CN102603553A - 具有协同抗真菌作用的化合物及其在药学中的用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种协同抗真菌作用的混合物及其在药学中的用途。本发明提供的式I化合物为：
式(I)其中：R1与R2分别选自氢原子、羟基、甲氧基、或R1与R2连接成O-CH2-O-；W是-CH2；X选自O、S、或含有取代基的N原子；Y选自CH2或NH；Z选自五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为0、1或2；n2为0、1或2。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于协同抗真菌药物抗耐药真菌作用。
背景技术
近年来，随着癌症放疗、化疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素与免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下的患者不断增多，深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。在抗真菌药物长期大量应用的同时，真菌的耐药问题也越来越严重，而且真菌在人体内或惰性材料表面如各种导管等可形成菌丝或生物被膜，使之对药物的敏感性下降几十倍甚至几百倍，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。在诸多对抗真菌的药物中以唑类抗真菌药物居多，如氟康唑、酮康唑、硫康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌珠。因此寻找能够对抗耐药真菌的药物成为药物工作者的当务之急。
发明内容
本发明提供一类具有协同抗真菌药物抗耐药真菌作用的化合物。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
式(I)
其中：
R1与R2分别选自氢原子、羟基、甲氧基、或R1与R2连接成O-CH2-O-；
W是C-H2；
X选自O、S、或含有取代基的N原子；
Y选自-CH2或-NH；
Z选自五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；
n1为0、1或2；
n2为0、1或2。
在一实施例中，Y是CH2。在另一实施例中，Y是-NH。
在一实施例中，X是0。
在一实施例中，n1为0或2；n2为0或1。
在一实施例中，R1与R2分别选自氢原子、甲氧基、或R1与R2连接成O-CH2-O-；n1为2；n2为0或1。
在一实施例中，X是S；n1为2；n2为0。
在一实施例中，X是被两个甲基取代的N原子；n1为2；n2为0。
在本发明的第二方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药的用途，用于制备抗真菌的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物中包含式I化合物和唑类抗真菌药物；所述唑类抗真菌药物选自氟康唑、酮康唑、硫康唑、咪康唑、或伊曲康唑等。
据此，本发明获得了一种能够对抗耐药真菌的药物。
具体实施方式
发明人在研究唑类抗真菌药物抗耐药真菌感染时，首次发现一类具有协同唑类抗真菌药物抗耐药真菌作用的新型化合物，可作为抗真菌药物的增效剂。
化合物
在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
其中，
R1与R2分别代表氢原子、羟基、甲氧基、或R1与R2连接成-O-CH2-O-；
W代表-CH2；
X代表O、S或含有取代基的N原子；
Y代表CH2或NH；
Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；
n1为0、1或2；
n2为0、1或2。
在本发明的一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2代表氢原子时，W代表CH2；X代表O原子；Y代表CH2；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为0、1或2；n2为0、1或2。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2代表氢原子时，W代表CH2；X代表O原子；Y代表CH2或NH；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为0、1或2；n2为1或2。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2代表氢原子时，W代表CH2；X代表S原子；Y代表NH；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为2；n2为1。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2代表羟基时，W代表CH2；X代表O原子；Y代表-CH2；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为2；n2为0或1。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2代表甲氧基时，W代表CH2；X代表0或S原子；Y代表CH2或NH；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为2；n2为0、1或2。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的结构特征为：
当R1与R2连接成-O-CH2-O-时，W代表-CH2；X代表O、S或含有取代基的N原子；
Y代表-CH2或-NH；Z代表五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；n1为2；n2为0、1或2。
式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。
表1。
表1中的化合物命名：
N-苯基苯乙酰胺(化合物1)
N-苯基-2-硝基苯乙酰胺(化合物2)
N-苯乙基-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物3)
N-苯乙基-苯乙酰胺(化合物4)
N-苯乙基-2-硝基苯乙酰胺(化合物5)
N-苯乙基-4-硝基苯乙酰胺(化合物6)
N-苯乙基-2-氟苯乙酰胺(化合物7)
N-苯乙基-2，4-二氯苯乙酰胺(化合物8)
N-苯乙基-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物9)
N-苯乙基-2-噻吩乙酰胺(化合物10)
N-苯乙基-α-羟基苯乙酰胺(化合物11)
N-(3，4-二羟基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物12)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物13)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物14)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物15)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物16)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物17)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物18)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物19)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物20)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物21)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物22)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物23)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物24)
N-(4甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物25)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物26)
N-(4-甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物27)
N-(4-甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物28)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物29)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物30)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-苯乙酰胺(化合物31)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物32)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物33)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物34)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2，4-二氯苯乙酰胺(化合物35)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物36)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物37)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物38)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物39)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物40)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物41)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物42)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物43)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物44)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2三氟乙酰胺基苯乙酰胺(化合物45)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲烷磺酰胺基苯乙酰胺(化合物46)
式(I)化合物包括但不限于表2中的说明。
表2。
表2中的化合物命名：
N-环己基-N′-苯乙基脲(化合物47)
N-(2-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物48)
N-(-4-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物49)
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-苯乙基脲(化合物50)
N-(苯甲基)-N′-苯乙基脲(化合物51)
N-环己基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物52)
N-(2-氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物53)
N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物54)
N-(-4三氟甲氧基苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物55)
N-苯甲基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物56)
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物57)
N-苯甲基-N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物58)
N-苯甲基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物59)
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物60)
式(I)化合物包括但不限于表3中的说明。
表3.
