CN110156769A - 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。本发明提供了具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，还提供了制备所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II或III所示。其中，R如权利要求和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。正常男性的血尿酸为150-380 μmol/L，女性更年期以前为100-300μmol/L，更年期以后其值接近男性。37℃时血清尿酸的饱和浓度约为416μmol/L，高于此值即为高尿酸血症。高尿酸血症是痛风病的生化基础。
痛风在普通人群中的发病率为1％-2％，发达国家的发病率较高，英国和德国的发病率达到1.4％。据有关文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病(Clin.2003,25:1593-1610).我国在1980年时还是痛风病很少见的国家，近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，到2008年我国痛风发病率在一般人群中达1.1％(The Journal of Foot and Ankle Surgery 48(1):70-73)，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
嘌呤代谢过程中的黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XO)是尿酸生成的关键酶，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效减少尿酸的生成。在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而可以有效地减少尿酸的生成，起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。
鉴于目前市场上的痛风治疗药物种类十分有限，研制高效低毒的抗痛风药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和在制备抗痛风药物中的用途。
具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本发明优选具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
本发明优选具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，
R为氢、甲氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异戊烯氧基、炔丙氧基、环丙甲氧基、环戊氧基、环己甲氧基、苄氧基、3-氟苄氧基、4-氟苄氧基、3-氯苄氧基、4-氯苄氧基、3-溴苄氧基、4-溴苄氧基、3-甲基苄氧基、4-甲基苄氧基、 3-甲氧基苄氧基、4-甲氧基苄氧基或4-叔丁基苄氧基。
具体地，本发明提供的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，是下述化合物(1)～(22)中的任一个：
(1)3-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-0)、
(2)3-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-1)、
(3)3-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-2)、
(4)3-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-3)、
(5)3-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-4)、
(6)3-[4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-5)、
(7)3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-6)、
(8)3-[4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-7)、
(9)3-[4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-8)、
(10)3-[4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-9)、
(11)3-[4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-10)、
(12)3-[4-(3-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-11)、
(13)3-[4-(4-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-12)、
(14)3-[4-(3-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-13)、
(15)3-[4-(4-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-14)、
(16)3-[4-(3-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-15)、
(17)3-[4-(4-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-16)、
(18)3-[4-(3-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-17)、
(19)3-[4-(4-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-18)、
(20)3-[4-(3-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-19)、
(21)3-[4-(4-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-20)、
(22)3-[4-(4-叔丁基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-21)。
本发明还提供了一种制备所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II或III所示：
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本发明优选具有通式II或IIII所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的中间体，
其中，
R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
具体地，本发明提供了如下中间体：
本发明还提供了所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，步骤如下：
1)以对羟基苯甲腈为起始原料，在羟基邻位选择性硝化得到4-氰基-3-硝基苯甲腈(ZZF-B)，再在以甲醇为溶剂的体系中进行硝基的H2/Pd还原，得到的还原产物(ZZF-C)，再与叠氮化钠、原甲酸三乙酯在溶剂冰醋酸中环合得到4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P)，环合产物与在以碳酸钾为碱，DMF为溶剂的体系中与卤代烃发生烃化反应得到4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，烃化产物在DMSO中以NaHCO3催化，同盐酸羟胺反应生成N′-羟基-4-烷氧基-3-(1H- 四唑-1-基)苯甲脒，生成的N′-羟基苯甲脒在二氯甲烷中以DBU催化，与CDI发生环合反应制得化合物3-[4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)- 酮(ZZF-1～21)。
2)以间氨基苯甲腈为原料，与叠氮化钠、原甲酸三乙酯在冰醋酸体系中环合得到3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-0)，再在NaHCO3催化下与盐酸羟胺反应得到N′-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-0)，再在DBU催化下与CDI反应得到3-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-0)。
条件和试剂:I.HNO3(68％),AcOH,75℃,0.5h；II.Pd-C(10％),H2,MeOH,r.t., 2h；III.NaN3,CH(OEt)3,AcOH,N2,60℃,24h；IV.RX,K2CO3,KI,DMF,N2, 45-70℃；V.H2NOH·HCl,NaHCO3,DMSO,80℃,1.5h；VI.CDI,DBU,DCM, 30℃,1h.
条件和试剂：I.NaN3,CH(OEt)3,AcOH,N2,60℃,24h；II.H2NOH·HCl, NaHCO3，
DMSO，80℃，1.5h；III.CDI,DBU,DCM,30℃,1h.
本发明提供了一种药物组合物，其包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，及其异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。
含本发明的化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington: theScience and Practice of Pharmacy,19th,ED.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5％-20％、优选0.5％-10％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，以及可药用的赋形剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以使胶囊、小袋、纸或其他溶剂的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。该活性化合物可以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体以水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油单酯或甘油二酯、季四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。可以通过本领域抑制的方法配置本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以使无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和 (或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物发生反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性化合物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服、鼻腔、经皮、肺部，或肠胃外给药，例如直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球的形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I的化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂包括增溶剂如丙二醇、表面活性剂和吸收促进剂如卵磷脂或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或) 马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂。
本发明提供了一种治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病的药物，其包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐。
具体实施方式
下面的实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
按照如上的流程制备
实施例1. 4-羟基-3-硝基苯甲腈(ZZF-B)的制备
于1000mL三颈瓶中，加入4-氰基苯酚(100g,0.84mol)，冰醋酸(300mL)，室温下搅拌均匀。将68％的浓硝酸(58mL,0.88mol)缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中控制温度在75℃以内，滴加完毕，75℃反应0.5小时。反应毕，将反应液倒入500mL冰水中搅拌30min，析出黄色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品100g，产率：72.5％，所得产品经40％甲醇重结晶。mp 144.2℃-145.6℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(s,1H,OH),8.43(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),7.94(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H).ESI-MS: m/z163.0[M-H]-.
