RU2692494C1 - Алкинилпиридиновый ингибитор пролилгидроксилазы, способ его получения и медицинское применение - Google Patents

Алкинилпиридиновый ингибитор пролилгидроксилазы, способ его получения и медицинское применение Download PDF

Info

Publication number
RU2692494C1
RU2692494C1 RU2018113258A RU2018113258A RU2692494C1 RU 2692494 C1 RU2692494 C1 RU 2692494C1 RU 2018113258 A RU2018113258 A RU 2018113258A RU 2018113258 A RU2018113258 A RU 2018113258A RU 2692494 C1 RU2692494 C1 RU 2692494C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
hydroxy
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
RU2018113258A
Other languages
English (en)
Inventor
Цидун Ю
Сяоцзин ЧЖАН
Юнхуа ЛЭЙ
Тяньхань ХУ
Синсэнь У
Хаопэн СУНЬ
Сяокэ ГО
Сяоли СЮЙ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2692494C1 publication Critical patent/RU2692494C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии. В частности, настоящее изобретение относится к классу алкинилпиридиновых ингибиторов (I) пролилгидроксилазы. Эксперимент показывает, что такое соединение обладает хорошей активностью ингибирования пролилгидроксилазы и может усилить генерацию и секрецию эритропоэтина на клеточных или животных моделях, и, таким образом, может способствовать генерации эритроцитов и может быть использовано для лечения или профилактики анемии, такой как анемия при хроническом заболевании почек, и ишемических заболеваний, таких как ишемические инсульты, ишемия миокарда и другие соответствующие заболевания. Настоящее изобретение также раскрывает способ получения такого соединения. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 69 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии. В частности, настоящее изобретение относится к классу алкинилпиридиновых ингибиторов пролилгидроксилазы. Этот класс соединений может усиливать продукцию и секрецию эритропоэтина, тем самым способствуя продукции эритроцитов, и может быть использован для лечения или профилактики анемии, такой как анемия при хроническом заболевании почек, и ишемических заболеваний, таких как ишемический инсульт, ишемия миокарда и другие соответствующие заболевания.
Предшествующий уровень техники
Анемия обычно относится к любой аномалии в гемоглобине или эритроцитах, которая приводит к снижению уровня кислорода в крови. Анемия также может развиваться в связи с хроническими заболеваниями, такими как хроническая инфекция, неопластические заболевания, хроническое воспаление, включая расстройства последующей воспалительной супрессии костного мозга и т.д. Анемия при хроническом заболевании, например, анемия при хроническом заболевании почек, является одним из самых обычных синдромов в медицине. Основной причиной анемии при хроническом заболевании почек является недостаточная секреция эритропоэтина (ЕРО) (Nephrol Dial Transplant 17(2002)2-7). Недостаточная секреция ЕРО может препятствовать образованию эритроцитов, что приводит к возникновению анемии. Экспрессия и секреция ЕРО регулируются транскрипционным фактором, фактором, индуцируемым гипоксией (HIF). Белок HIF с полной функцией транскрипции состоит из двух субъединиц HIF-α и HIF-β, где HIF-α регулируется пролилгидроксилазой (PHD), PHD-фермент может гидроксилировать HIF-α, чтобы способствовать его деградации. У людей пролилгидроксилаза 2 (PHD2) является наиболее доминирующим подтипом, который регулирует уровень HIF (Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402). Когда активность пролилгидроксилазы (PHD) in vivo ингибируется, субъединицу HIF-α можно стабилизировать in vivo, так что она входит в ядро и связывается с субъединицей HIF-β в ядре с образованием стабильного димера HIF. Этот димер затем вызывает экспрессию генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов, тем самым способствуя экспрессии и секреции ЕРО. Следовательно, ингибирование активности пролилгидроксилазы может повысить уровень HIF-α и способствовать продукции ЕРО, тем самым способствуя созреванию эритроцитов, повышению способности крови к доставке кислорода и улучшению анемии или ишемических симптомов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к низкомолекулярному соединению, которое может ингибировать активность пролилгидроксилазы (PHD). Это соединение повышает содержание HIF-α путем ингибирования PHD, тем самым увеличивая продукцию и секрецию ЕРО, способствуя созреванию эритроцитов и усиливая способность крови к доставке кислорода. Указанное соединение используется для лечения и профилактики анемии и ишемических заболеваний, таких как анемия при хроническом заболевании почек, ишемия миокарда, церебральная ишемия, инсульт и тому подобное. Структура соединения по настоящему изобретению является следующей:
Figure 00000001
где X представляет собой NH, NCH3 или СН2; Y представляет собой водород, гидрокси, метокси или этокси; L представляет собой -СН2-, -CH2O- или
Figure 00000002
; R6 представляет собой водород, С1-С4алкил или фенил; n представляет собой 0 или 1;
R1 представляет собой С1-С4 алкил, фенил, замещенный фенил, 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, замещенный 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где заместитель представляет собой C1-C4 алкил, С1-С4 алкокси, C1-C4 галоалкил, галоген, циано,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
, фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где R7 представляет собой C1-C4 алкил; R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород или С1-С4 алкил, или R8 и R9 соединены с образованием 3-7 членного гетероциклила, содержащего азот;
R2 представляет собой водород, галоген или метил; R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил; и
R5 представляет собой гидрокси, С1-С4 алкокси или -NR10R11; R10 и R11 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил.
X предпочтительно представляет собой NH. L предпочтительно представляет собой -СН2-, -CH2O- или
Figure 00000005
; R6 предпочтительно представляет собой водород, метил, трет-бутил или фенил. R1 предпочтительно представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метокси, трет-бутокси, циклопропокси, фенил, циано, галоген, фторметил, трифторметил, имидазолил, ацетиламино, циклопропилкарбоксамидо или
Figure 00000006
, где R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, метил, бутил или трет-бутил, или R8 и R9 соединены с образованием циклопропиламино, тетрагидропирролила или N-метилгомопиперазинила.
R1 также предпочтительно представляет собой циклопропил, трет-бутил, фенил, нафтил, хинолил или бензофуранил.
