55)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末2.6g，收率：66.2%,mp:93.4-94.6℃。
MS(ESI):m/z437.2[M+H]+,459.1[M+Na]+,475.1[M+K]+;1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(s,1H,Ar-H),8.15(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.84(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.02(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),6.99(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),4.51(m,1H,CH),4.31(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.87(s,3H,CH3),1.85(m,1H,CH),1.74(m,1H,CH),1.40(d,3H,J=6.0Hz,CH3),1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体101  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体56)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末3.9g，收率：68.7%,mp:134.1-134.5℃。
MS(ESI):m/z437.3[M+H]+,459.2[M+Na]+,475.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.93(d,2H,J=6.3Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),2.23(m,1H,CH),1.35(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.12(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
中间体102  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体57)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末4.2g，收率：82.2%,mp:121.8-122.4℃。
MS(ESI):m/z465.3[M+H]+,487.3[M+Na]+,503.3[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.86(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.17(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.90(m,2H,CH2),1.54(m,2H,CH2),1.38(m,4H,CH2),0.94(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体103  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体58)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末3.7g，收率：66.7%,mp:159.3-159.8℃。
MS(ESI):m/z463.3[M+H]+,485.3[M+Na]+,501.3[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,1H,J=2.1,Ar-H),8.15(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.85(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=8.7Hz),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.52(m,1H,CH),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.99(m,2H,CH2),1.89(m,2H,CH2),1.75(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体104  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体59)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末4.7g，收率：76.8%,mp:153.6-154.9℃。
MS(ESI):m/z471.2[M+H]+,493.3[M+Na]+,509.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.15(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.85(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.43(m,5H,Ar-H),7.10(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.00(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),4.33(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.35(t,3H,J=7.2,CH3).
中间体105  2-(3-氰基-4-正丙基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体60)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末4.8g，收率：73.1%,mp:168.1-168.7℃。
MS(ESI):m/z438.2[M+H]+,460.2[M+Na]+,476.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.26(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.08(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.35(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.15(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.95(m,2H,CH2),1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.13(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体106  2-(3-氰基-4-异丙基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体61)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.1g，收率：64.4%,mp:161.7-162.4℃。
MS(ESI):m/z438.1[M+H]+,460.1[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.17(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.08(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.78(m,1H,CH),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.48(d,6H,J=6.0Hz,CH3),1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体107  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体62)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.1g，收率：80.7%,mp:151.8-152.7℃。
MS(ESI):m/z452.2[M+H]+,474.2[M+Na]+,490.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.19(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.08(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.35(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.19(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.90(m,2H,CH2),1.58(m,2H,CH2),1.36(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体108  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体63)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.3g，收率：73.1%,mp:78.2-78.6℃。
MS(ESI):m/z452.1[M+H]+,474.1[M+Na]+,490.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.17(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.07(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.55(m,1H,CH),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.82(m,2H,CH2),1.43(d,3H,J=6.0Hz,CH3),1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.06(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体109  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体64)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末4.7g，收率：80.1%,mp:139.1-140.7℃。
MS(ESI):m/z452.2[M+H]+,474.2[M+Na]+,490.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.07(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.94(d,2H,J=6.3Hz,CH2),2.24(m,1H,CH),1.36(t,2H,J=7.2Hz,CH3),1.12(d,6H,J=6.9Hz,CH3).
中间体110  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体65)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末4.5g，收率：78.2%,mp:114.5-115.1℃。
MS(ESI):m/z480.1[M+H]+,502.1[M+Na]+,517.9[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.07(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.35(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,2H,CH2),1.54(m,2H,CH2),1.39(m,4H,CH2),1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.94(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体111  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体66)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.9g，收率：58.3%,mp:169.7-170.3℃。
MS(ESI):m/z478.3[M+H]+,500.3[M+Na]+,516.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.15(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.08(d,1H,J=9Hz,Ar-H),4.54(m,1H,CH),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),2.00(m,2H,CH2),1.89(m,2H,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体112  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体67)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末4.2g，收率：72.1%,mp:131.1-131.3℃。
MS(ESI):m/z486.1[M+H]+,508.0[M+Na]+,524.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.28(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.16(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.7Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.44(m,5H,Ar-H),7.13(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.36(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体113  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体68)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.5g，收率：90.1%,mp:172.1-173.3℃。
MS(ESI):m/z371.3[M+H]+,399.4[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.1Hz,J=3.8Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.3Hz,Ph-H）,8.18（dd,1H,J=2.3Hz,J=8.9Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=1.1Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.06(d,1H,J=8.9Hz,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.02(s,3H,CH3),1.40(t,3H,J=7.1Hz,CH3).
