CN110156704B - 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用 - Google Patents

1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110156704B
CN110156704B CN201910613148.5A CN201910613148A CN110156704B CN 110156704 B CN110156704 B CN 110156704B CN 201910613148 A CN201910613148 A CN 201910613148A CN 110156704 B CN110156704 B CN 110156704B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazole
ethyl
hydroxy
och
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910613148.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110156704A (zh
Inventor
叶姣
贺超凡
刘玲
胡艾希
陈云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201910613148.5A priority Critical patent/CN110156704B/zh
Publication of CN110156704A publication Critical patent/CN110156704A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110156704B publication Critical patent/CN110156704B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了结构式Ⅰ所示的1,2,4‑三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐，晶体结构、及药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
Figure DDA0002123043950000011
其中，R选自：氢、2‑OH、3‑OH、4‑OH、2,4‑(OH)2、2,3,4‑(OH)3、2‑COOH、4‑COOH、2‑OH‑3‑OCH3、3‑OH‑4‑OCH3或4‑OH‑3‑OCH3；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4‑硝基苄基、4‑氰基苄基或羧甲基；Y选自：H、C1～C2烷基、C3～C7直链或C3～C7支链烷基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氨基、甲氧基或羟基。

Description

1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其晶体结构与应用，具体是1,2,4-三唑硫醚衍生物、其晶体结构及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
1,2,4-三唑硫醚衍生物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物。2013年，Liu等[Letters in DrugDesign&Discovery,2013,10(1):27-34]描述了一系列具有抗HIV病毒活性的1,2,4-三唑硫醚衍生物1(X＝O或S，R1＝3,4-(OCH3)2、H、2-F、4-F、2-Cl或4-Cl，R2＝3-Cl、4-Cl、2-CH3、3-CN、4-NO2、H、2,4-Cl2、2-F或2-CN)的合成，经活性筛选和优化，其中当X＝O、R1＝3,4-(OCH3)2和R2＝3-CN时表现出最佳的抗HIV-1ⅢB活性，其EC50值为17.4μM。2012年，Zhao等[Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2012,22(13):4471-4474]以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，经六步反应合成了一系列3,4-二取代基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑衍生物2(R1＝H或2,4-(MeO)2，R2＝Me、C6H5CH2、4-FC6H4CH2、2-ClC6H4CH2或EtCO2CH2)，其对多种癌细胞具有抑制活性。
Figure BDA0002123043930000011
2012年，Hunashal等[Arabian Journal of Chemistry,2014,7:1070–1078]以二硫代甲肼和苯氧基乙酸为原料，描述了一系列2-[4-(取代苄基氨基)-5-(取代苯氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸衍生物3(R＝H或2,4-Cl2，R1＝4-NO2、4-OCH3、2-OH、2,4-Cl2、4-Cl或4-CH3)的合成，化合物3表现出较好的抗炎活性。2014年，张强远[CN104086493 A,2014-10-08]发现了一类新型的蛋白酶激酶受体1(PAR-1)拮抗剂4(R1＝H、F、Cl或Br，R2＝C1～C5的烷基或C3～C5的环烷基)；化合物4普遍表现出较高的抗血小板凝聚作用，对血栓性疾病具有一定的治疗作用。
Figure BDA0002123043930000012
2008年，杨锐生等[应用化学，2008，25(7)：783-786]报道了3-甲硫基4-氨基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑席夫碱5(R＝H、4-OCH3、2-OCH3、2-OH、3-OCH3-4-OH、3,4-(OCH3)2或3,4-(OCH2O))的合成，其对人肝癌细胞株SMMC-7721和Bel-7402有抑制作用。2014年，汤君等[化学试剂，2014，36(7)：589–593]描述了一系列新型三唑席夫碱类化合物6(R1＝C4H7或C5H9，R2＝C6H5、4-ClC6H4、3,4-Cl2C6H3、2-BrC6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、2-OHC6H4或呋喃)的合成，发现该系列化合物具有良好的除草活性。
Figure BDA0002123043930000021
2013年，杨小洪等[化学试剂，2013，35(7)：662-664]报道了一系列氨基均三唑巯乙酸甲酯席夫碱7(R＝CH3或C6H5，Ar＝C6H5、4-CH3OC6H4、4-ClC6H4)的合成与抗菌活性，其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用。2014年，杨海葵等[高等学校化学学报，2013，35(3)：555-563]描述了含有1，2，4-三唑结构单元的亚胺及酰亚胺类化合物8(R1＝H或3，4，5-(MeO)3，R2＝C6H5、3，4，5-(MeO)3C6H2或4-FC6H4，R3＝Me、C6H5CH2、CH2C＝CH2、4-FC6H4CH2、CH≡CCH2、2-ClC6H4CH2或4-ClC6H4COCH2)的合成，大部分的化合物都表现出较强的杀菌活性。
