JPS6216479A - イソキサゾ−ルおよびフラン誘導体、その製法並びに抗ウイルス剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はフェニルーアリファティック側鎖會持チ、ソの
°フェニル部分がさらにオキサゾール４しくはＬ３−オ
キサジ／で置換されているインキサゾールおよびフラン
誘導体に関する。

（従来技術） 本出願人のヨーロッパ特許出願公開第１３７；２４２号
（公開日１９８５年４月１７臼ンは次式：（式中、Ｒ，
Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々水素原子を表わすか
または場合により水酸基、低級アルカノイルオキシ、低
級アルコキシ、塩素もしくはＮ＝ＺＣ式中Ｚはアミン、
低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアξ〕、ジー低
級アルキルアミン、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、マタは４−モルホリニルである。）で置換されてよ
ム炭素原子数１ないし３のアルキル基であるが；但し、
Ｒは水素原子であり得ず； Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基またはト
リフルオロメチル基であり；Ｘｆ′ｉ酸素原子まｆｃは
直接結合でおり；そしてｎは３ないし９の整数である。

〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩である
抗ウイルス性化合物を開示している。

本発明によれば、上記に関連する化合物であって、イソ
キサゾール金有する側鎖に隣り合うフェニル環の両方の
位置が、特定の置換基で置換された化合物は、相当する
モノ置換もしくは未置換化合物に比べて、全体的に改善
された性質を有することが見出された。

（発明の構成） 本発明は次式ｌ： 〔式中、 Ｒは水素原子であるか０、または場合により水酸基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、低級ア
シルオキシ基、・・ロゲン原子、またはＮ＝Ｚ’　（式
中、Ｎ＝Ｚ’はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、１
−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基または４−モル
ホリニル基で置換されてよ−１−炭素原子数１ないし３
のアルキル基であり； Ｘは酸素原子またはＣＨ２であり； Ｙは場合によりオレフィン系架橋で中断されていて良い
炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり： ２は窒素原子またはＲ２Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子また
は低級アルカノイル基であり；但し、２が窒素原子であ
るときＲは水素原子以外の意味を有する）であり； ｍは０または１の数であり； ＲおよびＲ２は各々ハロゲン原子、メチル基、ニトロ基
、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオロメチ
ル基であり、そして Ｒ３およびＲ４は各々水素原子または炭素原子数１ない
し３の低級アルキル基である。〕の化合物およびその薬
学的に許容される酸付加塩である。

オキサゾールもしくはＲ３−オキサジン環中の破線は、
その部位に二重結合が存在しても良いこと金表わす。

式ｌの範囲内の好ましいクラスの化合物は次式■： 〔式中、 ｍはＯまたは１の数であり； Ｒはメチル基またはヒドロキシメチル基であり；Ｒおよ
びＲ２は各々ハロゲン原子、メチル基、に トロ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオ
ロメチル基であυ；そして ＲおよびＲ４は各々水素原子または炭素原子数１ないし
３の低級アルキル基である。〕の化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩である。

式■の範囲内の好ましいものは、５−（５−〔２，６−
ジクロロ−４−（夷５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
フェノキシフペンチル）−３−メチルインキサゾール〔
ｍ＝０、Ｒ＝　Ｃ）Ｉ３、Ｒ□およびＲ＝Ｃｊ％Ｒ３お
よびＲ４＝Ｈ）である。　　′ウィルスを防除する組成
物は、式ｌまたはＨの化合物の抗ウイルス有効量を適当
な担体もしくは希釈と混合してなる。本発明はさらに該
組成物でウィルスを防除する方法にも関する。

式ＩにおいてＸが酸素原子である次式：〔式中、 Ｒは水素原子または炭素原子数１ないし３のアルキル基
もしくはヒドロキシアルキル基でアリ；Ｙは場合により
オレフィン系架橋で中断されていて良い炭素原子数３な
いし９のアルキレン橋であり； Ｚは窒素原子またはＲ２Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子また
は低級アルカノイル基であるが、但しＺが９素原子のと
きＲは水素原子以外の意味を有する。）であり； ｍはＯまたは１の数であり； Ｒ□およびＲ２はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基ま
たはトリフルオロメチル基であり；そしてＲおよびＲ４
ｆｔ水素原子または炭素原子数１ないし３の低級アルキ
ル基である。〕 の化合物を製造するには、次式： （式中、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子または沃素原子で
ある。） の化合物を次式： の化合物のアルカリ金属塩と反応させる。

また、式Ｉの範囲内の次式： 〔式中、 Ｘは酸素原子またはＣＨ２であり； Ｙは炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり： Ｚは窒素原子またはＲ２Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子また
は低級アルカノイル基である。）であり；ｍはＯまたは
１の数であり； ＲおよびＲ２はノ・ロゲ／原子、メチル基、ニド０基、
低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオロメチル
基であり；そして Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は水素原子または炭素原子数１な
いし３の低級アルキル基であるが、但し、２が窒素原子
のときはＲは低級アルキル基である。〕の化合物の製造
は、次式■： （Ｉｌｌ） （式中、Ｈａｄ’は塩素原子または臭素原子である）の
化合物を、酸受容体の存在下に、不活性溶媒中で加熱し
て環化することにより、行うことができる。

また、本明細書は、新規抗ウイルス性の弐■の中間体お
よびそれを抗ウィルス剤として使用することも開示する
ものである。

一式ｌおよびＨの化合物は強酸との安定な酸付加塩を形
成するに十分塩基性であり、そのような塩も本発明の範
囲に含まれる。酸付加塩の性質は動物器官に実質上毒性
でない陰イオン含有する酸からの誘導体である限り、問
題でない。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホ／酸塩、ｐ−）ルエ／スルホ
／酸塩、ドテシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン
酸塩、その他が含まれる。

本明細書金通して、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低
級アシルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、およびジー低級アルキルアミノ基の語
を用いるときは、炭素原子會１ないし４個有するものと
する。置換基Ｒ１およびＲ２の定義にハロゲンの語を用
いるときは、四穐の一般的ハロゲンである、弗素、塩素
、臭素または沃素を意味するが、塩素と臭素が好ましい
。

式１においてＸが酸素原子である化合物の製造における
、式Ｉｖ： の化合物と式■： の化合物の反応は、反応成分を不活性溶媒中で、アルカ
リ金属塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に、約５０な
いし１５０℃の温度に加熱して行なう。

式■において、Ｚが窒素原子である中間体は、式■： （式中、Ｒは炭素原子数１ないし３のアルキル基ｔｆＣ
はヒドロキシアルキル基である。）のイソキサゾールの
アルカリ金属誘導体を次式：Ｈａｌ−Ｙ’−Ｈａｘ　（
式中、Ｙ′は場合によりオｌ／フィン系架橋基で中断さ
れていて良い炭素原子数２ないし８のアルキレン橋であ
る。）のジハロゲン化物と反応させて得られる。上記ア
ルカリ金属誘導体は、弐′■の化合物を無水条件で有機
アルカリ金属塩基で処理することにより、その場で製造
できる。、好ましい有機アルカリ金属塩基は、ブチルリ
チウムおよびリチウムジイソプロピルアミドである。

式■において２がＲ２Ｏである中間体は、適当なω−（
２−フラ／）アルカン酸會、還元して相幽するアルコー
ルに変え、そして水酸基音ノ飄ロゲ／原子に置きかえる
か、またはフラン金ジノ＼ロゲン化物、Ｈａｌ−Ｙ−Ｈ
ａｌ　、でブチルリチウムのような強塩基の存在下に直
接アルキル化して製造できる。

弐■の中間体は、一般的に知られたクラスのオキサゾー
ル置換フェノールであり、以下に一般的にもしくは具体
的実施例で記載するようにして製造される。

次の工程シートは、本発明の４５−ジヒドロ−オキサゾ
ールを製造する好ましい合成法を示すものである。

ヒドロキシベンゾエート（■、Ａ１１ｃ＝低ｉ７／Ｉ’
キル）ｔヒドロキシアルキルアミンと縮合名せて、ヒド
ロキシアルキルアミド（■）を得る。これ七次いで、塩
化チオニルと環化して、式■の置換フェノールを得る。