表3中的化合物命名：
N-苯基-N′-苯乙基硫脲(化合物61)
N-苯基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物62)
N-苯基-N′-(4-甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物63)
N-苯基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-硫脲(化合物64)
式(I)化合物包括但不限于表4中的说明。
表4。
表4中的化合物命名：
N，N-二甲基-N′-苯基N″(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-胍(化合物65)
化合物的合成
以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。
用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4thEd.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS 3rdEd.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物按照下述流程制备。
化合物a由原料胺与相应的羧酸溶解于四氢呋喃后，经缩合剂HOBt和DCC缩合制得；化合物b由原料胺与相应的异氰酸酯在四氢呋喃中反应制得；化合物c由原料胺与相应的异硫氰酸酯在四氢呋喃中反应制得；化合物f由化合物c经碘甲烷处理后得到的中间体d，中间体d再与相应的胺类化合物在含有碳酸钾的乙腈内回流制得。
式(I)化合物的合成在实施例中概述。
化合物的进一步形式
在某个具体实施例中，式(I)化合物按照药学上可接受的酸加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等；有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸橼酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和己二烯二酸。
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式(I)化合物与酸反应获得，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。药学上可接受的盐也可通过式(I)化合物与碱反应形成盐，如铵盐；碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；有机碱盐，如二环己基胺，N甲基D葡糖胺，三(羟甲基)甲胺；氨基酸盐，如精氨酸，赖氨酸等。
在某些具体实施例中，式(I)化合物被制备为前药。“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。他们可以，例如，通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。例如，没有限制，前药为式(I)化合物，在水溶性不利于通过细胞膜的情况下，前药作为酯给药使通过细胞膜更容易，然后通过代谢水解成羧酸，活性实体一旦进入到细胞中，水溶性就十分有利。更进一步的例子，前药可以是一个短肽(聚氨基酸)连接到一个酸基团，肽被代谢后展现出活性片段。
前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。前药通常是有用的，在某些情况下，它们比原型药容易给药。在某种具体实施例中，本文所述的前药化合物通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。而且，在某些具体实施例中，本文所述的前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
术语“脂肪环”指环状脂肪族基团。
术语“脂肪族”采用它的一般意义，包括非芳香基团，如烷烃，烯烃，炔及其取代的衍生物。
术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基，吡啶基，吡喃基，噻喃基是六元环，环戊基，吡咯基，呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键，-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NH-，-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，S(＝O)2NH-，-NHS(＝O)2，-OC(＝O)NH-，-NHC(＝O)O-，或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF3，OH，CN，NO2，SO3H，SO2NH2，SO2Me，NH2，COOH，CONH2，烷氧基，-N(CH3)2和烷基。
在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“真菌(fungus；fungi(复))”，如本文所用，指一类单细胞或多细胞微生物。不含叶绿素，大都能形成硬的多糖细胞壁。属于真核生物，包括真菌门和黏菌门等。
本文所用术语“抗真菌药物”指能抑制或杀灭真菌的药物。包括传统的抗真菌外用药抗生素和合成药。抗真菌外用药包括但不限于水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等；抗生素包括但不限于灰黄霉素、制霉菌素、二性霉素B等；合成药包括但不限于咪唑类药物、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物等。本发明中优选咪唑类药物，包括但不限于氟康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、硫康唑、酮康唑等。
术语“耐药真菌”，如本文所用，指真菌因其固有的抗药能力、自然选择或药物选择作用下使真菌的抗药能力加强，对抗菌药物敏感性下降，表现为运用液基稀释法测定的最低抑菌浓度(MIC80)＞64μg/ml的菌株，属于高度耐药菌；MIC80值介于16-32μg/ml的菌株，属于中介耐药；MIC80值小于8μg/ml的菌株，属于敏感菌株。
如本文所用的术语“抗耐药真菌”，指抑制或杀灭耐药真菌的作用。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“协同”、“协同作用”或“增效”，如本文所用，指对原本存在抑制或杀灭真菌的药物在合用另一种药物时能够增强原来药物抑制或杀灭真菌作用能力的作用，表观上表现为原来药物的MCI值下降。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
治疗用途
式I化合物可协同抗真菌药物抵抗耐药真菌。另一方面，式I化合物被用于治疗真菌感染引起的疾病。一方面，本文更进一步地提供了一种或多种式I化合物在制备治疗真菌引起的疾病的药物或方法中的用途。另一方面，本文更进一步地提供了一种或多种式I化合物在制备抗耐药真菌的药物中的用途。
一方面，真菌引起的疾病包括但不限于各种真菌性脑炎、真菌性败血症等系统性真菌感染和头癣、皮肤癣、毛囊炎、脑膜炎等浅表性真菌感染。
另一方面，涉及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备制剂，这些制剂中包括式I化合物和一种或多种抗真菌药物，可用于提高抗真菌药物抵抗耐药真菌的作用。
本发明中化合物用于制备制剂，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于抵抗上文所述的耐药真菌的种类或是程度。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。
在一方面，此处描述的化合物给药方式是局部的而不是全身性的给药方式，例如，直接将化合物注射至器官，通常用于长效制剂或缓释制剂。在特定的具体实施例中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施例中，药物通过靶向药物给药系统来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性的导向特定器官并吸收。在其它实施例中，本发明中的化合物以快速释放，延迟释放或通过中间体释放的途径给药。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
概述。1H-NMR谱使用BRUKER AC-300P型仪器测定，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷(TMS)。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，光谱。质谱使用LCQ DECA型仪器测定。所用的溶剂均购置于中国医药集团上海化学试剂公司；所用的原料药物购置于阿拉丁试剂(上海)试剂有限公司；所用的柱层析硅胶与薄层硅胶板由青岛海洋化工厂生产。
实施例1：N-苯基苯乙酰胺(化合物1)的制备
原料胺与原料羧酸按1∶1的比例溶于含有缩合剂HOBT与DCC的THF溶液内室温搅拌8-12h，TLC跟踪反应，待反应完全后过滤除去白色不溶物，滤液减压旋干，残渣用DCM溶解，饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水MgSO4干燥后，经DCM/MeOH体系(100∶1)硅胶柱层析，最终得白色固体1(Yield：59％)。
化合物1，C14H13NO，MW；211；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.45-7.44(2H，m)，7.41-7.39(3H，m)，7.35-7.33(3H，m)，7.30-7.28(2H，m)，7.11-7.07(1H，m)，3.73(2H，s).
实施例2：N-苯基-2-硝基苯乙酰胺(化合物2)的制备
化合物2的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体2(Yield：67％)。
化合物2，C14H12N2O3，MW；256；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.07-8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，7.84-7.83(5H，m)，7.66-7.62(3H，m)，7.20-7.15(2H，m)，4.02(2H，s)，2.21(3H，s).
实施例3：N-苯乙基-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物3)的制备
化合物3的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体3(Yield：89％)。
化合物3，C19H23NO，MW；281；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.66-7.64(2H，d，J＝12.0Hz)，7.43-7.41(2H，d，J＝12.0Hz)，7.35-7.32(2H，m)，7.26-7.24(3H，m)，3.74-3.71(2H，q，J＝6.0Hz)，2.95-2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，1.33(9H，s).