Figure BDA0002123043930000022
2010年，李清含等[有机化学，2010，30(10)：1555-1558]描述了3-甲基-4-氨基-5-[二-(4-氟苯基)]甲硫基-1,2,4-三氮唑席夫碱9(R＝H、2-NO2、4-NO2、3-NO2、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2、4-F、4-CH3O或4-(CH3)2N)的合成，其对白色念珠菌、克柔念珠菌有一定的抑制效果。2005年，俞世冲等[化学试剂，2005(9)：522-524]描述了一系列3-甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物10(R＝H、2-F、4-F、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2、4-Br、2-CH3、4-t-Bu或4-NO2)的合成与抗真菌活性。
Figure BDA0002123043930000023
2013年～2014年，杨清翠等[化学通报，2013，76(8)：758-761；应用化学，2014(7)：788-792]描述了3-甲基-4-氨基-5-乙氧羰基甲硫基三唑席夫碱11(R＝4-NO2、3-NO2、2,4-(NO2)2、4-OH、4-OH-3-OCH3、2-OH-3-OCH3、4-F、3-F、2-F、4-Cl、4-Br、3-Br、3-NO2、4-OH、2-OH)的合成，并对多种病原菌进行活性测试，结果表明含吸电子取代基的席夫碱杀菌效果比给电子取代基的好。2013年，刘军虎等[有机化学，2013，33(2)：370-374]报道了1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物12(Ar＝3-NO2C6H4、C6H5、2-ClC6H4、4-(CH3)2NC6H4、4-CH3OC6H4、4-CH3C6H4、2-CH3OC6H4、2-FC6H4、4-FC6H4、4-CF3C6H4、4-ClC6H4、4-NO2C6H4、3-FC6H4或3,4,5-(CH3O)3C6H2)的合成，发现部分化合物具有较好的抗菌活性。
Figure BDA0002123043930000031
2016年，谢文林[中国发明专利CN105669659A]描述了5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2，4-三唑类化合物13(R1＝H、CH3、CH2CH3、C6H5、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、2-ClC6C4或4-ClC6C4，R2＝2-OH、3-OH、4-OH、2,3-(OH)2、2,4-(OH)2、3,4-(OH)2)的合成，发现其对酪氨酸酶有较强的抑制作用，能减少黑色素的生成。2009年，胡国强等[中国药学杂志，2009，44(19)：1511-1514]描述了一系列含多(硫/氧)醚侧链吡啶均三唑席夫碱化合物14(R＝H、4-OCH3、2-OH、4-CH3、4-F、4-Cl、3-OH-4-OCH3、3,4-OCH2O、3,4-(COH3)2或3，4，5-(OCH3)3)的合成，并对黑色素瘤进行评价，发现该类化合物具有良好的抗癌活性。
Figure BDA0002123043930000032
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类1,2,4-三唑硫醚衍生物、其制备方法、晶体结构、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002123043930000033
其中，R选自：4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基或羧甲基；Y选自：甲基或乙基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、氨基或羟基；式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物不选自(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚。
本发明技术方案的第一方面还提供的一类1,2,4-三唑硫醚衍生物选自下列化合物：
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-乙硫醚、
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚或
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(3-戊基)硫醚。
本发明技术方案的第二方面是提供了1,2,4-三唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure BDA0002123043930000041
其中，R选自：4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基或羧甲基；Y选自：甲基或乙基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、氨基或羟基；式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物不选自(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚；X选自：氯、溴或碘。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明所述1,2,4-三唑硫醚衍生物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。
Figure BDA0002123043930000051
其中，R选自：氢、2-OH、3-OH、4-OH、2,4-(OH)2、2,3,4-(OH)3、2-COOH、4-COOH、2-OH-3-OCH3、3-OH-4-OCH3、4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基或羧甲基；Y选自：H、C1～C2烷基、C3～C7直链或C3～C7支链烷基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氨基、甲氧基或羟基。
本发明技术方案的第五方面是提供化学结构式Ⅱ所示的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体。
Figure BDA0002123043930000061
本发明的目的在于提供了(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体结构。其晶胞参数如下：三斜晶系,空间群P-1，
Figure BDA0002123043930000062