实施例2. 3-氨基-4-羟基苯甲腈(ZZF-C)的制备
于1000mL单口瓶中加入4-羟基-3-硝基苯甲腈(100g,0.61mol)、Pd–C(15g, 10％)和无水甲醇500mL，室温下氢气保护反应2小时，反应毕，抽滤除去Pd–C，滤液减压浓缩至干，冷却，得深棕色固体粉末，产率：84.5％。mp 137.1℃-140.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.23(s,1H,OH),6.86(d,J ＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.84(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H,Ar-H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H, Ar-H),4.99(s,2H,NH2).
实施例3. 4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P)的制备
于500mL单口瓶中加入3-氨基-4-羟基苯甲腈(80g,0.60mol)、原甲酸三乙酯(106.70g,0.72mol)、叠氮化钠(39g,0.60mol)和冰醋酸240mL，60℃氮气保护下搅拌反应24小时，反应毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤2次，干燥，粗产物以无水乙醇重结晶，得灰色固体，产率：52.3％。mp 194.8℃-196℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H,OH),9.83(s,1H, Ar-H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H,Ar-H),7.26(d,J ＝8.6Hz,1H,Ar-H).
实施例4. 3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-0)的制备
以3-氨基苯甲腈为原料，制备方法同ZZF-P，无水乙醇重结晶，得暗红色固体，收率：67.2％。mp 141.6℃-142.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(s, 1H),8.50(s,1H),8.30(m,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H).
实施例5. 4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-1～21)的制备
5.1 4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-1)的制备
于100mL单口瓶中加入4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(1g,5.34mmol)、无水碳酸钾(2.20g,16.02mmol)和DMF 8mL，室温下搅拌30min，冰浴下滴加碘甲烷(0.83g,5.88mmol)的DMF溶液3mL。滴加完毕，滴加完毕，35℃氮气保护下反应5小时，反应毕，抽滤，滤饼用DMF洗涤2次，合并滤液和洗液，倒入20mL冷水中，室温搅拌10分钟，抽滤，得灰色固体0.94g，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)重结晶，得白色固体，产率：60.9％。mp 172.3℃-174.1℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.85(s,1H,Ar-H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),3.96(s, 3H,CH3).ESI-MS m/z 202.4[M+H]+,224.4[M+Na]+.
5.2 4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-3)的制备
于100mL单口瓶中加入4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(3g,16.03mmol)、无水碳酸钾(6.65g,48.09mmol)、碘化钾(27mg,0.16mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)24mL，室温下搅拌30min，滴加溴代异丁烷(3.07g,22.44mmol)的DMF 溶液6mL。滴加完毕，70℃氮气保护下反应10小时，反应毕，抽滤，滤饼用 DMF洗涤2次，合并滤液和洗液，减压浓缩除去3/4的DMF，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无机盐，减压蒸出乙酸乙酯，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(4:9)重结晶，得白色针状晶体，产率：72.2％。mp 139.2℃-140.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H, Ar-H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.10(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J ＝8.8Hz,1H,Ar-H),3.98(d,J＝6.3Hz,2H,CH2),1.95(m,J＝6.6Hz,1H,CH), 0.84(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z244.4[M+H]+,266.3[M+Na]+,508.9 [2M+Na]+.
5.3 4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-2)的制备
以溴代异丙烷为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得淡红色固体，产率：70.7％。mp 135.6℃-136.6℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H,Ar-H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.92(m,J ＝6.0Hz,1H,CH),1.27(d,J＝6.0Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z 480.8[2M+Na]+.
5.4 4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-4)的制备
以溴代异戊烷为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得白色固体，产率：73.5％。mp 108.7℃-109℃.1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H,Ar-H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.10(dd,J＝8.8, 2.1Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),4.22(t,J＝6.3Hz,2H,CH2),1.57 (m,J＝12.2,6.0Hz,CH2,CH),0.83(d,J＝6.3Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z 258.3[M+H]+,280.2[M+Na]+,536.8[2M+Na]+.
5.5 4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-5)的制备
以1-溴-3-甲基-2-丁烯为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得淡粉色固体，产率：62.4％。mp 126.3℃-127.2℃.1H-NMR (600MHz,DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H,Ar-H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.09 (dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.37(t,J＝6.6Hz,1H, CH),4.78(d,J＝6.7Hz,2H,CH2),1.69(d,J＝23.2Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z 256.2[M+H]+,278.2[M+Na]+,532.8[2M+Na]+.
5.6 4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-6)的制备
以3-溴丙炔为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得白固体，产率：60.5％。mp 138.4℃-138.9℃.1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δppm:9.83(s,1H,Ar-H),8.32(m,1H,Ar-H),8.15(m,1H,Ar-H),7.61(d, J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.15–5.03(m,2H,CH2),3.74(d,J＝2.6Hz,1H,CH).
5.7 4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-7)的制备
以溴甲基环丙烷为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)重结晶得白色固体，产率：71.2％。mp 139.1℃-140.2℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.81(s,1H,Ar-H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Ar-H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),4.09(d,J ＝7.1Hz,2H,CH2),1.20(m,J＝15.1,10.3,5.3,2.4Hz,1H,CH),0.53(m,2H,CH2), 0.31(m,2H,CH2).