R3 или R4 предпочтительно представляет собой водород. R5 предпочтительно представляет собой -NH2, -NHCH3, гидрокси, метокси, изопропокси, циклопропокси или циклопропилметокси.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемую соль и сольват соединения (I), причем оба они имеют тот же фармакологический эффект, что и соединение (I).
Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, включающую соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного пролилгидроксилазой, путем ингибирования пролилгидроксилазы, например, заболеванием является анемия, которую можно лечить с помощью ингибирования пролилгидроксилазы.
Клиническая доза соединения по настоящему изобретению составляет 0,01-1000 мг/день и может также отклоняться от этого диапазона в зависимости от тяжести заболевания или лекарственной формы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) может содержать кислотную функциональную группу, способную образовывать соль. Типичная соль включает фармацевтически приемлемую соль металла, такую как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; фармацевтически приемлемый карбонат и бикарбонат катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемую соль органического первичного, вторичного и третичного амина, включая жирный амин, ароматический амин, жирный диамин и гидроксиалкиламин, такой как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
Figure 00000007
где R1, R2, R3, R4, X, Y, n и L являются такими, как указано выше.
Промежуточное соединение VI можно синтезировать по следующей схеме,
Figure 00000008
Некоторые из фармакодинамических экспериментальных данных соединений по настоящему изобретению приведены ниже:
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ЕРО являются двумя маркерами, свидетельствующими о повышении HIF in vivo (Journal of Medicinal Chemistry 55(2012)2945-2959). Когда активность PHD ингибируется, содержание HIF in vivo повышается. HIF может проникать в ядро, индуцируя экспрессию генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов, повышая уровни экспрессии ЕРО, VEGF и т.п. in vivo. Соединения тестировали на их способность ингибировать активность PHD и повышать HIF на клеточном уровне путем измерения экспрессии VEGF и ЕРО. В то же время, FG-4592 (патентная заявка WO 2013013609 A1) является ингибитором PHD2 для лечения анемии, который в настоящее время входит в клиническую фазу III. В настоящем изобретении FG-4592 используют в качестве положительного контрольного соединения.
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
a Н.О.: не определено; b структуры соединений показаны в конкретных примерах; c структура FG-4592:
Figure 00000012
.
Как можно видеть из Таблицы 1, соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении пролилгидроксилазы 2.
Кроме того, в патентной заявке US 2007/0299086 A1 раскрыта серия ингибиторов пролилгидроксилазы, где структура соединения с лучшей активностью представляет собой:
Figure 00000013
. Соединение по настоящему изобретению отличается тем, что алкинильная группа непосредственно присоединена в 5-положении ядра пиридина, и введение алкинильной группы в это положение может значительно повысить ингибирующую активность соединения в отношении пролилгидроксилазы. Для того, чтобы сравнить активность соединений по настоящему изобретению с соединениями патентной заявки US 2007/0299086 A1, были синтезированы некоторые из соединений патентной заявки US 2007/0299086 A1 (метод синтеза описан в Tetrahedron Lett., 2015, 56(35), 5017-5019). Активность ингибирования пролилгидроксилазы оценивали в соответствии с тем же способом испытания активности по настоящему изобретению в той же партии. Результаты сравнения некоторых соединений по настоящему изобретению с соединениями патентной заявки US 2007/0299086 показаны далее.
Figure 00000014
Figure 00000015
Из сравнения данных для соединений в Таблице 2 видно, что введение алкинильной группы в настоящем изобретении может значительно повысить ингибирующую активность соединения в отношении пролилгидроксилазы 2, когда другие группы по существу одинаковы.
Метод поляризации флуоресценции (Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (2005) 275-280): данные считывали с использованием прибора для поляризации флуоресценции через 1 час после добавления лекарств, а в качестве контроля использовали растворитель. Степень ингибирования пролилгидроксилазы соединениями рассчитывали по следующей формуле, и одновременно рассчитывали IC50. Результаты показаны в таблицах 1 и 3.
В дополнение к подтипу пролилгидроксилазы 2 (PHD2) подтип пролилгидроксилазы 3 (PHD3) может регулировать содержание HIF. Таким образом, репрезентативные соединения также были испытаны на их ингибирующую активность в отношении PHD3, и результаты испытаний являются следующими:
Figure 00000016
Figure 00000017
Формула является следующей: % степень ингибирования = 100*(1 - (измеренное значение - контроль)/(отрицательное значение - контроль))
Как видно из Таблиц 1 и 3, соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении пролилгидроксилазы 2 и 3. Среди них активность некоторых соединений значительно лучше, чем активность положительного контроля FG-4592.
Тестирование активности некоторых соединений по настоящему изобретению на VEGF на клеточном уровне и ЕРО на клеточном уровне показано следующим образом. Метод находится в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 5953-5957, и испытание проводили с использованием набора VEGF и ЕРО, соответственно, через 24 часа после введения. Результаты показаны в таблице 1.
Hep3B клетка: клетка гепатомы человека
Из таблицы 1 видно, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью значительно повышать уровни VEGF и ЕРО в клетках и показывают лучшую активность на клеточном уровне.
В то же время, для некоторых соединений по настоящему изобретению также проводили тестирование методом вестерн-блоттинга на клеточном уровне. В Таблице 4 представлены экспериментальные результаты, которые показывают, имеют ли некоторые из соединений по настоящему изобретению эффект повышения уровня HIF-α в клетках.
Figure 00000018
Figure 00000019
В то же время, результаты Вестерн-блоттинга некоторых соединений на клеточном уровне показаны на фиг. 1.
Испытание активности некоторых соединений по настоящему изобретению на VEGF на животной модели и ЕРО на клеточном уровне показано следующим образом. Метод находится в соответствии с Journal of Medicinal Chemistry 55 (2012) 2945-2959, и испытание проводили с использованием набора VEGF и ЕРО, соответственно, через 4 часа после введения. Результаты показаны на фиг. 2 ниже.
Как можно видеть из фиг. 2, соединения по настоящему изобретению могут значительно повысить экспрессию VEGF и ЕРО на животной модели, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению эффективны на животной модели.