Figure BDA0002123043930000063
α＝83.192(14)°，β＝75.798(12)°，γ＝76.196(12)°；Z＝2，/>
Figure BDA0002123043930000064
F(000)＝1360，Mr＝320.41，Dx＝1.360Mg/m3，μ＝0.220mm-1，T＝273K，Mo Kαradiation，/>
Figure BDA0002123043930000065
S＝1.042。
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体结构原子编号如下：
Figure BDA0002123043930000066
本发明的目的在于还提供所述的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的制备方法，其特征在于由(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚在极性溶剂中结晶得到。
本发明的目的在于还提供所述(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的制备方法，其特征在于极性溶剂是甲醇、乙醇、丙酮和水中的一种或几种。
有益技术效果：
本发明的1,2,4-三唑硫醚衍生物是一类具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物。
附图说明
附图1是(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的分子结构。
附图2是(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的晶体堆积图。
附图3是(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的氢键图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-氨基-5-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(A)的制备
Figure BDA0002123043930000071
1.48g(20mmol)丙酸与1.06g(10mmol)硫代甲肼，100℃下反应9h，减压旋蒸，除去未反应的丙酸，加入少量水，抽滤，冷水洗涤，乙醇重结晶，得白色固体A，m.p.149～151℃，收率58.3％。
实施例2
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(B)的制备
Figure BDA0002123043930000072
0.288g(2.0mmol)A、0.335g(2.2mmol)香草醛、3mL乙酸，回流反应2.5h，冷却，抽滤，二氯甲烷洗涤，乙醇重结晶，干燥得白色固体B，m.p.193～195℃，收率80.1％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，2.72(q,J＝7.4Hz,2H,CH2)，6.93(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.33(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.47(s,1H,C6H32-H)，9.55(s,1H,NCH)，10.03(s,1H,OH)，13.69(s,1H,NH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：10.51(s)，18.75(s)，56.15(s)，111.07(s)，116.15(s)，123.82(s)，124.68(s)，148.63(s)，151.88(s)，152.49(s)，161.87(s)，165.23(s)。
实施例3
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚(C1)的合成
Figure BDA0002123043930000073
0.28g(1.0mmol)化合物B，0.17g(3mmol)氢氧化钾，10mL水，在0～5℃，缓慢滴加0.28g(2.24mmol)硫酸二甲酯的乙醇溶液10mL，滴毕，室温下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥得0.12g白色固体C1，收率39.7％，m.p.178～180℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.25(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，2.61(s,3H,CH3)，2.77(t,J＝7.5Hz,2H,CH2)，3.87(s,3H,OCH3)，6.97(d,J＝8.2Hz,1H,C6H3)，7.40(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,C6H3)，7.52(d,J＝1.6Hz,1H,C6H32-H)，8.68(s,1H,N＝CH)，10.14(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.35(s)，15.23(s)，18.64(s)，56.13(s)，111.22(s)，116.17(s)，123.44(s)，125.22(s)，147.16(s)，148.68(s)，152.32(s)，153.93(s)，166.89(s)。
实施例4
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-乙硫醚(C2)的合成
Figure BDA0002123043930000081
0.28g(1.0mmol)B,0.22g(2.0mmol)溴乙烷，0.08g(0.6mmol)碳酸钾，4ml乙醇，回流反应13.5h，减压旋除溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋除溶剂，得白色固体C2，收率78.7％，m.p.137～139℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.27(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，1.33(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，2.79(q,J＝7.4Hz,2H,CH2)，3.14(q,J＝7.4Hz,2H,CH2)，3.89(s,3H,OCH3)，6.99(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.42(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.54(s,1H,C6H32-H)，8.68(s,1H,CH)，10.19(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.32(s)，15.34(s)，18.66(s)，27.31(s)，56.14(s)，111.23(s)，116.17(s)，123.46(s)，125.25(s)，145.89(s)，148.65(s)，152.33(s)，153.91(s)，167.23(s)。