实施例4：N-苯乙基-苯乙酰胺(化合物4)的制备
化合物4的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体4(Yield：65％)。
化合物4，C16H17NO，MW；239；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.34-7.30(3H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.24-7.18(3H，m)，7.05-7.04(2H，d，J＝6.0Hz)，5.54(1H，s)，3.53(2H，s)，3.48-3.45(2H，q，J＝6.0Hz)，2.75-2.73(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例5：N-苯乙基-2-硝基苯乙酰胺(化合物5)的制备
化合物5的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体5(Yield：62％)。
化合物5，C16H16N2O3，MW；284；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.02-8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，7.58-7.56(1H，m)，7.45-7.43(2H，m)，7.26-7.25(2H，m)，7.21-7.19(1H，m)，7.14-7.12(2H，m)，5.97(2H，s)，3.78(2H，s)，3.52-3.49(2H，q，J＝6.0Hz)，2.80-2.78(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例6：N-苯乙基-4-硝基苯乙酰胺(化合物6)的制备
化合物6的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体6(Yield：63％)。
化合物6，C16H16N2O3，MW；284；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.16-8.14(2H，d，J＝12.0Hz)，7.25-7.23(2H，m)，7.22-7.21(3H，m)，7.10-7.08(2H，d，J＝12.0Hz)，5.48(1H，s)，3.58(2H，s)，3.54-3.51(2H，q，J＝6.0Hz)，2.80-2.78(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例7：N-苯乙基-2-氟苯乙酰胺(化合物7)的制备
化合物7的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体7(Yield：72％)。
化合物7，C16H16FNO，MW；257；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.29-7.12(5H，m)，7.12-7.04(4H，m)，5.61(1H，s)，3.54(2H，s)，3.50-3.47(2H，q，J＝6.0Hz)，2.77-2.75(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例8：N-苯乙基-2，4-二氯苯乙酰胺(化合物8)的制备
化合物8的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体8(Yield：85％)。
化合物8，C16H15C12NO，MW；307；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.39(1H，s)，7.26-7.25(3H，m)，7.09-7.08(2H，d，J＝6.0Hz)，5.48(1H，s)，3.59(2H，s)，3.51-3.47(2H，q，J＝6.0Hz)，2.78-2.76(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例9：N-苯乙基-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物9)的制备
化合物9的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体9(Yield：67％)。
化合物9，C18H21NO3，MW；299；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.24-7.22(2H，m)，7.21-7.19(1H，m)，7.18-7.17(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80-6.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.70-6.67(2H，m)，5.47(1H，s)，3.88(3H，s)，3.82(3H，s)，3.47-3.44(4H，m)，2.74-2.71(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例10：N-苯乙基-2-噻吩乙酰胺(化合物10)的制备
化合物10的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体10(Yield：90％)。
化合物10，C14H15NOS，MW；245；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.28-7.20(4H，m)，7.08-7.07(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-6.96(1H，d，6.0Hz)，6.86-6.85(1H，d，J＝6.0Hz)，5.72(1H，s)，3.73(2H，s)，3.49-3.46(2H，q，J＝6.0Hz)，2.77-2.75(2H，q，J＝6.0Hz).
实施例11：N-苯乙基-α-羟基苯乙酰胺(化合物11)的制备
化合物11的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体11(Yield：90％)。
化合物11，C16H17NO2，MW；255；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.148.13(2H，m)，8.01(1H，s)，7.37-7.36(1H，m)，7.31-7.29(2H，m)，7.24-7.19(4H，m)，7.10-7.01(1H，t，J＝3.0Hz)，6.94-6.91(1H，m)，3.36-3.33(2H，q，J＝6.0Hz)，3.31(1H，s)，2.76-2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(1H，s).
实施例12：N-(3，4-二羟基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物12)的制备
原料胺与原料羧酸按1∶1的比例溶于含有缩合剂HOBT与DCC的THF溶液内室温搅拌8-12h，TLC跟踪反应，待反应完全后过滤除去白色不溶物，滤液减压旋干，残渣用DCM溶解，饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水MgSO4干燥后，经DCM/MeOH体系(100∶1)硅胶柱层析，最终得白色固体。将白色固体用DCM溶解后，于冰浴下滴加含有5倍当量PBr3的DCM溶液，待滴加完毕后于室温搅拌4h，加入5倍当量的MeOH，待滴加完毕后减压旋干，残渣经DCM/MeOH体系(80∶1)硅胶柱层析最终得微黄色固体12(Yield：49％)。
化合物12，C19H23NO3，MW；313；微黄色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.40-8.38(1H，t，J＝6.0Hz)，7.74-7.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.45-7.44(2H，d，J-6.0Hz)，6.63-6.60(2H，m)，6.46-6.44(1H，m)，3.38-3.35(2H，q，J＝6.0Hz)，2.64-2.61(2H，t，J＝6.0Hz)，1.28(9H，s).
实施例13：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物13)的制备
化合物13的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体13(Yield：98％)。
化合物13，C18H20N2O5，MW；344；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-ONMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.02-8.00(1H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.45-7.42(2H，m)，6.77-6.75(1H，d，J＝12.0Hz)，6.69-6.66(2H，m)，5.89(1H，s)，3.85(3H，s)，3.84(3H，s)，3.79(2H，s)，3.51-3.47(2H，q，J＝6.0Hz)，2.75-2.73(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例14：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物14)的制备
化合物14的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体14(Yield：72％)。
化合物14，C22H23NO3，MW；349；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.92-7.91(2H，m)，7.89-7.88(1H，m)，7.81-7.80(2H，m)，7.53-7.52(1H，m)，7.42-7.32(2H，m)，6.52-6.50(1H，d，J＝6.0Hz)，6.47-6.46(2H，d，J＝6.0Hz)，6.21(1H，m)，5.31(1H，s)，3.99(2H，s)，3.77(3H，s)，3.75(3H，s)，3.40-3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，2.55-2.53(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例15：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物15)的制备
化合物15的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体15(Yield：87％)。
化合物15，C18H20FNO3，MW；317；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.28-7.22(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，7.06-7.03(1H，m)，6.75-6.74(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64-6.60(2H，m)，5.48(1H，s)，3.86(3H，s)，3.84(3H，s)，3.55(2H，s)，3.49-3.44(2H，q，J＝6.0Hz)，2.73-2.70(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例16：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物16)的制备
化合物16的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体16(Yield：97％)。
化合物16，C18H20N2O5，MW；344；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.17-8.16(2H，d，J＝6.0Hz)，7.39-7.37(2H，d，J＝6.0Hz)，6.74-6.73(1H，d，J＝6.0Hz)，6.65-6.58(2H，m)，5.44(1H，s)，3.86(3H，s)，3.84(3H，s)，3.59(2H，s)，3.53-3.49(2H，q，J＝6.0Hz)，2.75-2.72(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例17：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物17)的制备
化合物17的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体17(Yield：79％)。
化合物17，C16H19NO3S，MW；305；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.22-7.21(1H，m)，6.96-6.94(1H，m)，6.85-6.84(1H，m)，6.76-6.74(1H，d，J＝12.0Hz)，6.63-6.60(2H，m)，5.67(1H，s)，3.85(3H，s)，3.84(3H，s)，3.73(2H，s)，3.48-3.45(2H，q，J＝6.0Hz)，2.72-2.70(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例18：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物18)的制备
化合物18的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体18(Yield：98％)。
化合物18，C18H21NO4，MW；315；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.34-7.29(5H，m)，6.73-6.63(1H，m)，6.63(1H，s)，6.59-6.57(1H，m)，6.36(1H，s)，4.95(1H，s)，3.84(3H，s)，3.80(3H，s)，3.49-3.46(2H，q，J＝6.0Hz)，2.74-2.66(2H，m).