Алкинилпиридиновые соединения по настоящему изобретению обладают хорошей биологической активностью на молекулярном, клеточном уровнях и на животной модели. Соединения по настоящему изобретению могут повысить уровень эритропоэтина (ЕРО) в крови на животной модели, тем самым способствуя продукции эритроцитов, и могут быть использованы для лечения или профилактики анемии, связанной с хроническими заболеваниями, ишемическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с гематопоэтической системой.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет результаты Вестерн-блоттинга некоторых соединений на клеточном уровне (клетка Hep3B: клетка человеческой гепатомы, концентрация соединения: 50 мкМ, 250 мкМ, через 24 часа после введения)
Фиг. 2 представляет испытание повышенного уровня VEGF и ЕРО в клетках через 24 часа после введения соединений 14, 15, 47 и FG-4592 при концентрации 50 мкМ (модель: мыши C57B 1/6, самцы, возраст 8-9 недель)
Подробное описание изобретения
Пример 1
Figure 00000020
2-(3-Гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота
1) Получение метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетата
Соединение III 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту (3,47 г, 16 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана, затем добавляли 7,3 мл триэтиламина и HOBt (3,26 г, 24 ммоль). Добавляли EDCl (4,59 г, 24 ммоль) после того, как смесь перемешивали в течение 10 мин. После перемешивания смеси в течение 10 мин добавляли гидрохлорид глицинметилового эфира (2,4 г, 19,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 3:1) с получением белого твердого соединения (1,88 г, выход: 65,3%). т. пл. 143,6-145,7°C. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,90 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,54 (d, J=1,83 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=1,86 Гц, 1Н), 4,25 (d, J=3,3 Гц, 2Н,), 3,83 (s, 3Н); Электронная ионизация-масс-спектрометрия (ЭИ-МС) m/z. 288/290[М]+.
2) Получение метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетата
Соединение метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетат (288 мг, 1 ммоль) и пропин (44 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (124,5 мг, выход: 50,2%). т. пл. 119,2-121,5°C. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 1,85 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z. 248[М]+.
3) Получение указанного в заголовке соединения 2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоуксусной кислоты
Метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетат (100,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 3 мл 1 М гидроксида лития. Смесь нагревали до 30°C в течение 3 ч для завершения реакции. По завершении реакции тетрагидрофуран удаляли из реакционного раствора дистилляцией под давлением, затем добавляли 3 ммоль разбавленной соляной кислоты на ледяной бане для осаждения белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением белого продукта (61,0 мг, выход: 65,2%.). т. пл. 179,1-181,3°C. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,85 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z: 234[М]+.
Пример 2
Figure 00000021
2-(3-Гидрокси-5-изопропилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на изопропилацетилен (74,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (112,0 мг, выход за две стадии: 42,7%). т. пл. 155,5-157,8°C. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,79 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 2,89-2,85 (m, 1Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6Н); ЭИ-МС m/z: 262[М]+.
Пример 3
Figure 00000022
2-(3-Гидрокси-5-трет-бутилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на трет-бутилацетилен (90,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (98,0 мг, выход за две стадии: 35,5%). т. пл. 165,2-167,8°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,27 (s, 9Н); ЭИ-МС m/z: 276[М]+.
Пример 4
Figure 00000023
2-(3-Гидрокси-5-циклопропилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на циклопропилацетилен (72,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (79,1 мг, выход за две стадии: 30,42%). т. пл. 154,2-155,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,41-1,32 (m, 1Н), 0,63-0,44 (m, 2Н), 0,45-0,25 (m, 2Н); ЭИ-МС m/z. 261 [М]+.
Пример 5
Figure 00000024
2-(3-Гидрокси-5-фенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на фенилацетилен (112,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (102,2 мг, выход за две стадии: 34,4%). т. пл. 172,1-173,9°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,27 (M, 3Н), 3,89 (s, 2Н); ЭИ-МС m/z. 296[М]+.
Пример 6
Figure 00000025
Метил-2-(3-гидрокси-5-фенилэтинил)пиколинамидоацетат
Метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетат (288 мг, 1 ммоль) и фенилацетилен (110,2 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (140,0 мг, выход: 45,2%). т. пл. 109,7-111,9°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,27 (m, 3Н), 3,92 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z: 310[М]+.
Пример 7
Figure 00000026
2-(3-Гидрокси-5-пара-метилфенилэтинил-6-метил)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-метилпиколиновую кислоту (372 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на p-метилфенилацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (120,3 мг, выход за три стадии: 18,5%). т. пл. 223,3-225,6°C .1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,51-7,40 (m, 2Н), 7,01-7,17 (m, 1,1 Гц, 2Н), 3,88 (s, 2Н), 2,73 (s, 3Н), 2,34 (t, J=1,1 Гц, 3Н); ЭИ-МС m/z: 324[М]+.
Пример 8
Figure 00000027
2-(3-Гидрокси-5-пара-метоксифенилэтинил-6-хлор)пиколинамидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-хлорпиколиновую кислоту (412 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на пара-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (127,0 мг, выход за три стадии: 17,6%). т. пл. 232,2-234,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,51-7,40 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н); ЭИ-МС m/z: 360[М]+.
Пример 9
Figure 00000028
2-(3-Гидрокси-5-пара-циклопропилфенилэтинилпиридин)карбоксамидопропионовая кислота
В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид аланинметилового эфира и пропин заменяли на пара-циклопропилфенилацетилен (156,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (77 мг, выход за две стадии: 22,0%). т. пл. 202,5-204,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,04 (m, 3Н), 4,31-4,40 (m,=1Н), 1,94-1,77 (m, 1Н), 1,42 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,06 (m, 2Н), 0,82-0,90 (m, 2Н); ЭИ-МС m/z: 350[М]+.
Пример 10
Figure 00000029
2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинилпиридин)карбоксамидомасляная кислота
В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид метиламинобутаноата и пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (145 мг, выход за две стадии: 40,5%). m.p, 177,6-179,9°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (m, 2Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,08 (s, 1Н), 4,60 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 2,11-1,82 (m, 2Н), 1,02 (t, J=6,0 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 342[М]+.
Пример 11
Figure 00000030
2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинилпиридин)карбоксамидомасляная кислота
В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид метиламиноизобутаноата и пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (115 мг, выход за две стадии: 32,12%). т. пл. 175,4-177,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (s, 1Н), 8,75 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (m, 2Н), 7,45-7,35 (m, 2Н), 1,55 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 342[М]+.