5.8 4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-8)的制备
以溴代环戊烷为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)重结晶得灰白色固体，产率：67.9％。mp 148℃-149.1℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.75(s,1H,Ar-H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.11(m,J ＝5.6,2.5Hz,1H,CH),1.88(m,2H,CH2),1.66(m,2H,CH2),1.54(m,4H,CH2). ESI-MS m/z 256.3[M+H]+,278.2[M+Na]+.
5.9 4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-9)的制备
以溴甲基环己烷为原料，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得淡粉色固体，产率：63.5％。mp 120.6℃-122.2℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.78(s,1H,Ar-H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.09(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),4.01(d,J ＝6.2Hz,2H,CH2),1。65(m,6H,CH2),1.17(m,J＝12.3,3.2Hz,2H,CH2),1.07(m, J＝12.6,3.2Hz,1H,CH),0.91(m,J＝12.4,3.4Hz,2H,CH2).
5.10 4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-10)的制备
以氯化苄为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉红色固体，产率：68.8％。mp 148.3℃-149℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.83(s,1H,Ar-H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.35(m, 5H,Ar-H),5.36(s,2H,CH2).ESI-MS m/z576.8[2M+Na]+.
5.11 4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-11)的制备
以3-氟苄氯为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉白色固体，产率：74.3％。mp 142.6℃-144.7℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.87(s,1H,Ar-H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.13(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.53(m, 1H,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),7.16(m,1H,Ar-H),5.38(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 296.3[M+H]+,318.2[M+Na]+.
5.12 4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-12)的制备
以4-氟苄氯为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉红色固体，产率：73.6％。mp 160.7℃-161.6℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.83(s,1H,Ar-H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45(dd, J＝8.4,5.6Hz,2H,Ar-H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),5.34(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 296.4[M+H]+,318.2[M+Na]+.
5.13 4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-13)的制备
以3-氯苄氯为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉红色固体，产率：57.4％。mp 157.2℃-158.5℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.88(s,1H,Ar-H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.14(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J ＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.42(m,2H),7.34(dd,J＝5.0,3.4Hz,1H,Ar-H),5.37(s,2H, CH2).
5.14 4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-14)的制备
以4-氟苄氯为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉白色固体，产率：58％。mp 195.9℃-197℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.84(s,1H,Ar-H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J ＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.35(s,2H,CH2).
5.15 4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-15)的制备
以3-溴苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得红色固体，产率：61.8％。mp 161.9℃-162.2℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.87(s,1H,Ar-H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.14(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.60(m,2H,Ar-H),7.54(m,J＝7.5,1.8 Hz,1H,Ar-H),7.35(m,2H,Ar-H),5.36(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 378.2[M+Na]+.
5.16 4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-16)的制备
以4-溴苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉红色固体，产率：64.1％。mp 181.3℃-183.6℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.84(s,1H,Ar-H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J ＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),5.34(s,2H,CH2).
5.17 4-[(3-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-17)的制备
以3-甲基苄氯为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得红色固体，产率：74.4％。mp 154.3℃-155.1℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s,1H,Ar-H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.22(m, 4H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3).
5.18 4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-18)的制备
以4-甲基苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得红色固体，产率：58.2％。mp 161.2℃-162.5℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:δ9.80(s,1H,Ar-H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.11(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.26(d,J ＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),5.29(s,2H,CH2),2.28(s,3H, CH3).ESI-MS m/z 604.6[2M+Na]+.
5.19 4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-19)的制备
以3-甲氧基苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉白色固体，产率：53.7％。mp 134.4℃-135.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.81(s,1H,Ar-H),8.29(d, J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.10(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H, Ar-H),7.29(m,4H,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 308.3[M+H]+,330.2[M+Na]+.
5.20 4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-20)的制备
以4-甲氧基苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉白色固体，产率：67.7％。mp 148.9℃-150.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H,Ar-H),8.29(d,J ＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H, Ar-H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),5.26(s,2H, CH2),3.74(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 330.2[M+Na]+.
5.21 4-[(4-叔丁基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-21)的制备
以4-叔丁基苄溴为原料，反应温度45℃，制备方法同ZZF-P1-3，所得粗产物经石油醚：乙酸乙酯(1:1)热打浆得粉白色固体，产率：65％。mp 135.6℃-136.6℃. 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.84(s,1H,Ar-H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.40(m, 2H,Ar-H),7.29(m,2H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),1.26(s,9H,CH3).ESI-MS m/z 356.4[M+Na]+.
实施例6.N′-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-0)的制备
于50mL单口瓶中加入DMSO 6.6g，30℃控温搅拌30min后取盐酸羟胺 (2.03g,29.2mmol)加入反应瓶中搅拌5min，加入碳酸氢钠(3.29g,39.13mmol) 控温50℃解离1小时，加入3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈(ZZF-P1-0,1g,5.84mmol)， 80℃反应1.5小时。反应毕，将反应液冷却至15℃，加入21.5mL冷水，搅拌 20min，抽滤，滤饼用水洗涤2次，干燥，得白色固体粉末，产率：81.6％。mp 188.9℃-189.2℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.16(s,1H,Ar-H), 9.92(s,1H,NOH),8.23(s,1H,Ar-H),7.91(m,2H,Ar-H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H, Ar-H),6.03(s,2H,NH2).ESI-MS m/z m/z 227.9[M+Na]+.
实施例7.N′-羟基-4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-1～21)的制备
7.1 N′-羟基-4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-1)的制备
以ZZF-P1-1为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：86.4％。 mp183.8℃-183.9℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s,1H,NOH), 9.68(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H, Ar-H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.91(s,2H,NH2),3.90(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 235.4[M+H]+,257.3[M+Na]+,468.9[2M+H]+.