实施例5
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚(C3)的合成
Figure BDA0002123043930000082
按实施例4的方法，0.28g(1.0mmol)B和0.25g(2.0mmol)溴丙烷反应得白色固体C3，收率76.4％，m.p.119～121℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)，1.35(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，1.75(m,,2H,CH2)，2.86(q,J＝7.5Hz,2H,CH2)，3.19(t,J＝7.2Hz,2H,SCH2)，4.00(s,3H,OCH3)，6.84(s,1H,OH)，7.06(d,J＝8.4Hz,1H,C6H3)，7.28(d,J＝8.4Hz,1H,C6H3)，7.49(s,1H,C6H32-H)，8.41(s,1H,CH)；1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ：1.00(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)，1.35(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，1.74(m,,2H,CH2)，2.85(q,J＝7.5Hz,2H,CH2)，3.18(t,J＝7.2Hz,2H,SCH2)，3.99(s,3H,OCH3)，7.05(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.28(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.49(s,1H,C6H32-H)，8.41(s,1H,CH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：11.24(s)，13.22(s)，18.90(s)，22.76(s)，35.47(s)，56.15(s)，108.68(s)，114.74(s)，124.11(s)，125.73(s)，146.05(s)，147.35(s)，150.65(s)，155.14(s)，163.89(s)。
实施例6
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丁硫醚(C4)的合成
Figure BDA0002123043930000091
按实施例4的方法，0.28g(1.0mmol)化合物B和0.27g(2mmol)溴代正丁烷反应得浅黄色固体C4，收率75.7％，m.p.103～106℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，1.25(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，1.34-1.43(m,2H,C4H7-CH2)，1.59-1.66(m,2H,C4H7-CH2)，2.77(q,J＝7.5Hz,2H,C2H5-CH2)，3.11(t,J＝7.2Hz,2H,C4H7-CH2)，3.87(s,3H,OCH3)，6.97(d,J＝8.2Hz,1H,C6H3)，7.40(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,C6H3)，7.52(d,J＝1.6Hz,1H,C6H32-H)，8.66(s,1H,N＝CH)，10.15(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.32(s)，13.84(s)，18.67(s)，21.52(s)，31.53(s)，32.66(s)，56.13(s)，111.21(s)，116.16(s)，123.46(s)，125.26(s)，146.04(s)，148.64(s)，152.33(s)，153.88(s)，167.29(s)。
实施例7
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(2-丁基)硫醚(C5)的合成
Figure BDA0002123043930000092
按实施例4的方法，0.28g(1.0mmol)化合物B和0.27g(2mmol)2-溴丁烷反应得白色固体C5，收率52.5％，m.p.183～186℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.93(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，1.25(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，1.29(d,J＝6.8Hz,3H,CH3)，1.55-1.66(m,2H,CH(CH3)C2H5-CH2)，2.76(q,J＝7.5Hz,2H,C2H5-CH2)，3.45-3.50(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H,CH)，3.87(s,3H,OCH3)，6.97(d,J＝8.2Hz,1H,C6H3)，7.40(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,C6H3)，7.52(d,J＝1.6Hz,1H,C6H32-H)，8.65(s,1H,N＝CH)，10.14(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.32(s)，11.60(s)，18.71(s)，21.23(s)，29.53(s)，45.92(s)，56.14(s)，111.22(s)，116.16(s)，123.49(s)，125.28(s)，145.01(s)，148.64(s)，152.31(s)，153.93(s)，167.75(s)。
实施例8
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-戊硫醚(C6)的合成
Figure BDA0002123043930000101