最終工程は、該フェノールを上記のようにしてハローア
ルキルイソキサゾールもしくは一フランと反応させるこ
とよりなる。

別法として、ヒドロキシベンゾエート（■）を１ハロー
アルキルインキサゾールもしくは一フランと反応させて
、エステル（Ｘ）　？得、これを相当する酸（ＸＩ）に
加水分解してもよい。生成物を次いで酸塩化物（刈）に
変換し、これをクロロアルキルアミンと反応させて式Ｉ
ＩＩ　（Ｘ＝Ｏ）のクロロアルキルアミド中間体を得る
。この弐■の化合物を酸受容体の存在下に加熱すると、
弐１（ｘ＝ｏ）の最終生成物に変換嘔れる。後者の環化
反応は、不活性溶媒中、５０℃ないし１５０℃、都合良
くは溶媒混合物の還流温度で行なわれる。酸受容体は、
反応で生成した塩酸を吸収できるが他の点では反応に関
与しない、任意の塩基性物質でありうる。

そのような酸受容体は、第三アミンまたは炭酸カリウム
のような無機塩基でもよい。好ましい酸受容体は、Ｌ８
−ジアザビシクロ（５，４，０）つ／デクー７−二／で
ある。

工程■→Ｘ→Ｘは、エステル部分の代りにニトリルま危
はホルミル基ｔ−Ｗする化合物を使用して変形すること
がでキ、最終的に遊離カルボキシル基に変換される。

式ｌおよび■において、オキサゾール環の４５−位の間
に二重結合を有する化合物は、上記と類似の方法で製造
でき、即ち、次式Ｘ■：のフェノールを式■の化合物と
反応させて得られる。この式ＸＩの中間体は、次式： のアルデヒド全、次式：　Ｒ２Ｏ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＲ
４のオキシムと反応させ、得られるオキサゾールＮ−オ
キシドを亜鉛またはトリ塩化チタンで還元して製造され
る。

式ｌにおいてＸがＣ）Ａ２である化合物を製造するには
、次式： の化合物を式■のハロアルキルイソキサゾールもしくは
一フランでアルキル化して次式Ｘ■：（Ｘ■） の工夫チルを与えることにより製造される。

式Ｘ■の化合物のエステル部分を次いで反応順序Ｘ−，
Ｘｌ→刈→Ｉ→ｌに似た方法で処理して、オキサゾール
もしくはオキサジン環を形成する。

式ｌにおいて、Ｒが低級アルコキシアルコキシ低級アシ
ルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはＮ−Ｚ／で
置換された低級アルキル基である化合物は、式ｌにおい
てＲがヒドロキシアルキルである相当する化合物から最
も都合良く製造される。

ヒドロキシアルキル化合物のエステル化反応、例えば酸
無水物もしくはハロゲン化物との反応のような慣用法に
より、相当する低級アシルオキシ誘導体が得られる。

ヒドロキシアルキル化合物のエーテル化反応、例えば強
塩基の存在化での低級アルキルハロゲン化物との反応の
ような慣用法により、相当する低級アルコキシ誘導体が
得られる。

ヒドロキシアルキル化合物は、ハロゲン化チェニルもし
くはトリハロゲン化リンのような、脂肪族水酸基をハロ
ゲン原子で置き換えることのできる試薬と反応させて、
ハロアルキル化合物に変換できる。

このハロアルキル化合物を、更にアンモニアまたハアミ
ン（ＨＮ＝Ｚ’　）と反応させて、アミノアルキル化合
物に変化することもできる。ＨＮ＝Ｚ／が低級アルカノ
イルアミノである化合物は、ＨＮ＝Ｚ′がＮＨ２である
化合物を低級アルカノイルハライドもしくは無水物（好
ましくは低級アルカノイルが１ないし４個の炭素原子を
もつもの）でアシル化することにより製造できる。

本発明の化合物の構造は、合成過程、元素分析、および
ＩＲならびにｆｌ１ＭＲスペクトルによって決定した。

以下の実施例により、さらに本発明を説明する。

実施例１ ａ）　　３５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）ベンズアミド〔１式において；Ｒ□
およびＲ２７（Ｊ　、　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ、ｍ−Ｑ　
）２ノ容量の三ツロ丸底フラスコに、２−アばノエタノ
ール（２４０９；３．９３モル）全添加し、８０℃に加
熱した。粉末ロートを用いて、メチルａ５−シクロロー
４−ヒドロキシインゾエート（４３２９；１．９６モル
）先途々に添加した。得られたコノ・り色の溶液を１４
５℃に加熱し、遊離したメタノールをジー／スタークト
ラップに留ｔｂ−ｓせた。反応は約３，５時間金製した
。反応終了へ、溶液を９０〜１００℃に冷却して１．９
５　ｇの水に溶解した。この水溶液を２５℃に冷却し、
水浴中で濃塩酸（１９６ｄ；２．３５モル）で、弱酸性
にした。沈殿した生成物を濾過して白色固体を得た。真
空オーブン中で５０℃で乾燥後、生成物は多少暗色化し
た。粗生成物（３８４，４ｇ；７８．８％）を砕き、Ａ
２０メツシユのｌＢ’に通して、３．５−ジクロロ−４
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズア
ミドをクリーム色の固体（融点１７４−１７８℃）とし
て得、これはそのｆま次工程に使用可能であった。

−ＣＩ　、　Ｒ３およびＲ４■Ｈ９ｍｌ１ｍＯ〕へ５−
ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−−ヒドロキシエ
チル）べ／ズアミド（４００９；１．６１モル）は予め
屋２０メツシュのｍ＋通して使用した。これをイソプロ
ピルアセテート２．８Ａ中に懸濁し、撹拌中の溶液に、
塩化チェニル（２８５９；２．４１モル）ｔ、連続流と
して重加した。４５〜５０℃への発熱反応が生じ、灰色
懸濁液は短時間の後に明るい色に変化した。２．５時間
撹拌した後、懸濁液ケ室温に冷却し、濾過した。ケーキ
をイソプロピルアセテートで洗い、真空オープン中、室
温で一夜乾燥した。２．６−ジクロロ−４−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノール３７１９（収
率８６％）が、その塩酸塩として得られた（融点１８９
〜１９１℃）。これはそのまま次工程に使用可能であっ
た。純化し次遊離塩基は、融点１９５℃（分解）會示し
た。

Ｒ１およびＲ２−（Ｊ、Ｒ３およびＲ４＝Ｈ９ｍ＝０〕
粉砕した炭酸カリウム（１７２，５９；１．２５モル）
をジメチルホルムアミドｔＤＭＦ’）　１．３５１に加
えた懸濁液を撹拌しながら、３６−ジクロロ−４−（４
５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノール塩酸塩（
１３３，５９；０．５モル）全添加した。激しいガス発
生（ＣＯ□）が生じ、反応物全スチーム浴で７０℃に加
温した。約５分間撹拌した後、５−（５−ブロモペンチ
ル）−３−メチルインキサゾール（１２１，８９；　０
．５２５モル）全一度に加えた。

混合物を１時間９０〜９５℃に加熱し、室温に冷却し、
続いて濾過した。フィルターケーキｚ　ＤＭＦで洗い、
戸液を水流ボ／プの減圧で濃縮して、粘稠な褐色油状物
（２６０９）ｔ−得ｔつこの残渣ｔイソプロピルアセテ
ート３０　Ｑｄに溶解し、水および次いで食塩水で洗浄
した。有機相２　ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理し
、濾過し、そして蒸発乾燥させた。粗生成物Ｃ２２０９
の油状物１−２８７ｔｒｔｌのアセトン（理論収量を基
準にして１．５倍量）で希釈し、ドライアイス／アセト
ン浴中で一２５℃に冷却して撹拌した。生成物を回収し
、風乾して、５−（５−（２，６−ジクロロ−４−（４
，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕スン
チル）−３−メチルインキサゾール１１５ｇ（収率６０
％）、８点３８〜４０’Ｃ’を得た。このサンプル會ト
リエチルアミンから再結晶すると融点４２−４３℃であ
った。

５−１５−Ｃ２６−ジクｏｏ−４−（４５−ジヒドロ−
２−オキサシリル）−７エノキシ〕ペンチル）−３−メ
チルインキサゾールをメタンスルホン酸で処理して形成
された酸付加塩の融点は９８〜１０１℃であった。

中間体の５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソ
キサゾールは、Ｒ４−ジブロモブタンおよびＲ５−ジメ
チルインキサゾールのリチウム塩（ｎ−ブチルリチウム
およびジイソプロピルアミンを用いてテトラヒドロフラ
ン溶液中でその場で製造されたもの）から製造した。