7.2 N′-羟基-4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-2)的制备
以ZZF-P1-2为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：75.5％。 mp182.6℃-183℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.75(s,1H,NOH), 9.67(s,1H,Ar-H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.87(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),4.80(m,1H,CH),1.25(d,J ＝6.0Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z263.3[M+H]+,285.2[M+Na]+.
7.3 N′-羟基-4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-3)的制备
以ZZF-P1-3为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：80％。mp 172.6℃-174.1℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.76(s,1H,NOH), 9.67(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.37(d，J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),3.91(d,J＝6.4Hz，2H， CH2)，1.95(dt，J＝13.2，6.6Hz,1H,CH),0.85(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z 275.3[M-H]-.
7.4 N′-羟基-4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-4)的制备
以ZZF-P1-4为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：80.7％。 mp170.1℃-171.2℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.75(s,1H,NOH), 9.67(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.88(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),4.15(t,J＝6.3Hz,2H), 1.59(m,3H,CH2,CH),0.85(d,J＝6.3Hz,6H,CH3).
7.5 N′-羟基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-5)的制备
以ZZF-P1-5为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率：78.8％。 mp175.4℃-176.8℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.76(s,1H,NOH), 9.67(s,1H,Ar-H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.88(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),5.37(t,J＝6.6Hz,1H,CH), 4.70(d,J＝6.6Hz,2H,CH2),1.69(d,J＝17.2Hz,6H,CH3).ESI-MS m/z 289.5[M+H]+,311.4[M+Na]+.
7.6 N′-羟基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-6)的制备
以ZZF-P1-6为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：77.5％。 mp156.4℃-157.2℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.79(s,1H,NOH), 9.71(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H)，7.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H,Ar-H),5.92(s,2H,NH2),4.98(d,J＝2.3Hz,2H, CH2),3.66(t,J＝2.3Hz,1H，CH).ESI-MSm/z 517.0[2M+H]+.
7.7 N′-羟基-4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-7)的制备
以ZZF-P1-7为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：73.4％。 mp175.2℃-176.1℃(分解).1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm:9.79(s，1H，NOH)， 9.67(s，1H，Ar-H)，7.98(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.87(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),4.01(d,J＝7.0Hz,2H, CH2),1.20(m,1H,CH),0.52(m,2H,CH2),0.30(m,2H,CH2).
7.8 N′-羟基-4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-8)的制备
以ZZF-P1-8为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：69.2％。 mp178.1℃-178.9℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.72(s,1H,NOH), 9.68(s,1H,Ar-H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.88(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H, Ar-H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.90(s,2H,NH2),5.02(m,1H,CH),1.88(m, 2H,CH2),1.68(d,J＝13.1Hz,2H,CH2),1.54(t,J＝7.0Hz,4H,CH2).ESI-MS m/z m/z 289.6[M+H]+,311.4[M+Na]+.
7.9 N′-羟基-4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-9)的制备
以ZZF-P1-9为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得白色固体粉末，产率：77％。 mp186.7℃-186.9℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.75(s,1H,NOH), 9.68(s,1H,Ar-H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H, Ar-H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.91(s,2H,NH2),3.94(d,J＝6.1Hz,2H, CH2),1.66(m,6H,CH2),1.05(m,5H,CH2,CH).ESI-MS m/z 317.7[M+H]+, 633.1[2M+H]+.
7.10 N′-羟基-4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-10)的制备
以ZZF-P1-10为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 83.8％。mp195℃-195.8℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s,1H, NOH),9.71(s,1H,Ar-H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8,2.2Hz, 1H,Ar-H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.34(m,5H,Ar-H),5.93(s,2H,NH2), 5.29(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 311.6[M+H]+.
7.11 N′-羟基-4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-11)的制备
以ZZF-P1-11为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 80％。mp189.5℃-189.8℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.85(s,1H, NOH),9.70(s,1H,Ar-H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H,Ar-H),7.42(m,2H,Ar-H),7.18(m,3H,Ar-H),5.92(s,2H,NH2),5.30(s,2H, CH2).ESI-MS m/z 329.6[M+H]+,351.3[M+Na]+,326.9[M-H]-.
7.12 N′-羟基-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-12)的制备
以ZZF-P1-12为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 79.2％。mp198.8℃-199.4℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.80(s, 1H,NOH),9.70(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H,Ar-H),7.45(m,3H,Ar-H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),5.92(s,2H,NH2), 5.26(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 329.3[M+H]+.
7.13 N′-羟基-4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-13)的制备
以ZZF-P1-13为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 73.5％。mp186.5℃-187.4℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.86(s, 1H,NOH),9.72(s,1H,Ar-H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H,Ar-H),7.39(m,5H,Ar-H),5.93(s,2H,NH2),5.30(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 345.4[M+H]+,367.1[M+Na]+.
7.14 N′-羟基-4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-14)的制备
以ZZF-P1-14为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 76.7％。mp206.7℃-207.9℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s, 1H,NOH),9.70(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H,Ar-H),7.43(dd,J＝15.2,8.2Hz,5H,Ar-H),5.92(s,2H,NH2),5.28(s,2H, CH2).ESI-MS m/z 345.5[M+H]+,367.8[M+Na]+.
7.15 N′-羟基-4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-15)的制备
以ZZF-P1-15为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 82.5％。mp181.4℃-181.6℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.85(s, 1H,NOH),9.71(s,1H,Ar-H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H,Ar-H),7.60(s,1H,Ar-H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝8.9Hz, 1H,Ar-H),7.36(m,2H,Ar-H),5.92(s,2H,NH2),5.29(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 391.1[M+H]+.