Пример 12
Figure 00000031
4-(3-Гидрокси-5-(4-этилфенилалкинил))пиридин-4-оксобутановая кислота
(1) Получение метил-4-(3-гидрокси-5-бромпиридин-2-ил)-4-оксобутаноата
3- Гидрокси-5-бромпиридин (348 мг, 2 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана, затем добавляли метилсукцинилхлорид (400 мг, 4 ммоль) и 100 мг трихлорида алюминия на ледяной бане. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду и 3 М хлористоводородную кислоту. После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (1×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 5:1) с получением белого твердого соединения (196,5 мг, выход: 34,1%). т. пл. 156,6-158,2°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,63 (s, 3Н), 3,05 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,78 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ЭИ-МС m/z: 287[М]+.
(2) Получение метил-4-(3-гидрокси-5-пара-этилфенилалкинилпиридин-2-ил)-4-охобутаноата
Метил-4-(3-гидрокси-5-бромпиридин-2-ил)-4-охобутаноат (190 мг, 0,66 ммоль) и пара-этилфенилацетилен (94 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (84,5 мг, выход: 38,1%). т. пл. 109,5-112,1°С. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,06 (m, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 2,84-2,64 (m, 4Н), 2,58 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 337[М]+.
(3) Получение указанного в заголовке соединения 4-(3-гидрокси-5-(4-этилфенилалкинил))пиридин-4-оксобутановой кислоты
Метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетат (70,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 3 мл 1 М гидроксида лития. Смесь нагревали до 30°C в течение 3 ч для завершения реакции. После завершения реакции удаляли тетрагидрофуран из реакционного раствора путем дистилляции под давлением, затем добавляли 3 ммоль разбавленной соляной кислоты на ледяной бане для осаждения белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением белого продукта (41,0 мг, выход: 56,9%.). т. пл. 185,7-187,8°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,17 (m, 2Н), 2,87 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,78-2,62 (m, 4Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 358[М]+.
Пример 13
Figure 00000032
N-(6-Бром-5-пара-метилфенилэтинил-3-гидрокси-2-пиридил)формил-N-метил-глицин
В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира, пропин и 5-бром-3-гидроксипиколиновую кислоту соответственно заменяли на N-метилгидрохлорид глицинметилового эфира (333,2 мг, 2,4 ммоль), пара-метилфенилацетилен (255,2 мг, 2,2 ммоль) и 5,6-дибром-3-гидроксипиколиновую кислоту (592 мг, 2 ммоль). Соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт после гидролиза (121,0 мг, выход за три стадии: 15,1%). т. пл. 227,1-229,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (s, 1Н), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,34 (d, J=2,3 Гц, 1H). ЭИ-МС m/z: 402/404[M]+.
Пример 14
Figure 00000033
2-(3-Гидрокси-5-мета-метилфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на мета-метилфенилацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (106,0 мг, выход за три стадии: 34,2%). т. пл. 229,2-231,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (m, 2Н), 7,15-7,05 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,34 (d, J=1,1 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 310[М]+.
Пример 15
Figure 00000034
2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (132,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (112,4 мг, выход за три стадии: 36,1%). т. пл. 187,8-200,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69-7,52 (m, 3Н), 7,13-6,99 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 314[М]+.
Пример 16
Figure 00000035
2-(3-Гидрокси-5-пара-метоксифенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (142,4 мг, выход за три стадии: 43,5%). т. пл. 219,2-221,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 326[М]+.
Пример 17
Figure 00000036
2-(3-Гидрокси-5-мета-метоксифенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на m-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (92,4 мг, выход за три стадии: 28,3%). т. пл. 220,2-222,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24-7,08 (m, 2Н), 6,95-6,91 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 326[М]+.
Пример 18
Figure 00000037
2-(3-Гидрокси-5-(бифенил-4-илэтинил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на бифенилацетилен (195,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (82,2 мг, выход за три стадии: 22,1%). т. пл. 242,5-244,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,87 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,81-7,69 (m, 3Н), 7,67-7,53 (m, 4Н), 7,51-7,37 (m, 2Н), 7,39-7,26 (m, 1Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 372[М]+.
Пример 19
Figure 00000038
2-(3-Гидрокси-5-пара-цианофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-цианофенилацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (65,7 мг, выход за три стадии: 20,4%). т. пл. 195,2-197,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,81-7,64 (m, 3Н), 7,63-7,52 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 321 [М]+.
Пример 20
Figure 00000039
2-(3-Гидрокси-5-о-цианофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на о-цианофенилацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (55,2 мг, выход за три стадии: 17,2%). т. пл. 182,2-184,8°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,87 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=7,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (m, 2Н), 7,60-7,55 (m, 1Н), 7,51-7,47 (m, 1Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 321 [М]+.
Пример 21
Figure 00000040
2-(3-Гидрокси-5-пара-трифторметилфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-трифторметилфенилацетилен (187,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен твердый продукт цвета слоновой кости (105,2 мг, выход за три стадии: 28,8%). т. пл. 201,5-2,3,8°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,63-7,47 (m, 4H), 3,60 (s, 2H). ЭИ-МС m/z: 364[М]+.
Пример 22
Figure 00000041
2-(3-Гидрокси-5-пара-ацетамидофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-ацетаминофенилацетилен (174,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (75,9 мг, выход за три стадии: 21,5%). т. пл. 251,2-253,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,85-7,63 (m, 5Н), 3,60 (s, 2Н), 2,10 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 353[М]+.
Пример 23
Figure 00000042
2-(3-Гидрокси-5-пара-диметилкарбамоилфенилэтинил)пиколинамидоацетамид
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-диметилкарбамоилфенилацетилен (190,3 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинамид (110 мг, 1,5 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,9 мг, выход за три стадии: 26,2%). т. пл. 229,1-231,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,77-7,59 (m, 5Н), 6,49 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,03 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 366[М]+.