上記実施例１に記載した方法で、次の化合物も製造した
： 実施例２ −２．６−’）メチルフェノキシ〕ハンチル）−３−メ
チルイソキサゾール〔■式において；Ｒ，Ｒ，およびＲ
２−ＣＨ３，Ｒ３およびＲ４＝Ｈ２ｍ＝０〕、クロマト
グラフィーでコハク色油状物、融点：室温以下；モノメ
タンスルホン酸塩、８点１１４〜１１５℃。

中間体：　５−　ｔ　ｓ−ブロモペンチル）−３−メチ
ルインキサゾールおよび４−（４，５−ジヒドロ−２−
オキサシリル）−４６−ジメチルフェノール塩酸塩、融
点２０８〜２１０℃（メタノールから）。

実施例３ びＲ２−Ｂｒ、　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ９ｍ＝０〕、クロ
マトグラフィーで明るい黄色の油状物、融点：室温以下
。

中間体：５−（５−プロモー！′／チル）−３−メチル
イソキサゾールおよび４６−ジプロモー４−（４５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル）フェノール塩酸塩、これは
３．５−ジブロモ−４−ヒドロキシーＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）ベンズアミド〔１式において；Ｒ□および
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３およびＲ４７Ｈ−ｍ　＝Ｏ〕、融点１
７２〜１７３℃から環化して製造した。

実施例４ インキサゾール〔１式において；Ｙ＝（ＣＨ２）６．Ｘ
＝０、　Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏｓ　Ｒ３ＣＨ３ｙ　Ｒ１およ
びＲ２＝＋Ｊ。

ＲおよびＲ，＝ｆ（）、融点４８〜５０℃（トリエチル
アインより）。

中間体：５−（６−ブロモヘキシル）−３−メチルイン
キサゾールおよび２６−ジクロロ−４−（４５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェノール（実施例１ｔ＋）。

実施例５ ＣＨ３，Ｒ□およびＲ２＝Ｃｚ、　Ｒ３＝ＣＨ３，Ｈ４
−Ｈ，ｍ０〕、クロマトグラフィーにより、粘稠性黄色
油状物、融点：室温以下、 中間体：５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイン
キサゾールおよび２．６−ジクロロ−４−（４５−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−オキサシリル）−フェノール、
融点１４５〜１４６℃、これは３５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
ベンズアミド、８点１６８〜１７０℃（アセトニトリル
から）から製造した。

実施例６ ＣＨ３、Ｒ１およびＭ２＝Ｃ＃％Ｒ３＝丘、Ｒ４＝ＣＨ
３゜ｍ”　ｏ　、ｌ　ｓクロマトグラフィーにより黄色
油状物、融点：室温以下。

中間体：５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソ
キサゾールおよび４６−ジクロロ−４−（４５−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキサシリル）−フェノール、融
点１７３〜１７４℃、これは４５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−ヒドロヤシプロピル）ベンズアミド
、融点１２６〜１２８℃（イソプロピルアセテートから
）から製造した。

実施例フ ルイソキサゾール〔１式において；　Ｙ　＝　ＣＨ２Ｃ
１（２０Ｈ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、　Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝Ｎ
、　ｍ＝ｏ、　Ｒ＝ＣＨ３゜、Ｒ□およびＲ２＝ＣＪ、
　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ）、クロマトグラフィーにより無
色油状物。

中ＩＪ１体：　５−　（５−ブロモヘキシル）−３−メ
チルインキサゾールおよびＲ６−ジクロロ−４−（４５
−９ヒドロ−２−オキサシリル）フェノール。

実施例８ Ｙ＝ＣＨ２ＣＭ２ＣＨ２ＣＨｔＣＨ３）、　ｘ＝ｏ、　
Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏ。

Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１およびＲ２＝Ｃノ、Ｒ３およびＲ４
＝Ｈ。

クロマトグラフィーによシ黄色油状物。

中間体：５−（４−ブロモペンチル）−３−、）’チル
イソキサゾールおよびｚ６−ジクロロ−４−（４５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル）フェノール。

実施例９ −３−メチルインキサゾール〔■式において；Ｒ＝ＣＨ
３゜Ｒ□＝Ｂｒ、　Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３およびＲ４＝　
Ｈｅ　ｍ　＝　Ｏ）　ｔクロマトグラフィーにより黄色
油状物。

中間体：５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイン
キサゾールおよび２−ブロモー４−（４５−ジヒドロ−
２−オキサシリル）−６−二トロフエノール。後者の化
合物は明るい黄色固体であり、３−ブロモー４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロベン
ズアミド、黄色固体、融点１６３〜１６４℃（メタノー
ル／イソプロピルアセテートから）の環化により製造し
た。

これに用いたニトロベンズアミドは、４−ヒドロキシ−
３−ニトロベンゾイックアシッド全ブロム化シて５−ブ
ロモー４−ヒドロキシ−３−二トロベンゾイツクアシツ
ド、融点２３３〜２３４℃（イソプロピルアセテートか
らの黄色固体）を得、相当するメチルエステル、融点１
２８〜１３０℃（四塩化炭素からの黄色固体）にエステ
ル化し、そしてさらに２−ヒドロキシエチルアミンと反
応させて製造した。

実施例１０ テ；Ｙ＝（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２，Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝
Ｎ、　ｍ＝ｏｔＲ＝ＣＨ３，Ｒ□およびＲ２＝（Ｊ、Ｒ
３およびＲ４＝　Ｈ）　ｐ無色固体、融点５２〜５４℃
（ｔ−ブチルメチルエーテルから）。

中間体：４６−ジクロロ−４−（４５−ジヒドロ−２−
オキサシリル）フェノールおよび５−（５−クロロ−３
−ペンテニル）−３−メチルイソキサゾールのアインマ
−（シスーＬ４−ジクロロー２−ブチ／および４５−ジ
メチルイソキサゾールから製造した）。

実施例１１ いて、Ｙ＝（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ）ＩＣＨ２，Ｘ＝Ｏ，
Ｚ＝Ｎ。

ｍ＝０．Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□およびｒ＜２＝ｃｇ、　Ｒ３
およびＲ４＝ｌ、無色の固体、融点５９−６１℃（エー
テル−ヘキサンより再結晶）。

中間体：２．６−ジクロロ−４−（４５−ジヒドロ−２
−オキサシリル）フェノールおよびトランス−Ｌ４−ジ
クロロ−４−ブテンとＲ５−ジメチルイソオキサゾール
とから合成した５−（５−クロロ−３−ペンテニル）−
３−メチルイソオキサゾールの異性体。

実施例１２ ２−オキサシリル）フェノキシ）ヘプチル１−３−メチ
ルイソオキサゾール〔１式において、Ｙ＝（０Ｍ２）、
。

Ｘ７０　、　Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏ、　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ，お
よびＲ２＝Ｃ７ｌ、　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ）、無色の固
体、融点３６−３７℃（ヘキサ／−工ｉチルより再結晶
）。

中間体：５−（７−プロモヘプテル）−３−メチルイソ
オキサゾールνよび２６−ジクロロ−４−（４５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル）フェノール。

実施例１３ ルイソオキサゾール〔１式において、Ｙ＝（ＣＨ２）３
゜Ｘ＝Ｏ９ｚ＝Ｎ９ｍ＝ｏ、Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□およびＲ
２＝（Ｊ、Ｒ３およびＲ４＝Ｈ〕、無色の固体、融点６
７−６８℃（エーテルより再結晶）。

中間体：５−（３−ヨードプロピル）−３−メチルイソ
オキサゾールおよび４６−ジクロロ−４−（４５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル）フェノール。

実施例１４ 〔１式において、Ｙ＝（Ｃ１（２）５．　ｘ＝ｏ、　Ｚ
＝日Ｃ９ｍ　＝Ｃｅ　Ｒ＝＝、Ｈｗ　Ｒ１およびＲ２＝
Ｃ６，Ｒ３およびｌ’ｊｔ＝Ｈ〕、琥珀色油状物（クロ
マトグラフィーにより分離）。

中間体：４６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサシリル）フェノールおよびフランとＬ５−：）
ブロモペンタンとから合成した２−（５−プロモペ／チ
ル）フラン。

実施例１５ ジカルボン酸 ２−フラ／アクロレイ７１２２．１ｇ、マロン酸２２５
９、ピリジン３３０ｍ／１およびピペリジン０、５　ｍ
ｌの混合物を蒸気浴上で４時間撹拌した。反応混合物上
減圧で濃縮し、水１１−加え、次いで混合物ｙ６Ｎ塩＠
、ｔ−加えて酸性にした。黄色固状生成物（］　２０９
１−集めて、水洗し、乾燥して、そのｉｔ次の反応に使
用した。