实施例19：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物19)的制备
化合物19的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体19(Yield：87％)。
化合物19，C24H25NO3，MW；375；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.33-7.31(4H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.20-7.19(4H，m)，6.68-6.67(1H，d，J＝6.0Hz)，6.56-6.55(1H，d，J＝6.0Hz)，6.47-6.46(1H，m)，5.60(1H，s)，4.89(1H，s)，3.86(3H，s)，3.82(3H，s)，3.403.36(2H，q，J＝6.0Hz)，2.582.56(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例20：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物20)的制备
化合物20的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体20(Yield：87％)。
化合物20，C19H23NO3，MW；313；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.22-7.17(1H，m)，7.15-7.14(2H，m)，7.09-7.08(2H，d，J＝6.0Hz)，6.71-6.70(2H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，s)，6.53-6.51(1H，m)，5.29(1H，s)，3.86(3H，s)，3.82(3H，s)，3.54(2H，s)，3.46-3.42(2H，q，J＝6.0Hz)，2.67-2.65(2H，t，J＝6.0Hz)，2.19(3H，s).
实施例21：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物21)的制备
化合物21的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体21(Yield：87％)。
化合物21，C18H21NO4，MW；315；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ9.77(1H，s)，7.19-7.17(1H，m)，7.16(2H，m)，6.65-6.64(2H，d，J＝6.0Hz)，6.25(1H，s)，3.85(3H，s)，3.81(3H，s)，3.52(2H，s)，3.50-3.47(2H，q，J＝6.0Hz)，2.76-2.74(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例22：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物22)的制备
化合物22的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体22(Yield：94％)。
化合物22，C18H21NO4，MW；315；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.00-6.98(2H，d，J＝12.0Hz)，6.79-6.78(1H，m)，6.76-6.74(2H，d，J＝12.0Hz)，6.61-6.55(2H，m)，5.48(1H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.48-3.44(4H，m)，2.70-2.68(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例23：N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物23)的制备
化合物23的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体23(Yield：94％)。
化合物23，C20H22N2O3，MW；338；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.61(1H，s)，7.50-7.48(1H，d，J＝12.0Hz)，7.40-7.39(1H，d J＝6.0Hz)，7.22(1H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.04(1H，s)，6.55-6.54(1H，d，J＝6.0Hz)，6.42-6.41(2H，m)，5.76(1H，s)，3.82(3H，s)，3.76(3H，s)，3.44-3.40(2H，q，J＝6.0Hz)，2.64-2.61(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例24：N-(4-甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物24)的制备
化合物24的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体24(Yield：79％)。
化合物24，C17H18N2O4，MW；314；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.20-7.19(1H，m)，7.18-6.97(4H，m)，6.84-6.81(3H，m)，5.98(1H，s)，3.80(3H，s)，3.51(2H，s)，3.50-3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，2.76-2.74(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例25：N-(4-甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物25)的制备
化合物25的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体25(Yield：89％)。
化合物25，C17H19NO3，MW；285；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ9.77(1H，s)，7.20-7.18(1H，m)，7.17-7.01(4H，m)，6.85-6.79(2H，m)，6.40(1H，s)，3.78(3H，s)，3.53(2H，s)，3.46-3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74-2.72(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例26：N-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物26)的制备
化合物26的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体26(Yield：66％)。
化合物26，C18H21NO2，MW；283；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.23-7.15(4H，m)，7.10-7.09(2H，d，J＝6.0Hz)，6.77-6.76(2H，d，J＝6.0Hz)，5.30(1H，s)，3.78(3H，s)，3.54(2H，s)，3.433.40(2H，t，J＝6.0Hz)，2.642.63(2H，t，J＝6.0Hz)，2.21(3H，s).
实施例27：N-(4-甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物27)的制备
化合物27的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体27(Yield：75％)。
化合物27，C23H23NO2，MW；345；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.32-7.30(4H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.20-7.19(4H，m)，6.97-6.96(2H，d，J＝6.0Hz)，5.66(1H，s)，4.88(1H，s)，3.80(3H，s)，3.54-3.50(2H，t，J＝6.0Hz)，2.732.71(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例28：N-(4-甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物28)的制备
化合物28的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体28(Yield：91％)。
化合物28，C21H21NO2，MW；319；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.05-7.80(3H，m)，7.54-7.41(4H，m)，6.62-6.57(4H，m)，5.29(1H，s)，4.00(2H，s)，3.75(3H，s)，3.37-3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，2.52-2.50(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例29：N-(4-甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物29)的制备
化合物29的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体29(Yield：97％)。
化合物29，C15H17NO2S，MW；275；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.24-7.23(1H，m)，6.98-6.96(3H，m)，6.86-6.85(1H，d，J＝6.0Hz)，6.81-6.79(2H，m)，5.67(1H，s)，3.79(3H，s)，3.73(2H，s)，3.46-3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，2.71-2.68(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例30：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物30)的制备
化合物30的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体30(Yield：88％)。
化合物30，C20H23NO3，MW；325；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.66-7.65(2H，d，J＝6.0Hz)，7.40-7.39(2H，d，J＝6.0Hz)，6.73-6.71(2H，m)，6.66-6.65(1H，m)，6.36(1H，s)，5.92(2H，s)，3.66-3.62(2H，q，J＝6.0Hz)，2.84-2.81(2H，t，J＝6.0Hz)，1.32(9H，s).
实施例31：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-苯乙酰胺(化合物31)的制备
化合物31的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体31(Yield：71％)。
化合物31，C17H17NO3，MW；283；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.36-7.25(3H，m)，7.20-7.17(2H，m)，6.67-6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，6.53-6.52(1H，d，J＝1.8Hz)，6.45-6.42(1H，m)，5.92(2H，s)，5.39(1H，s)，3.53(2H，s)，3.413.38(2H，m)，2.65-2.60(2H，t，J＝6.6Hz).