中间体114  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体69)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末4.2g，收率：91.2%,mp:161.1-162.5℃。
MS(ESI):m/z385.2[M+H]+,407.2[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(d,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.16(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.24(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.53(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体115  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体70)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.4g，收率：89.7%,mp:169.5-171.0℃。
MS(ESI):m/z399.3[M+H]+,421.4[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(d,1H,J=3.9Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.16(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(d,1H,J=4.8Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.12(q,2H,J=6.3Hz,CH2),1.93(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.11(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体116  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体71)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末2.4g，收率：85.2%,mp:140.0-141.3℃。
MS(ESI):m/z399.3[M+H]+,421.4[M+Na]+,524.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.15(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.75(m,1H,CH),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.45(d,6H,J=6.3Hz,2(CH3)),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体117  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体72)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末6.2g，收率：93.6%,mp:147.1-148.0℃。
MS(ESI):m/z413.1[M+H]+,435.0[M+Na]+,451.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.17(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.48(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.16(t,2H,J=6.9Hz,CH2),1.88(m,2H,CH2),1.57(m,2H,CH2),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.01(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体118  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体73)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末6.3g，收率：88.5%,mp:176.9-177.6℃。
MS(ESI):m/z413.1[M+H]+,435.0[M+Na]+,451.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.16(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.03(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.40(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.92(d,2H,J=6.3Hz,CH2),2.22(m,1H,CH),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.11(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体119  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体74)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末2.6g，收率：82.3%,mp:134.1-135.5℃。
MS(ESI):m/z413.1[M+H]+,435.0[M+Na]+,451.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.15(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.03(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.52(m,1H,CH),4.39(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.79(m,2H,CH2),1.41(m,6H,CH3,CH3),1.04(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
中间体120  2-(3-氰基-4-正戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体75)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末6.0g，收率：87.0%,mp:148.2-149.3℃。
MS(ESI):m/z427.1[M+H]+,449.1[M+Na]+,465.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.43(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.15(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=0.6Hz,J=4.8Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.03(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.15(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.90(m,2H,CH2),1.51(m,4H,CH2CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体121  2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体76)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.1g，收率：80.2%,mp:137.1-138.3℃。
MS(ESI):m/z427.1[M+H]+,449.1[M+Na]+,465.0[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.16(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.19(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.91(m,1H,CH),1.79(q,2H,J=6.3Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.00(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体122  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体77)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末7.5g，收率：94.6%,mp:125.1-126.5℃。
MS(ESI):m/z441.3[M+H]+,463.2[M+Na]+,479.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.16(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.39(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.15(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.89(m,2H,CH2),1.52(m,2H,CH2),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.38(m,4H,CH2CH2),0.92(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体123  2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体78)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末6.6g，收率：88.1%,mp:122.5-123.3℃。
MS(ESI):m/z455.3[M+H]+,477.2[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.15（dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.38(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.15(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.89(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.34(m,6H,CH2CH2CH2),0.90(t,3H,J=6.3Hz,CH3).
中间体124  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体79)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.4g，收率：78.9%,mp:160.0-161.5℃。
MS(ESI):m/z439.2[M+H]+,461.2[M+Na]+,477.2[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.13(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.49(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H),7.05(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),4.51(m,1H,CH),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.98(m,2H,CH2),1.86(m,2H,CH2),1.73(m,2H,CH2),1.57(m,2H,CH2),1.44(m,2H,CH2),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
中间体125  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体80)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.9g，收率：84.2%,mp:175.1-176.3℃。
MS(ESI):m/z447.0[M+H]+,469.0[M+Na]+,484.9[M+K]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=0.6Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.13(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.41(m,6H,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.08(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),5.24(s,2H,CH2),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体126  2-[3-氰基-4-(4-叔丁基)氧基]苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体81)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末5.8g，收率：75.0%,mp:205.1-206.3℃。
MS(ESI):m/z503.3[M+H]+,525.3[M+Na]+,541.2[M+K]+,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H,J=1.2Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.25(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.14(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.47(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.42(m,4H,Ph-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.10(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),5.27(s,2H,CH2),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.40(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.33(s,9H,3(CH3)).
中间体127  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体82)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末1.5g，收率：84.6%,mp:163.1-164.3℃。
MS(ESI):m/z383.2[M+H]+,405.2[M+Na]+,421.2[M+K]+,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H),8.17(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.66(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),7.62（dd,1H,J=0.6Hz,J=1.8Hz,Ar-H),7.04(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),6.58(m,1H,Ar-H),4.75(m,1H,CH),4.39(q,2H,J=7.2Hz,CH2),1.45(d,6H,J=6.0Hz,2(CH3)),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
中间体128  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体83)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.8g，收率：83.6%,mp:176.5-177.8℃。
MS(ESI):m/z397.2[M+H]+,419.2[M+Na]+,435.2[M+K]+,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H),8.18(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.65(d,1H,J=3.3Hz,Ar-H),7.63（d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),7.03(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),6.57(m,1H,Ar-H),4.38(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.91(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.22(m,1H,CH),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.10(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
中间体129  2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
参照通法七，以(中间体84)为原料，粗品经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色粉末3.9g，收率：83.3%,mp:154.1-155.3℃。
MS(ESI):m/z411.2[M+H]+,433.2[M+Na]+,449.2[M+K]+,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.18(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.66(dd,1H,J=0.3Hz,J=3.3Hz,Ar-H),7.62（dd,1H,J=0.6Hz,J=1.8Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),6.57(m,1H,Ar-H),4.38(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.19(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.92(m,1H,CH),1.79(q,2H,J=6.6Hz,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.00(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
实施例1  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备(通法八)
于250mL单口瓶中加入6.1g(0.015mol)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯(中间体85)，1.9g(0.045mol)氢氧化锂，12mL水，120mL DMF，50℃下反应8h，反应毕，将上述反应液倒入500mL水中，用浓盐酸调PH值至1，室温下静置4h，抽滤，收集滤饼，得粗产品，（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得到白色粉末4.1g，收率：72.2%,mp:199.4-199.9℃。
MS(ESI):m/z377.1[M-H]-;IR(KBr)3429.7,2963.0,2230.3,1724.8,1652.8,1603.3,1573.6,1512.1,1485.5,1441.4,1386.5,1358.3,1327.4,1297.4,1255.9,1201.6,1179.0,1133.7,1078.8,1023.6,1002.5cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.28(dd,1H,J=2.1Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.81(m,2H,Ar-H),7.45(m,3H,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.00(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.10(m,1H,CH),1.02(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
实施例2  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体86)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.5g，收率：69.4%,mp:254.8-255.4℃。
MS(ESI):m/z337.1[M+H]+;IR(KBr):3442.3,2937.9,2361.4,2229.7,1678.0,1648.4,1603.2,1511.1,1484.4,1443.9,1427.6,1329.3,1285.0,1183.8,1167.8,1144.2,1131.1,1093.9,1033.5,1015.3cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.47(s,1H,COOH),8.37(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.31(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.81(m,2H,Ar-H),7.46(m,3H,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.00(s,3H,CH3).