Пример 24
Figure 00000043
Циклопропилметил-2-(3-гидрокси-5-пара-пентанаминофенилэтинил)пиколинамидоацетат
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-пентанамидофенилацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на циклопропилметил глицинат, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (75,4 мг, выход за три стадии: 12,3%). т. пл. 178,5-180,2°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,85-7,65 (m, 6Н), 4,00 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 2,42 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,76-1,66 (m, 2Н), 1,50-1,17 (m, 3Н), 0,95 (t, J=7,9 Гц, 3Н), 0,61-0,48 (m, 2Н), 0,29-0,23 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 449[М]+.
Пример 25
Figure 00000044
Изопропил-2-(3-гидрокси-5-пара-бутилкарбамоилфенилэтинил)пиколинамидоацетат
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-бутилкарбамоилфенилацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на изопропил глицинат, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (81,4 мг, выход за три стадии: 18,6%). т. пл. 187,2-189,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,85-7,73 (m, 3Н), 7,71-7,61 (m, 2Н), 5,88 (s, 1Н), 5,02-4,93(m, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,31 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,59-1,56 (m, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39-1,25 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,88 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 437[М]+.
Пример 26
Figure 00000045
N-этил-(2-(3-гидрокси-5-пара-циклопропилкарбоксамидофенилэтинил)-пиколинамидо)ацетамид
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-циклопропилкарбоксамидофенилацетилен (203,5 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N-этилглицинамид, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (71,4 мг, выход за три стадии: 18,3%). т. пл. 195,2-197,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,50 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,83 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,83-7,64 (m, 5Н), 3,85 (s, 2Н), 3,21 (q, J=6,3 Гц, 2Н), 1,73-1,64 (m, 1Н), 1,22 (t, J=6,3 Гц, 3Н), 1,11-0,90 (m, 4Н). ЭИ-МС m/z: 406[М]+.
Пример 27
Figure 00000046
N-метил-(2-(3-гидрокси-5-(3-феноксипропин-1-ил)пиколинамидо)ацетамид
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-феноксипропин (145,2 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N-метилглицинамид, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (91,2 мг, выход за три стадии: 26,9%). т. пл. 192,2-194,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 3Н), 6,09 (s, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 2,82 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 339[М]+.
Пример 28
Figure 00000047
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоацетамид
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-хлорфенокси)пропин (182,6 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинамид, соответственно, был получен коричневый продукт (54,0 мг, выход за три стадии: 15,1%). т. пл. 152,2-154,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 2Н), 7,12 (s, 2Н), 6,99-6,89 (m, 2Н), 4,73 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 359[М]+.
Пример 29
Figure 00000048
Метил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-этилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-этилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (105,0 мг, выход: 28,5%). т. пл. 112,2-114,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,19-7,13 (m, 2Н), 6,92-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 2,73-2,70 (m, J=6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 368[М]+.
Пример 30
Figure 00000049
Изопропил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-цианофеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-цианофенокси)пропин (172,7 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на изопропил глицинат, соответственно, был получен белый твердый продукт (126,0 мг, выход: 32,1%). т. пл. 120,2-123,1°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,79-7,66 (m, 3Н), 7,20-7,09 (m, 2Н), 4,91-4,87 (m, J=6,8 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6Н). ЭИ-МС m/z: 393[М]+.
Пример 31
Figure 00000050
Циклопропил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-фторфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат
Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-фторфенокси)пропин (165,0 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинциклопропиловый эфир, соответственно, был получен белый твердый продукт (117,0 мг, выход: 30,4%). т. пл. 107,2-109,9°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,26-7,12 (m, 2Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 3,33 (р, J=7,0 Гц, 1Н), 0,47-0,45 (m, 2Н), 0,43-0,18 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 384[М]+.
Пример 32
Figure 00000051
N,N'-диметил-(2-(3-гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидо)ацетамид
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-хлорфенокси)пропин (182,6 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N,N'-диметилглицинамид, соответственно, был получен белый твердый продукт (97,0 мг, выход: 24,2%). т. пл. 177,2-179,9°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 2,87 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 387[М]+.
Пример 33
Figure 00000052
2-(3-Гидрокси-5-(3-феноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-феноксипропин (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (77,1 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 112,2-114,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 3Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 326[М]+.
Пример 34
Figure 00000053
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-толилоксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-метилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (89,2 мг, выход за две стадии: 24,7%). т. пл. 162,2-164,3°C.1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (m, 2Н), 6,83-6,72 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,31 (s, 2Н), 2,31 (d, J=2,2 Гц, 1Н). ЭИ-МС m/z: 340[М]+.
Пример 35
Figure 00000054
2-(3-Гидрокси-5-(3-о-метилфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(о-метилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (99,4 мг, выход за две стадии: 29,1%). т. пл. 154, 3-156,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,19-7,03 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 1Н), 6,69-6,65 (m, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,22 (d, J=1,0 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 340[М]+.
Пример 36
Figure 00000055
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-этилфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-этилфенокси)пропин (176,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (110,3 мг, выход за две стадии: 31,1%). т. пл. 172,4-174,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (m, 2Н), 6,85-6,75 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,73-2,69 (m, J=6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z. 354[М]+.
Пример 37
Figure 00000056
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трет-бутилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-трет-бутилфенокси)пропин (206,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (110,3 мг, выход за две стадии: 31,1%). т. пл. 180,1-182,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,26 (m, 2Н), 6,82-6,72 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,28 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 382[М]+.
Пример 38
Figure 00000057
2-(3-Гидрокси-5-(3-(2,3-диметилфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(2,3-диметилфенил)оксипропин (176,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (60,3 мг, выход за две стадии: 16,9%). т. пл. 182.2-184,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,06 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,76-6,63 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,25-2,13 (m, 6Н). ЭИ-МС m/z: 354[М]+.
Пример 39
Figure 00000058
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-метоксифеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-метоксифеноксипропин (180,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (80,1 мг, выход за две стадии: 22,4%). т. пл. 223.3-225,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,79 (s, 4Н), 4,68 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 356[М]+.
Пример 40
Figure 00000059
2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-трет-бутилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-трет-бутоксифеноксипропин (224,4 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (85,5 мг, выход за две стадии: 21,5%). m.p, 237,2-239,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (m, J=5,7, 1,9 Гц, 2Н), 6,48 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,41 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 398[М]+.