实施例32：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物32)的制备
化合物32的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体32(Yield：96％)。
化合物32，C17H16N2O5，MW；328；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.04-8.01(1H，m)，7.62-7.57(1H，m)，7.47-7.43(2H，m)，6.70-6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.59-6.54(2H，m)，5.92(2H，s)，5.85(1H，s)，3.79(2H，s)，3.48-3.42(2H，m)，2.71-2.67(2H，t，J＝6.9Hz).
实施例33：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物33)的制备
化合物33的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体33(Yield：95％)。
化合物33，C21H19NO3，MW；333；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.95-7.81(3H，m)，7.57-7.51(2H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.39-7.27(1H，m)，6.45-6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.31(1H，s)，6.08-6.05(2H，m)，5.95(2H，s)，5.30(1H，s)，4.00(2H，s)，3.37-3.22(2H，m)，2.50-2.46(2H，t，J＝6.9Hz)。
实施例34：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物34)的制备
化合物34的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体34(Yield：85％)。
化合物34，C17H16FNO3，MW；301；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.29-7.23(2H，m)，7.12-7.10(1H，m)，7.08-7.05(1H，m)，6.68-6.67(1H，d，J＝6.0Hz)，6.57(1H，s)，6.50-6.49(2H，d，J＝6.0Hz)，5.92(2H，s)，5.52(1H，s)，3.55(2H，s)，3.443.41(2H，q，J＝6.0Hz)，2.67-2.65(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例35：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2，4-二氯苯乙酰胺(化合物35)的制备
化合物35的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体35(Yield：81％)。
化合物35，C17H15C12NO3，MW；351；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.40(1H，s)，7.22(2H，s)，6.70-6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H，s)，6.51-6.49(1H，d，J＝7.8Hz)，5.93(2H，s)，5.45(1H，s)，3.60(2H，s)，3.64-3.40(2H，m)，2.69-2.64(2H，t，6.9Hz).
实施例36：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物36)的制备
化合物36的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体36(Yield：86％)。
化合物36，C19H21NO5，MW；343；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ6.81-6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71-6.63(3H，m)，6.51(1H，s)，6.45-6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，5.91(2H，s)，5.46(1H，s)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.58(2H，s)，3.423.36(2H，m)，2.65-2.60(2H，t，6.6Hz).
实施例37：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物37)的制备
化合物37的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体37(Yield：70％)。
化合物37，C17H16N2O5，MW；328；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.20-8.17(2H，m)，7.40-7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71-6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53-6.49(2H，m)，5.93(2H，s)，5.40(1H，s)，3.60(2H，s)，3.49-3.43(2H，m)，2.71-2.66(2H，t，J＝7.2Hz).
实施例38：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物38)的制备
化合物38的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体38(Yield：74％)。
化合物38，C15H15NO3S，MW；289；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.23-7.23(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-6.96(1H，d，J＝6.0Hz)，6.86(1H，s)，6.68-6.67(1H，d，J＝6.0Hz)，6.51-6.49(2H，m)，5.92(2H，s)，5.69(1H，s)，3.73(2H，s)，3.44-3.41(2H，q，J＝6.0Hz)，2.67-2.65(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例39：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物39)的制备
化合物39的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体39(Yield：80％)。
化合物39，C17H17NO4，MW；299；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.33-7.31(5H，m)，6.68-6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，6.55-6.54(1H，d，J＝1.2Hz)，6.47-6.44(2H，m)，5.90(2H，s)，4.93(1H，s)，3.43-3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，2.66-2.61(2H，m).
实施例40：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物40)的制备
化合物40的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体40(Yield：96％)。
化合物40，C17H17NO4，MW；299；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.01-6.99(2H，d，J＝12.0Hz)，6.84-6.82(2H，d，J＝12.0Hz)，6.69-6.67(1H，d，12.0Hz)，6.54-6.53(1H，m)，6.46-6.45(1H，m)，5.93(2H，s)，3.47(2H，s)，3.42-3.39(2H，q，J＝6.0Hz)，2.64-2.62(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例41：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物41)的制备
化合物41的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体41(Yield：91％)。
化合物41，C17H17NO4，MW；299；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ9.66(1H，s)，7.19-7.16(1H，m)，7.01-6.99(1H，m)，6.97-6.95(1H，m)，6.85-6.82(1H，m)，6.70-6.69(1H，d，J＝12.0Hz)，6.60(1H，s)，6.54-6.52(1H，m)，6.31(1H，s)，5.91(2H，s)，3.53(2H，s)，3.45-3.42(2H，q，J＝6.0Hz)，2.71-2.69(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例42：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物42)的制备
化合物42的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体42(Yield：79％)。
化合物42，C18H19NO3，MW；297；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.22-7.15(3H，m)，7.10-7.09(1H，m)，6.65-6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，6.51(1H，s)，6.42-6.40(1H，m)，5.92(2H，s)，5.30(1H，s)，3.55(2H，s)，3.41-3.38(2H，q，J＝6.0Hz)，2.62-2.60(2H，t，J＝6.0Hz)，2.22(3H，s).