实施例3  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体87)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.4g，收率：73.9%,mp:248.1-248.9℃。
MS(ESI):m/z349.1[M-H]-;IR(KBr):3425.6,2988.6,2227.1,1688.3,1654.9,1603.3,1517.4,1486.3,1434.0,1392.8,1327.2,1292.5,1177.9,1144.2,1128.3,1041.5cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.45(m,3H,Ar-H),7.37(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.28(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
实施例4  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体88)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.2g，收率：67.8%,mp:228.4-228.8℃。
MS(ESI):m/z363.1[M-H]-;IR(KBr):3426.9,3201.0,2970.9,2240.0,1723.1,1604.8,1513.5,1484.5,1441.7,1364.3,1326.9,1292.6,1292.7,1208.4,1135.4,1078.1,1040.9,1000.8cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.29(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.46(m,3H,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.20(t,2H,J=6.0Hz,CH2),1.81(m,2H,CH2),1.02(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例5  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体89)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.2g，收率：80.9%,mp:212.6-213.2℃。
MS(ESI):m/z363.1[M-H]-;IR(KBr):3447.9,2985.0,2228.3,1691.0,1652.7,1604.8,1508.1,1484.6,1449.1,1431.8,1389.6,1325.9,1286.4,1182.2,1141.9,1118.2,1102.3cm-1;1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.43(s,1H,COOH),8.34(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.79(m,2H,Ar-H),7.44(m,3H,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.90(m,1H,CH),1.35(d,6H,J=6.0Hz,CH3).
实施例6  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体90)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.1g，收率：74.7%,mp:208.9-210.1℃。
MS(ESI):m/z377.1[M-H]-;IR(KBr):3445.2,2961.2,2870.0,2227.2,1718.0,1682.8,1604.9,1527.0,1508.7,1486.2,1447.3,1432.3,1385.1,1326.2,1290.7,1215.7,1169.2,1133.4,1117.6,1083.8,1063.1,1018.3cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.47(s,1H,COOH),8.36(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.45(m,3H,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.22(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.47(m,2H,J=7.5Hz,CH2),0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例7  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体91)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.7g，收率：80.2%,mp:199.3-199.7℃。
MS(ESI):m/z377.1[M-H]-;IR(KBr):3436.5,2969.5,2359.8,2227.5,1689.1,1656.4,1602.5,1516.6,1504.9,1483.4,1427.1,1399.1,1329.9,1284.6,1172.9,1143.6,1125.1,1088.7,1027.2cm-1;1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.45(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,Ar-H),7.81(m,2H,Ar-H),7.46(m,3H,Ar-H),7.42(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.71(m,1H,CH),1.71(m,2H,Ar-H),1.33(d,3H,J=6.0Hz,CH3),0.97(t,3H,J=7.8Hz,CH3).
实施例8  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体92)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.0g，收率：65.6%,mp:193.6-194.9℃。
MS(ESI):m/z407.1[M+H]+;IR(KBr):3446.2,2931.3,2871.2,2225.7,1682.5,1652.8,1604.6,1558.8,1509.4,1484.4,1433.8,1389.1,1328.2,1292.5,1254.5,1172.5,1141.1,1076.4,1027.4,1003.8cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.46(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.79(m,2H,Ar-H),7.45(m,3H,Ar-H),7.37(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.20(t,2H,J=6.0Hz,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.44(m,2H,CH2),1.32(m,2H,CH2),1.30(m,2H,CH2),0.88(t,3H,J=6.6Hz,CH3).
实施例9  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体93)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.8g，收率：71.8%,mp:219.4-219.9℃。
MS(ESI):m/z403.1[M-H]-;IR(KBr):3429.6,2935.6,2857.9,2227.3,1690.3,1604.8,1505.6,1483.8,1433.0,1391.2,1327.2,1283.0,1170.2,1125.0,1038.7,1015.9cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.35(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.23(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.45(m,4H,Ar-H),4.71(m,1H,CH),1.91(m,2H,CH2),1.71(m,2H,CH2),1.57(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.40(m,3H,CH3).
实施例10  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体94)为原料，制备方法同粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.2g，收率：59.7%,mp:222.3-222.7℃。
MS(ESI):m/z413.1[M+H]+;IR(KBr):3444.3,2924.8,2227.4,1688.9,1605.0,1508.1,1485.1,1434.9,1382.7,1327.8,1287.8,1173.6,1118.4cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(s,1H,COOH),8.39(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.30(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.81(m,2H,Ar-H),7.45(m,9H,Ar-H),5.39(s,2H,CH2).