１：＋）５−（２−フラニル）ペンタ／酸（ａ）で得ら
れ炭酸を水酸化カリウム水溶液に溶解しし、炭素に担持
させｆｃ２９のパラジウム触媒の存在下に４時間水素添
加を行った。得られた水素添加生成物を酸性にして分離
し、１５０ｍ／のピリジンと共に１１時間還流させて脱
炭酸反応全行った。

得られた生成物を分離し、蒸留して６０．４９の５−（
２−フラニル）ペンタ／酸を得た。非点１０５−１２０
℃（０，０７ｍ　）。

Ｃ）５−（２−フラニル）ペンタノール５−（２−フラ
ニル）はンタン酸（６０，４９）ｔ４００ｍＡ’のテト
ラヒドロフラン中で１３７ｇの水素化リチウムアルミニ
ウム音用いて還元し、約１６時間還流下に加熱し客。生
成物を分離し、蒸留精製を行って、５１．４ｇの５−（
２−フラニル）ぺメタノールを得た。沸点７０−７３℃
（０，ｌ　１ｒｅｎ　）。

ｄ）５−（２−フラニル）ペンタノールアセテート５−
（２−フラニル）ペンタノール（８１，８９）ｔｌｏｏ
ｄの無水酢酸と２００巧のジメチルアミノピリジンとで
エステル化して、９７．０９の酢酸エステル金得た。沸
点７４−７５℃（０，１ｒｒｖｎ　）。

ｅ）５（６−アセチル−２−フラニル）ぺメタノールア
セテート １００−のトリフルオロ無水酢酸と１００ＷＬＩ！の氷
酢酸との混合物に、１００ｍＡ！の酢酸に溶解した５−
（２−フラニル）ｋ／タノールアセテート８９９を加え
た。反応混合物を約１６時間室温に放置後、水中に投入
し、二塩化メチン／で抽出した。抽出物を濃縮し、残留
物を蒸留して６０．６９の５−（６−アセテルー２−フ
ラニル）ペンタノールアセテートｔ−得た。沸点１２０
−１２３℃（０，０５ｍ）。

５−（６−アセチル−２−フラニル）−！／メタノール
アセテート　６０．６９．）　ｔ、　９００ｔｒｔｌの
無水メタノール中でナトリウムメトキシド３９を用いて
加水分解し、生成物を分離して３７．３９の５−（６−
アセチル−２−フラニル）ペンタノールを得た。沸点１
３２−１３５℃（０゜１謔）。

ｇ）２−（５−クロロペンチル）−６−アセチルフラン
（ＩＶ　式ｖｃオイて、Ｚ＝ＣＨ３ＣＯＣ１Ｈａ１＝Ｃ
ｌ％Ｒ＝）ｉ、　Ｙ＝　（ＣＨ２）５）。

５−（６−アセテルー２−フラニル）−！メタノール（
９，８９）、１３．１９のトリフェニルホスフィンおよ
び１００−の四塩化炭素を混合し、還流下で約４時間加
熱した。反応混合物上減圧で濃縮し、残留物をエーテル
に溶解して濾過した。ｐ液を濃縮し、その残留物全２回
蒸留して２−（５−クロロペンチル）−６−アセチルフ
ラン、沸点１００−１０２℃（００５酬）ｔ６０チの収
率で得た。

ドロオキサゾール〔１式において、Ｙ＝（ＣＨ２）５゜
Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝ＣＨＣＯＱ、　ｍ＝ｏ、　Ｒ＝Ｈ，Ｒオヨ
ヒＲ２＝（Ｊ、ＲおよびＲ４＝Ｈ）は、実施例１、（Ｃ
）の一般操作法に従い、炭酸カリウムおよびヨウ化す；
トリウムの存在下で２−（５−クロロベアｆル）−５−
アセチルフラノと２．６−ジクロロ−４−（４５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル）フェノールとを反応させるこ
とによって合成することができた。

実施例１６ オキサゾールメタノール〔■式において、　Ｒ＝ＨＯＣ
Ｈ２゜Ｒ□オよびＲ２＝Ｃ１＊　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ２
ｍ＝０〕、無色の固体、融点６５−６６℃（ヘキサン−
酢酸イソプロピルから再結晶）。

中間体：２．６−ジクロロ−４−（４５−ジヒドロ−２
−オキサシリル）フェノールおよび３−ヒドロキシメチ
ル−５−メチルイソオキサゾールと１−クロロ−４−ブ
ロモブタンより合成した５−（５−クロロペンチル）−
３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール。

実施例１７ いて、ｙ＝（ａＨ２）５．　ｘ＝ｏ、　Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝
ｏ。

Ｒ＝Ｈ３ＣＯＯＣｔＣＨ２）２ＣＯＯＣＨ２，Ｒ□およ
びＲ２＝Ｃ７゜Ｒ３およびＲ４−Ｈ〕。

クロロホルム１００扉ｌ中に５．０９の５１５−（２６
−ジクロロ−４−（４５−ジヒドロ−２−オキサシリル
）フェノキシ〕ペンチル）−３−イソオキサゾールメタ
ノール（実施例１６）、１．７５９のコハク酸モノメチ
ルエステル、および触媒量のｐ−ジメチルアミノピリジ
／全溶解した溶液に０℃で２．６９のジシクロへキシル
カルボジイミドを加えた。反応混合物を室温下で２４時
間撹拌し１、次いで濾過し、濃縮して得た４、５９の生
成物全酢酸インプロピル−へキサンから再結晶させて、
４．２９の５−（５−（２，６−ジクロロ−４−（４５
−ジヒドロ−４−オキサシリル）フェノキシ〕ペンチル
）−３−インオキサシリルメチルメチルブタンジオエー
ト−（ｒ得た。融点３９−４１℃。

実施例１８ Ｙ＝（ＣＨ２）５．　Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏ、、Ｒ
＝　ＣＨ３０ＣＨ２゜Ｒ□およびＲ２＝ＣＡ！、Ｒ３お
よびＲ，＝Ｈ）。

１００ｄの無水テトラヒドロフラン中Ｋ　６．８９の５
−　（５−（２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕ばエチル）−３−
インオキサゾールメタノール（実施例１６）を溶解した
液に０．４５９の水素化ナトリウムを加えｆｃ０水素の
発生が止んだ後、溶液を水浴中で冷却し１．１　ａｌの
ヨウ化メチル會加えた。反応混合物を室温下で４８時間
撹拌し、次いでエーテルで稀釈して水で十分に洗った。

溶剤全蒸発せしめ、クロマトグラフィーによって粘稠な
黄色油状の生成物３．１９會得た。

実施例１９ 〔１式において、Ｙ＝（ＣＨ２）５．Ｘ＝０．Ｚ＝Ｎ。

ｍ＝０．Ｒ＝ＣＨ３ＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ２０ＣＨ２
，Ｒ□およびＲ２＝ＣＪ、　Ｒ３およびＲ４＝Ｈ，）を
、実施例１８の方法に従い、水素化ナトリウムの存在下
で、４．０９の５−１５−（２，６−ジク”０−４−（
４５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕ペン
チル）−３−インオキサゾールメタノール（実施例１６
）と２．Ｏｇの２−７セトキシエトキシメチルフロハト
〔ＣＨ３Ｃ０ＣＨ２ＣＨ２ｏｃＨ２Ｂｒ〕トから合成シ
、無色の油状物として得た（２．４９）。

において、’ｌ’＝（ＣＨ２）５．　Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝Ｎ、
　ｍ＝ｏ。

Ｒ＝ＨＯ＜ＣＨ２）２０ＣＨ２０ＣＨ２，Ｒ□オｘＵＲ
２＝Ｃｉ。

Ｒ３およびＲ４＝Ｈ）ｔ、上記（ａ）のアセテート全メ
タノール中で水酸化リチウム上用いて、室温下で１２時
間加水分解を行って合成し、淡黄色の油状物として得た
（２．８９）。

芒らに、５−１５−［２，６−ジクロロ−４−（４・５
−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ］　−！：
　エチルｌ　−３−インオキサゾールメタノール（実施
例１６）全塩化チオニルと反応させると、３−クロロメ
チル−５−１５−（２，６−ジクロロ−４−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕ぺエチル）
インオキサゾール〔１式にオイテ、Ｙ＝（ＣＨ２）５．
　Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏ、　Ｒ＝（ＪＣＨ２，Ｒ□
およびＲ２＝ＣＡ、　Ｒ３および１（４＝ＨＪを得るこ
とができ、またこの生成物はま念アンモニア又はアミン
、例えばエテルアｉ〕、ジメチルアミン、ピロリジ／、
ピはリジン或いはモルホリンと反応させて３−アミノメ
チル、３−エチルアミノメチル、３−ジメチルアミノ、
３−（１−ピロリジル）メチル、３−（１−ピハｌ）リ
ニル）メチル又Ｕ３−（４−モルホリニル）メチル基？
有する対応する化合物を得ることができることも考え・
られる。