Пример 41
Figure 00000060
2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-циклопропоксифеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-циклопропоксифеноксипропин (206,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 24,9%). т. пл. 212,3-214,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (m, 2Н), 6,48 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,17-3,14 (m, 1Н), 0,74-0,57 (m, 2Н), 0,52-0,32 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 382[М]+.
Пример 42
Figure 00000061
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трифторметилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-трифторметилфеноксипропин (220,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (79,0 мг, выход за две стадии: 20,3%). т. пл. 197,2-199,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (m, 2Н), 6,92-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 394 [М]+.
Пример 43
Figure 00000062
2-(3-Гидрокси-5-3-(5-фторметилфуран-2-илокси)-1-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(5-фторметилфуран-2-илокси)пропин (180,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 26,5%). т. пл. 187,2-189,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 6,90-6,79 (m, 1Н), 5,43 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 5,27 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 348 [М]+.
Пример 44
Figure 00000063
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 26,5%). т. пл. 132,7-134,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (m, 2Н), 6,84-6,73 (m, 2Н), 4,80 (s, 2Н), 3,88 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]+.
Пример 45
Figure 00000064
2-(3-Гидрокси-5-(3-о-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-о-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (84,0 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 127,1-129,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,16-7,10 (m, 1Н), 6,98-6,92 (m, 1Н), 6,83 (dd, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]+.
Пример 46
Figure 00000065
2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (74,0 мг, выход за две стадии: 20,5%). т. пл. 110,2-112,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (m, 1Н), 6,94-6,76 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]+.
Пример 47
Figure 00000066
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-фторфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-фторфеноксипропин (165,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (88,0 мг, выход за две стадии: 25,5%). т. пл. 171,2-173,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 6,88-6,75 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 344 [M]+.
Пример 48
Figure 00000067
2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-бромфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-бромфеноксипропин (165,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (88,0 мг, выход за две стадии: 25,5%). т. пл. 132,1-134,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (m, 1Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,01-6,84 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 404 [М]+.
Пример 49
Figure 00000068
2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-цианофеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-цианофеноксипропин (127,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 19,4%). т. пл. 181,2-183,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,75-7,61 (m, 3Н), 7,19-7,09 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 351 [М]+.
Пример 50
Figure 00000069
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-ацетамидофеноксипропин-1-ил))пиколинамидо-уксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-ацетамидофеноксипропин (207,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен желтый твердый продукт (77,0 мг, выход за две стадии: 20,1%). т. пл. 117,1-119,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,48-7,37 (m, 2Н), 6,88-6,78 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,10 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z. 383 [М]+.
Пример 51
Figure 00000070
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трет-бутилкарбамоилфеноксипропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-трет-бутилкарбамоилфенокси)пропин (254,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (77,0 мг, выход за две стадии: 20,1%). m.p, 141,2-143,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,73-7,62 (m, 3Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 5,99 (s, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,47 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 425 [М]+.
Пример 52
Figure 00000071
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-карбамоилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-карбамоилфеноксипропин (190,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (76,0 мг, выход за две стадии: 20,6%). m.p, 122,1-124,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69-7,56 (m, 3Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 6,15 (s, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 369 [М]+.
Пример 53
Figure 00000072
2-(3-Гидрокси-5-(3-(N-метил-N-трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-илокси)-пропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-метил-N-трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-илокси)пропин (269,5 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (106,0 мг, выход за две стадии: 24,1%). т. пл. 137,1-139,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63-7,52 (m, 2Н), 7,06-6,95 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,99 (s, 3Н), 1,21 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 440 [М]+.
Пример 54
Figure 00000073
2-(3-Гидрокси-5-(3-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси)пропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси))пропин (251,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (56,0 мг, выход за две стадии: 13,2%). т. пл. 154,1-156,8°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,55-7,44 (m, 2Н), 6,95-6,84 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,56-3,42 (m, 4Н), 2,03-1,87 (m, 4Н). ЭИ-МС m/z: 423 [М]+.
Пример 55
Figure 00000074
2-(3-Гидрокси-5-(3-((4-(азиридинил-1-карбонил))феноксипропин-1-ил)-6-хлор)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, 2-гидрокси-5-бромпиридин-2-карбоновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту и пропин заменяли на 3-((4-(азиридинил-1-карбонил))фенокси)пропин (251,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (76,0 мг, выход за три стадии: 17,7%). т. пл. 147,2-149,2°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 7,92-7,77 (m, 3Н), 7,23-7,12 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,61 (s, 4Н). ЭИ-МС m/z: 429 [М]+.
Пример 56
Figure 00000075
2-(3-Гидрокси-5-(3-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенокси)пропин-1-ил)-фенокси-1-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенокси))пропин (299,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (86,0 мг, выход за две стадии: 18,4%). т. пл. 168,9-172,1°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (m, 2Н), 6,95-6,85 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,60-3,27 (m, 4Н), 2,90 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2,66 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,73-1,65 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 466 [М]+.
Пример 57
Figure 00000076
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-фенилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-фенилфеноксипропин (228,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 201,5-203,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (m, 2Н), 7,55-7,38 (m, 4Н), 7,36-7,30 (m, 1Н), 7,12-7,01 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 402 [М]+.
Пример 58
Figure 00000077
2-(3-Гидрокси-5-(3-(нафтален-2-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(нафтален-2-окси)пропин (200,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (45,0 мг, выход за две стадии: 11,9%). т. пл. 211,5-213,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,76 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (m, 2Н), 7,56 (dt, J=7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (m, 2Н), 7,14 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,97 (t, J=1,7 Гц, 1Н), 4,91 (s, 2Н), 3,89 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 376 [М]+.
Пример 59
Figure 00000078
2-(3-Гидрокси-5-(3-(хинолин-5-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(хинолин-5-окси)пропин (201,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый, твердый продукт (65,0 мг, выход за две стадии: 17,2%). т. пл. 223,1-225,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83-8,71 (m, 2Н), 8,44 (dd, J=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,80-7,67 (m, 2Н), 7,53-7,49 (m, 2Н), 6,70-6,68 (m, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 377 [М]+.
Пример 60
Figure 00000079
2-(3-Гидрокси-5-(3-(бензофуран-7-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(бензофуран-7-окси)пропин (201,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (75,0 мг, выход за две стадии: 20,4%). m.p, 196,1-198,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,23-7,06 (m, 2Н), 6,99 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 366 [М]+.