实施例43：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物43)的制备
化合物43的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体43(Yield：84％)。
化合物43，C23H21NO3，MW；359；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.33-7.31(4H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.20-7.19(4H，m)，6.68-6.67(1H，d，J＝6.0Hz)，6.56-6.55(1H，d，J＝6.0Hz)，6.47-6.46(1H，m)，5.93(2H，s)，5.60(1H，s)，4.89(1H，s)，3.40-3.36(2H，q，J＝6.0Hz)，2.58-2.56(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例44：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物44)的制备
化合物44的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体44(Yield：97％)。
化合物44，C19H18N2O3，MW；322；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.66(1H，s)，7.51-7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.42-7.41(1H，m)，7.16-7.13(1H，m)，7.07-7.06(1H，d，J＝6.0Hz)，6.54-6.52(1H，d，J＝12.0Hz)，6.44-6.43(1H，6.0Hz)，6.28-6.27(1H，m)，5.89(2H，s)，5.75(1H，s)，3.73(2H，s)，3.40-3.36(2H，q，J＝6.0Hz)，2.58-2.56(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例45：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-三氟乙酰胺基苯乙酰胺(化合物45)的制备
原料胺与原料羧酸按1∶1的比例溶于含有缩合剂HOBT与DCC的THF溶液内室温搅拌812h，TLC跟踪反应，待反应完全后过滤除去白色不溶物，滤液减压旋干除去溶剂，残渣用DCM溶解，饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水MgSO4干燥后，经DCM/MeOH体系(100∶1)硅胶柱层析，得白色固体。将已得的白色固体用甲醇溶解后，加入10％当量的Pd C，于氢气下还原68h，TLC跟踪反应，待反应完全后过滤，滤液减压旋干，加入DCM溶解后加入2倍当量的TEA与1倍当量的三氟乙酸酐，在氮气保护下室温搅拌6h，待反应结束后，饱和NaCl水溶液洗涤3次，无水MgSO4干燥后，经DCM/MeOH体系(80∶1)硅胶柱层析，最终得白色固体45(Yield：81％)
化合物45，C19H17F3N2O4，MW；394；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ11.74(1H，s)，7.95-7.92(1H，d，J＝12.0Hz)，7.35-7.33(1H，m)，7.18-7.17(1H，m)，7.11-7.10(1H，m)，6.69-6.68(1H，d，J＝6.0Hz)，6.53-6.52(1H，m)，6.05(1H，s)，5.93(2H，s)，3.48(2H，s)，3.47-3.44(2H，t，J＝6.0Hz)，2.71-2.69(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例46：N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲烷磺酰胺基苯乙酰胺(化合物46)的制备
化合物46的制备过程与化合物45的制备过程相似，最终得白色固体46(Yield：79％)。
化合物46，C18H20N2O5S，MW；376；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ9.62(1H，s)，7.52-7.50(1H，d，J＝12.0Hz)，7.29-7.28(1H，m)，7.1-77.10(2H，m)，6.52-6.51(3H，m)，6.37(1H，s)，5.91(2H，s)，3.54(2H，s)，3.413.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.07(3H，s)，2.69-2.67(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例47：N-环己基-N′-苯乙基脲(化合物47)的制备
原料胺与原料异氰酸酯按1∶1的比例溶解于THF后，于室温搅拌24h，TLC跟踪反应，待反应完全后减压旋干，残渣经DCM从结晶，最终得白色固体47(Yield：95％)。
化合物47，C15H22N2O，MW；246；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.28-7.26(2H，m)，7.18-7.16(3H，m)，5.74-5.72(1H，m)，5.66-5.64(1H，t，J＝6.0Hz)，3.21-3.18(2H，q，J＝6.0Hz)，2.66-2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，1.60-1.59(2H，m)，1.50-1.48(2H，m)，1.25-1.22(1H，m)，1.14-1.09(2H，m)，1.07-1.00(3H，m).
实施例48：N-(2-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物48)的制备
化合物48的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体48(Yield：85％)。
化合物48，C15H15ClN2O，MW；274；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.35-7.22(8H，m)，7.05-7.04(2H，m)，6.38(1H，s)，4.92(1H，s)，3.50-3.42(2H，m)，2.78-2.68(2H，m).
实施例49：N-(4-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物49)的制备
化合物49的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体49(Yield：99％)。
化合物49，C15H15ClN2O，MW；274；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.60(1H，s)，7.39-7.37(2H，d，J＝12.0Hz)，7.28-7.24(2H，m)，7.23-7.18(5H，m)，6.14-6.12(1H，t，J＝6.0Hz)，3.34-3.31(2H，q，J＝6.0Hz)，2.75-2.72(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例50：N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-苯乙基脲(化合物50)的制备
化合物50的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体50(Yield：90％)。
化合物50，C16H15F3N2O2，MW；324；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.68(1H，s)，7.48-7.46(2H，m)，7.31-7.29(2H，d，J＝12.0Hz)，7.23-7.18(5H，m)，6.17-6.15(1H，t，J＝6.0Hz)，3.35-3.32(2H，q，J＝6.0Hz)，2.75-2.73(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例51：N-(苯甲基)-N′-苯乙基脲(化合物51)的制备
化合物51的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体51(Yield：85％)。
化合物49，C16H18N2O，MW；254；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.30-7.26(4H，m)，7.22-7.17(6H，m)，6.36(1H，s)，5.92(1H，s)，4.20-4.19(2H，d，J＝6.0Hz)，3.27-3.23(2H，q，J＝6.0Hz)，2.69-2.67(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例52：N-环己基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物52)的制备
化合物52的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体52(Yield：86％)。
化合物52，C16H22N2O3，MW；290；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ6.75-6.73(1H，d，J＝4.8Hz)，6.69-6.62(2H，m)，5.93(2H，s)，3.45-3.44(1H，m)，3.38-3.34(2H，t，J＝6.9Hz)，2.74-2.69(2H，t，J＝6.9Hz)，1.92-1.86(2H，m)，1.72-1.65(3H，m)，1.36-1.27(3H，m)，1.26-1.15(3H，m).
实施例53：N-(2-氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物53)的制备
化合物53的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体53(Yield：82％)。
化合物53，C16H15ClN2O3，MW；318；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.02-7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.35(1H，d，J＝1.5Hz)，7.26-7.21(2H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.97-6.46(1H，m)，5.94(2H，s)，3.52-3.48(2H，t，J＝6.6Hz).2.82-2.77(2H，t，J＝6.6Hz).