実施例２０ ６６．７ｒｔｔｌの氷酢酸中の１３．４５９の３．５−
ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび９．
３９の４３−ブタンジオ／モノオキシムとの混合物に塩
化水素ガスを１１分間通じた。反応生成物を室温で一夜
間放置し、固形の生成物を集め、エーテルで洗い、乾燥
して、１４．８６ｇの４＝（４５−ジメチル−２−オキ
サシリル）−２６−ジメチルフェノールＮ−オキシドを
塩酸塩の形で得ｆｃ、、ｌ融点は１９８−２０１℃であ
った。

ｔ））　　４−（４，５−ジメチル−２−オキサシリル
）−２６−ジメチルフェノール〔Ｘ式において、Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４＝ＣＨ３，ｍ＝ｏ　〕。

１４．８６９の４−（４５−ジメチル−２−オキサシリ
ル）−２，６−ジメチルフェノールＮ−オキシドヒドロ
クロリドおよび２２０ｄの酢酸の混合物に、１００℃で
撹拌しながら２８９の亜鉛末を少しずつ添加した。反応
混合物ｔｌ−１００℃で１．５時間撹拌し、次いで３日
間室温に放置した。酢酸エチルと水とで分配させて、生
成物を分離した。

酢酸エチルの画分から１１９の生成物を得、アセトニト
リルから再結晶させて、７．３１９の４−（４５−ジメ
チル−２−オキサシリル）−２６−ジメチルフェノール
を得た。融点２０３−２０５℃。

ｃ）　　５［５−（４−（４５−ジメチル−２−オキサ
−メチルインオキサゾール　〔■式において、Ｒ，Ｒ１
゜Ｒ２，Ｒ３およびＲ４＝＝　ＣＨ３、ｍ＝０〕、塩酸
塩、融点１３６−１４０℃（エタノールから再結晶させ
た無色の粒体）ｔ−４−（４５−ジメチル−２−オキサ
シリル）−２６−ジメチルフェノールと５−（５−ブロ
モはメチル）−３−メチルイソオキサゾールとから合放
し次。

実施例２１ 素ガスの存在下、ギ酸中で１９．１９の３１５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと１０．１９のブ
タンジオン　モノオキシムとから合成した。

１２．２９の生成物を得た。融点２２１−２２３℃。

ｂ）　　４５−ジクロロ−４−（４５−ジメチル−２−
オキサシリル）フェノール〔Ｘ式において、Ｒ□および
Ｒ２＝＝Ｃ／、　Ｒ３およびＲ４＝ＣＨ３９ｍ＝０〕。

１０００ｄのテトラヒドロフラン中に上記（ａ）のＮオ
キシド１６．０９ｔ−加え比況合物を撹拌しつつ、その
中に３塩化チタン溶液（２０％、１００ｄ）を３０分か
けて滴下した。生成物を分”離して、９．０ｇのＲ５−
ジクｏｏ−４−（４，５−’）メｆｋ−２−オキサシリ
ル）フェノール會得穴。融点２２８−２２９℃。

Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□およびＲ２＝ＣＪ、　Ｒ３およびＲａ
　＝　ＣＨ３）　ｓ融点６ｌ−ｓ２℃（トリエチルアミ
ンから再結晶させた無色の固体）ｔλ５−ジクロロ−４
−（４，５−ジメチル−２−オキサシリル）フェノール
と５−（５−プロモベ／チル）−３−メチルイソオキサ
ゾールとから合成した。

実施例２２ イソオキサゾール〔１式において、Ｙ＝（Ｃ）１２）、
。

Ｘ＝Ｏ，Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝０．　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□オ！び
Ｍ２＝ＣＪ、　Ｒ３およびＲ４＝ＣＨ３〕、　融点６４
−６５℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）’ｔ−３５
−ジクロロー４−（４５−ジメチル−２−オキサシリル
）フェノール（実施例２１ｂ）と５−（４−ブロモブチ
ル）−３−メチルイソオキサゾールとから合成した。

実施例２３ 〔■式において、Ｒ＝ＣＨ３，ｉ（１およびＲ２＝ＣＪ
。

Ｒ３およびＲ４＝Ｈ２ｍ＝０〕、　淡褐色粉末。融点３
９−４１℃（エーテルーヘキ？／から再結晶）。

実施例２４ 香酸メチル　【Ｘ式において、Ｙ＝（ＣＨ２）５．　Ｚ
＝Ｎ、　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ，＝Ｃ／、　Ｒ２＝Ｂｒ、　Ａ
１に＝ＣＨ８）を５００−のジメチルホルムアミドの中
で、４１．３９の３−ブロモー５−クロロ−４−ヒドロ
キシ安息香酸メチル（３−クロロ−４−ヒドロキシ安息
香酸を臭素化しさらにエステル化して合成）、４０．６
９の５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキ
サゾール、６１．７ｇの炭酸カリウム、および０．２９
のヨウ化ナトリウムｔ−９Ｏ−９５℃で３時間処理して
合成し、ざらにシリカを吸着剤とするクロマトグラフィ
ーにより無色の油状物として得次。

香酸〔Ｘ式において、Ｙ＝（ＣＨ２）５．　Ｚ＝Ｎ、　
Ｒ＝ｃｉｉ３ｒ　Ｒ１＝ＣＮ　９　Ｒ２＝ｆ３ｒ　）　
ｈ、５００ｍｇのメタノールおよび１０−の水の中で、
３．１９の水酸化リチウムを用いて５１．３．９の上記
（ａＪのエステルを、−夜間還流下に加熱して加水分解
全行って合成した。反応混合物音稀釈し、酸性にして、
酢酸エチルで抽出゛した。これにより４２．８９の生成
物を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶後の融点は１
０・４−１０５℃。

；０、ｙ、　＝（ＣＨ２）　５ｖ　ｌ　”　Ｎ　、　ｍ
　＝０　＊　Ｒ”　ＣＨ３ｅＲ１＝Ｃ４３，Ｒ２＝Ｂｒ
、　Ｒ３およびＲ４＝４　Ｅａｒ　’＝＝　ＣＪ　）。

上記（ｂｌの酸（２９，２９）に、過剰の塩化チオニル
（約３５ｄ）ｔ−加えて約１６時間撹拌した。未反応の
塩化チオニル會アスピレータ−で除去し、２５０−のク
ロロホルムな加え、更に２１９の２−クロロエチルアミ
ンヒドロクロリドを加えた。

この混合物ｋＯ℃に冷却して、８０−のトリエチルアバ
／會滴加した。反応混合物を一夜間撹拌後、クロロホル
ムで稀釈し、稀塩酸で洗った。クロロホルム溶液から、
次の工程で用いるのに十分な純度を有する生成物３０．
９９が得られた。生成物の試料上、クロマトグラフィー
で精製し、さらにイソプロピルアルコールから再結晶さ
せたものの融点は８４−８６℃でめった。

ＣＨ３，Ｒ，＝Ｃｉ、　Ｒ２＝Ｂｒ、　Ｒ３およびＲ４
−Ｈ９ｍ＝＝Ｑ　）。

２５０ｍ／の二塩化メチレン中で１９．０９の上記（ｃ
ｌのクロロアミドと１２．０９のＬ８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデク−７−エンとの混合物を還流下
で２日間加熱した。生成物七分離し、シリカゲル七通し
て精製し、さらにエーテルから再結晶させて１０．０９
の５−（５−（２−ブロモー６−クロロ−４−（４５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕ペンチル）
−３−メチルインオキサゾール全得た。融点４１−４２
℃。

以下の実施例２５−２９は、実施例２４に記載した方法
に類似の方法で合成した。

実施例２５ 香酸メチル　〔Ｘ式におい、て、Ｙ＝＝（ＣＨ２）５．
　Ｚ＝Ｎ。

Ｒ＝ＣＨＦ　＝ＣＩ！、　Ｒ２＝ＨＯ□ｔ　Ａ１に＝ｃ
Ｈ３３、リ　ｌ 融点６５−６７℃（ｔ−メチルメチルエーテルから再結
晶〕。

中間物の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−二トロ安息
香酸メチルは黄色固体であった。融点１１８−１１９℃
（四塩化炭素から再結晶）。