Пример 61
Figure 00000080
2-(3-Гидрокси-5-(3-(2,3-дихлорфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(2,3-дихлорфенил)оксипропин (218,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (62,0 мг, выход за две стадии: 15,7%). m.p, 152,2-154,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=7,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). ЭИ-МС m/z: 394 [М]+.
Пример 62
Figure 00000081
2-(3-Гидрокси-5-(3-(3,4-дихлорфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(3,5-дихлорфенил)оксипропин (218,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (74,0 мг, выход за две стадии: 18,7%). т. пл. 157,5-159,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 394 [М]+.
Пример 63
Figure 00000082
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-циклопропилфеноксипропин-1-ил)-6-метил)пиколин-амидоуксусная кислота
В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-метилпиколиновую кислоту (372 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на 3-пара-циклопропилфеноксипропин (189,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (82 мг, выход: 21,5%). т. пл. 177,5-179,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,17-7,06 (m, 2Н), 6,93-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,76 (s, 3Н), 1,18-1,03 (m, 2Н), 0,90-0,72 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 380 [М]+.
Пример 64
Figure 00000083
2-(3-Гидрокси-5-(3-анилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-анилинопропин (144,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый; твердый продукт (64,0 мг, выход за две стадии: 20,0%). т. пл. 131,1-133,5°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,11-6,97 (m, 2Н), 6,74-6,69 (m, 1Н), 6,64-6,52 (m, 2Н), 4,29 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 325 [М]+.
Пример 65
Figure 00000084
2-(3-Гидрокси-5-((3-пара-хлоранилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-хлоранилинопропин (181,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (78,0 мг, выход за две стадии: 21,7%). т. пл. 137,2-139,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,71 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (m, 2Н), 6,56-6,45 (m, 2Н), 4,13 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 359 [М]+.
Пример 66
Figure 00000085
2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-этиланилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-этиланилинопропин (174,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 19,2%). m.p, 145,1-147,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (m, 2Н), 6,63-6,53 (m, 2Н), 4,11 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,64-2,5 (m, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 353 [М]+.
Пример 67
Figure 00000086
2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-метил-N-пара-имидазол-2-илфенил)амино)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-метил-N-пара-имидазол-2-илфенил)амино)пропин (131,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 16,7%). m.p, 199,1-201,7°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,65-7,53 (m, 3Н), 7,41 (s, 1Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 4,09 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,97 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 405 [М]+.
Пример 68
Figure 00000087
2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-фенил-N-3,4-дифторфенил)амино)пропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-фенил-N-3,4-дифторфенил)амино)пропин (267,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (72,0 мг, выход за две стадии: 16,4%). т. пл. 205,2-207,3°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (S, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (m, 4Н), 7,11-6,96 (m, 1Н), 6,93-6,90 (m, 1Н), 6,79-6,76 (m, 1Н), 6,66-6,56 (m, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 437 [М]+.
Пример 69
Figure 00000088
2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-трет-бутил-N-3-метил-4-этоксифенил)амино)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота
Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-трет-бутил-N-3-метил-4-этоксифенил)амино)пропин (269,5 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (82,0 мг, выход за две стадии: 18,6%). т. пл. 210,2-212,6°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,37 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,96 (m, 1Н), 6,54 (s, 1Н), 6,58-6,48 (m, 1Н), 4,09 (s, 3Н), 4,07 (s, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 2,23 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=5,9 Гц, 3Н), 1,22 (s, 10Н). ЭИ-МС m/z: 439 [М]+.

Claims (41)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000089
где
X представляет собой NH, NCH3 или СН2;
Y представляет собой гидрокси;
L представляет собой
Figure 00000090
R6 представляет собой водород, С1-С4 алкил или фенил;
n представляет собой 1;
R1 представляет собой фенил, нафтил, хинолил, бензофуранил, замещенный фенил, замещенный 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород, или замещенный 6 членный гетероарил, содержащий азот, где заместитель представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкил, галоген, циано,
Figure 00000091
фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где R7 представляет собой С1-С4 алкил; R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород или С1-С4 алкил, или R8 и R9 соединены с образованием 3-7 членного гетероциклила, содержащего азот;
R2 представляет собой водород, галоген или метил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил; и
R5 представляет собой гидрокси, С1-С4 алкокси или -NR10R11; R10 и R11 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NH.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L представляет собой
Figure 00000090
R6 представляет собой водород, метил, трет-бутил или фенил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метокси, трет-бутокси, циклопропокси, фенил, циано, галоген, фторметил, трифторметил, имидазолил, ацетиламино, циклопропилкарбоксамидо или
Figure 00000092
где R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, метил, бутил или трет-бутил, или R8 и R9 соединены с образованием циклопропиламино, тетрагидропирролила или N-метилгомопиперазинила.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 или R4 представляет собой водород.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R5 представляет собой -NH2, -NHCH3, гидрокси, метокси, изопропокси, циклопропокси или циклопропилметокси.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NH, Y представляет собой гидрокси, R2, R3 и R4 представляют собой водород, R5 представляет собой гидрокси или С1-С4 алкокси, L представляет собой -СН2- или -CH2O-, n представляет собой 0 или 1; и R1 представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси или галоген.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
.
Figure 00000099
9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
и
Figure 00000104
, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию
Figure 00000105
где R1, R2, R3, R4, X, Y, n и L такие как определено в п. 1.
11. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию
Figure 00000106
где R1, R2, R3, R4, X, Y, n и L такие как определено в п. 1.
12. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролилгидроксилазы (PHD), содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для ингибирования пролилгидроксилазы.
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с эритропоэтином.
15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для лечения анемии или ишемического заболевания.
16. Применение по п. 15, где ишемическое заболевание представляет собой ишемический инсульт или заболевание, связанное с ишемией миокарда.