实施例54：N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物54)的制备
化合物54的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体54(Yield：58％)。
化合物54，C16H15ClN2O3，MW；318；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.58(1H，s)，7.39-7.37(2H，d，J＝12.0Hz)，7.23-7.21(2H，d，J＝12.0Hz)，6.81-6.80(2H，m)，6.67-6.46(1H，m)，6.09-6.07(1H，t，J＝6.0Hz)，5.95(2H，s)，3.29-3.25(2H，q，J＝6.0Hz)，2.65-2.63(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例55：N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物55)的制备
化合物55的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体55(Yield：74％)。
化合物55，C17H15F3N2O4，MW；368；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.65(1H，s)，7.46-7.45(2H，d，J＝6.0Hz)，7.19-7.18(2H，d，J＝6.0Hz)，6.81-6.80(2H，m)，6.68-6.66(1H，m)，6.11-6.09(1H，t，J＝6.0Hz)，5.95(2H，s)，3.28-3.26(2H，q，J＝6.0Hz)，2.66-2.64(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例56：N-苯甲基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物56)的制备
化合物56的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体56(Yield：79％)。
化合物56，C17H18N2O3，MW；298；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO d6)，δ7.30-7.27(2H，m)，7.21-7.19(3H，m)，6.79-6.77(2H，m)，6.64-6.63(1H，d，J＝6.0Hz)，6.33-6.31(1H，t，J＝6.0Hz)，5.95(2H，s)，5.87-5.85(1H，t，J＝6.0Hz)，4.18-4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，3.21-3.18(2H，q，J＝6.0Hz)，2.60-2.58(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例57：N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物57)的制备
化合物57的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体57(Yield：86％)。
化合物57，C17H17F3N2O3，MW；354；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.65(1H，s)，7.47-7.46(2H，d，J＝6.0Hz)，7.18-7.17(2H，d，J＝6.0Hz)，7.13-7.12(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.85(2H，d，J＝6.0Hz)，6.11-6.09(1H，t，J＝6.0Hz)，3.71(3H，s)，3.28-3.25(2H，q，J＝6.0Hz)，2.68-2.65(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例58：N-苯甲基-N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物58)的制备
化合物58的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体58(Yield：80％)。
化合物58，C17H20N2O2，MW；284；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.30-7.28(2H，m)，7.21-7.19(3H，m)，7.11-7.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.84-6.83(2H，d，J＝6.0Hz)，6.34-6.32(1H，t，J＝6.0Hz)，5.88-5.86(1H，t，J＝6.0Hz)，4.19-4.18(2H，d，J＝6.0Hz)，3.71(3H，s)，3.22-3.18(2H，q，J＝6.0Hz)，2.62-2.60(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例59：N-苯甲基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物59)的制备
化合物59的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体59(Yield：97％)。
化合物59，C18H22N2O3，MW；314；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.30-7.29(2H，m)，7.22-7.19(3H，m)，6.83-6.82(1H，d，J＝6.0Hz)，6.70-6.68(2H，m)，6.35-6.33(1H，t，J＝6.0Hz)，5.86-5.84(1H，t，J＝6.0Hz)，4.19-4.18(2H，t，J＝6.0Hz)，3.71(3H，s)，3.70(3H，s)，3.24-3.21(2H，q，J＝6.0Hz)，2.62-2.60(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例60：N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物60)的制备
化合物60的制备过程与化合物47的制备过程相似，最终得白色固体60(Yield：89％)。
化合物60，C18H19F3N2O4，MW；384；白色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.66(1H，s)，7.46-7.45(2H，d，J＝6.0Hz)，7.20-7.19(2H，d J＝6.0Hz)，6.85-6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，6.73-6.71(2H，m)，6.09-6.07(1H，t，J＝6.0Hz)，3.73(3H，s)，3.70(3H，s)，3.32-3.29(2H，q，J＝6.0Hz)，2.68-2.65(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例61：N-苯基-N′-苯乙基硫脲(化合物61)的制备
原料胺与异硫氰酸酯按1∶1的比例溶于THF后，于室温搅拌2-4h，TLC跟踪反应，待反应完成后，减压旋干，残渣经DCM/MeOH体系(80∶1)硅胶柱层析，最终得白色固体61(Yield：92％)。
化合物61，C15H16N2S，MW；256；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.12-7.97(1H，m)，7.32-7.20(5H，m)，7.13-7.12(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01-7.00(2H，d，J＝6.0Hz)，6.01(1H，s)，3.91-3.88(2H，q，J＝6.0Hz)，2.93-2.90(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例62：N-苯基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物62)的制备
化合物62的制备过程与化合物61的制备过程相似，最终得白色固体62(Yield：81％)。
化合物62，C17H20N2O2S，MW；316；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ7.93(1H，s)，7.32-7.29(2H，m)，7.25-7.22(1H，m)，7.00-6.99(2H，d，J＝6.0Hz)，6.75-6.74(1H，d，J＝6.0Hz)，6.66-6.64(2H，d，J＝6.0Hz)，6.02(1H，s)，3.88-3.87(5H，m)，3.86(3H，s)，2.86-2.84(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例63：N-苯基-N′-(4-甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物63)的制备
化合物63的制备过程与化合物61的制备过程相似，最终得白色固体63(Yield：98％)。
化合物63，C16H18N2OS，MW；286；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.04-7.92(1H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.01-6.81(4H，m)，6.80-6.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.00(1H，s)，3.80-3.84(2H，q，J＝6.0Hz)，3.79(3H，s)，2.86-2.84(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例64：N-苯基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-硫脲(化合物64)的制备
化合物64的制备过程与化合物61的制备过程相似，最终得白色固体64(Yield：46％)。
化合物64，C16H16N2O2S，MW；300；白色固体，易溶于二氯甲烷、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.30(1H，s)，7.33-7.30(2H，m)，7.25-7.22(1H，m)，7.06-7.04(2H，d，J＝12.0Hz)，6.66-6.62(2H，m)，6.55-6.53(1H，d，J＝12.0Hz)，6.02(1H，s)，5.90(2H，s)，3.82-3.79(2H，q，J＝6.0Hz)，2.81-2.79(2H，t，J＝6.0Hz).
实施例65：N，N-二甲基-N′-苯基-N″(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-胍(化合物65)的制备
原料胺与异硫氰酸酯溶解于THF后，于室温搅拌2-4h，TLC跟踪反应，待反应完全后，减压旋干，残渣经DCM/MeOH体系(80∶1)硅胶柱层析得白色固体，白色固体用甲醇溶解后，加入等比例的碘甲烷，于回流状态下反应68h，TLC跟踪反应，待反应完全后旋干，残渣用MeCN溶解，加入2倍量K2CO3与1倍量盐酸二甲胺，回流8-12hTLC跟踪反应，待反应完全后，过滤，滤液旋干后经DCM/MeOH体系(60∶1)硅胶柱层析，最终得微黄色固体65(Yield：36％)。
化合物65，C16H16N2O2S，MW；300；微黄色固体，易溶于乙醇、丙酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d1)，δ8.76(1H，s)，7.67-7.65(1H，m)，7.28-7.26(2H，m)，7.13-7.11(1H，m)，6.99-6.98(2H，d，J＝6.0Hz)，6.72-6.68(3H，m)，5.87(2H，s)，3.72-3.68(2H，q，J＝6.0Hz)，2.98-2.94(8H，m).