（Ｘ式において、Ｙ＋＝（ＣＨ２）５．　Ｚ、＝＝Ｎ、
　Ｒ＝ＣＨ３゜Ｒ□＝Ｃｚ、　Ｒ２＝ＮＯ２）、融点９
４−９５℃（ヘキサ／−酢酸イソプロビルから再結晶）
。

０、Ｙ＝　（ＣＨ２）５１　Ｚ＝Ｎｅ　ｍ＝ｏ、　Ｒ＝
＝ＣＨ３，Ｒ□＝（Ｊ、　Ｒ２＝ＮＯ□ｔ　Ｒ３および
Ｒ４＝Ｈ９Ｈａ１′＝Ｃｊ〕、融点７３−７４℃（ｔ−
メチルメチルエーテルから再結晶）。

Ｒ＝ＵＨ３，Ｒ□＝ＣＡ’、　Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３およ
びＲ４＝Ｈ。

ｍ＝０〕　黄色粘稠油状（クロマトグラフィーにより分
離）。

実施例２６ ａ）　　３−クロロ−５−メチル−４−（（５−ｔ３−
メ香ｅ　ＣＭ式におい一’Ｃ１Ｙ＝　ｔＣＨ２）５．　
Ｚ＝Ｎ、　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□＝Ｃ７，Ｒ２＝Ｃｆ（３）
、融点９８−９９℃（エーテル−ヘキサ／から再結晶）
。

上記化合物は、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メテ
ルベ／ズアルデヒド、橙褐色フレーク状、融点１１４−
１１６℃（トリフルオロ酢酸中で２−クロロ−６−メチ
ルフェノールとへキサメチレ／テトラミ／とから合成）
ｉ５−（５−グロモペ／チル）−３−メチルイソオキサ
ゾールでアルキル化して３−クロロ−５−メチル−４−
（［５−（３−メチル−５−インオキサシリル）メエチ
ル〕オキシ）ベンズアルデヒドを生成させ、これを硝酸
銀で酸化して合成した。

ペンチル〕オキシ）ベンズアミド〔■式において、Ｘ＝
０．　　Ｙ＝　（ＣＨ２）５ｔ　Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝ｏ、　
Ｒ＝ＣＨ３゜Ｒｘ　＝ｃｚ　ｌ　Ｒ２＝ＣＨａ　ｙ　Ｒ
ｓおよびＲ４：Ｈ？　Ｈａ　１’　雪Ｃ，ｇ　）、融Ａ
３４−８５℃（エーテルよシ再結晶）。

ｃ）　　　５１５−（２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル）−６−メテルフエノキシ〕ペ
ンチル）−３−メチルイソオキサゾール〔■式において
、・Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ１＝ＣＡ、　Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３お
よびＲ４＝１（。

ｍ＝０〕、無色の液体。

実施例２７ ０メチル安息香醒　〔Ｘ式において、Ｙ＝　（Ｃｆ（２
）５＊Ｚ＝＝Ｎ、　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□＝Ｃｉ、　Ｒ２＝
ＣＦ３）。

上記化合物は、３−トリフルオロメチル−４−ヒドロキ
シベンゾニトリルを塩素化し、こし全５−（５−ヨード
にメチル）−３−メチルイソオキサゾールでアルキル化
して３−クロロ−４−（（５−（３−メチル−５−イン
オキサシリル）インテル〕オキシ）−５−トリフルオロ
メチルベンゾニトリルを生成させ、続いて該ニトリル基
を加水分解してカルボキシル基にすることによシ合成し
た。

ｂ）　　　３−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−４
−おいて、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝（ＣＨ２）５．　Ｚ＝Ｎ、　ｍ
＝Ｑ。

Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□＝Ｃ４Ｒ２＝ＣＦ３．　Ｒ３およびＲ
４＝＝Ｈ。

Ｈａ１’　＝　Ｃ６〕。

〔■式において、Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ□＝ＣＪ、　Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３゜、Ｒ３およびＲ４＝−Ｈ，ｍ＝０）、　淡黄色液
体（クロマトグラフィーによシ分離）。

実施例２Ｂ Ｘ＝Ｏ２Ｙ＝（ＣＨ２）５．Ｚ＝Ｎ９ｍ＝１．Ｒ＝ＣＨ
３゜Ｒ１およびＲ２＝Ｃ／、　Ｒ３およびＲ４＝　Ｈ＋
　Ｈａｌ’＝＝Ｑｚ　）無色の針状、融点７２−７３℃
。

−５−インオキサシリル）ｋ／エチオキシ〕フェニル）
ＣＨ３，Ｒ，およびＲ２：（Ｊ、Ｒ３およびＲ４＝Ｈ２
ｍ＝１〕、無色の油状。

実施例２９ 上〔Ｘ式において、Ｙ＝　（ＣＨ２）、、　Ｚ＝Ｎ、　
ｈ＝ＣＨ３，ｋ＜□およびＲ２＝Ｃ１，Ａｎｃ　＝ＣＨ
３）、淡黄色油状物（クロマトグラフィーにより分離）
。

ニオイテ、Ｙ＝、　（ＣＨ２）５．　Ｚ＝Ｎ、　１（＝
ＣＨ３，Ｒ□オよびＲ２＝ＯＡり、融点’１７−７９℃
。

０、　　Ｙ　＝　（ＣＨ２）５＊　Ｚ＝Ｎ、　ｍ＝＝Ｑ
、　Ｒ２ＣＨ３＋　Ｒ１およびＲ２＝ＣＨ３Ｒ３および
Ｒ４＝Ｌ　Ｈａ１’　＝ＣＺ　）、融点８ｇ−９０℃。

ＣＨ３，Ｒ１およびＲ，：（Ｊ、　Ｒ３およびＲ４＝：
６２ｍ−０〕。

７５ｍ１の二塩化メチレン中に１．Ｏｇの４５−ジクロ
ロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（［５−（３−メ
チル−５−イソオキサシリル）ペンチル〕オキシ）ベン
ズアミドを溶解した液に、　０．９２９のＲ８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０，ｌつ／デクー７−ニンケ加え、
その混合物を還流下に約１６時間加熱した。反応混合物
上減圧で濃縮し、残留物’ｔ１５０ｄの酢酸エチルと５
０ｄの水とで分配させた。有機層含分離し、水と飽和食
塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルを吸着剤とするクロマ
トグラフにかけ、酢酸エチル：へキサン１：１で溶離さ
せた。溶離物全弁離し、エーテルに溶解し、結晶種を入
れて結晶化はせ０．６０９（６６％）の５−　（５−（
２６−ジクロロ−４−（４５−ジヒドロ−２−オキサシ
リル）フェノキシ〕ペンチル）−３−メチルイソオキサ
ゾールを得た。淡黄色の固体、融点３９−４０℃。薄層
クロマトグラフィーによって、実施例１（ｃｌの化合物
と同一であることが確認されｆｃ、。

実施例３０ においで、Ｙ＝　（ＣＨ２）５．　Ｚ＝Ｎ、　Ｒ＝（Ｊ
（３，Ｒ□およびＲ２＝Ｃ１，Ａ１に＝Ｃ２Ｈ５）。

１．２−のへキサメチルホスホ−ルアミドと６．７ｄの
１．７５　Ｍリチウムジイソプロピルアミドと會９ｄの
テトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒素気流中０℃
で１．　ＯＯ９の＆５−ジクロロー４−メチル安息香酸
ｆ３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した液を徐々に添
加した。１時間稜に該溶液上−７８℃に冷却して、１．
００９の５−（５−プロモペ／チル）−３−メチルイソ
オキサゾールを加えた。反応混合物音室温下で１９時間
撹拌し、酸性抽出剤で処理して１．３９の粗生成物を酸
として得た。この生成物ｔｌＯ罰のジメチルホルムアミ
ド中で１　ｍｌのヨウ化エチルと４，９９の炭酸カリウ
ムとで処理し、室温で１２時間撹拌した。エーテルで抽
出し、水で洗って、以後の反応に適する１９の３．５−
ジクロロ−４−［６−（３−メチル−５−イソオキサシ
リル）ヘキシル〕安息香酸エチルを得た。

Ｙ：（ＣＨ２）５．　Ｚ：Ｎ、　Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ工およ
びＲ２＝Ｃ＃、ＲおよびＲ４＝Ｈ〕。