实施例11  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体95)为原料，制备方法同粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.9g，收率：65.9%,mp:235.4-236.6℃。
MS(ESI):m/z367.1[M+H]+;IR(KBr):3425.2,2964.2,2612.8,2230.9,1681.3,1649.1,1609.3,1578.6,1529.4,1513.1,1489.2,1448.7,1388.8,1333.2,1288.5,1249.0,1194.6,1177.6,1142.4,1115.7,1095.8,1034.5,1018.4cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.37(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.30(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.01(s,3H,CH3),3.83(s,3H,CH3).
实施例12  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体96)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.6g，收率：75.9%,mp:231.8-232.7℃。
MS(ESI):m/z379.1[M-H]-;IR(KBr):3397.5,2936.0,2358.3,2230.8,1681.5,1649.8,1606.7,1576.9,1528.8,1509.4,1488.8,1452.3,1387.9,1332.5,1283.2,1251.3,1178.1,1143.7,1118.0,1067.8,1026.9cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,Ar-H),8.36(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.01(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),4.30(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.83(s,3H,CH3),1.41(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例13  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体97)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.2g，收率：73.8%,mp:212.9-213.5℃。
MS(ESI):m/z395.1[M+H]+;IR(KBr):3424.2,2965.8,2546.4,2230.3,1680.5,1649.8,1575.7,1530.8,1510.0,1488.7,1451.3,1388.0,1328.0,1284.5,1175.8,1144.6,1118.6,1029.2,1004.0cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.36(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.26(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.38(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.19(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.83(s,3H,CH3),1.80(m,2H,CH2),1.02(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例14  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体98)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.0g，收率：72.4%,mp:215.0-216.0℃。
MS(ESI):m/z395.1[M+H]+;IR(KBr):3424.5,2979.8,2359.7,2226.4,1685.8,1604.6,1578.3,1529.3,1506.6,1486.8,1434.4,1390.1,1328.1,1285.2,1252.8,1177.1,1118.1,1101.4,1030.2cm-1;1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.34(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.24(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.81(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),6.99(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),4.90(m,1H,CH),3.81(s,3H,CH3),1.35(d,6H,J=6.0Hz,CH3).
实施例15  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体99)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.9g，收率：64.5%,mp:205.2-206.3℃。
MS(ESI):m/z407.1[M-H]-;IR(KBr):3434.9,2952.8,2229.0,1686.2,1650.0,1605.6,1577.4,1529.3,1508.4,1487.8,1451.3,1387.3,1330.5,1278.9,1248.8,1177.5,1142.7,1113.8,1060.2,1028.8cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.24(t,2H,J=6.6Hz,Ar-H),3.83(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
实施例16  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体100)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.6g，收率：65.3%,mp:135.7-136.2℃。
MS(ESI):m/z409.1[M+H]+;IR(KBr):3430.7,2972.0,2230.5,1681.7,1603.2,1577.0,1527.1,1504.9,1483.7,1435.2,1395.3,1326.1,1284.7,1250.6,1176.0,1141.8,1123.0,1089.9,1029.2cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.37(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.71(m,1H,CH),3.83(s,3H,CH3),1.72(m,2H,CH2),1.33(d,3H,J=6.0Hz,CH3),0.97(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
实施例17  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体101)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.5g，收率：68.0%,mp:202.3-202.7℃。
MS(ESI):m/z409.1[M+H]+;IR(KBr):3428.7,2933.4,2228.3,1682.6,1606.1,1577.5,1508.8,1486.6,1437.2,1389.4,1326.6,1286.2,1251.5,1177.3,1117.9,1029.0cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.37(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),8.28(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0,Ar-H),7.01(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.02(d,2H,J=6.3Hz,CH2),3.83(s,3H,CH3),2.11(m,1H,CH),1.03(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
实施例18  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体102)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.1g，收率：78.9%,mp:180.1-180.7℃。
MS(ESI):m/z437.1[M+H]+;IR(KBr):3428.9,2930.5,2855.8,2227.1,1683.7,1605.7,1580.2,1487.0,1435.8,1385.7,1326.6,1287.7,1254.3,1177.1,1142.5,1126.4cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.34(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.38(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),4.22(t,2H,J=6.3Hz,CH2),3.83(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.33(m,4H,CH2),0.89(t,3H,J=6.6Hz,CH3).
实施例19  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体103)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.6g，收率：74.8%,mp:223.9-224.6℃。
MS(ESI):m/z435.1[M+H]+;IR(KBr):3431.5,2934.0,2854.4,2228.1,1677.5,1604.5,1524.7,1505.4,1482.5,1434.5,1323.4,1284.4,1253.7,1177.8,1140.7,1124.4,1032.7cm-1;1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.37(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.24(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.01(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),4.72(m,1H,CH),3.83(s,3H,CH3),1.93(m,2H,CH2),1.73(m,2H,CH2),1.59(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.37(m,2H,CH2).
实施例20  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体104)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.1g，收率：70.1%,mp:214.0-214.8℃。
MS(ESI):m/z443.1[M+H]+;IR(KBr):3429.8,2933.3,2228.2,1683.4,1605.4,577.5,1507.5,1486.2,1438.1,1383.6,1326.3,1286.3,1251.6,1177.0,1117.3,1027.0cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.36(s,1H,COOH),8.39(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.29(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ar-H),7.83(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.44(m,6H,Ar-H),7.01(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),5.39(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3).