药理实验实施例1-65
应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试化合物协同抗真菌药物抗耐药真菌作用。
下述试验实施例中的菌种为临床分离得到的耐药白色念珠菌103菌，购自长海医院。所有实验用菌均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，于30℃培养2周后在4℃下保存。培养液为RPMI 1640液体培养液，均按照标准方法进行培养前处理。抗真菌药物氟康唑由大连辉瑞药业有限公司提供；二甲亚砜(DMSO)购置于中国医药集团上海化学试剂公司。所用的仪器有Multiskan MK3型酶标检测仪(芬兰Labsystems)；隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；MJX型智能菌酶培养箱(宁波江南仪器厂)；THZ 82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)；倒置显微镜(Amersham Pharmacia)；微量加样器(芬兰Finnpette)；96孔细胞培养板(丹麦Nunclon公司)。
实验步骤：
真菌悬液的配置
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取耐药白色念珠菌103菌少量，接种至1ml YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1ml YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×103-5×103CFU/ml。
药敏反应板的制备：
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μl作空白对照；312号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔分别加菌液160μl和受试化合物溶液40μl；12号孔不含药物，只加菌液100μl作阳性生长对照。211号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板(质控菌：根据NCCLS M27A方案的建议，发明人采用近平滑念珠菌ATCC18062为质控菌，每次配制药敏板的同时均制备一块质控菌药敏板，其MIC参考值如下：唑类抗真菌药物：MIC80值0.25-1.0μg/ml；AmB：MIC80值0.5-2.0μg/ml。每次试验均以此菌株为参照菌株，只有当其MIC80值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。如同时试验菌株生长良好，则可认为试验成功，结果可接受。)，各药敏板均于30℃恒温箱培养。
体外药敏实验方法的选取：
发明人在对该发明的化合物进行协同抗真菌药物抗耐药白色念珠菌作用体外活性评价时，选择了棋盘式微量稀释法。棋盘式微量稀释法是体外药敏实验的延伸，即合用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵(A至H)横(2至11)两方向分别进行二倍的倍比稀释。例如化合物1与另一种抗真菌药物氟康唑合用后，使得氟康唑的终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125g/ml，化合物1的终浓度为16、8、4、2、1g/ml。实验所用试剂、药物、实验操作步骤同上述体外药敏实验。
评价标准：
部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC80值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5＜FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1＜FICI≤4时为无关作用；当FICI＞4时两药产生拮抗作用。本发明选用目前国外期刊采用的最新标准：当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5＜FICI≤4时为无关作用；当FICI＞4时两药产生拮抗作用。
测试结果：
该发明的化合物与氟康唑(FCZ)单独用药与联合用药抗临床分离耐药白色念珠菌103菌的测定结果如下：
化合物协同FCZ抗耐药白念珠菌103菌的FICI与MIC80测定结果
实验结论：
应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试上述化合物协同氟康唑抗耐药白色念珠菌103菌作用，发现该类化合物对氟康唑产生耐药的白色念珠菌103菌有明显的协同作用，可作为抗真菌药物抗耐药真菌增效剂的药物用途。
此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。
Claims (10)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
式(I)
其中：
R1与R2分别选自氢原子、羟基、甲氧基、或R1与R2连接成O-CH2-O-；
W是-CH2；
X选自O、S、或含有取代基的N原子；
Y选自-CH2或NH；
Z选自五元、六元或多元脂肪环或芳香环，其中各种环可以带有取代基也可以不带有取代基；
n1为0、1或2；
n2为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Y是CH2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
Y是NH。
4.如权利要求2所述的化合物，其中：
X是O。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
n1为0或2；
n2为0或1。
6.如权利要求4所述的化合物，其中：
R1与R2分别选自氢原子、甲氧基、或R1与R2连接成-O-CH2-O-；
n1为2；
n2为0或1。
7.如权利要求2所述的化合物，其中：
X是S；
n1为2；
n2为0。
8.如权利要求2所述的化合物，其中：
X是被两个甲基取代的N原子；
n1为2；
n2为0。
9.一种化合物，其特征在于，选自于：
N-苯基苯乙酰胺(化合物1)
N-苯基-2-硝基苯乙酰胺(化合物2)
N-苯乙基-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物3)
N-苯乙-基苯乙酰胺(化合物4)
N-苯乙基-2-硝基苯乙酰胺(化合物5)
N-苯乙基-4-硝基苯乙酰胺(化合物6)
N-苯乙基-2-氟苯乙酰胺(化合物7)
N苯-乙基-2-，4-二氯苯乙酰胺(化合物8)
N苯-乙基-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物9)
N-苯乙基-2-噻吩乙酰胺(化合物10)
N-苯乙基-α-羟基苯乙酰胺(化合物11)
N-(3，4-二羟基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物12)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物13)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物14)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物15)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物16)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物17)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物18)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物19)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物20)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物21)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物22)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物23)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物24)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物25)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物26)
N-(4-甲氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物27)
N-(4-甲氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物28)
N-(4-甲氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物29)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物30)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-苯乙酰胺(化合物31)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-硝基苯乙酰胺(化合物32)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-1-萘乙酰胺(化合物33)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-氟苯乙酰胺(化合物34)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2，4-二氯苯乙酰胺(化合物35)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙酰胺(化合物36)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-硝基苯乙酰胺(化合物37)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-噻吩乙酰胺(化合物38)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-羟基苯乙酰胺(化合物39)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-4-羟基苯乙酰胺(化合物40)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-羟基苯乙酰胺(化合物41)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲基苯乙酰胺(化合物42)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-α-苯基苯乙酰胺(化合物43)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-3-吲哚乙酰胺(化合物44)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-三氟乙酰胺基苯乙酰胺(化合物45)
N-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-2-甲烷磺酰胺基苯乙酰胺(化合物46)
N-环己基-N′-苯乙基脲(化合物47)
N-(2-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物48)
N-(4-氯苯基)-N′-苯乙基脲(化合物49)
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-苯乙基脲(化合物50)
N-(苯甲基)-N′-苯乙基脲(化合物51)
N-环己基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物52)
N-(2氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物53)
N-(4氯苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物54)
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物55)
N-苯甲基N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-脲(化合物56)
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物57)
N-苯甲基N′-(4-甲氧基苯乙基)-脲(化合物58)
N-苯甲基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物59)
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-脲(化合物60)
N-苯基-N′-苯乙基硫脲(化合物61)
N-苯基-N′-(3，4-二甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物62)
N-苯基-N′-(4-甲氧基苯乙基)-硫脲(化合物63)
N-苯基-N′-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-硫脲(化合物64)
N，N-二甲基-N′-苯基-N″(3，4-亚甲二氧基苯乙基)-胍(化合物65)。
10.一种如权利要求1-9项任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备抗真菌的药物组合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN104292127A (zh) * | 2014-09-02 | 2015-01-21 | 中国药科大学 | 含n-苯基酰胺类化合物抑制生物膜的形成 |
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