２．６９のａ５−ジクロロ−４−（６−（３−メチル−
５−インオキサシリル）ヘキシル〕安息香酸エチルと０
．２１９の水酸化リチウム’１ｉ＝３０−のメタノール
と１０ｍ／の水とに溶解した液全還流下で１２２時間加
熱た。処理後得られた対応する２、２９の安息香酸ｔク
ロロホルム中で２ｍｌの塩化チオ、ニルと共に１４時間
撹拌した。混合物を濃縮して１．００９のエタノールア
ミンを５０−の二塩化メチレンに溶解した溶液に加えた
。フラッシュテ過會行って、黄色固体の２−ヒドロキシ
エチルアミド（１，７９）’に得た。このもの全二塩化
メチレノ中で０．３３　ｍＡ！のメタンスルホニルクロ
リドおよび０．７−のトリエチルアミンで処理してメタ
ンスルホン酸エステルに変化させ、得られｔメシル化物
全１．０ｇの１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウ
ンデク−７−二ンを含有する１００ｍ／のアセトニトリ
ルに溶解し、還流下で４時間加熱しｔ０濃縮およびフラ
ッシュテ過によって１６０９の５−（ｆ’ｉ−［２，６
−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリ
ル）フアシル〕ヘキシル）−３−メチルイソオキサゾー
ルを得た。無色の固体。

酢酸インプロピル−へキサンから再結晶さザた時の融点
６５−６６℃。

別法として、２−ヒドロキシエチルアミド中間体’に塩
化チオニルで処理してＮ−（２−クロロエチル）−３５
−ジクロロ−４−（６−（３−メチル−５−インオキサ
シリル）ヘキシル〕べ／ズア＜　）’　ＣＩｎ弐Ｋｊ？
イテ、Ｘ＝ＣＨ２，Ｙ＝（ＣＨ２）５゜Ｚ＝Ｊ　ｍ＝ｏ
ｔ　ｈ＝Ｃｎ３．　Ｒ１およびＲ２＝ＣＡ！、　Ｒ３お
よびＲ４＝Ｈ２Ｈａ１′＝Ｃ！〕奮得、これ會さらに環
化して最終生成物？得た。

１式および１１式に示す化合物の生物学的評価によって
、これらの化合物が抗ウィルス活性を有することが判明
した。これらの化合物は、生体内で、ウィルスの複製全
阻止するのに有効であシ、ま念主にピコルナウィルス、
特にラインウィルスの多くの菌株に対して活性がある。

本発明の化合物のピコルナウィルスに対する生体内試験
の結果、ウィルスに由来する複製は約０．００３ないし
約３μ９／Ｉｄ　　の範囲の最低抑制濃度（ＭＩＣ）で
抑制されることがわかった。

ＭＩＣ値は以下のような標準的溶菌斑減数検定で求めた
。すなわち単層のＨｅＬａ　（オハイオ）細胞をある濃
度のウィルス、で感染嘔せてウィルス盲験（無投薬）に
単層幽シ約８０個の溶菌斑會与えた。化合物は段階的に
稀釈し、被覆する上層寒天培地に包含させ、またある場
合には、吸着期間の間にも含゛有させ次。無処理のウィ
ルス盲験に対して５０％だけ溶菌斑の数を減少させる化
合物の濃度をＭＩＣと定めた。

標準試験方法では、ヒトライノウィルス（ＨＲＶ）抗原
型１５種、スナワチ、ａＲｖ−２、−１Ａ、−ＩＢ、−
６、−１４、−２１、−２２、−１５、−２５、−３０
、−５０、−６７、−８９、−８６、および−４１に対
して化合物の試験を行った。各ライノウィルス抗原型に
ついてＭＩＣ値を測定し、各化合物の効力ｙ２　ＭＩＣ
８゜値、すなわち、試験した抗原凰の８０％を抑制する
のに要した化合物の濃度、によって求めた。

生体内の研究としては、平均体重２０９の白色スイス（
８ｗ１θＳ）マウスの大脳左半球に０．０３−のウィル
ス（５４０ｐｆｕ）ｆ注入して、２ＬＤ５゜のポリオウ
ィルス、２型、ＭＥＦ菌株に感染させた。

該マウスには、供試化合物ｔトラガントゴムに懸濁させ
て胃内投与で感染１時間前、および感染６時間後にさら
に１０日間、１日２回づつ投与した。

試験には適当な偽薬上投与したマウスも含まれており、
すべてのマウスは死亡の有無′ｔ−１日２回検査した。

試験は感染後１４日間で終了した。

本発明の化合物の血漿濃度ｔピーグル犬について以下の
方法により測定した。体重が８．５　ｋｇないし１１．
５に５７のピーグル大全１夜絶食させた後、コーン油に
溶解しく１２５１１９／ｊ）ゼラチンカプセルに入れた
供試化合物ｔ−２５η／ゆ経口投与した。血液試料は投
薬後６時間まで適当な時間間隔で採取し、標準クロマト
グラフ法で分析し、供試化合物の最高濃度の平均値をμ
９／−〔平均Ｃｍａｘ　、μｇ／■〕で求めた。

次表が本発明の化合物についての試験結果である。

Ａ、　　１式の化合物 ｌｃ　　　　Ｏ，５９０，１２６１，５７±０．３５２
　　　　３．１　　　　０．４３　　　　４．２６±０
．４７３　　　　２　　　　　０．５９ ４　　　　０．５８　　　　０．４１　　　　１．５３
±０．１５５　　　　４．６　　　　０．３７　　　　
１．５３±０．１４６　　　　２．６　　　　０．３４ ７　　　　２．９　　　　０．８９　　　　２．１１±
０．６１８ＩＡ　　　　　０．６４ ９　　　　２．１　　　　０．３ １０　　　　　ＩＡ　　　　　０．７４１１　　　　０
．４　　　　０．０６（ａ）１２　　　　０．４８　　
　０．１２（ａ）１３　　　　３．１　　　　０．０４
（ａ）１４　　　１２．５　　　　２．０（１）１１６
　　　　３．１　　　　０．５ １７　　　　８．５　　　　０．１４（ａ）１８　　　
　０．３９　　　０．０２（ａ）１９ｔ）　　　　工Ａ
　　　　　１．８（ｂ）２Ｑｃ　　　　工Ａ　　　　　
０．８４２１ｃ　　　　工Ａ　　　　　Ｏ，５３２，１
３±０，４８２２　　　　　工Ａ　　　　　Ｏ，６７Ａ
、１式の化合物（続） ２３　　　　０．８２　　　　０４５（ｃ１２４ｄ　　
　　Ｏ，９７０，２３ ２５ｃｔ　　　　Ｏ，４０，０３（ａ１２６　　　　６
、ｓ　　　　　Ｏ，３３２７ｏ工Ａ　　　　　Ｏ，５６ ２Ｂｂ　　　　工Ａ　　　　　ＮＴ ３０　　　　１．４　　　　０．７３ ２４Ｑ　　　　　　　２．１　　　　　　　０．６２５
ＣＯ，８６０，０８（ａ） ２６１）　　　　　　　１．１３　　　　　　　０．６
３２８ａ　　　　　　　工Ａ　　　　　　　　ＮＴ２９
ＣＯ，４８０，２８ ＩＡ　＝不活性 （ａ）＝ＨＲＶ−２のみに対して （ｂ）＝５種類のＨＲＶ抗原型に対してｔｃ）−ｅ種類
のＨＲＶ抗原型に対してＮＴ　＝未試験 実施例１（Ｃ）の化合物、５−（５−（２，６−ジクロ
ロ−４−（４５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノ
キシ〕ペンチル）−３−メチルインオキサゾールの、マ
ウスについてホリオウイルス−２に対する試験をした結
果は次の通りである。

生存率−感染後１４日目 ５０ｍ９／ゆ７日　　２／２０ １００巧／ゆ７日　　５／２０ ２００巧／’に９７日　　６／２０ 偽薬　１／２０ いくつかの事例によって、１式および■式の化合物は、
Ｘ結合に隣接するフェニル環に置換基を僅か１つか又は
全く有しない対応する化合物と比較して、抗うイウィル
スＭ工Ｃ８ｏ値およヒ／又ハ血漿濃度Ｃ１ａｘ値がすぐ
れていることが判明した。