RU2018113258A 2015-10-09 2015-11-27 Алкинилпиридиновый ингибитор пролилгидроксилазы, способ его получения и медицинское применение RU2692494C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510648342.9A CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-10-09 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
CN201510648342.9 2015-10-09
PCT/CN2015/095728 WO2017059623A1 (zh) 2015-10-09 2015-11-27 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2692494C1 true RU2692494C1 (ru) 2019-06-25

Family

ID=54716523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018113258A RU2692494C1 (ru) 2015-10-09 2015-11-27 Алкинилпиридиновый ингибитор пролилгидроксилазы, способ его получения и медицинское применение

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10889546B2 (ru)
EP (1) EP3360862B1 (ru)
JP (1) JP6635562B2 (ru)
KR (1) KR20180063229A (ru)
CN (2) CN105130888A (ru)
AU (1) AU2015411258B2 (ru)
BR (1) BR112018005969A2 (ru)
CA (1) CA3000040A1 (ru)
DK (1) DK3360862T3 (ru)
ES (1) ES2794002T3 (ru)
HK (1) HK1247613A1 (ru)
HR (1) HRP20200907T1 (ru)
HU (1) HUE049409T2 (ru)
LT (1) LT3360862T (ru)
MX (1) MX2018003832A (ru)
PL (1) PL3360862T3 (ru)
PT (1) PT3360862T (ru)
RU (1) RU2692494C1 (ru)
SI (1) SI3360862T1 (ru)
UA (1) UA120407C2 (ru)
WO (1) WO2017059623A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130888A (zh) * 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
CN107417605A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 江苏艾立康药业股份有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡啶衍生化合物
EP3702350A4 (en) * 2017-10-25 2021-03-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM OF ALKINYLPYRIDINE PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR AND THE METHOD FOR MANUFACTURING IT
CN110240562B (zh) * 2018-03-08 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的可药用盐、晶型及其制备方法
MX2020012083A (es) 2018-05-24 2021-02-09 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd Metodo de preparacion del inhibidor de alquinilpiridina prolil hidroxilasa.
CN109593084B (zh) * 2019-01-23 2021-09-28 中国药科大学 脯氨酰羟化酶小分子光敏前药及其制备方法与应用
AU2020233045A1 (en) * 2019-03-04 2021-10-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition of prolyl hydroxylase inhibitor and preparation method therefor
CN112741834A (zh) * 2021-02-07 2021-05-04 复旦大学附属中山医院 HIF-1α降解抑制剂在制备酮体水平升高的冠心病药物中的应用
CN116120340B (zh) * 2021-11-15 2023-10-31 艾立康药业股份有限公司 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途
CN116514710A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 中国药科大学 环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506149A (zh) * 2006-06-26 2009-08-12 宝洁公司 脯氨酰羟化酶抑制剂及使用方法
WO2012031298A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Duke University Ethynylbenzene derivatives
EA017112B1 (ru) * 2007-01-12 2012-09-28 Смитклайн Бичам Корпорейшн N-замещенные производные глицина: ингибиторы гидроксилаз

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2008076425A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
WO2011132633A1 (ja) * 2010-04-19 2011-10-27 第一三共株式会社 置換５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物
ES2606631T3 (es) * 2011-07-22 2017-03-24 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Formas polimeróficas de compuestos como inhibidor de la prolila hidroxilasa, y usos de los mismos
CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506149A (zh) * 2006-06-26 2009-08-12 宝洁公司 脯氨酰羟化酶抑制剂及使用方法
EA017112B1 (ru) * 2007-01-12 2012-09-28 Смитклайн Бичам Корпорейшн N-замещенные производные глицина: ингибиторы гидроксилаз
WO2012031298A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Duke University Ethynylbenzene derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Michael H. Rabinowitz "Inhibition of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Domain Oxygen Sensors: Tricking the Body into Mounting Orchestrated Survival and Repair Responses", Journal of Medicinal Chemistry, 2013, v. 56, N. 23, p.p. 9369-9402. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3360862A1 (en) 2018-08-15
CN107848976A (zh) 2018-03-27
PT3360862T (pt) 2020-05-27
UA120407C2 (uk) 2019-11-25
AU2015411258A1 (en) 2018-05-10
CN107848976B (zh) 2020-11-17
US10889546B2 (en) 2021-01-12
SI3360862T1 (sl) 2020-08-31
HUE049409T2 (hu) 2020-10-28
DK3360862T3 (da) 2020-06-02
CA3000040A1 (en) 2017-04-13
US20200407319A1 (en) 2020-12-31
CN105130888A (zh) 2015-12-09
EP3360862B1 (en) 2020-04-22
MX2018003832A (es) 2018-06-18
BR112018005969A2 (pt) 2018-10-16
JP2018529690A (ja) 2018-10-11
LT3360862T (lt) 2020-07-10
HRP20200907T1 (hr) 2020-09-04
HK1247613A1 (zh) 2018-09-28
WO2017059623A1 (zh) 2017-04-13
JP6635562B2 (ja) 2020-01-29
ES2794002T3 (es) 2020-11-17
PL3360862T3 (pl) 2020-09-21
AU2015411258B2 (en) 2020-09-17
US20180305317A1 (en) 2018-10-25
KR20180063229A (ko) 2018-06-11
EP3360862A4 (en) 2018-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2692494C1 (ru) Алкинилпиридиновый ингибитор пролилгидроксилазы, способ его получения и медицинское применение
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
RU2453536C2 (ru) Ингибиторы гистондезацетилазы
WO2001060819A1 (fr) Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments
CA2927420A1 (en) 4-aminomethylbenzoic acid derivative
KR20040030668A (ko) 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드, 이의제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 당해화합물을 함유하는 약제학적 제제
BRPI0715872A2 (pt) Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
AU2008327709B2 (en) Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR101796390B1 (ko) Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
CA2517446A1 (en) 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists
EA039455B1 (ru) Амидные соединения и их применение
JP7177577B2 (ja) 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP5302214B2 (ja) Ｔｒｐｖ１受容体拮抗薬としてのｏ−置換ジベンジル尿素誘導体
TWI762634B (zh) 胺基-芳基-苯甲醯胺化合物及其使用方法
US20180064665A1 (en) N-phenyl-n'-phenoxycarbonyl-phenylsulfonhydrazide derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017125093A1 (zh) 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用
CN113209066B (zh) 氨基-芳基-苯甲酰胺化合物及其使用方法
JP7247114B2 (ja) 気管支拡張を誘発するためのｒａｃ１阻害剤及びその使用
NZ755328B2 (en) Amide compounds and use thereof