实施例21  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体105)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末2.9g，收率：64.4%,mp:225.2-225.8℃。
MS(ESI):m/z410.1[M+H]+;IR(KBr):3429.8,2969.2,2228.8,1687.5,1606.5,1523.0,1483.2,1449.7,1387.0,1348.8,1316.4,1288.3,1175.2,1121.6,1003.3cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.74(s,1H,COOH),8.37(s,1H,Ar-H),8.29(d,3H,J=8.7Hz,Ar-H),8.09(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.38(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.19(t,2H,CH2),1.80(m,2H,CH2),1.02(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例22  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体106)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末2.0g，收率：69.8%,mp:224.6-225.4℃。
MS(ESI):m/z432.1[M+Na]+;IR(KBr):3437.4,2982.7,2221.7,1686.2,1603.8,1526.7,1483.8,1434.4,1390.9,1349.0,1317.4,1285.8,1184.2,1100.3cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.75(s,1H,COOH),8.36(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.29(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.26(dd,1H,J=2.1Hz,J=9.3Hz,Ar-H),8.09(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),4.91(m,1H,CH),1.36(d,6H,J=6.0Hz,CH3).
实施例23  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体107)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末3.4g，收率：72.9%,mp:222.2-223.1℃。
MS(ESI):m/z424.1[M+H]+;IR(KBr):3426.9,2962.3,2360.7,2232.0,1686.5,1602.7,1523.0,1482.9,1436.4,1402.5,1349.4,1316.4,1288.9,1177.7,1145.6,1129.5,1040.3,1001.1cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.72(s,1H,COOH),8.38(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.30(m,3H,Ar-H),8.10(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.24(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.77(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2),0.93(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例24  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体108)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末2.3g，收率：74.4%,mp:218.1-218.7℃。
MS(ESI):m/z424.1[M+H]+;IR(KBr):3430.4,2977.1,1687.2,1656.9,1604.6,1569.4,1523.0,1482.5,1450.3,1393.1,1348.0,1318.2,1280.9,1141.7,1118.4,1012.7cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.75(s,1H,COOH),8.35(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.29(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.25(dd,1H,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ar-H),8.08(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.70(m,1H,CH),1.71(m,2H,CH2),1.32(d,3H,J=6.0Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例25  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体109)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末3.0g，收率：70.0%,mp:208.5-209.3℃。
MS(ESI):m/z424.1[M+H]+;IR(KBr):3443.7,3297.9,2962.5,2453.9,1885.9,1691.1,1638.8,1602.8,1579.6,1518.5,1479.9,1438.7,1394.8,1346.3,1317.4,1256.8,1162.8,1140.7,1105.6,1011.3cm-1;1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.04(s,1H,COOH),8.40(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.32(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),8.11(dd,1H,J=2.4,J=9.0Hz,Ar-H),8.09(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.31(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.00(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.14(m,1H,CH),1.02(d,6H,J=6.6Hz,CH3).
实施例26  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体110)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末2.8g，收率：65.9%,mp:252.1-252.7℃。
MS(ESI):m/z452.1[M+H]+;IR(KBr):2928.7,2856.7,2227.9,1691.3,1604.4,1523.3,1482.9,1434.2,1385.6,1347.7,1317.9,1287.1,1173.6,1117.3,1000.8cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(s,1H,Ar-H),8.28(m,3H,Ar-H),8.10(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.23(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.78(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.33(m,4H,CH2),0.89(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
实施例27  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体111)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末2.9g，收率：79.6%,mp:220.7-221.7℃。
MS(ESI):m/z450.1[M+H]+;IR(KBr):3341.7,2943.8,2860.4,2222.2,1688.8,1603.3,1529.7,1482.5,1436.5,1407.8,1343.7,1317.5,1289.4,1270.4,1173.7,1142.9,1124.0,1102.8,1039.1,1014.7cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.68(s,1H,COOH),8.33(s,1H,Ar-H),8.28(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.22(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.7Hz,Ar-H),8.08(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),4.70(s,1H,CH),1.91(m,2H,CH2),1.72(m,2H,CH2),1.56(m,2H,CH2),1.41(m,4H,CH2).
实施例28  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体112)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得浅黄色粉末3.0g，收率：76.3%,mp:241.1-242.3℃。
MS(ESI):m/z458.1[M+H]+;IR(KBr):3432.5,2927.7,2227.4,1690.1,1604.0,1522.0,1483.0,1435.8,1384.0,1349.4,1317.5,1290.1,1176.3,1117.0，1014.4cm-1;1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.67(s,1H,COOH),8.41(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.29(d,3H,J=9.0Hz,Ar-H),8.10(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.44(m,6H,Ar-H),5.39(s,2H,CH2).
实施例29  2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体113)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.2g，收率：68.3%,mp:211.5-212.4℃。
MS(ESI):m/z341.0[M-H]-;IR(KBr):3119.0,2244.7,1718.1,1603.9,1578.9,1533.1,1512.3,1491.3,1457.0,1434.1,1413.6,1368.6,1289.4,1214.6,1167.1,1132.5,1108.5,1077.9,1043.1,1023.7,1008.2cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(d,1H,J=3.7Hz,Ar-H),8.35(d,1H,J=2.2Hz,Ph-H）,8.30(dd,1H,J=2.3Hz,J=8.9Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=0.8Hz,J=5.0Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=8.9Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.02(s,3H,CH3).
实施例30  2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体114)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.9g，收率：75.9%,mp:215.8-216.5℃。
MS(ESI):m/z355.0[M-H]-;IR(KBr):3428.6,2987.1,2588.0,1689.1,1605.0,1514.7,1487.1,1449.9,1421.2,1393.1,1366.1,1345.8,1292.3,1261.6,1212.8,1178.1,1132.4,1038.7cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.67(s,1H,COOH),8.38(d,1H,J=3.9Hz,Ar-H),8.33(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.74(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.19(m,1H,Ar-H),4.29(q,2H,J=6.9Hz,CH2),1.41(t,3H,J=6.9Hz,CH3).
实施例31  2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体115)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.1g，收率：82.2%,mp:214.3-215.2℃。
MS(ESI):m/z369.0[M-H]-;IR(KBr):3440.4,2969.2,2871.0,2611.8,1677.9,1602.8,1532.1,1510.4,1489.3,1447.3,1418.4,1365.6,1288.7,1273.0,1210.6,1172.9,1133.0,1091.2,1047.6,1000.5cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.63(s,1H,COOH),8.38(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),8.31(s,1H,Ph-H),8.24(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.74(d,1H,J=4.8Hz,Ar-H),7.38(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.19(m,1H,Ar-H),4.28(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.80(m,2H,CH2),1.02(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
实施例32  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体116)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.0g，收率：87.7%,mp:220.0-220.5℃。
MS(ESI):m/z371.0[M+H]+;IR(KBr):3119.3,2979.7,2244.4,1711.7,1603.6,1530.5,1505.1,1486.6,1449.2,1412.7,1375.0,1359.3,1288.3,1266.7,1225.9,1131.9,1107.4,1081.7,1044.5cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.9Hz,Ar-H),8.34(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H),8.25(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(d,1H,J=4.8Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.92(m,1H,CH),1.37(d,6H,J=6.0Hz,2(CH3)).
实施例33  2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体117)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.6g，收率：80.5%,mp:207.4-208.4℃。
MS(ESI):m/z385.1[M+H]+;IR(KBr):3438.5,2955.4,2611.8,2229.2,1684.1,1604.1,1510.3,1490.3,1449.1,1418.1,1387.6,1364.7,1263.6,1211.1,1171.2,1131.3,1085.2,1046.2,1001.4cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(d,1H,J=3.3Hz,Ar-H),8.32(s,1H,Ph-H),8.25(d,J=9.0Hz,Ph-H),7.74(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.7Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.23(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.77(m,2H,CH2),1.49(m,2H,CH2),0.97(t,3H,J=7.5Hz,CH3)
实施例34  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体118)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末5.1g，收率：86.8%,mp:201.0-202.2℃。
MS(ESI):m/z385.1[M+H]+;IR(KBr):3443.3,2962.7,2230.4,1683.6,1605.7,1537.3,1510.4,1491.2,1450.1,1419.8,1392.1,1366.8,1289.1,1170.5,1116.9,1046.4,1009.9cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),8.35(s,1H,Ph-H),8.27(dd,J=0.6Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.02(d,2H,J=6.3Hz,CH2),2.11(m,1H,CH),1.03(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
实施例35  2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体119)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.7g，收率：71.0%,mp:209.0-211.0℃。
MS(ESI):m/z385.1[M+H]+;IR(KBr):3439.4,2972.6,2612.4,2226.6,1670.3,1604.5,1532.0,1506.5,1488.6,1455.0,1422.5,1388.0,1365.3,1271.4,1211.8,1116.6,1088.2,1047.1,1027.1cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H),8.26(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=1.2Hz,J=4.8Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.73(m,1H,CH),1.72(m,2H,CH2),1.34(d,3H,J=6.0Hz,CH3),0.97(t,3H,J=7.5Hz,CH3).
实施例36  2-(3-氰基-4-正戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体120)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.6g，收率：81.7%,mp:199.1-199.6℃。
MS(ESI):m/z397.1[M-H]-;IR(KBr):3446.2,2953.9,2229.7,1677.8,1604.8,1510.2,1488.8,1447.8,1420.1,1388.3,1365.8,1288.8,1133.1,1047.6,1003.6cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),8.32(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.24(dd,1H,J=2.1Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.21(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.79(m,2H,CH2),1.40(m,4H,CH2CH2),0.91(t,3H,J=7.2Hz,CH3).
实施例37  2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体121)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.3g，收率：69.8%,mp:212.0-212.5℃。
MS(ESI):m/z399.1[M+H]+;IR(KBr):3217.6,2958.9,2875.0,2231.4,1711.2,1602.6,1512.6,1483.4,1448.4,1416.8,1372.5,1292.4,1271.7,1216.1,1194.4,1130.6,1110.0,1084.4,1046.0,1031.3cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.34(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.43(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.26(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.82(m,1H,CH),1.70(q,2H,J=6.3Hz,CH2),0.97(d,6H,J=6.6Hz,2(CH3)).
实施例38  2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体122)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末5.3g，收率：75.2%,mp:223.1-224.2℃。
MS(ESI):m/z413.1[M+H]+;IR(KBr):3171.0,2957.6,2928.5,2854.4,2239.0,1710.6,1605.0,1574.1,1533.1,1512.2,1492.9,1449.0,1417.2,1397.0,1364.8,1290.2,1206.3,1180.0,1132.3,1105.8,1077.8,1041.1,1011.3cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.65(s,1H,COOH),8.39(dd,1H,J=0.6Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.35(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.27(dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(d,1H,J=4.5Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.24(t,2H,J=6.3Hz,CH2),1.78(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.34(m,4H,CH2CH2),0.89(t,3H,J=6.6Hz,CH3).