この改良は、以下の３つの化合物について試験結果を比
較することによって極めて明瞭にわかる。

Ａ、５−　（５−（２，６−ジクロロ−４−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕Ｋ／チル）
−３−メチルイソオキサゾール（実施例１ｃ）Ｂ、５−
（５−（２−クロロ−４−（４５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル）フェノキシ〕ペンチル）−３−メチルイソオ
キサゾール（ヨーロツノξ特許出願１３７，２４２実施
例１５ｂ） ０．５−（５−［４−（４５−ジヒドロ−２−オキサシ
リル）フェノキシ〕ｋ／チル）−３−メチルイソオキサ
ゾール（ヨーロッパ特許出願１３７，２４２、実施例２
０）Ａ　　　　　　　Ｏ，２３（ａｌ　　　　　１．５
７±０．３５Ｂ　　　　　　　Ｏ，５７（！Ｌ３　　　
　０．１７±０．１０Ｃ２，２（１）１ （ａ）５３種のライノウィルス抗原型に対して（１））
１５ｆ！のライノウィルス抗原型に対してさらに別の例
において、試料２の化合物、５−（５−（４−（４５−
ジヒドロ−２−オキサシリル）−２，６−ジメチルフェ
ノキシ〕へメチル）−３−メチルイソオキサゾールは４
．２６±０．４７の血漿濃度Ｃ，ｎａＸ値ケ有するが、
一方対応するモノメチル類似体、５−　（５−（４−（
４５−ジヒドロ−２−オキサシリル）−２−メチルフェ
ノキシ〕ペンチル）−３−メチルイソオキサゾールのＣ
，ｎａｘ値は約０．５０にすぎないことが判明した。

生体内で例外的に高い抗ライノウイルス活性を示す他の
化合物は実施例９．２４（（１）、および２６の化合物
である（前表参照）。

抗ウイルス組成物の処方は、静脈又は筋肉注射による非
経口投与の場合、あるいは鼻や眼に投与する場合には、
水性、有機性、又は水性−有機性媒体中の稀薄溶液ある
いは懸濁液を調製して使用に供し、又経口投与の場合に
は、通常の賦形剤上用いて錠剤、カプセル、あるいは水
性懸濁液の形に調製する。

（外５名）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒは水素原子であるか、または場合により水酸基、低級
   アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、低級アシ
   ルオキシ基、ハロゲン原子、またはＮ＝Ｚ′（式中、Ｎ
   ＝Ｚ′はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、１−ピロ
   リジニル基、１−ピペリジニル基または４−モルホリニ
   ル基で置換されてよい炭素原子数１ないし３のアルキル
   基であり； Ｘは酸素原子またはＣＨ＿２であり； Ｙは場合によりオレフィン系架橋で中断されていて良い
   炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり； Ｚは窒素原子またはＲ＿５Ｃ（式中、Ｒ＿５は水素原子
   または低級アルカノイル基であり；但し、Ｚが窒素原子
   であるときＲは水素原子以外の意味を有する。）であり
   ； ｍは０または１の数であり； Ｒ＿１およびＲ＿２は各々ハロゲン原子、メチル基、ニ
   トロ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオ
   ロメチル基であり、そして Ｒ＿３およびＲ＿４は各々水素原子または炭素原子数１
   ないし３の低級アルキル基である。〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩。
2. （２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｍは０または１の数であり； Ｒはメチル基またはヒドロキシメチル基であり；Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々ハロゲン原子、メチル基、ニトロ基
   、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオロメチ
   ル基であり；そして Ｒ＿３およびＲ＿４は各々水素原子または炭素原子数１
   ないし３の低級アルキル基である。〕 の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩。
3. （３）５−｛５−〔２，６−ジクロロ−４−（４，５−
   ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ〕ペンチル｝
   −３−メチルイソキサゾールまたはその薬学的に許容さ
   れる酸付加塩である、特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。
4. （４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは酸素原子またはＣＨ＿２であり； Ｙは炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり； Ｚは窒素原子またはＲ＿５Ｃ（式中、Ｒ＿５は水素原子
   または低級アルカノイル基である。）であり；ｍは０ま
   たは１の数であり； Ｒ＿１およびＲ＿２はハロゲン原子、メチル基、ニトロ
   基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオロメ
   チル基であり；そして Ｒ、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子または炭素原子数１
   ないし３の低級アルキル基であるが、但し、Ｚが窒素原
   子のときはＲは低級アルキル基である。〕の化合物。
5. （５）特許請求の範囲第１項ないし第４項に記載したい
   ずれかの化合物の抗ウィルス有効量を適当な担体もしく
   は希釈剤と混合してなる抗ウィルス組成物。
6. （６）ウィルスの場に特許請求の範囲第１項ないし第４
   項に記載したいずれかの化合物を接触させることよりな
   るウィルスの防除方法。
7. （７）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒは水素原子であるか、または場合により水酸基、低級
   アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、低級アシ
   ルオキシ基、ハロゲン原子、またはＲ＝Ｚ′（式中、Ｎ
   ＝Ｚ′はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、１−ピロ
   リジニル基、１−ピペリジニル基、または４−モルホリ
   ニル基で置換されてよい炭素原子数１ないし３のアルキ
   ル基であり； Ｘは酸素原子またはＣＨ＿２であり； Ｙは場合によりオレフィン系架橋で中断されていて良い
   炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり； Ｚは窒素原子またはＲ＿５Ｃ（式中、Ｒ＿５は水素原子
   または低級アルカノイル基であり；但し、Ｚが窒素原子
   であるときＲは低級アルキル基である。）であり； ｍは０または１の数であり： Ｒ＿１およびＲ＿２は各々ハロゲン原子、メチル基、ニ
   トロ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルオ
   ロメチル基であり、そして Ｒ＿３およびＲ＿４は各々水素原子または炭素原子数１
   ないし３の低級アルキル基である。〕 の化合物の製造方法において、 （ａ）上記式 I 中のオキサゾールもしくはオキサジン
   環の４，５−位に二重結合を持たず、Ｒが水素原子また
   は炭素原子数１ないし３の低級アルキル基である化合物
   （但し、Ｙがオレフィン系架橋で中断されたアルキレン
   橋であるものを除く）を製造するため、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌ′は塩素原子または臭素原子である。）
   の化合物を、不活性溶媒中で酸受容体を存在させて加熱
   することにより環化し、または （ｂ）上記式 I においてＸが酸素原子を表わす化合物
   （但し、Ｒ＿１およびＲ＿２が低級アルコキシカルボニ
   ル基であるものを除く。）を製造するため、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子または沃素原子で
   ある。） の化合物を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、 所望により、式 I においてＲがヒドロキシアルキル基
   である化合物を、酸無水物または酸ハロゲン化物と反応
   させてエステル化して、Ｒが低級アシルオキシ基である
   化合物に変え、 所望により、式 I においてＲがヒドロキシアルキル基
   である化合物を、強塩基存在下で低級アルキルハロゲン
   化物または低級アルコキシアルキルハロゲン化物と反応
   させることによりエーテル化して、Ｒが夫々低級アルコ
   キシ基または低級アルコキシアルコキシ基である化合物
   に変え、 所望により、式 I の化合物を、脂肪族水酸基をハロゲ
   ン原子に置換しうる試薬と反応させて、Ｒがハロゲン原
   子で置換された低級アルキル基である化合物に変え、 所望により、式 I においてＲがハロゲン原子で置換さ
   れた低級アルキル基である化合物を、アンモニアまたは
   アミンＨＮ＝Ｚ′と反応させて、ＲがＮ＝Ｚ′である化
   合物に変え、 所望により、式 I においてＲがアミノ基で置換された
   低級アルキル基である化合物を、低級アルカノイルハロ
   ゲン化物または低級アルカノイル無水物でアシル化して
   、Ｒが低級アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル
   基である化合物に変え、そして 所望により、得られた塩基性化合物をその酸付加塩に変
   える、 ことよりなる上記式 I の化合物の製造方法。
8. （８）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは酸素原子またはＣＨ＿２であり； Ｙは炭素原子数３ないし９のアルキレン橋であり； Ｚは窒素原子またはＲ＿５Ｃ（式中、Ｒ＿５は水素原子
   または低級アルカノイル基である。）であり；ｍは０ま
   たは１の数であり； Ｈａｌ′は塩素原子または臭素原子であり；Ｒ＿１およ
   びＲ＿２はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基またはトリフルオロメチル基であ
   り；そして Ｒ、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子または炭素原子数１
   ないし３の低級アルキル基であるが、但し、Ｚが窒素原
   子のときはＲは低級アルキル基である。〕の化合物の製
   造方法において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させることよりなる方法。