按实施例4的方法，0.28g(1.0mmol)化合物B和0.30g(2mmol)溴代正戊烷反应得白色固体C6，收率75.2％，m.p.114～116℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.85(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)，1.25(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，1.38–1.27(m,4H,CH2)，1.68–1.59(m,2H,CH2)，2.76(q,J＝7.5Hz,2H,C2H5-CH2)，3.09(t,J＝7.2Hz,2H,C5H111-CH2)，3.87(s,3H,OCH3)，6.97(d,J＝8.2Hz,1H,C6H3)，7.40(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H,C6H3)，7.52(d,J＝1.8Hz,1H,C6H32-H)，8.66(s,1H,N＝CH)，10.14(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.31(s)，14.24(s)，18.67(s)，22.05(s)，29.13(s)，30.51(s)，33.01(s)，56.13(s)，111.21(s)，116.16(s)，123.46(s)，125.26(s)，146.03(s)，148.64(s)，152.33(s)，153.89(s)，167.29(s)。
实施例9
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(3-戊基)硫醚(C7)的合成
Figure BDA0002123043930000102
按实施例4的方法，0.28g(1.0mmol)B和0.30g(2.0mmol)3-溴戊烷反应得白色固体C7，收率48.2％，m.p.189～191℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.93(t,J＝7.2Hz,6H,CH3)，1.25(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)，1.60(m,4H,CH2)，2.76(q,J＝7.2Hz,2H,CH2)，3.31(m,1H,CH)，3.86(s,3H,OCH3)，6.97(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.40(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.52(s,1H,C6H32-H)，8.67(s,1H,NCH)，10.18(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.31(s),11.48(s),18.72(s),27.09(s),53.17(s),56.14(s),111.22(s),116.16(s),123.52(s),125.29(s),145.04(s),148.63(s),152.30(s),153.91(s),167.83(s)。
实施例10
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(4-硝基苄基)硫醚(C8)的合成
Figure BDA0002123043930000111
0.28g(1.0mmol)B，0.22g(1.1mmol)4-硝基苄溴，5ml乙醇，10滴三乙胺，回流搅拌1.5h，减压旋除乙醇，抽滤，乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体C8，收率67.8％，m.p.154～156℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.21(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，2.73(q,J＝7.4Hz,2H,CH2)，3.85(s,3H,OCH3)，4.47(s,2H,CH2)，6.94(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.33(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.42(s,1H,C6H32-H)，7.59(d,J＝8.0Hz,2H,C6H4)，8.15(d,J＝8.0Hz,2H,C6H4)，8.57(s,1H,NH)，10.20(s,1H,OH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.23(s),18.67(s),36.22(s),56.08(s),111.17(s),116.13(s),123.34(s),123.92(s),125.27(s),130.64(s),145.09(s),146.15(s),147.08(s),148.60(s),152.37(s),154.14(s),167.28(s)。
实施例11
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(4-氰基苄基)硫醚(C9)的合成
Figure BDA0002123043930000112
0.28g(1.0mmol)B，,0.22g(1.1mmol)4-氰基苄溴，5ml乙醇，10滴三乙胺，回流搅拌2.5h，减压旋除乙醇，抽滤，乙醇洗涤，干燥，乙醇重结晶得白色固体C9，收率55.9％，m.p.157～159℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.23(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)，2.74(q,J＝7.4Hz,2H,CH2)，3.87(s,3H,OCH3)，4.43(s,2H,CH2)，6.96(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.35(d,J＝8.0Hz,1H,C6H3)，7.44(s,1H,C6H32-H)，7.52(d,J＝7.8Hz,2H,C6H4)，7.77(d,J＝7.8Hz,2H,C6H4)，8.57(s,1H,NCH)，10.17(s,1H,OH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ：1.17(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)，2.69(q,J＝7.5Hz,2H,CH2)，3.83(s,3H,OCH3)，4.34(s,2H,CH2)，6.94(d,J＝8.2Hz,1H,C6H3)，7.32(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,C6H3)，7.39(d,J＝1.3Hz,1H,C6H32-H)，7.43(d,J＝8.2Hz,2H,C6H4)，7.68(d,J＝8.2Hz,2H,C6H4)，8.46(s,1H,NCH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.26(s)，18.68(s)，36.53(s)，56.11(s)，110.49(s)，111.17(s)，116.14(s)，119.17(s)，123.36(s)，125.29(s)，130.36(s)，132.73(s)，143.92(s)，145.15(s)，148.61(s)，152.37(s)，154.14(s)，167.23(s)。
实施例12
1,2,4-三唑硫醚衍生物的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶分别来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株和A/闽防/15/90(H3N2)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH 6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：实施例化合物