实施例39  2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体123)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末4.6g，收率：74.5%,mp:189.4-190.3℃。
MS(ESI):m/z427.1[M+H]+;IR(KBr):3432.9,2927.1,2853.6,2610.6,2229.6,1684.6,1605.2,1511.5,1490.9,1450.2,1420.7,1387.1,1365.0,1278.2,1212.1,1175.4,1116.5,1084.7,1047.2cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.70(s,1H,COOH),8.39(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.34(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H）,8.27(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=0.9Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.23(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.78(m,2H,CH2),1.74(m,2H,CH2),1.34(m,6H,CH2CH2CH2),0.88(t,3H,J=6.6Hz,CH3).
实施例40  2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体124)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末2.2g，收率：70.2%,mp:231.0-231.9℃。
MS(ESI):m/z411.1[M+H]+;IR(KBr):3444.2,2941.1,2855.6,2226.2,1667.2,1604.5,1505.7,1489.5,1453.9,1424.6,1388.6,1364.9,1269.0,1212.0,1173.1,1121.2,1089.4,1044.9cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(dd,1H,J=0.9Hz,J=3.6Hz,Ar-H),8.35(d,1H,J=2.4Hz,Ph-H）,8.25(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.48(d,1H,J=9.3Hz,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),4.73(m,1H,CH),1.93(m,2H,CH2),1.74(m,2H,CH2),1.61(m,2H,CH2),1.50(m,2H,CH2),1.38(m,2H,CH2).
实施例41  2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体125)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.8g，收率：69.4%,mp:233.5-234.5℃。
MS(ESI):m/z419.1[M+H]+;IR(KBr):3425.2,2918.7,2605.8,1682.1,1648.1,1603.4,1533.0,1510.4,1489.8,1446.6,1417.0,1384.3,1364.9,1290.7,1271.1,1210.5,1172.4,1134.8,1087.9,1047.5,1016.0cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.65(s,1H,COOH),8.39(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,J=1.8Hz,Ph-H),8.28(dd,J=1.8Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.75(d,1H,J=5.1Hz,Ar-H),7.45(m,6H,Ph-H),7.19(m,1H,Ar-H),5.39(s,2H,CH2).
实施例42  2-[3-氰基-4-(4-叔丁基)氧基]苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体126)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.5g，收率：64.8%,mp:178.2-179.3℃。
MS(ESI):m/z475.1[M+H]+;IR(KBr):3452.6,2965.9,2235.0,1708.6,1652.0,1606.8,1507.9,1490.9,1460.7,1384.8,1274.2,1203.3,1109.0,1081.8,1043.1cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H,J=1.2Hz,Ar-H),8.39(d,1H,J=1.8Hz,Ph-H),8.30(dd,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.75(dd,1H,J=1.2Hz,J=5.1Hz,Ar-H),7.53(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),7.45(m,4H,Ph-H),7.20(m,1H,Ar-H),5.36(s,2H,CH2),1.30(s,9H,3(CH3)).
实施例43  2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体127)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末1.2g，收率：85.6%,mp:193.8-194.8℃。
MS(ESI):m/z353.1[M-H]-;IR(KBr):3344.0,2981.2,2935.8,2228.6,1731.1,1699.9,1686.3,1605.4,1538.5,1506.1,1449.7,1435.7,1385.1,1331.1,1289.3,1218.8,1192.7,1159.5,1119.8,1104.9,1077.7,1033.3cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.56(s,1H,COOH),8.32(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.24(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.0Hz,Ph-H),7.84(d,1H,J=0.6Hz,Ar-H),7.51(d,1H,J=3.3Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=6.3Hz,Ph-H),6.65(m,1H,Ar-H),4.89(m,1H,CH),1.33(d,6H,J=6.3Hz,2(CH3)).
实施例44  2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体128)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.1g，收率：87.3%,mp:174.4-175.6℃。
MS(ESI):m/z369.1[M+H]+;IR(KBr):3455.8,2968.2,2922.2,2227.7,1715.6,1605.4,1574.6,1506.7,1487.8,1470.7,1433.2,1384.3,1296.3,1270.6,1244.0,1215.8,1180.2,1139.7,1083.8,1031.3,1010.0cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.28(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.87(d,1H,J=0.9Hz,Ar-H),7.49(dd,1H,J=0.4Hz,J=3.3Hz,Ar-H),7.37(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),6.67(m,1H,Ar-H),4.01(d,2H,J=6.6Hz,CH2),2.07(m,1H,CH),0.99(d,6H,J=6.9Hz,2(CH3)).
实施例45  2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸的制备
按照通法八，以(中间体129)为原料，粗品经（无水乙醇：丙酮=1：1）重结晶，得白色粉末3.2g，收率：86.9%,mp:176.8-177.3℃。
MS(ESI):m/z383.1[M+H]+;IR(KBr):3352.3,2960.1,2226.6,1731.4,1684.3,1649.5,1606.5,1578.4,1558.7,1539.5,1505.7,1470.9,1449.7,1435.7,1385.1,1333.6,1293.7,1218.8,1193.7,1160.1,1120.5,1078.0,1033.3,1000.9cm-1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.66(s,1H,COOH),8.36(d,1H,J=2.1Hz,Ph-H),8.30(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.7Hz,Ph-H),7.88(d,1H,J=0.6Hz,J=1.5Hz,Ar-H),7.55(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J=9.0Hz,Ph-H),6.69(m,1H,Ar-H),4.27(t,2H,J=6.6Hz,CH2),1.84(m,1H,CH),1.70(q,2H,J=6.9Hz,CH2),0.97(d,6H,J=6.3Hz,2(CH3)).
化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸片剂的制备
处方组成及含量：
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸  50g
乳糖                114g
微晶纤维素          142g
羧甲基淀粉钠        24g
硬脂酸镁            5g
制成                1000片
包衣液处方：
欧巴代（03B28796）  21g
95%乙醇             适量
制成约430ml
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95%乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在容器中加入适量的95%乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代（03B28796）固体粉末均匀的加入到漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时可提高转速以保持适当的漩涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸胶囊剂的制备
处方组成及含量：
化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸  50g
PEG-400           250g
1,2-丙二醇        250g
吐温-80           125g
制成              1000个胶囊
工艺：
取处方量2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸，加入PEG-400、吐温-80及1,2-丙二醇，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
试剂：黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤、焦磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠。
仪器：电子分析天平（AR1140型），电热恒温水浴锅（DK-98-1型），台式离心机（TDL80-2B型），紫外可见分光光度计（WFZ UV-2000型）受试样品（代号）：阳性药FBST,实施例1-45
2.实验方法：
2.1药物配置方法
化合物用10%KOH溶液溶解成10mM母液，临用时以反应稀释液稀释，现配现用。
酶活力检测方法：
配制反应稀释液：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3.
黄嘌呤氧化酶购至sigma，临用时用反应稀释液稀释，反应体系中黄嘌呤氧化酶25U/L，黄嘌呤200μmol/L。反应时依次加入黄嘌呤氧化酶、受试药物(阳性药物采用非布司他FBST-00)、25℃孵育15min后加入黄嘌呤、25℃孵育2h后与295nm处检测吸光度，空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS（17.0）统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett’s test分析方法进行组间比较。
3.实验结果:
实验结果表明，所合成的45个目标化合物显示出较好的黄嘌呤氧化酶抑制活性（实验数据见表1）。
表145种样品10μg/ml对黄嘌呤氧化酶活性的影响（M+SE）
化合物编号 抑制率（%）
溶剂对照 0.21±0.32
阳性药FBST 90.89±0.16***
实施例1 19.18±1.14***
实施例2 8.08±0.49***
实施例3 8.67±1.49**
实施例4 13.64±3.42*
实施例5 5.29±0.36
实施例6 8.96±1.80**
实施例7 9.08±0.48**
实施例8 6.03±0.58**
实施例9 7.23±1.45**
实施例10 5.74±0.79**
实施例11 14.17±4.47*
实施例12 32.12±4.54***
实施例13 59.03±1.92***
实施例14 14.83±4.16*
实施例15 7.68±0.47**
实施例16 86.16±0.37***
实施例17 5.90±0.15*
实施例18 5.46±0.73*
实施例19 9.91±0.62**
实施例20 5.71±0.67**
实施例21 91.24±0.28***
实施例22 88.01±0.74***
实施例23 6.97±0.45**
实施例24 27.93±1.57***
实施例25 19.49±1.39***
实施例26 6.54±1.53*
实施例27 19.83±3.54**
实施例28 11.99±4.34*
实施例29 19.88±1.02**
实施例30 24.37±2.21***
实施例31 7.95±1.97**
实施例32 60.50±0.84***
实施例33 79.30±1.22***
实施例34 13.66±2.12**
实施例35 35.32±2.39***
实施例36 12.83±3.67*
实施例37 35.01±1.54***
实施例38 79.72±3.92***
实施例39 25.81±1.33***
实施例40 21.26±2.91***
实施例41 5.63±0.74**
实施例42 9.96±0.94***
实施例43 27.33±0.69***
实施例44 6.77±0.43***
实施例45 5.92±0.81***
*与溶剂对照组比较，P＜0.05；**：与溶剂对照组比较，P＜0.01；***，与溶剂对照组比较，P＜0.001。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA00003388688500011
式中：
R2为取代或无取代的苯基、取代或无取代的芳杂环基；
A为氧原子、硫原子或氮原子；
R1为可取代的直链或支链的脂肪烃基、取代或无取代的脂环烃基、取代或无取代的芳基烷基。
2.根据权利要求1所述通式I所示化合物，其特征在于，R2为苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或呋喃基。
3.根据权利要求1所述通式I所示化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、环己基、苄基、或对叔丁基苄基。
4.权利要求1所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，它们选自如下化合物：
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-环己氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-[3-氰基-4-(4-叔丁氧基)苄氧基]苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸。
5.一种制备权利要求1所述通式I所示化合物的关键中间体，其特征在于，所述中间体包括：
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-氰基4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸酯
2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸酯。
6.一种如权利要求1～4任一所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-苯基噻唑-5-甲酸；
(2)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(4-甲氧基)苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-甲氧基)苯基噻唑-5-甲酸；
(3)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基基)苯基噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(4-硝基)苯基-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(4-硝基)苯基噻唑-5-甲酸；
(4)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(2-噻吩)-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-噻吩)噻唑-5-甲酸；
(5)2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸的制备
以对羟基苯甲腈为起始原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与卤代烃烃化得3-溴-4-烷氧基苯甲腈，然后经硫代甲酰化得到中间体3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体再和2-(4-甲基)苯磺酰氧基-3-(2-呋喃)-3-氧代丙酸乙酯经过环合反应，制得2-(3-溴-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯，再与氰化亚铜反应得2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸乙酯，最后通过水解反应，制得目标化合物2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-(2-呋喃)噻唑-5-甲酸。
7.一种药用组合物，它包含权利要求1所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
8.一种如权利要求7所述的药用组合物的制备方法，其特征在于：将通式I所示化合物或其药学上可药用的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，其中含有5-20%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂。
9.一种如权利要求1所述通式I所示化合物或其可药用的盐、溶剂化物及其组合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病药物中的用途。
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