7.16 N′-羟基-4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-16)的制备
以ZZF-P1-16为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 85％。mp183.1℃-183.5℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s,1H, NOH),9.70(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.58(d, J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H), 5.92(s,2H,NH2),5.26(s,2H,CH2).ESI-MS m/z 390.9[M+H]+.
7.17 N′-羟基-4-[(3-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-17)的制备
以ZZF-P1-17为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 79.8％。mp192.3℃-192.5℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.81(s, 1H,NOH),9.70(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.15(m, 3H,Ar-H),5.91(s,2H,NH2),5.24(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 325.8[M+H]+.
7.18 N′-羟基-4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-18)的制备
以ZZF-P1-18为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 83.7％。mp199.8℃-200.1℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.80(s, 1H,NOH),9.73(s,1H,Ar-H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H, Ar-H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.18(d,J＝7.7 Hz,2H,Ar-H),5.94(s,2H,NH2),5.23(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 649.0[2M+Na]+.
7.19 N′-羟基-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-19)的制备
以ZZF-P1-19为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 74.5％。mp181.6℃-182.1℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.84(s, 1H,NOH),9.69(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.90 (dd,J＝18.6,6.5Hz,3H,Ar-H),5.91(s,2H,NH2),5.25(s,2H,CH2),3.74(s,3H, CH3).ESI-MS m/z 342.1[M+H]+,681.1[2M+H]+.
7.20 N′-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-20)的制备
以ZZF-P1-20为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 75％。mp189.4℃-190.5℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.77(s,1H, NOH),9.71(s,1H,Ar-H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H,Ar-H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J＝ 8.6Hz,2H,Ar-H),5.93(s,2H,NH2),5.20(s,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3).ESI-MS m/z 363.3[M+Na]+,681.0[2M+H]+.
7.21 N′-羟基-4-[(4-叔丁氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-21)的制备
以ZZF-P1-21为原料，制备方法同ZZF-P2-0，得粉白色固体粉末，产率： 74.5％。mp194.8℃-195.5℃(分解).1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s, 1H,Ar-H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.90(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ar-H),7.48 (d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H, Ar-H),5.92(s,2H,NH2),5.24(s,2H,CH2),1.27(s,9H,CH3).ESI-MS m/z 367.4[M+H]+.
实施例8. 3-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-0)的制备
于50mL单口瓶中加入二氯甲烷11mL，30℃搅拌10min，加入N′-羟基 -3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒(ZZF-P2-0,1.02g,5mmol)和DBU(0.99g,6.5mmol)，搅拌30min后加入N,N’-羰基二咪唑(CDI,0.98g,6mmol)，30℃搅拌反应1小时。反应毕，减压蒸出反应溶剂，加入8mL冷水，室温下用2M的盐酸调节pH至 2，析出不溶性固体，抽滤，滤饼用水洗涤2次，自然干燥，无水甲醇重结晶，得淡黄色固体粉末0.78g，收率：62.8％。mp 219.3℃-220.1℃.1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δppm:13.16(s,1H),10.18(s,1H,Ar-H),8.38(s,1H,Ar-H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H). 13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.36,157.05,142.89,134.89,131.69, 127.48,125.68,124.87,118.96.ESI-HRMS calcd.for C9H5N6O2[M-H]-229.1870 found 229.0501.IR(KBr,cm-1):3195.5,3123.0,1776.1,1631.1,1570.7,1522.2, 1467.5.
实施例9. 3-[4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-1～21) 的制备
9.1 3-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-1)的制备
以ZZF-P2-1为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：65.2％。mp 228.9℃-229.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.89 (s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H,Ar-H), 7.59(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),3.99(s,3H,CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δppm:160.51,156.81,154.65,145.16,129.80,123.79,123.46,116.71,114.56,57.41. ESI-HRMS calcd.for C10H8N6O3[M+H]+261.2130,[M-H]-259.2630,found 261.0742, 259.0600.IR(KBr,cm-1):3454.4,3162.4,1778.8,1619.9,1493.2,1439.2.
9.2 3-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-2)的制备
以ZZF-P2-2为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：61％。mp:209.5℃-211℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.99 (s,1H),9.82(s,1H,Ar-H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.99(dd,J＝8.8,2.0Hz, 1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.92(m,1H,CH),1.31(d,J＝6.0Hz,6H, CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.30,156.67,153.08,145.15,129.71, 124.16,124.06,116.20,116.09,72.85,21.78.ESI-HRMS calcd.for C12H12N6O3 [M+H]+289.2670,[M-H]-287.2670,found289.1401,287.0910.IR(KBr,cm-1):3080.7, 2968.9,1783.9,1620.0,1497.0,1462.4.
9.3 3-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-3)的制备
以ZZF-P2-3为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末，收率：55.5％。mp:179.6℃-180.3℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm: 12.98(s,1H),9.81(s,1H,Ar-H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.01(dd,J＝8.8, 2.2Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.99(d,J＝6.4Hz,2H,CH2),1.99 (m,1H,CH),0.87(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm: 160.31,156.70,154.64,145.31,130.08,124.39,123.59,116.42,115.25,75.78,27.86, 19.15(2C).ESI-HRMS calcd.for C13H14N6O3[M+H]+303.2940,[M-H]-301.2940, found 303.1213,301.1070.IR(KBr,cm-1):3457.3,3170.2,2963.1,2879.0,1778.5, 1621.8,1533.1,1462.2.
9.4 3-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-4)的制备
以ZZF-P2-4为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末，收率：57.3％。mp:187.6℃-188.6℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm: 12.98(s,1H),9.81(s,1H,Ar-H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.01(dd,J＝8.8, 1.9Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.23(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),1.63 (m,3H,CH2,CH),0.86(d,J＝6.0Hz,6H,CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δppm:160.27,156.69,154.37,145.22,129.96,124.16,123.57,116.40,115.29,68.62, 37.21,25.04,22.75(2C).ESI-HRMS calcd.for C14H16N6O3[M+H]+317.3210, [M-H]-315.3210,found 317.1319,315.1227.IR(KBr,cm-1):3459.7,3160.5,2958.0, 2884.7,1788.1,1620.6,1500.8,1459.5.
9.5 3-[4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-5)的制备
以ZZF-P2-5为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末，收率：64.5％。mp:184.2℃-184.4℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.98 (s,1H),9.81(s,1H,Ar-H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.00(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),5.42(t,J＝6.5Hz,1H,CH),4.79(d,J＝ 6.6Hz,2H,CH2),1.72(d,J＝14.4Hz,6H,CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δppm:160.25,156.64,153.96,145.11,139.44,129.69,123.96,123.70,118.81, 116.44,115.64,66.89,25.84,18.55.ESI-HRMScalcd.for C14H14N6O3 [M+H]+315.3050,[M-H]-313.3050,found 315.1170,313.1073.IR(KBr,cm-1):3460.4, 3096.0,1789.6,1617.7,1527.8,1462.0.
9.6 3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-6) 的制备
以ZZF-P2-6为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得浅黄色固体粉末，收率：61.8％。mp:200.6℃-201.1℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm: δ13.02(s,1H),9.85(s,1H,Ar-H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.06(d,J＝8.8Hz, 1H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),5.08(s,2H,CH2),3.72(s,1H,CH). 13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.30,156.65,152.85,145.26,129.75, 124.41,123.91,117.44,115.93,80.28,78.21,57.76.ESI-HRMS calcd.for C12H8N6O3[M+H]+285.2350,[M-H]-283.2350,found 285.0279,283.0595.IR(KBr, cm-1):3459.6,3267.5,3139.7,2122.5,1793.6,1622.0,1495.4,1455.2.
9.7 3-[4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-7)的制备
以ZZF-P2-7为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色针状晶体，收率：57.7％。mp:186.1℃-186.5℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:δ 12.98(s,1H),9.84(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.99(dd,J＝8.8, 2.2Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.10(d,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.24 (m,1H,CH),0.55(m,2H,CH2),0.33(m,2H,CH2).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δppm:160.27,156.69,154.12,145.14,129.77,123.88,123.65,116.44,115.58,74.49, 10.01,3.42.ESI-HRMS calcd.for C13H12N6O3[M+H]+301.2780,[M-H]-299.2780, found 301.1067,299.0919.IR(KBr,cm-1):3456.5,3150.0,3080.1,2942.8,1793.9, 1619.2,1501.9,1459.2.
9.8 3-[4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-8)的制备
以ZZF-P2-8为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色固体。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.96(s,1H),9.74(s,1H,Ar-H),8.13(d,J＝ 1.6Hz,1H,Ar-H),7.96(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H, Ar-H),5.09(s,1H,CH),1.92(dd,J＝13.1,5.7Hz,2H,CH2),1.72(d,J＝12.1Hz, 2H,CH2),1.56(m,4H,CH2).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.28,156.66, 153.25,145.06,129.68,124.14,116.17,81.98,32.49,23.80.ESI-HRMS calcd.for C14H14N6O3[M+H]+315.3050,[M-H]-313.3050,found315.1228,313.1067.IR(KBr, cm-1):3460.1,3155.1,3076.4,2970.5,1774.6,1618.6,1495.1,1462.5.
9.9 3-[4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-9)的制备
以ZZF-P2-9为原料，制备方法同ZZF-0，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末，收率：63.5％。mp:191.1℃-192.5℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.93 (s,1H),9.79(s,1H,Ar-H),8.14(s,1H,Ar-H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.58(d, J＝8.7Hz,1H,Ar-H),4.02(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),1.66(s,6H,CH2),1.16(m,3H, CH2),0.95(d,J＝10.7Hz,2H,CH2).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.31, 156.67,154.54,145.22,129.97,124.22,123.56,116.39,115.20,74.86,37.05, 29.31(2C),26.35,25.56(2C).ESI-HRMScalcd.for C16H18N6O3[M+H]+343.3590, [M-H]-341.3590,found 343.1511,341.1382.IR(KBr,cm-1):3458.7,3086.8,2929.2, 2849.5,1785.6,1619.8,1496.0,1457.5.
9.10 3-[4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-10)的制备
以ZZF-P2-10为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(3:1)重结晶，得白色固体粉末，收率：52.5％。mp:211.7℃-212.4℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.86(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.37(m,5H,Ar-H),5.36(s,2H,CH2). 13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.76,157.00,153.90,145.24,135.95, 129.88,129.05(2C),128.76,128.07(2C),124.31,123.78,117.14,115.74,71.31. ESI-HRMS calcd.for C16H12N6O3[M+H]+337.3110,[M-H]-335.3110,found 337.1030,335.0909.IR(KBr,cm-1):3167.6,3092.8,1789.1,1616.0,1529.1,1483.1, 1459.4.
9.11 3-[4-(3-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-11) 的制备
以ZZF-P2-11为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(2:1)重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：57.4％。mp:216.7℃-218℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:δ9.91(s,1H,Ar-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.65 (d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝6.4Hz,1H,Ar-H),7.23(dd,J＝26.3,7.5Hz, 3H,Ar-H),5.39(s,2H,CH2).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:163.85,160.93, 157.10,153.65,145.28,(138.85,138.77),(131.14,131.05),129.90,124.35,(123.95, 123.92),123.77,117.42,115.64,115.43,(114.84,114.63),70.44.ESI-HRMS calcd. for C16H11FN6O3[M-H]-353.3014,found353.0810.IR(KBr,cm-1):3456.5,3170.6, 3094.5,1793.3,1617.5,1530.0,1485.6,1456.2.
9.12 3-[4-(4-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-12) 的制备
以ZZF-P2-12为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(3:1)重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：59％。mp:214.2℃-214.9℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:13.01(s,1H),9.85(s,1H,Ar-H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.03(dd,J＝ 8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.49(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H, Ar-H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),5.35(s,2H,CH2).13C-NMR(150MHz, DMSO-d6)δppm:163.69,161.26,160.27,156.63,153.83,145.20,(132.16,132.13), (130.56,130.47),129.87,124.29,123.80,116.89,116.02,(115.80,115.76),70.65. ESI-HRMS calcd.for C16H11FN6O3[M+H]+355.3014,[M-H]-353.3014,found 355.0949,353.0821.IR(KBr,cm-1):3450.2,3094.7,1784.3,1617.7,1514.8,1461.0. 9.13 3-[4-(3-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-13) 的制备
以ZZF-P2-13为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(3:1)重结晶，得浅红色固体粉末，收率：60.5％。mp:210.7℃-211.3℃。1H-NMR(600MHz， DMSO-d6)δppm:9.91(s，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，Ar-H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H， Ar-H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.43(m，4H，Ar-H)，5.38(s，2H，CH2). 13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.52,156.80,153.70，145.27，138.46, 133.71,130.94,129.92,128.68,127.83,126.57,124.37,123.80,117.18,115.69, 70.39.ESI-HRMS calcd.for C16H11ClN6O3[M+H]+371.7530,[M-H]-369.7530,found 371.0648,369.0539.IR(KBr,cm-1):3454.1,3096.2,1789.2,1617.2,1529.5,1480.4, 1438.5.
9.14 3-[4-(4-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-14) 的制备
以ZZF-P2-14为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(5:2)重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：64.4％。mp:211.8℃-212.5℃。1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δppm:9.84(s,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H, Ar-H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.43(m,4H,Ar-H)，5.35(s,2H,CH2). 13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.32,156.62,153.65,145.15,134.89, 133.47,129.98(2C),129.80,129.04(2C),124.19,123.78,116.99,115.67,70.53. ESI-HRMS calcd.for C16H11ClN6O3[M+H]+371.7530,[M-H]-369.7530,found371.0625,369.0512.IR(KBr,cm-1):3459.0,3157.1,3081.7,2938.8,1766.9,1618.2,1496.0,1440.2.
9.15 3-[4-(3-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-15) 的制备
以ZZF-P2-15为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(4:3)重结晶，得浅红色固体粉末，收率：61.2％。mp:206.1℃-207℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:12.94(s,1H),9.91(s,1H,Ar-H),8.20(s,1H,Ar-H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H, Ar-H),7.66(d,J＝9.3Hz,2H,Ar-H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.39(m,2H, Ar-H),5.38(s,2H,CH2).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.52,156.79, 153.67,145.25,138.69,131.58,131.20,130.72,129.90,126.95,124.32,123.80, 122.27,117.18,115.67,70.34.ESI-HRMS calcd.forC16H11BrN6O3[M+H]+415.2070, [M-H]-413.2070,found 415.0149,413.0032.IR(KBr,cm-1):3458.5,3095.4,1787.3, 1617.3,1528.7,1479.0,1434.1.
9.16 3-[4-(4-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-16) 的制备
以ZZF-P2-16为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(4:1)重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：55.8％。mp:209.3℃-210.3℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.85(s,1H,Ar-H)，8.11(s，1H，Ar-H)，8.00(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H)，7.59(d, J＝7.6Hz,3H,Ar-H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.43,152.91,145.21,135.57,131.96(2C),130.30(2C),129.58,124.05,123.53,121.93,120.31,115.39,70.40.ESI-HRMS calcd.for C16H11BrN6O3[M-H]-413.2070,found 413.0008.IR(KBr,cm-1):3457.8,3124.9,3083.3,2939.5,1773.2,1631.5,1492.9,1461.7,1443.0.
9.17 3-[4-(3-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-17) 的制备
以ZZF-P2-17为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(4:1)重结晶，得浅红色固体粉末，收率：54.3％。mp:210.4℃-210.6℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:12.89(s,1H),9.86(s,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H, Ar-H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.22(m,4H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),2.30(s, 3H,CH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.51,156.79,153.90,145.20, 138.24,135.83,129.84,129.37,128.94,128.61,125.11,124.20,123.80,116.96, 115.73,71.40,21.39.ESI-HRMS calcd.for C17H14N6O3[M+H]+351.3380, [M-H]-349.3380,found 351.1218,349.1073.IR(KBr,cm-1):3163.6,3094.6,1787.2, 1616.7,1528.4,1481.0,1463.2.
9.18 3-[4-(4-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(ZZF-18) 的制备
以ZZF-P2-18为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(5:3)重结晶，得浅粉色固体粉末，收率：53.6％。mp:217.8℃-218.4℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.82(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),8.00(dd,J＝8.7,1.5Hz, 1H,Ar-H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H Ar-H),7.18(d,J＝ 7.7Hz,2H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),2.28(s,3H,CH3).13C-NMR(150MHz, DMSO-d6)δppm:160.52,156.84,153.96,145.21,138.16,132.86,129.86, 129.60(2C),128.28(2C)124.26,123.78,116.91,115.79,71.30,21.22.ESI-HRMS calcd.for C17H14N6O3[M-H]-349.3380,found 349.1063.IR(KBr,cm-1):3458.5, 3152.3,3083.2,2926.0,1774.8,1618.3,1498.4,1460.4.
9.19 3-[4-(3-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-19)的制备
以ZZF-P2-19为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(5:2)重结晶，得淡黄色固体粉末，收率：65.4％。mp:204.8℃-205.9℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.88(s,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.65(d, J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.93(m,3H,Ar-H),5.33(s,2H, CH2),3.74(s,3H,OCH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm:160.33,159.85, 156.68,153.95,145.28,137.48,130.14,129.92,124.32,123.81,119.96,116.89, 115.72,114.29,113.29,71.13,55.48.ESI-HRMScalcd.for C17H14N6O4 [M+H]+367.3370,[M-H]-365.3370,found 367.1147,365.1011.IR(KBr,cm-1):3460.1, 3155.1,3076.4,2970.5,1774.6,1618.6,1495.1,1462.5,1436.9.
9.20 3-[4-(4-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-20)的制备
以ZZF-P2-20为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(4:3)重结晶，得白色固体粉末，收率：65％。mp:196.2℃-197.1℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.81(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J＝8.8,2.1Hz, 1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H, Ar-H),5.28(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm: 160.63,159.80,156.90,153.88,145.13,130.07(2C),129.77,127.70,124.12,123.77, 116.92,115.78,114.42(2C),71.23,55.55.ESI-HRMScalcd.for C17H14N6O4 [M-H]-365.3370,found 365.1107.IR(KBr,cm-1):3453.8,3079.1,1775.2,1615.0, 1517.6,1496.3,1454.2.
9.21 3-[4-(4-叔丁基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮 (ZZF-21)的制备
以ZZF-P2-21为原料，制备方法同ZZF-0，甲醇：乙酸乙酯(2:1)重结晶，得白色固体粉末，收率：59.8％。mp:182.4℃-183.2℃。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δppm:9.86(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.03(dd,J＝8.8,1.9Hz, 1H,Ar-H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝ 8.2Hz,2H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),1.27(s,9H,CH3).13C-NMR(150MHz, DMSO-d6)δppm:160.53,156.83,154.00,151.27,145.23,132.91,129.89, 127.93(2C),125.79(2C),124.30,123.75,116.92,115.71,71.14,34.78,31.51(3C). ESI-HRMS calcd.for C20H20N6O3[M+H]+393.4190,[M-H]-391.4190,found 393.1678,391.1537.IR(KBr,cm-1):3509.2,3133.6,2965.1,1782.2,1619.8,1495.5, 1463.0.
实施例10.化合物ZZF-9片剂的制备
处方组成及含量
包衣液处方：
欧巴代(03B28796) 21g
95％乙醇 适量
制成约430mL
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18 目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以浅凹冲打片。
包衣液的配制：
在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：
将片芯置于包衣锅内，保持温度60℃±5℃，即得。
实施例11.目标化合物的嘌嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品(代号)：阳性药别嘌呤醇，ZZF-0～21
2.试验方法
2.1配制方法
缓冲液的配制：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3
化合物配制：将相应的化合物先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试
黄嘌呤溶液配制：精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL量瓶中，先加入2mL 的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM 的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM
酶活力检测方法
向96孔板中依次加入缓冲液67μL，黄嘌呤氧化酶溶液40μL，抑制剂溶液 53μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液40μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每30s检测一次295 nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T 抑制率＝(v空白-v测试)/v空白x 100％
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett’s test分析方法进行组间比较。
3.实验结果
实验结果表明，所合成的22个目标化合物大部分显示出较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性(实验数据见表1)
表1 22种样品对黄嘌呤氧化酶活性的影响(IC50±SE)
n.a.:无活性(10μM浓度下抑制率小于50％)。
Claims (10)
1.具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，
其中，R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.具有通式II或III所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物的中间体，
其中，R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求2所述的中间体，
其中，R为H、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C2-C4炔基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
4.权利要求1所述的具有通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，选自：
3-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-氟苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-氯苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-溴苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-甲基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(3-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-甲氧基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
3-[4-(4-叔丁基苄基)氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
5.权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求2所述的中间体，选自：
4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
4-[(4-叔丁基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
N′-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-环丙甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-环己甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-氯苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-溴苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-甲基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒
N′-羟基-4-[(4-叔丁氧基苄基)氧基]-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒。
6.一种药物组合物，包含权利要求1、3或4所述的通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物和药学上可接受的载体。
7.一种权利要求1或3所述的通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
1)以对羟基苯甲腈为起始原料，在羟基邻位选择性硝化得到4-氰基-3-硝基苯甲腈，再进行硝基的H2/Pd还原，得到的还原产物与叠氮化钠、原甲酸三乙酯环合得到4-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，环合产物与卤代烃发生烃化反应得到4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，烃化产物同盐酸羟胺反应生成N′-羟基-4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒，生成的N′-羟基苯甲脒在二氯甲烷中以DBU催化，与CDI发生环合反应制得化合物3-[4-烷氧基-3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
2)以间氨基苯甲腈为原料，与叠氮化钠、原甲酸三乙酯在冰醋酸体系中环合得到3-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，再在NaHCO3催化下与盐酸羟胺反应得到N′-羟基-3-(1H-四唑-1-基)苯甲脒，再在DBU催化下与CDI反应得到3-[3-(1H-四唑-1-基)]苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
8.权利要求1、3或4所述的通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求6所述的组合物在制备预防或治疗高尿酸血症药物中的应用。
9.权利要求1、3或4所述的通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求6所述的组合物在制备抗痛风的药物中的应用。
10.权利要求2、3或5所述的中间体在制备黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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