4.活性结果
化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率和IC50值列入表1。
表1 1,2,4-三唑硫醚衍生物对神经氨酸酶H1N1的抑制活性和IC50值
Figure BDA0002123043930000121
1,2,4-三唑硫醚衍生物具有抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
实施例13
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚(Ⅱ)的晶体结构
化合物Ⅱ溶于无水乙醇中，在室温下经微孔滤膜过滤后置于安静黑暗的环境中，通过溶剂缓慢挥发法得到无色块状晶体。选择0.29×0.24×0.20mm3晶体使用BRUKERSMCRT CPEX 1000CCD X射线单晶衍射仪测定晶体结构，测定结果运用SHELXS-97、SHELXL-97和Mercury等程序进行解析、精修结构及三维图示编辑与显示。晶体测试数据及结构参数见表2。
表2化合物Ⅱ晶体数据及结构精修参数
Figure BDA0002123043930000131
Figure BDA0002123043930000141
X-Ray单晶衍射结果分析，其晶胞参数如下：三斜晶系,空间群P-1，
Figure BDA0002123043930000142
Figure BDA0002123043930000143
α＝83.192(14)°，β＝75.798(12)°，γ＝76.196(12)°；Z＝2，/>
Figure BDA0002123043930000144
F(000)＝1360，Mr＝320.41，Dx＝1.360Mg/m3，μ＝0.220mm-1，T＝273K，Mo Kαradiation，/>
Figure BDA0002123043930000145
Figure BDA0002123043930000146
S＝1.042；化合物Ⅱ的晶体结构见附图1，分子堆积见附图2，键角和键长数据见表3和表4，氢键数据见表5。
表3化合物Ⅱ的主要键长
Figure BDA0002123043930000147
表4化合物Ⅱ的主要键角
Figure BDA0002123043930000151
表5化合物Ⅱ的氢键
Figure BDA0002123043930000152
/>
Figure BDA0002123043930000153
化合物Ⅱ属于三斜晶系，空间群为P-1，每个单元含有2个分子。如附图1所示，化合物Ⅱ只有一种硫醚式结构，说明化合物B与烷基化试剂在碱性条件下的反应是以硫烷基化反应为主。另外，由于丙基柔性较强，易发生扭转，导致化合物Ⅱ具有四种构象，且每种构象分子的苯环与1,2,4-三唑环的二面角大小有差别，第一种构象至第四种构象的二面角分别为56.62°，64.02°，86.98°，53.95°。化合物Ⅱ的N＝C双键为E式构型，其晶胞堆积如附图2所示。化合物Ⅱ的晶体结构主要通过苯环上的OH与相邻分子的1,2,4-三唑环上2位的N之间形成分子间氢键而稳定，但是由于化合物Ⅱ有四种构象，各种构象分子间所形成的氢键有差别，其氢键距离和角度数据见表5，化合物Ⅱ的氢键图如附图3所示。化合物Ⅱ有两个碳硫键，S(1)-C(9)和S(1)-C(11)的键长分别
Figure BDA0002123043930000154
和/>
Figure BDA0002123043930000155
长于/>
Figure BDA0002123043930000156
的标准键长，与C—S/>
Figure BDA0002123043930000161
的标准键长接近，说明C与S之间为单键，也进一步证明了化合物Ⅱ为硫醚式结构。/>

Claims (7)

1.一类如结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004209802200000011
其中，R选自：4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；Y选自：甲基或乙基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、氨基或羟基；式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物不选自(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚或(E)-4-(4-羟基-3-乙氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚。
2.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物，其特征在于，1,2,4-三唑硫醚衍生物选自：
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-乙硫醚、
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚或
(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(3-戊基)硫醚。
3.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
Figure FDA0004209802200000012
式中，R，R1，Z和Y如权利要求1所述，X选自：氯、溴或碘。
4.结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
Figure FDA0004209802200000013
其中，R选自：氢、2-OH、3-OH、4-OH、2,4-(OH)2、2,3,4-(OH)3、2-OH-3-OCH3、3-OH-4-OCH3、4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4-硝基苄基或4-氰基苄基；Y选自：H、C1～C2烷基、C3～C7直链或C3～C7支链烷基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氨基、甲氧基或羟基。
5.化学结构式Ⅱ所示的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体结构：
Figure FDA0004209802200000021
其特征在于它的晶体结构的晶胞参数如下：三斜晶系,空间群P-1，
Figure FDA0004209802200000022
Figure FDA0004209802200000023
α＝83.192(14)°，β＝75.798(12)°，γ＝76.196(12)°；Z＝2，
Figure FDA0004209802200000024
F(000)＝1360，Mr＝320.41，Dx＝1.360Mg/m3，μ＝0.220mm-1，T＝273K，Mo
Kαradiation，
Figure FDA0004209802200000025
S＝1.042；
化合物Ⅱ具有四种构象，且每种构象分子的苯环与1,2,4-三唑环的二面角大小有差别，四种构象的二面角分别为56.62°，64.02°，86.98°，53.95°；化合物Ⅱ的N＝C双键为E式构型；
化合物Ⅱ的晶体结构主要通过苯环上的OH与相邻分子的1,2,4-三唑环上2位的N之间形成分子间氢键而稳定；由于化合物Ⅱ有四种构象，分子间共计形成6种氢键，其氢键键长和键角有差别。
6.权利要求5所述的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的制备方法，其特征在于由(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚在无水乙醇中室温下结晶得到。
7.一种药物组合物，包括权利要求1或2中至少一种化合物和制药学上可用的载体。
CN201910613148.5A 2019-07-09 2019-07-09 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用 Active CN110156704B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910613148.5A CN110156704B (zh) 2019-07-09 2019-07-09 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910613148.5A CN110156704B (zh) 2019-07-09 2019-07-09 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110156704A CN110156704A (zh) 2019-08-23
CN110156704B true CN110156704B (zh) 2023-06-09

Family

ID=67637975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910613148.5A Active CN110156704B (zh) 2019-07-09 2019-07-09 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110156704B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053607A (zh) * 2018-09-03 2018-12-21 湖南大学 4-(4-羟基苯基亚甲氨基)-1,2,4-三唑-5-硫酮及其医药用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053607A (zh) * 2018-09-03 2018-12-21 湖南大学 4-(4-羟基苯基亚甲氨基)-1,2,4-三唑-5-硫酮及其医药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物的合成、晶体结构与神经氨酸酶抑制活性";何梅等;《有机化学》;第40卷;第2402-2410页 *
"STN检索报告1";Aurora Fine Chemicals提供的化合物;《STN检索平台Registry数据库（在线）》;CAS号1798942-62-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110156704A (zh) 2019-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8513233B2 (en) Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists
PL217629B1 (pl) Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
CZ2001934A3 (cs) Arylsulfonanilidové močoviny
US20030220402A1 (en) Cancer remedy comprising anthranilic acid derivatives as active ingredients
JPH02209848A (ja) ナフチルメチルアミン誘導体およびそれを有効成分とする抗真菌剤
EP3327001B1 (en) Novel compound having blt inhibitory activity and composition, for preventing or treating inflammatory diseases, comprising same as active ingredient
HU229077B1 (hu) 2-Aril-propionsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US9833423B2 (en) 1,3-Di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient
CN108314679B (zh) 一种含1,3,4-噁二唑环二苯乙烯酰胺杀菌剂及其制备方法和应用
EP1311506B1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
US9617216B2 (en) Antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
CN110156704B (zh) 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
CN111153898B (zh) 硫脲衍生物及其制备方法与应用
JPH11506425A (ja) エチニルチアゾール誘導体
KR20120122705A (ko) 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법
CN112209922B (zh) 阿魏酰胺衍生物及其医药用途与晶体结构
JPS6321666B2 (zh)
CN102603553A (zh) 具有协同抗真菌作用的化合物及其在药学中的用途
CA2787860A1 (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer
CN111909107A (zh) Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
JPS58501124A (ja) フエニルアルキルオキシランカルボン酸、その製法、その使用及びそれを含有する医薬品
CN111100074B (zh) 哒嗪腙衍生物及其制备方法与应用
CN113735788A (zh) 布洛芬三唑硫醇衍生物及其在制备新冠病毒抑制剂中应用
US9290484B2 (en) Furyl and thienyl triazole derivatives and therapeutic uses thereof
US10730885B1 (en) Coumarin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant