EA017112B1

EA017112B1 - N-замещенные производные глицина: ингибиторы гидроксилаз

Info

Publication number: EA017112B1
Application number: EA200970680A
Authority: EA
Inventors: Энтони Н. Шо; Кевин Дж. Даффи; Уилльям Генри Миллер; Андреа К. Майерс; Майкл Н. Циммерман
Original assignee: Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2008-01-11
Publication date: 2012-09-28
Also published as: BRPI0806566A2; CN101626685B; CL2008000066A1; CN101626685A; HRP20150119T1; ES2528745T3; EP2124565A2; US20080214549A1; EP2889289A1; EP2124565B1; KR101458655B1; AU2008206441A1; MX2009007548A; EA200970680A1; CA2675252A1; TW200845991A; JP5313925B2; CA2675252C; AU2008206441B2; WO2008089052A2

Abstract

Изобретение относится к некоторым пиридазиндионовым N-замещенным производным глицина формулы (I)где R-Rимеют указанные в формуле изобретения значения, которые являются антагонистами пролилгидроксилаз HIF и пригодны для лечения заболеваний, на которые благоприятное воздействие оказывает ингибирование указанных ферментов, одним из примеров таких заболеваний является анемия.

Description

где К¹-К⁴ имеют указанные в формуле изобретения значения, которые являются антагонистами пролилгидроксилаз ΗΙΓ и пригодны для лечения заболеваний, на которые благоприятное воздействие оказывает ингибирование указанных ферментов, одним из примеров таких заболеваний является анемия.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым гетероароматическим Ν-замещенным производным глицина, которые являются ингибиторами пролилгидроксилаз ΗΙΕ, и поэтому применяются в лечении заболеваний, на которые благоприятное воздействие оказывает ингибирование указанных ферментов, одним из примеров таких заболеваний является анемия.

Предшествующий уровень техники

Анемия наблюдается в тех случаях, когда возникает заболевание или нарушение в эритроцитах, которое приводит к снижению уровней кислорода в крови. Анемия встречается часто у онкологических больных, особенно у больных, подвергаемых химиотерапии. Анемия часто наблюдается у населения пожилого и старческого возраста, у больных с почечным заболеванием и при широком ряде состояний, связанных с хроническим заболеванием.

Часто причиной анемии является снижение продукции эритропоэтина (Еро), приводящее к предотвращению эритропоэза (созревание эритроцитов). Продукцию Еро можно повысить путем ингибирования пролилгидроксилаз, ферментов, регулирующих индуцируемый гипоксией фактор (ΗΙΕ).

Одной из стратегий повышения продукции эритропоэтина является стабилизация и следующее из этого увеличение транскрипционной активности ΗΙΕ. Субъединицы ΗΙΕ-α (Н1Е-1альфа, Н1Е-2альфа и ΗΙΕ-3 альфа) быстро деградируют под действием протеасомы в нормоксических условиях при гидроксилировании остатков пролина, которое катализируется пролилгидроксилазами (ΕΟΕΝ1, 2, 3). Гидроксилирование пролина делает возможным взаимодействие с белком фон Хиппеля-Линдау (УПЕ), компонентом убиквитин лигазы Е3. Этот процесс приводит к убиквитинилированию ΗΙΕ-альфа и последующей деградации. В условиях гипоксии ингибирующая активность пролилгидроксилаз подавляется, вследствие чего субъединицы ΗΙΕ-альфа стабилизируются, и ΗΙΕ-чувствительные гены, включая Еро, транскрибируются. Таким образом, ингибирование пролилгидроксилаз приводит к повышению уровней ΗΙΕальфа и, вследствие этого, к увеличению продукции Еро.

Соединения настоящего изобретения относятся к средствам для ингибирования таких гидроксилаз, увеличения продукции Еро и, тем самым, для лечения анемии. Введение указанных выше соединений также может оказывать благоприятное воздействие на ишемию, удар и цитопротекцию.

Сущность изобретения

Во-первых, данное изобретение относится к соединению формулы (Ι)

где К¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -ΝΚ⁵Κ⁶, С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-циклоалкила, С₅-С₈-циклоалкенила,

С1-С10-алкил-С5-С8-циклоалкенила, С3-С8-гетероциклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила, арила, С₁-С₁₀-алкиларила, гетероарила и С₁-С₁₀-алкилгетероарила;

К⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, СООК⁹, ίΌΝΒ^Β⁸. -ΝΚ⁵Κ⁶, С₁-С₁₀-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С3-С8-циклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-циклоалкила,

С5-С8-циклоалкенила, С1-С10-алкил-С5-С8-циклоалкенила, С3-С8-гетероциклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8гетероциклоалкила, арила, С1-С10-алкиларила, гетероарила и С1-С10-алкилгетероарила;

К² означает -ΝΚ⁷Κ⁸ или -ОК⁹;

К³ означает Н или С₁-С₄-алкил;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₁₀-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-гетероциклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈гетероциклоалкила, арила, С1-С10-алкиларила, гетероарила, С1-С10-алкилгетероарила, -СО(С1-С4-алкила), -СО(С₃-С₆-циклоалкила), -СО(С₃-С₆-гетероциклоалкила), -СО(арила), -СО(гетероарила) и -8О₂(С₁-С₄алкила); или

К⁵ и К⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, или 6-, или 7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

К⁹ означает Н, или катион, или С₁-С₁₀-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₃-С₆-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; и где любой атом углерода или гетероатом групп К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹ является незамещенным или, где возможно, замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, арила, гетероарила, галогена, -ОК¹⁰, ^К⁵К⁶, циано, нитро, -С(О)К¹⁰, -С(О)ОК¹⁰, -8К¹⁰, -8(О)К¹⁰, -8(О)2К¹⁰, -СО1ХК⁵К⁶, ^(К⁵)С(О)К¹⁰, ^(К⁵)С(О)ОК¹⁰, -ОС(О)1ХК⁵К⁶,

- 1 017112

-Ν(Β⁵)0(0)ΝΚ⁵Β⁶, -8Ο2ΝΒ⁵Β⁶, -Ν(Β⁵)8Ο2Β¹⁰, С1-Сю-алкенильной, С1-Сю-алкинильной, С3-С6циклоалкильной, С3-С6-гетероциклоалкильной, арильной и гетероарильной группы; где В⁵ и В⁶ являются такими, как определено выше, и В¹⁰ означает водород, С1-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, -СО(С₁-С₄-алкил), -СО(арил), -СО(гетероарил), -СО(С₃-С₆-циклоалкил), -СО(С₃-С₆-гетероциклоалкил), -80₂(С₁-С₄-алкил), С₃-С₈-циклоалкил, С₃-С₈-гетероциклоалкил, С₆-С₁₄-арил, С₁-С₁₀-алкиларил, гетероарил или С1-С10-алкилгетероарил;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Во втором аспекте настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (I) или его соль или сольват для применения в терапии млекопитающих, например в лечении анемии. Примером такого терапевтического подхода является способ лечения анемии, заключающийся в повышении продукции эритропоэтина посредством ингибирования пролилгидроксилаз ΗΙΡ, включающий введение соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом, одного или смешанного с фармацевтически приемлемым эксципиентом, в количестве, достаточном для увеличения продукции Еро.

В третьем аспекте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его соль, сольват или т.п. и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

В четвертом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его соли или сольвата для получения лекарственного средства для применения в лечении нарушения, опосредованного ингибированием пролилгидроксилаз ΗΓΕ, такого как анемия, которое можно лечить посредством ингибирования пролилгидроксилаз ШЕ.

Подробное описание изобретения

Во избежание неоднозначности толкования, если не указано иное, термин замещенный означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, где группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.

Термин независимо означает, что в случае, при котором более чем один заместитель выбирают из ряда возможных заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, определяемый, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, не получающим такое количество, приводит к улучшению лечения, излечиванию, предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, нарушения или побочного эффекта или уменьшению скорости протекания заболевания или нарушения. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

Используемый в описании термин алкил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющей определенное число атомов углерода, так, например, как используют в описании, термины С₁-С₄-алкил и С₁-С₁₀-алкил относятся к алкильной группе, имеющей по меньшей мере 1 и вплоть до 4 или 10 атомов углерода соответственно. Примеры таких алкильных групп с разветвленной или прямой цепью, используемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил и разветвленные аналоги последних пяти нормальных алканов.

В случае, когда используют термин алкенил (или алкенилен), он относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное число атомов углерода и по меньшей мере 1 и вплоть до 5 углерод-углеродных двойных связей. Примеры включают этенил (или этенилен) и пропенил (или пропенилен).

В случае, когда используют термин алкинил (или алкинилен), он относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное число атомов углерода и по меньшей мере 1 и вплоть до 5 углеводородных тройных связей. Примеры включают этинил (или этинилен) и пропинил (или пропинилен).

В случае, когда используют термин циклоалкил, он относится к неароматическому насыщенному циклическому углеводородному кольцу, содержащему определенное число атомов углерода. Так, например, термин С₃-С₈-циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода. Конкретные С₃-С₈-циклоалкильные группы, используемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин С3-С8-циклоалкенил относится к неароматическому моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему определенное число атомов углерода и вплоть до 3 углерод-углеродных двойных связей. Термин циклоалкенил включает в качестве примера циклопентенил и циклогексенил.

В случае, когда используют термин С₃-С₈-гетероциклоалкил, он означает неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее определенное число атомов, насыщенное или имеющее одну или более степеней ненасыщенности и содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, 8 и/или Ν. Такое кольцо может быть необязательно конденсированным с одним или несколькими другими гете

- 2 017112 роциклическими кольцами или циклоалкильными кольцами. Примеры гетероциклических фрагментов включают, но не ограничиваются ими, азиридин, тииран, оксиран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пиперазин, 2,4-пиперазиндион, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен и т.п.

Арил относится к необязательно замещенным моноциклическим и поликарбоциклическим неконденсированным или конденсированным группам, имеющим 6-14 атомов углерода и имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое подчиняется правилу Хюккеля. Примерами арильных групп являются фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил и т.п.

Гетероарил означает необязательно замещенное ароматическое моноциклическое кольцо или поликарбоциклическую конденсированную кольцевую систему, где по меньшей мере одно кольцо подчиняется правилу Хюккеля, имеет определенное число атомов в кольце, и такое кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и/или 8. Примеры гетероарильных групп включают фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксопиридил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и индазолил.

Термин необязательно означает, что последовательно описанное событие(я) может иметь место или не может иметь место, и включает как событие(я), которое происходит, и события, которые не происходят.

Термин сольват относится к комплексу изменяющейся стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители в контексте изобретения не могут препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель является фармацевтически приемлемым растворителем. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, но без ограничения, воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительным используемым растворителем является вода.

Употребляемый в описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения настоящего изобретения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Приведенные выше фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι на конечной стадии выделения и очистки соединения или могут быть получены отдельно путем взаимодействия очищенного соединения в его свободной кислотной или основной форме с соответствующим основанием или кислотой соответственно.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) могут содержать кислотную функциональную группу, одной кислотной группы достаточно для образования солей. Характерные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые и цинковые соли; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) могут содержать основную функциональную группу и вследствие этого способны образовывать фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты при обработке подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Характерные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.

Группой соединений, представляющих особый интерес, является группа, где

В¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-циклоалкила, С₅-С₈-циклоалкенила, С₁-С₁₀-алкил-С₅-С₈циклоалкенила, С₃-С₈-гетероциклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-гетероциклоалкила, арила,

С1-С10-алкиларила, гетероарила и С1-С10-алкилгетероарила;

В⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, СООВ⁹, ΓΌΝ^Β⁸. -ΝΒ⁵Β⁶, С₁-С₁₀-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С3-С8-циклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-циклоалкила,

С₅-С₈-циклоалкенила, С₁-С₁₀-алкил-С₅-С₈-циклоалкенила, С₃-С₈-гетероциклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈гетероциклоалкила, арила, С1-С10-алкиларила, гетероарила и С1-С10-алкилгетероарила;

В² означает -ΝΒ⁷Β⁸, -ОВ⁹;

- 3 017112

Я³ означает Н или С₁ -С₄-алкил;

Я⁹ означает Н, или катион, или С1-Сю-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₃-С₆-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; и где любой атом углерода или гетероатом групп Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁹ является незамещенным или, где возможно, замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, арила, гетероарила, галогена, -ОЯ¹⁰, -№Я⁵Я⁶, циано, нитро, -С(О)Я¹⁰, -С(О)ОЯ¹⁰, -8Я¹⁰, -8(О)Я¹⁰, -8(О)2Я¹⁰, -СОХЯ'Я⁶. -Ы(Я⁵)С(О)Я¹⁰, -Ы(Я⁵)С(О)ОЯ¹⁰, -ОС(О)\Я'Я⁶. -\(Я⁵)С(О)\Я'Я⁶. -8О2ХЯ⁵Я⁶, -Ы(Я⁵)8О2Я¹⁰, С1-С10-алкенильной, С1-С10-алкинильной, С3-С6-циклоалкильной, С3-С6-гетероциклоалкильной, арильной и гетероарильной группы; где Я⁵ и Я⁶ являются такими, как определено выше, и Я¹⁰ означает водород, С1-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, -СО(С₁-С₄-алкил), -СО(арил), -СО(гетероарил), -СО(С₃-С₆-циклоалкил), -СО(С₃-С₆-гетероциклоалкил), -8О₂(С₁-С₄-алкил), С₃-С₈-циклоалкил, С₃-С₈-гетероциклоалкил, С₆-С₁₄-арил, С₁-С₁₀-алкиларил, гетероарил или С1-С10-алкилгетероарил;

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Другой группой соединений, представляющих особый интерес, является группа, где

Я¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-циклоалкила, С₅-С₈-циклоалкенила, С₁-С₁₀-алкил-С₅-С₈циклоалкенила, С₃-С₈-гетероциклоалкила, С₁-С₁₀-алкил-С₃-С₈-гетероциклоалкила, арила,

С₁-С₁₀-алкиларила, гетероарила и С₁-С₁₀-алкилгетероарила;

Я⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, СООЯ⁹, СОХЯ⁷Я⁸, -ЫЯ⁵Я⁶, С₁-С₁₀-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С3-С8-циклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-циклоалкила,

Я² означает -НЯ⁷Я⁸, -ОЯ⁹;

Я³ означает Н;

Я⁹ означает Н или катион;

где любой атом углерода или гетероатом групп Я¹, Я², Я³, Я⁴ является незамещенным или, где возможно, замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, арила, гетероарила, галогена, -ОЯ¹⁰, -ΝΚ⁵Β⁶. циано, нитро, -С(О)Я¹⁰, -С(О)ОЯ¹⁰, -8Я¹⁰, -8(О)Я¹⁰, -8(О)2Я¹⁰, -СО1МЯ⁵Я⁶, -Ы(Я⁵)С(О)Я¹⁰, ^(Я⁵)С(О)ОЯ¹⁰, -ОС(О)1МЯ⁵Я⁶, Ы(Я⁵)С(О)1\1Я⁵Я⁶, -8О2NЯ⁵Я⁶, ->Я⁵)8О2Я¹⁰, С1-С10-алкенильной, С1-С10-алкинильной, С3-С6-циклоалкильной, С3-С6-гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группы; где Я⁵ и Я⁶ являются такими, как определено выше, и Я¹⁰ означает водород, С1-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, -СО(С1-С4-алкил), -СО(арил), -СО(гетероарил), -СО(С3-С6-циклоалкил), -СО(С3-С6-гетероциклоалкил), -8О₂(С₁-С₄-алкил), С₃-С₈-циклоалкил, С₃-С₈-гетероциклоалкил, С₆-С₁₄-арил, С₁-С₁₀-алкиларил, гетероарил и С1-С10-алкилгетероарил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Я¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С3-С8-циклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-циклоалкила, С5-С8-циклоалкенила, С1-С10-алкил-С5-С8циклоалкенила, С3-С8-гетероциклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила, арила,

Я⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, СООЯ⁹, ΟΌΝΑβ⁸, -ΝΚ/Κ⁶, С₁-С₁₀-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С3-С8-циклоалкила, С1-С10-алкил-С3-С8-циклоалкила,

Я² является -ОЯ⁹;

Я³ означает Н;

Я⁹ означает Н или катион;

где любой атом углерода или гетероатом групп Я¹, Я², Я³, Я⁴ является незамещенным или, где возможно, замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, арила, гетероарила, галогена, -ОЯ¹⁰, -ХЯ⁵Я⁶, циано, нитро, -С(О)Я¹⁰, -С(О)ОЯ¹⁰, -8Я¹⁰, -8(О)Я¹⁰, -8(О)2Я¹⁰, -СОХЯ⁵Я⁶, -Ы(Я⁵)С(О)Я¹⁰, -Ы(Я⁵)С(О)ОЯ¹⁰, -ОС(О)ХЯ⁵Я⁶, -Ы(Я⁵)С(О)МЯ⁵Я⁶, -8О2ХЯ⁵Я⁶, -Ы(Я⁵)8О2Я¹⁰, С1-С10-алкенильной, С1-С10-алкинильной, С3-С6-циклоалкильной, С3-С6-гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группы; где Я⁵ и Я⁶ являются такими, как определено выше, и Я¹⁰ означает водород, С1-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, -СО(С₁-С₄алкил), -СО(арил), -СО(гетероарил), -СО(С₃-С₆-циклоалкил), -СО(С₃-С₆-гетероциклоалкил), -8О₂(С₁-С₄алкил), С3-С8-циклоалкил, С3-С8-гетероциклоалкил, С6-С14-арил, С1-С10-алкиларил, гетероарил и С1-С10-алкилгетероарил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

- 4 017112

Соединениями, также представляющими интерес, являются соединения, где

В¹ означает 2-фтор-4-бромбензил, 4-бромбензил, 4-(галогенфенил)бензил, 2-фтор-4(галогенфенил)бензил, 2-фтор-4-трифторметилбензил, 4-трифторбензил или 2-фтор-4-(С₁-С₄алкоксифенил)бензил;

В² является ОН;

В³ означает Н;

В⁴ означает изопропил, трет-бутил или циклогексил; или или их фармацевтически приемлемая соль.

Способы получения соединения формулы (I) также входят в объем данного изобретения. С целью

где В¹, В², В³ и В⁴ являются такими, как определено выше для формулы (I), включающий обработку соединения формулы А

где В¹ и В⁴ являются такими, как определено для данных групп в формуле (I), натриевой солью а-аминокислоты в соответствующем растворителе, таком как 2-метоксиэтанол, либо в обычном тепловом режиме, либо при микроволновом облучении с образованием соединения формулы (I), где В² означает -ОН.

Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения формулы (I) могут существовать в одной или более таутомерных формах, таких как:

г

(ΙΑ)

Все таутомерные формы соединений, представленных в описании, включая их смеси, предназначены быть включенными в объем изобретения. Как правило, соединениям, представленным в качестве примеров в описании, присвоены названия на основе структуры таутомера формулы ДА). Понятно, что любая ссылка на названные соединения настоящего изобретения предназначена для охвата всех таутомеров названных соединений и любых смесей таутомеров названных соединений.

Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллическом или некристаллическом виде и, если в кристаллическом, могут быть необязательно сольватированными, например в виде гидрата. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие различные количества растворителя (например, воду).

Некоторые из представленных в описании соединений могут содержать один или более хиральных атомов или, иначе, могут существовать в виде двух энантиомеров. Представленные в формуле изобретения соединения включают смеси энантиомеров, а также очищенные энантиомеры или обогащенные энантиомером смеси. Также в объем изобретения включены индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой (I), или соединений, представленных в формуле изобретения ниже, а также любые их полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также охватывает индивидуальные изомеры заявленных соединений в виде смесей с их изомерами, в которых один или более хиральных центров являются инвертированными. Также понятно, что любые таутомеры или смеси таутомеров заявленных соединений включены в объем соединений формулы (I), как представлено в описании выше или ниже.

В случае существования различных изомерных форм соединений они могут быть разделены или отделены одна от другой обычными способами или любой данный изомер может быть получен обычными способами синтеза или стереоспецифическими или асимметрическими синтезами.

- 5 017112

Хотя и представляется возможным для применения в терапии, что соединение формулы (I), а также соли, сольваты и т.п. могут быть введены в виде чистого препарата, т.е. без дополнительного носителя, обычной практикой является предоставление активного ингредиента вместе с носителем или разбавителем. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и соли, сольваты и т.п., и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Соединения формулы (I) и соли, сольваты и т.д. описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми, в смысле быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или солей, сольватов и т.д. с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.

Специалистам в данной области будет очевидно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут быть получены до осуществления конечной стадии синтеза, на которой удаляется защитная группа, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, но могут быть в некоторых случаях введены перорально или парентерально, после чего они могут метаболизировать в организме с образованием соединений настоящего изобретения, являющихся фармакологически активными. Поэтому такие производные соединений могут быть описаны как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут действовать в качестве пролекарства других соединений настоящего изобретения. Все защищенные производные и пролекарства соединений настоящего изобретения включены в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений настоящего изобретения описаны в публикациях Όιυ§8 οί Тобау, Уо1. 19, ЫитЬег 9, 1983, р. 499-538 и в Τορίοκ ίη Сйетщйу, С11ар1ег 31, р. 306-316 и в Эехщп οί Ргобгидк Н. Випбдаагб, Екеу1ег, 1985, С11ар1ег 1 (описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки). Специалистам в данной области будет очевидно, что некоторые фрагменты, известные специалистам в данной области как профрагменты, например, как описано Н. Випбдаагб в Эехщп οί Ргобгидк (описание которого включено в настоящее описание посредством ссылки), могут быть расположены на соответствующих функциональных группах, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях настоящего изобретения. Предпочтительные пролекарства соединений настоящего изобретения включают сложные эфиры, сложные карбонатные эфиры, сложные полуэфиры, сложные фосфатные эфиры, сложные нитроэфиры, сложные сульфатные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единичная доза может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения формулы (I), в зависимости от состояния, которое подвергается лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными единичными дозированными композициями являются такие, которые содержат суточную дозу или субдозу, как описано выше, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области.

Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым соответствующим способом, например пероральным (включая буккальный или подъязычный способ), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, подъязычный или чрескожный способ), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный способ) способом. Такие композиции могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтической области, например путем смешивания соединения формулы (I) с носителем(ями) или эксципиентом(ами).

Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть получены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пленки или взбитая масса либо жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.

Капсулы изготавливают путем получения порошкообразной смеси, как описано выше, и наполнения формованных желатиновых капсул. Способствующие скольжению вещества и лубриканты, такие как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошкообразной смеси до стадии наполнения. Дезинтегрирующее или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при приеме капсулы внутрь.

Кроме того, если желательно или необходимо, подходящие связующие средства, лубриканты, дезинтегрирующие средства и красители могут быть включены в смесь. Подходящие связующие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Лубриканты, используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегранты включают, но без ограничения, крахмал, метилцеллюло

- 6 017112 зу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем получения порошкообразной смеси, грануляции или комкования зерен сыпучего материала, добавления лубриканта или дезинтегрирующего средства и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают смешиванием соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связывающим средством, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, с замедляющим растворение средством, таким как парафин, с ускоряющим всасывание средством, таким как четвертичная соль, и/или со способствующим поглощению средством, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразная смесь может быть подвергнута гранулированию с помощью формирующих таблетку головок при добавлении стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла. Смесь с лубрикантом затем прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения также могут быть комбинированы с сыпучим инертным носителем и прессованы в таблетки непосредственно, без осуществления стадий гранулирования или комкования. Может быть использовано прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из уплотняющего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. Красящие средства могут быть добавлены к указанным покрытиям, чтобы отличать различные единичные дозированные формы.

Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в единичной дозированной форме таким образом, чтобы заданное количество включало предопределенное количество соединения формулы (I). Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой носитель. Солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиэтиленгликолевые простые эфиры сорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, или природные подсластители или другие искусственные подсластители и т.п., также могут быть добавлены.

По необходимости, дозированные единичные фармацевтические композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Композиция также может быть получена для пролонгированного или замедленного высвобождения, например, с помощью покрытия или внесения особого материала в полимеры, воск или т. п.

Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть получены в виде суппозиториев или клизм.

Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых препаратов.

Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, антимикробные добавки и растворимые вещества, делающие композицию изотоничной с кровью данного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в контейнерах с одной дозой или множеством доз, например в герметично закрытых ампулах и пузырьках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированный препарат) состоянии, для которого только требуется добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Следует понимать, что, кроме ингредиентов, в частности, приведенных выше, фармацевтические композиции могут содержать другие обычные в данной области средства с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции для перорального введения могут включать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу тела данного реципиента, определенное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу композиции и способ введения, и, наконец, будет выбрано медицинским работником, предписывающим лекарственный препарат. Однако эффективное количество соединения формулы (I) для лечения анемии в основном будет составлять от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день и обычно от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое количество соединения в день должно составлять от 70 до 700 мг, и указанное количество может быть введено одной дозой в день или, как правило, в ряде (такие как две, три, четыре, пять или шесть доз) поддоз в день, так что общая суточная доза будет составлять одинаковое количество. Эффективное количество соли или сольвата и т.д. может быть определено как пропорция эффективного количества соединения формулы (I) как такового. Предусматривается, что подобные дозировки будут подходящими для лечения других состояний, приведенных выше.

- 7 017112

Сокращения и условные обозначения кт - комнатная температура;

ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

Όί,’Μ - дихлорметан;

ДМФА - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ΚΗΜΌ8 -гексаметилдисилазид калия;

ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ΘΌ8 - октадецилсилил;

РТРЕ - политетрафторэтилен;

ОФ-ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой;

ТФУК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран.

Предшествующий уровень в данной области химии

Соединения настоящего изобретения могут быть получены рядом способов, включающих стандартные химические способы. У любой предварительно определенной переменной величины будет оставаться предварительно определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза представлены ниже, и отдельные полученные соединения настоящего изобретения представлены в примерах.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как показано в данной части с помощью следующих схем синтеза. На всех описанных ниже схемах показано, что защитные группы для чувствительных или активных групп используют, если необходимо, в соответствии с общими принципами химии. Манипуляции, связанные с защитными группами, производят согласно обычным способам органического синтеза (Τ.ν. Стееи и Р.С.М. \Уи15 (1991), Рго1ес1тд Сгоирк ίη Отдашс 8уШ11е515. ίοΐιη XVНеу & 8оп5). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения способами, которые очевидны специалистам в данной области. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их выполнения будут согласованы с получением соединения формулы (I). Специалистам в данной области известно, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и не только рацемические соединения, но также и индивидуальные энантиомеры. Если соединение желательно иметь в виде единственного энантиомера, то его можно получить стереоспецифическим синтезом или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного соединения может быть осуществлено любым подходящим способом, известным в данной области. См., например, 81егеосйет151гу о£ Отдашс Сотроип'кЬу Е.Ь. Е11е1, 8.Η. ΧνίΕη и Ό.Ν. Маи'ет (^Пеу-1п1ег5С1епсе. 1994).

Иллюстрированные способы получения

a) Κ/ΝΗΝΗ₂·2ΗΟ, ΕΐΝΡτ¹2 или ЫаОАс, СН2С12 или В¹ ΝΗΝΗ2·2ΗΟ, ΌΒυ, ЕЮН, микроволновое облучение, 150°С;

b) СЮСС^СО^!, NаΗ или ΌΒυ, ТГФ, кт или 60°С;

c) ΌΒυ, ТГФ или диоксан, кипячение с обратным холодильником или микроволновое облучение, 130°С;

') ^О^ОТ^^, МеО^®^, кипячение с обратным холодильником.

- 8 017112

Схема 2

a) Εΐθ2θΟΗ₂ΟΟΝΗΝΗ₂, АсОН, СН₂С1₂ или Е!О₂ССН₂СОИНИН₂, ΤδΘΗ, РйМе, кипячение с обратным холодильником, или ΕΐΟ₂ί.’ί.Ή₂ί.ΌΝΗΝΗ₂. АсОН, ΕΐΟΗ (с МдЗО₄ или без), кипячение с обратным холодильником или микроволновое облучение, 150°С;

b) КНМЭЗ, КОВи' или ЭВи, РйМе, Ви'ОН или диоксан, кипячение с обратным холодильником или микроволновое облучение, 150°С или КОВи¹, Ви'ОН, микроволновое облучение, 150°С;

c) ΝαΗ, К?Вг, ДМФ, от 0°С до кт;

б) №О₂ССН^Н₂, МеОСН₂СН₂ОН или ЕЮН, кипячение с обратным холодильником или микроволновое облучение, 150°С.

Схема 3

а) В⁴МдВг или В⁴Ы, ТГФ или Е!₂О, от -78 до 0°С.

Схема 4

а) 48%-ный водный раствор НВг, АсОН, кипячение с обратным холодильником.

а) АгВ(ОН)₂ или АгВ(ОВ)₂, Рб(РРй₃)₄, водный раствор К₂СО₃, диоксан, микроволновое облучение, 100°С.

Схема 6

a) КНМЭЗ, диоксан, кипячение с обратным холодильником;

b) ΝαΗ, К?Вг, ДМФ, от 0°С до кт;

c) №О₂ССН^Н₂, МеОСН₂СН₂ОН, кипячение с обратным холодильником или микроволновое облучение, 150°С.

- 9 017112

Экспериментальная часть

Пример 1. П-{[5-Гидрокси-6-метил-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

.он la) Этил 3-[2-[2-(этилокси)-1-метил-2-оксоэтилиден-1-(фенилметил)гидразино-3-оксопропаноат.

Этилпируват (0,324 г, 2,79 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси дигидрохлорида бензилгидразина (0,551 г, 2,82 ммоль), диизопропилэтиламина (1,00 мл, 5,74 ммоль) и дихлорметана (10 мл). Добавляли сульфат магния (избыток) и смесь перемешивали 0,5 ч, затем загружали на короткую колонку с силикагелем и продукт элюировали (смесь 50% этилацетат/гексан). После выпаривания растворителя неочищенный гидразон (0,339 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли гидрид натрия (0,075 г 60%-ной масляной суспензии, 1,88 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем к смеси добавляли по каплям этил 3-хлор-3-оксопропионат (0,235 мл, 1,84 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 10 мин и при 60°С в течение 0,5 ч. К смеси дополнительно добавляли гидрид натрия (0,075 г 60%-ной масляной суспензии, 1,88 ммоль) и перемешивание продолжали при 65°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали, выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Мд§О₄) и упаривали при пониженном давлении. Этилпируват (0,324 г, 2,79 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси остатка в дихлорметане (10 мл) и сульфата магния. Через 2 ч смесь подвергали хроматографии (силикагель, 20-50% смесь этилацетат/гексан) с получением соединения (0,205 г, 22%) в виде смолы.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 335 (МН⁺).

lb) Этил 5-гидрокси-6-метил-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,180 мл, 1,20 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 1а) (0,203 г, 0,607 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) двумя порциями при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охлаждали, выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,128 г, 73%) в. виде твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 4,26 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н) 5,14 (с, 2Н), 7,24-7,36 (м, 5Н) 12,13 (с, 1Н).

lc) Ы-{[5-Гидрокси-6-метил-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь соединения примера 1Ь) (0,126 г, 0,437 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,090 г, 0,927 ммоль) и 2-метоксиэтанола (4 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой (30 мл). Медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г, 75%) в виде желтовато-коричневого порошка.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 10,17 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 15,65 (с, 1Н).

Пример 2. Ы-{[5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

он

2а) Этил 3-[2-[2-(этилокси)-2-оксо-1 -фенилэтилиден]-1 -(фенилметил)гидразино]-3-оксопропаноат.

Смесь этилоксо(фенил)ацетата (0,315 г, 1,77 ммоль), дигидрохлорида бензилгидразина (0,334 г, 1,71 ммоль), диизопропилэтиламина (0,596 мл, 3,42 ммоль), дихлорметана (10 мл) и избыток сульфата магния перемешивали в течение 18 ч, затем смесь фильтровали через слой силикагеля и осадок на фильтре промывали 50%-ной смесью этилацетат/гексан. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный гидразон растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и выдерживали при стоянии в атмосфере азота. Добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,212 мл, 1,42 ммоль) с последующим добавлением по каплям этил 3-хлор-3-оксопропионата (0,182 мл, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экс

- 10 017112 тракты сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 10-50% смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,117 г) в виде смолы, достаточно чистой для использования в следующей реакции.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 397 (МН⁺).

2Ь) Этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,100 мл, 0,670 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 2а) (0,115 г, 0,290 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали, выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан). Полученное вещество снова подвергали хроматографии (силикагель, 20-30% смесь этилацетат/гексан, затем 1-4% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 6% за 3 стадии) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 4,29 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н) 5,25 (с, 2Н), 7,277,38 (м, 5Н), 7,44-7,49 (м, 3Н), 7,66-7,71 (м, 2Н).

2с) Ы-{[5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь соединения примера 2Ь) (0,036 г, 0,103 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (2 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой (20 мл). Медленно добавляли водный 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (0,5 мл) и смесь выдерживали при стоянии в течение 18 ч, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 77%) в виде твердого вещества бледно-розового цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 5Н), 7,46-7,54 (м, 3Н), 7,75-7,82 (м, 2Н), 10,26 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 13,00 (ушир.с, 1Н).

Пример 3. Ы-{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

I он о

3а) Этил 3-оксо-3-[1-(фенилметил)гидразино]пропаноат.

Смесь дигидрохлорида бензилгидразина (2,50 г, 12,8 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль), ацетона (6,0 мл, 82 ммоль) и этилацетата (30 мл) перемешивали при комнатной температуре при добавлении 1 М водного раствора гидроксида натрия (6,0 мл, 6,0 ммоль). После добавления смесь перемешивали 0,5 ч, затем добавляли избыток сульфата магния и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали три раза с образованием азеотропной смеси с толуолом, затем растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,84 мл, 12,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору в атмосфере азота при 0°С с последующим добавлением по каплям этил 3-хлор-3-оксопропионата (1,57 мл, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл). После перемешивания еще в течение 0,5 ч добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,18 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 3,56 (с, 2Н) 4,08 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н) 7,25-7,36 (м, 5Н).

3Ь) Этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Раствор соединения примера 3а) (0,120 г, 0,508 ммоль), этил 3-метил-2-оксобутаноата (0,066 г, 0,458 ммоль) и уксусной кислоты (0,030 г, 0,500 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом (2 мл) и фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении и остаток обрабатывали три раза с образованием азеотропа с толуолом, затем поглощали тетрагидрофураном (10 мл). Добавляли диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,200 мл, 1,34 ммоль), раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч, затем охлаждали и выливали в 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл). Смесь экстрагировали эфиром и органические экстракты промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия. Водные экстракты промывали эфиром, затем подкисляли 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали эфиром. Экстракты сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,029 г, 20%) в виде твердого вещества.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 317 (МН⁺).

- 11 017112

3с) Ы-{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил] карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь соединения примера 3Ь) (0,029 г, 0,092 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (2 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой (20 мл). Медленно добавляли водный 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (0,5 мл), смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 78%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,20 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,19 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 10,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 12,95 (ушир.с, 1Н), 15,87 (ушир.с, 1Н).

Пример 4. Ы-[(5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

.он

4а) Этил 3-{2-[2-(этилокси)-2-оксо-1-фенилэтилиден]гидразино}-3-оксопропаноат.

Смесь этил 3-гидразино-3-оксопропионата (1,46 г, 10,0 ммоль), этилбензоилформиата (2,14 г, 12,0 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл, 8,3 ммоль) и дихлорметана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре с избытком безводного сульфата магния в течение 20 ч, затем фильтровали и остаток на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, обрабатывали 3 раза с образованием азеотропа с толуолом и подвергали хроматографии (силикагель, 10-3% смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,773 г, 25%).

)| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,15 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,40 (кв, 1=7,18 Гц, 2Н), 7,42-7,49 (м, 3Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 11,57 (с, 1Н).

4Ь) Этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Раствор пиперидинийацетата 1 М в 5% смеси этанол/толуол (1,10 мл, 1,10 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 4а) (0,350 г, 1,14 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,30 мл, 2,00 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч. После охлаждения смесь распределяли между 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты и этилацетатом. Экстракты сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 2-8% смесь метанол/дихлорметан). Частично очищенный продукт растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,115 г, 39%) в виде твердого вещества.

)| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 4,32 (кв, 1=1,16 Гц, 2Н), 7,43-7,49 (м, 3Н), 7,64-7,67 (м, 2Н), 13,05 (с, 1Н).

4с) Ы-[(5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Перемешиваемую смесь соединения примера 4Ь) (0,060 г, 0,251 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,045 г, 0,462 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой (20 мл). После фильтрования 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (0,5 мл) медленно добавляли к фильтрату, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 78%) в виде белого порошка.

' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 4,02 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 3Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 10,45 (с, 1Н), 12,94 (с, 1Н).

Пример 5. Ы-[(2-{[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

•ОН

5а) Этил 2-{ [4-( 1,1 -диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3 -оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,020 г 60%-ной масляной суспензии, 0,500 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 4Ь) (0,052 г, 0,200 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота. После 15 мин перемешивания при комнатной температуре вносили 4-трет-бутилбензилбромид (0,037 мл, 0,200 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем распределяли между 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты и этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 0-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соедине

- 12 017112 ния (0,053 г, 65%) в виде смолы.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,25 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 7,67-7,72 (м, 2Н).

5Ь) Ν-[(2-{[4-( 1,1-Диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил] глицин

Перемешиваемую смесь соединения примера 5а) (0,052 г, 0,128 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой (20 мл). После фильтрования к фильтрату медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2, затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,047 г, 84%) в виде бледно-розового порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,25 (с, 9Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,48-7,51 (м, 3Н), 7,76-7,82 (м, 2Н), 10,27 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 16,32 (с, 1Н).

Пример 6. №{[5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]карбонил}глицин.

6а) Этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 4Ь), 0,100 г, 0,384 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и вносили (2-йодэтил)бензол (0,056 мл, 0,384 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при нагревании до комнатной температуры, затем выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,077 г, 55%) в виде бесцветной смолы.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,04 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,40-7,47 (м, 3Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 12,45 (ушир.с, 1Н).

6Ь) №{[5-Гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,075 г, 0,206 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). После фильтрования к фильтрату медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2, затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,073 г, 90%) в виде не совсем белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 3,09 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,20-7,27 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 10,35 (т, 1=5,31 Гц, 1Н).

Пример 7. Ν-{ [2-(2-Циклопропилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

7а) (2-Бромэтил)циклопропан.

Ν-Бромсукцинимид (1,60 г, 8,99 ммоль) добавляли порциями к охлажденному льдом перемешиваемому раствору 2-циклопропилэтанола (0,760 г, 8,82 ммоль) и трифенилфосфина (2,36 г, 9,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры, затем разбавляли гексаном (90 мл) и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Колонку промывали 10% смесью этилацетат/гексан и объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения

- 13 017112 (0,179 г, 14%) в виде бесцветной жидкости.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,10-0,17 (м, 2Н), 0,47-0,56 (м, 2Н), 0,79-0,90 (м, 1Н), 1,79 (кв, 1=6,91 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7,07 Гц, 2Н).

7Ь) Этил 2-(2-циклопропилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 4Ь), 0,100 г, 0,384 ммоль) в диметилфомамиде (1,5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли (2-бромэтил)циклопропан (0,057 г, 0,384 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при нагревании до комнатной температуры, затем выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,067 г, 53%) в виде бесцветной смолы.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. -0,05-0,06 (м, 2Н), 0,34-0,45 (м, 2Н), 0,64-0,78 (м, 1Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,62 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,14 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,41-7,52 (м, 3Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).

7с) Ы-{[2-(2-Циклопропилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь этил 2-(2-циклопропилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,065 г, 0,198 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). После фильтрования к фильтрату медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2, затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,062 г, 87%) в виде не совсем белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. -0,05-0,09 (м, 2Н), 0,35-0,47 (м, 2Н), 0,66-0,79 (м, 1Н), 1,68 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,15 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,41-7,56 (м, 3Н), 7,69-7,84 (м, 2Н), 10,35 (ушир.т, 1=5,05 Гц, 1Н), 13,00 (ушир.с, 1Н), 16,25 (с, 1Н).

Пример 8. Ν-{ [2-(2-Хлорбензил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4ил]карбонил}глицин.

8а) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 4Ь), 0,100 г, 0,384 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,051 мл, 0,384 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при нагревании до комнатной температуры, затем выливали в 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,098 г, 66%) в виде бесцветной смолы.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,50 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 4,55 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 7,20-7,28 (м, 3Н), 7,35-7,52 (м, 4Н), 7,75-7,84 (м, 2Н), 13,83 (с, 1Н).

8Ь) М{[2-(2-Хлорбензил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4ил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,098 г, 0,255 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). После фильтрования к фильтрату медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2, затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,099 г, 93%) в виде не совсем белого порошка.

- 14 017112

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 4,14 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 3Н), 7,52 (дд, 1=7,45, 1,64 Гц, 1Н), 7,71-7,79 (м, 2Н), 10,21 (ушир.т, 1=4,80 Гц, 1Н), 12,98 (ушир.с, 1Н), 16,41 (ушир.с, 1Н).

Пример 9. М-{[5-Гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

9а) Этил 5-гидрокси-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Смесь этил 3-гидразино-3-оксопропионата (0,438 г, 3,00 ммоль), этил 3,3,3-трифтор-2оксопропионата (0,510 г, 3,00 ммоль), моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,057 г, 0,300 ммоль) и толуола (10 мл) кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды в течение 3 ч, затем охлаждали. Добавляли сульфат магния и смесь фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Колонку промывали 5% смесью этилацетат/гексан и объединенные экстракты упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, 10-40% смесь этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения, гидразона. Диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,083 мл, 0,558 ммоль) добавляли к раствору гидразона в диоксане (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. После охлаждения добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Мд§О₄) и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 12%) в виде светло-коричневого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 13,30 (с, 1Н). 9Ь) Этил 5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 5-гидрокси-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (0,083 г, 0,329 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли бензилбромид (0,043 мл, 0,362 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Затем добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали зтилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 5-10% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, 44%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,23 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 4,17 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 7,12-7,44 (м, 5Н).

9с) Ы-{[5-Гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

Перемешиваемую смесь этил 5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,048 г, 0,140 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). После фильтрования к фильтрату медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты сушили (Мд§О₄), затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ (ΟΌ8, 10-90% смесь ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусная кислота). Продукт переосаждали из 1 М водного раствора гидроксида натрия 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 27%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 4,12 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,27-7,41 (м, 5Н), 9,96 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 13,02 (ушир.с, 1Н).

Пример 10. Ν-{ [6-Циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

- 15 017112

10а) Этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Смесь этил 3-гидразино-3-оксопропионата (0,450 г, 3,08 ммоль), этилциклогексил(оксо)ацетата (0,600 г, 3,26 ммоль), моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,060 г, 0,315 ммоль) и толуола (15 мл) кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды в течение 1 ч, затем охлаждали и подвергали хроматографии (силикагель, 10-40% смесь этилацетат/гексан) с получением промежуточного гидразона. Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,540 мл, 3,61 ммоль) добавляли к раствору гидразона, предварительного высушенного посредством образования азеотропа с толуолом в диоксане (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 ч. После охлаждения, добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§0₄) и упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, 1-5% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,404 г, 52%) в виде твердого вещества кремового цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,12-1,23 (м, 1Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,29-1,38 (м, 4Н), 1,641,71 (м, 1Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 12,30 (ушир.с, 1Н), 12,62 (с, 1Н).

10Ь) Этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (0,100 г, 0,376 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли бензилбромид (0,045 мл, 0,378 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 0-4% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,095 г, 71%) в виде бесцветного масла.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 357 (МН⁺).

10с) №{[6-Циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Перемешиваемую смесь этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,095 г, 0,267 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,053 г, 0,544 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). Затем медленно добавляли 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2. Через 60 ч твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,095 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,12-1,28 (м, 1Н), 1,28-1,49 (м, 4Н), 1,63-1,72 (м, 1Н), 1,74-1,81 (м, 2Н), 1,83-1,91 (м, 2Н), 2,82-2,94 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,25-7,31 (м, 3Н), 7,317,38 (м, 2Н), 10,19 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 12,97 (ушир.с, 1Н), 15,86 (ушир.с, 1Н).

Пример 11. №[(6-Циклогексил-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

11а) Этил 6-циклогексил-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 10а), 0,100 г, 0,376 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли 4-третбутилбензилбромид (0,071 мл, 0,384 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали разбавленным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (Мд§0₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 0-6% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,087 г, 56%) в виде смолы.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 413 (МН⁺).

- 16 017112

11Ь) Ы-[(6-Циклогексил-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

Перемешиваемую смесь этил 6-циклогексил-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (0,087 г, 0,211 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). Смесь фильтровали и медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2. Через 18 ч твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и подвергали хроматографии (силикагель, 10% метанол/дихлорметан). Продукт осаждали из метанола водой и твердое вещество собирали, промывали водой, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,057 г, 61%) в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,18-1,24 (м, 1Н), 1,25 (с, 9Н), 1,29-1,50 (м, 4Н), 1,64-1,73 (м, 1Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,79-2,97 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 10,19 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 12,94 (ушир.с, 1Н), 15,83 (с, 1Н).

Пример 12. Ы-({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

.он

С1

12а) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил-6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (0,040 г 60%-ной масляной суспензии, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 10а), 0,100 г, 0,376 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,051 мл, 0,384 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали разбавленным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 0-6% смесь метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,093 г, 63%) в виде смолы.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 391 (МН⁺).

12Ь) Ы-({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

Перемешиваемую смесь этил 2-[(2-хлорфенил)метил-6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (0,093 г, 0,238 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,050 г, 0,515 ммоль) и 2-метоксиэтанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (30 мл). Смесь фильтровали и медленно добавляли 1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2. Через 18 ч твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и подвергали хроматографии (силикагель, 10% метанол/дихлорметан). Продукт осаждали из метанола водой и твердое вещество собирали, промывали водой, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 41%) в виде твердого вещества.

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 420 (МН⁺).

Пример 13. Ы-[(2,6-Дициклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

,он

1а) Этил 2,6-дициклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Смесь гидрохлорида циклогексилгидразина (0,451 г, 3,00 ммоль), этилциклогексил(оксо)ацетата (0,500 г, 2,71 ммоль), безводного ацетата натрия (0,246 г, 0,300 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили (Мд§О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 5-30% смесь этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения, гидразона. Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,260 мл, 1,74 ммоль) добавляли к раствору гидразона в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли этил 3-хлор-3

- 17 017112 оксопропионат (0,223 мл, 1,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли дополнительно диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,520 мл, 3,48 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 0,1 М водный раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили (Мд8О₄), упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (силикагель, 25%, затем 50% смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,184 г, 19%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,31-1,45 (м, 6Н), 1,531,91 (м, 12Н), 2,74-2,90 (м, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,58-4,72 (м, 1Н), 12,02 (ушир.с, 1Н).

13Ь) Ы-[(2,6-Дициклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Перемешиваемую смесь этил 2,6-дициклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (0,182 г, 0,522 ммоль), безводной натриевой соли глицина (0,102 г, 1,05 ммоль) и 2-метоксиэтанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли водой (50 мл). Затем медленно добавляли 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не снижался до 2. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,156 г, 79%) в виде порошка кремового цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й.) δ м.д. 1,12-1,28 (м, 2Н), 1,29-1,49 (м, 6Н), 1,55-1,97 (м, 12Н), 2,80-2,91 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,64-4,85 (м, 1Н), 10,35 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 15,76 (ушир.с, 1Н).

Пример 14. Ν-{[2-{ [4-(1,1 - Диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.____________________

14а) Этил 5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

В три отдельные пробирки для микроволнового нагрева добавляли этил-3-метил-2-оксобутират (5 г,

34.7 ммоль) и этилмалонилгидразид (6,08 г, 41,6 ммоль) в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционные смеси подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь упаривали с получением масла желтого цвета. Три неочищенных продукта в виде масла ресуспендировали в 1,4-диоксане (12 мл) и добавляли ΌΒυ (7,84 мл, 52,0 ммоль). Раствор разделяли на 2 пробирки для микроволнового нагрева и реакционные смеси подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Фракции объединяли, разбавляли водой (80 мл) и медленно подкисляли (в течение 15 мин) 6н. НС1 до образования осадка. Осадок отделяли фильтрованием и сушили с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (11,12 г,

46.7 ммоль, 44,9% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 12,64 (с, 1Н), 12,31 (с, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,13 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/ζ 227 [М+Н]⁺.

14Ь) Этил 2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (49 мг, 1,22 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (110 мг, 0,49 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (0,09 мл, 0,49 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. К водному слою добавляли 1н. НС1 и его экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 25-40% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 61%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 13,29 (с, 1Н), 7,31-7,43 (м, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 4,49 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,25 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,46 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 1,27 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

14с) №{[2-{[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (38 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14Ь) (73 мг, 0,20 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и к осажденному продукту добавляли 1н. НС1. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке

- 18 017112 соединения (80 мг, 29%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 15,08 (с, 1Н), 10,50 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=1,52 Гц, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 4,24 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,27 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,31 (с, 9Н), 1,28 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 15. Ν-{ [2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

он

а) Этил 2- [(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (37 мг, 0,93 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (84 мг, 0,37 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (48 мкл, 0,37 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (ЗЮ₂, 30-45% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 55%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 13,38 (с, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,13-7,26 (м, 3Н), 5,42 (с, 2Н), 4,50 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,24 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,47 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

15Ь) Ν-{ [2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

Натриевую соль глицина (35 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 15а) (64 мг, 0,18 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт очищали переосаждением из смеси СН₂С1₂/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 57%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 15,22 (с, 1Н), 10,42 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,197,27 (м, 2Н), 7,08-7,13 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,27 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 16. Ν-{ [2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

16а) Этил-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (32 мг, 0,80 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (72 мг, 0,32 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,5-дифторбензилбромид (0,04 мл, 0,32 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Наблюдали незначительное превращение в продукт, поэтому реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное количество NаΗ (10 мг, 0,25 ммоль) и 3,5-дифторбензилбромида (0,01 мл, 0,08 ммоль). После нескольких часов реакцию гасили 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (ЗЮ₂, 30-45% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 30%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 13,40 (с, 1Н), 6,94 (ддд, 1=14,46, 6,63, 2,15 Гц, 2Н), 6,73 (тт, 1=8,97, 2,27 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,51 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,27 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,47 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

- 19 017112

16Ь) №{[2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (18 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 16а) (32 мг, 0,09 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (0,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Твердое вещество растворяли в горячем МеОН и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,96 (с, 1Н), 10,13 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 17. №{[2-(4-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

17а) Этил-(4-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (40 мг, 0,99 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (90 мг, 0,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-(бромметил)бифенил (98 мг, 0,40 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОЛе и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОЛе несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 25-45% смесь Е1ОЛе/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 83%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 13,33 (с, 1Н), 7,50-7,61 (м, 6Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,35 (тт, 1=7,33, 1,26 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,50 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,27 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,46 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,28 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

17Ь) №{[2-(4-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (18 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 17а) (32 мг, 0,09 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (0,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Твердое вещество растворяли в горячем МеОН и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,20 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,83 Гц, 4Н), 7,30-7,51 (м, 5Н), 5,30 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,13-3,27 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=7,07 Гц, 6Н).

Пример 18. Ν-{ [2-(2-Циклогексилэтил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил] карбонил } глицин

18а) Этил 2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (40 мг, 0,99 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (90 мг, 0,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-циклогексилэтилбромид (0,09 мл, 0,40 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОЛе и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОЛе несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, суши

- 20 017112 ли (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 2545% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 61%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 337,0 (МН⁺).

18Ь) №{[2-(Циклогексилэтил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (47 мг, 0,49 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 18а) (82 мг, 0,24 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. Ηί'Ί для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ШО и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси ЕьО/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,77 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,28 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,04-4,16 (м, 4Н), 3,18 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,47-1,82 (м, 7Н), 1,20-1,29 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,06-1,17 (м, 3Η), 0,82-0,99 (м, 2Н).

Пример 19. Ν-{ [2-(4-Бифенилилметил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

19а) Этил(4-фторфенил)(оксо)ацетат.

Раствор диэтилоксилата (диэтилоксалата) (1,4 мл, 10,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и ЕьО (40 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 4-фторфенилмагнийбромид (2,0 М раствор в ЕьО, 6,2 мл, 12,40 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. Ηί'Ί. Дополнительные ЕьО и ШО добавляли и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕьО несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 5-10% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,74 г, 86%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) δ м.д. 8,05-8,15 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 4,47 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=7,07 Гц, 3Η).

19Ь) Этил 3-{(2Ζ)-2- [2-(этилокси)-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтилиден]гидразино}-3-оксопропаноат.

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (1,31 г, 8,99 ммоль) и каталитическую Ά^Η (0,09 мл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 19а) в ΕΐОΗ (15 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Несколько раз добавляли взятое на кончике шпателя количество Мд8О₄ и реакцию продолжали при перемешивании в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и подвергали обработке несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 15-45% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г 73%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,63-11,68 (м, 1Н), 7,22-7,74 (м, 4Н), 4,00-4,49 (м, 4Н), 3,403,80 (м, 2Н), 1,04-1,38 (м, 6Н).

19с) Этил 6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

ΚΗΜΌ8 (1,60 г, 8,02 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 19Ь) (1,75 г, 5,35 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ШО и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (787 мг, 53%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,59, 5,81 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Η).

19а) Этил 2-(4-бифенилилметил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 19с) (139 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-(бромметил)бифенил (124 мг, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением

- 21 017112

1н. НС1. Раствор разбавляли ΕίΘΛο и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ΕίΘΛο несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 25-45% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 31%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 445 (МН⁺).

19е) Ы-{[2-(4-Бифенилилметил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (28 мг, 0,29 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 196) (65 мг, 0,15 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 10,26 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,72, 5,68 Гц, 2Н), 7,60-7,69 (м, 4Н), 7,42-7,51 (м, 4Н), 7,29-7,40 (м, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

Пример 20. Ы-[(6-(4-Хлорфенил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

•ОН

20а) Этил 3-{2-[1-(4-хлорфенил)-2-(этилокси)-2-оксоэтилиден]гидразино-3-оксопропаноат.

Раствор диэтилоксилата (диэтилоксалата) (3,4 мл, 25,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) и Εΐ₂Θ (50 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 4-хлорфенилмагнийбромид (1,0 М раствор в Εΐ₂Θ, 30 мл, 30,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Дополнительные Εΐ₂Θ и Н₂О добавляли и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Εΐ₂Θ несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Образовавшееся масло растворяли в ЕЮН. Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (4,27 г, 29,2 ммоль) и каталитическую АсОН (0,3 мл, 4,87 ммоль) добавляли наряду с несколькими взятыми на кончике шпателя порциями Мд8О₄. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с образованием азеотропа с толуолом несколько раз. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 15-45% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (6,29 г, 76% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 10,60-11,75 (м, 1Н), 7,21-7,72 (м, 4Н), 3,96-4,50 (м, 4Н), 3,403,82 (м, 2Н), 1,02-1,38 (м, 6Н).

20Ь) Этил 6-(4-хлорфенил)-5-гидрокси~3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМО8 (1,80 г, 9,0 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 20а) (2,04 г, 6,00 ммоль) в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Затем добавляли СН₂С1₂ и Н₂О и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Колбу охлаждали и добавляли Εΐ₂Θ. Продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,07 г, 60%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 294,8 (МН⁺).

20с) Этил 6-(4-хлорфенил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 20Ь) (147 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (0,09 мл, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5% смесь МеОН/СН₂С1₂), затем растирали в холодном Εΐ₂Θ с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (132 мг, 60%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 441, 1 (МН⁺).

206) №[(6-(4-Хлорфенил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4- 22 017112 пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (55 мг, 0,57 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 20с) (125 мг, 0,28 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ШО. Раствор фильтровали и добавляли 1н. Ηί,Ί для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ШО и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси СЩС^/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 10,24 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н).

Пример 21. №{[2-(4-Бифенилилметил)-6-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

он	О
Ча	Λύ^οη
ν,^,Α	о
N	О
ίΓπ

21а) Этил 2-(4-бифенилилметил)-6-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 20Ь) (147 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-(бромметил)бифенил (124 мг, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. Ηί,Ί. Раствор разбавляли ЕЮЛс и ШО и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 1-5% смесь ΜеОΗ/СΗ₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 59%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 7,74 (ддд, 1=8,91, 2,53, 2,21 Гц, 2Н), 7,60-7,67 (м, 4Н), 7,55 (ддд, 1=9,09, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,36 (тт, 1=7,33, 1,26 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Η).

21Ь) №{[2-(4-Бифенилилметил)-6-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

Натриевую соль глицина (53 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 21а) (126 мг, 0,27 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ШО. Раствор фильтровали и добавляли 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ШО и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси С^СБ/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 67%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,25 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,80-7,89 (м, 2Н), 7,65 (ддд, 1=6,88, 3,09, 1,64 Гц, 4Н), 7,58 (ддд, 1=9,09, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 7,42-7,50 (м, 4Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

Пример 22. Ν-{ [2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

22а) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (83 мг, 2,08 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 19с) (232 мг, 0,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (4 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,11 мл, 0,83 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. ΗΟ. Раствор разбавляли ЕЮЛс и ШО и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5%

- 23 017112 смесь МеОН/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 49%).

' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 12,72 (ушир.с, 1Н), 7,66-7,76 (м, 2Н), 7,44-7,54 (м, 1Н), 7,22-7,39 (м, 4Н), 7,18 (дд, 1=6,82, 2,27 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

22Ь) Ы-{[2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

Натриевую соль глицина (71 мг, 0,73 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 22а) (147 мг, 0,37 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт растворяли в горячем СН₂С1₂, сушили (Мд8О₄) и фильтровали. Раствор охлаждали до 0°С и гексаны добавляли для осаждения продукта. Продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнорозового твердого вещества (107 мг, 68%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,20 (т, 1=4,29 Гц, 1Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 7,52 (дд,

1=7,58, 1,52 Гц, 1Н), 7,27-7,41 (м, 4Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

Пример 23. Ы-({6-(4-Хлорфенил)-2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

23а) Этил 6-(4-хлорфенил)-2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (85 мг, 2,14 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 20Ь) (250 мг, 0,85 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (4 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,11 мл, 0,85 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5% смесь МеОН/СН₂С1₂), затем растирали в холодном Е1₂О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (187 мг, 53%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,70 (ддд, 1=9,09, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

23Ь) №({6-(4-Хлорфенил)-2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (83 мг, 0,85 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 23а) (179 мг, 0,43 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 80%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,19 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,74-7,83 (м, 2Н), 7,55 (ддд, 1=8,91, 2,53, 2,21 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=7,71, 1,39 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

Пример 24. Ν-{ [6-(4-Хлорфенил)-2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

- 24 017112

24а) Этил 6-(4-хлорфенил)-2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (85 мг, 2,14 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 20Ь) (250 мг, 0,85 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (4 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-циклогексилэтилбромид (0,13 мл, 0,85 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 1-5% смесь МеОН/СН₂С1₂), затем сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (187 мг, 54%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 405,0 (МН⁺).

24Ь) №{[6-(4-Хлорфенил)-2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (85 мг, 0,87 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 24а) (177 мг, 0,44 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (117 мг, 62%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 10,32 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,57 (ддд, 1=8,84, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 4,16-4,23 (м, 2Н), 4,15 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,55-1,81 (м, 7Н), 1,10-1,41 (м, 4Н), 0,84-1,02 (м, 2Н).

Пример 25. Ν-{ [2-(2-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

25а) Этил 2-(2-циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (40 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 19с) (139 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-циклопропилэтилиодид (119 мг, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15% смесь МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (47 мг, 27%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 346,8 (МН⁺).

25Ь) №{[2-(2-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (26 мг, 0,27 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 25а) (47 мг, 0,14 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (0,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексанами и Е1₂О с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (21 мг, 40%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 10,28-10,39 (м, 1Н), 7,79-7,88 (м, 2Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 4,25 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,15 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,68 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 0,65-0,79 (м, 1Н), 0,40 (ддд, 1=7,89, 5,75, 4,04 Гц, 2Н), 0,02 (тд, 1=5,24, 4,17 Гц, 2Н).

- 25 017112

Пример 26. М[(6-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3оксо -2,3 -дигидро -4 -пиридазинил) карбонил] глицин.

.он

26а) Этил[4-( 1,1-диметилэтил)фенил](оксо)ацетат.

К раствору 4-бром-трет-бутилбензола (0,70 мл, 5,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям н-ВиЫ (2,87 М раствор в гексанах, 1,74 мл, 5,0 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч добавляли диэтилоксилат (0,68 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем добавляли 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 5-10% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 29%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,97 (дт, 1=8,65, 2,12 Гц, 2Н), 7,55 (дт, 1=8,84, 2,02 Гц, 2Н), 4,47 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н).

26Ь) Этил 3-{2-[1-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-(этилокси)-2-оксоэтилиден]гидразино}-3оксопропаноат.

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (419 мг, 2,87 ммоль) и каталитическую АсОН (0,03 мл, 0,48 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 26а) (560 мг, 2,39 ммоль) в ЕЮН (10 мл). Несколько раз добавляли взятые на кончике шпателя порции Мд8О₄ и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 10-45% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (581 мг, 67%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 10,39-11,61 (м, 1Н), 7,17-7,59 (м, 4Н), 3,97-4,48 (м, 4Н), 3,453,76 (м, 2Н), 1,11-1,36 (м, 15Н).

26с) Этил 6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМЭ8 (466 мг, 2,33 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 26Ь) (564 мг, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К осажденному продукту добавляли 1н. НС1. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О, гексанами и Е1₂О с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 12,59 (ушир.с, 1Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,47 (дт, 1=8,59, 2,02 Гц, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,31 (с, 9Н), 1,26-1,34 (м, 3Н).

26й) Этил 6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-

2.3- дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (32 мг, 0,79 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 26с) (100 мг, 0,32 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (0,06 мл, 0,32 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-45% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (110 мг, 75%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 463,2 (МН⁺).

26е) М[(6-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-

2.3- дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (43 мг, 0,44 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 26й) (102 мг, 0,22 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами, в которых частично растворялся продукт. Затем ЕЮАс добавляли и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде жел

- 26 017112 товато-коричневого твердого вещества (57 мг, 53%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 16,29 (с, 1Н), 13,00 (с, 1Н), 10,27 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).

Пример 27. Ы-({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4 -пиридазинил } карбонил) глицин.

.он '01

27а) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (37 мг, 0,92 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 26с) (117 мг, 0,37 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,05 мл, 0,37 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 0-4% смесь МеОН/СН₂С1₂), затем сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (125 мг, 77%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,64 (ушир.с, 1Н), 7,59 (ддд, 1=8,72, 2,15, 2,02 Гц, 2Н), 7,437,52 (м, 3Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,13-7,21 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,241,32 (м, 3Н).

27Ь) №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (52 мг, 0,54 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 27а) (118 мг, 0,27 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н2О и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси СН2С12/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 79%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,01 (с, 1Н), 10,22 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,467,54 (м, 3Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9Н).

Пример 28. №({5-Гидрокси-6-метил-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

’ΝΟ.

28а) Этил 3-{(22)-2-[2-(этилокси)-1-метил-2-оксоэтилиден]гидразино}-3-оксопропаноат.

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (0,73 г, 5,00 ммоль) и каталитическую АсОН (0,06 мл, 1,05 ммоль) добавляли к раствору этилпирувата (0,55 мл, 5,00 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5% МеОН/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,29 г, 63%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,64-11,20 (м, 1Н), 4,03-4,28 (м, 4Н), 3,47-3,68 (м, 2Н), 1,962,11 (м, 3Н), 1,12-1,32 (м, 6Н).

28Ь) Этил 5-гидрокси-6-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

ΌΒυ (1,6 мл, 10,73 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения примера 28а) (1,31 г, 5,36 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали путем пропускания через слой силикагеля и промывания МеОН с получением указанного в заголовке соединения (348 мг, 33%).

- 27 017112

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,27 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 4,27 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 12,13 (ушир.с, 1Н), 12,59 (с, 1Н).

28с) Этил 5-гидрокси-6-метил-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,26 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 28Ь) (100 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-нитробензилбромид (109 мг, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 0-6% смесь Ме0Н/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (83 мг, 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,28 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,08, 1,26 Гц, 1Н), 7,70 (тд, 1=7,64, 1,39 Гц, 1Н), 7,53-7,61 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1=7,71, 0,88 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

28а) №({5-Гидрокси-6-метил-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (43 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 28 с) (75 мг, 0,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н20. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н20 и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси СН2С12/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (20 мг, 24%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,75 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,03 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=8,08, 1,26 Гц, 1Н), 7,69 (тд, 1=7,64, 1,39 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 1=7,71, 1,26 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=7,83, 1,01 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н).

Пример 29. №[(6-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

29а) Этил 6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (40 мг, 1,01 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 19с) (112 мг, 0,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (96 мг, 0,40 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5% смесь Ме0Н/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 97%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 437,0 (МН⁺).

29Ь) №[(6-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (68 мг, 0,70 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 29а) (153 мг, 0,35 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н20. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂0, гексанами и Еь0 с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (71 мг, 44%).

- 28 017112

Пример 30. Ν-{ [2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

'01

30а) Этил 3-{2-[1-(3,5-дифторфенил)-2-(этилокси)-2-оксоэтилиден]гидразино}-3-оксопропаноат.

Раствор диэтилоксилата (2,0 мл, 15,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) и Еь0 (30 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 3,5-дифторфенилмагнийбромид (0,5 М раствор в ТГФ, 36 мл, 18,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Дополнительно добавляли Еь0 и Н₂0 и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Еь0 несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 15-45% смесь ЕЮАс/гексаны). Неочищенное масло растворяли в Е10Н (40 мл). Этил-3-гидразино-3оксопропионат (2,63 г, 18,0 ммоль) и каталитическую Ас0Н (0,2 мл, 3,00 ммоль) добавляли вместе с несколькими взятыми на кончике шпателя порциями Мд80₄. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной (810₂, 10-40% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, 20% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 10,62-11,95 (м, 1Н), 6,85-7,50 (м, 3Н), 3,99-4,51 (м, 4Н), 3,423,86 (м, 2Н), 0,95-1,41 (м, 6Н).

30Ь) Этил 6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМЭ8 (0,80 г, 4,01 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 30а) (0,915 г, 2,67 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е10Ас и Н₂0. 1н. НС1 добавляли для нейтрализации раствора. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали Е10Ас несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка бледно-желтого цвета. Колбу с содержимым охлаждали и добавляли Еь0. Продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (332 мг, 42%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,19 (с, 1Н), 7,31-7,45 (м, 3Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

30с) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (38 мг, 0,95 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 30Ь) (113 мг, 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,8 мл) (ДМФА) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,05 мл, 0,38 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е10Ас и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 40-65% смесь Е10Ас/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 78%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,47-7,55 (м, 1Н), 7,28-7,45 (м, 5Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

306) №{[2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (48 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 30с) (105 мг, 0,25 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂0. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂0 и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 72%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,13-10,21 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,34 (ддд, 1=14,78, 7,45, 1,77 Гц, 2Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

- 29 017112

Пример 31. №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

31а) Этил[4-(метилокси)фенил](оксо)ацетат.

Раствор диэтилоксилата (2,0 мл, 15,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) и Е1₂О (40 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 4-метоксифенилмагнийбромид (0,5 М раствор в ТГФ, 36 мл, 18,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Дополнительно добавляли Е1₂О и Н₂О и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Е1₂О несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 10-20% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (2,68 г, 84%).

' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8,02 (ддд, 1=9,47, 2,78, 2,40 Гц, 2Н), 7,00 (ддд, 1=9,47, 2,78, 2,40 Гц, 2Н), 4,46 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

31Ь) Этил 3-(2-{2-(этилокси)-1-[4-(метилокси)фенил]-2-оксоэтилиден}гидразино-3-оксопропаноат.

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (1,24 г, 8,49 ммоль) и каталитическую АсОН (0,1 мл, 1,70 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 31а) (2,38 г, 11,43 ммоль) в Е1ОН (20 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Несколько раз добавляли взятые на кончике шпателя порции Мд8О₄ и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15-45% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (2,24 г, 78%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 10,48-11,47 (м, 1Н), 7,19-7,61 (м, 2Н), 6,94-7,12 (м, 2Н), 4,024,48 (м, 4Н), 3,42-3,86 (м, 5Н), 1,09-1,36 (м, 6Н).

31с) Этил 5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМО8 (1,82 г, 9,14 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 31Ь) (2,05 г, 6,10 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 1н. НС1 добавляли для осаждения продукта. Затем СН2С12 и Н2О добавляли и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Добавляли Е1₂О и продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,14, 64%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 12,99 (с, 1Н), 12,62 (ушир.с, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

31б) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 31с) (145 мг, 0,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,06 мл, 0,50 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1-5% смесь МеОН/СН₂С1₂, затем 40-80% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 51%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7,69-7,77 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 4,49 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,43 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

31е) №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (40 мг, 0,41 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 31б) (85 мг, 0,21 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н2О и гексанами. Продукт очищали осаждением

- 30 017112 из смеси СН₂С1₂/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 65%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,24 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1=7,45, 1,89 Гц, 1Н), 7,03 (ддд, 1=9,41, 2,78, 2,46 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н).

Пример 32. Ы-({2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3дигидро -4 -пиридазинил } карбонил) глицин.

Е

32а) Этил 2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (91 мг, 2,28 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 31с) (265 мг, 0,91 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,5-дифторбензилбромид (0,13 мл, 1,00 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 40-65% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, 65%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 12,65 (ушир.с, 1Н), 7,64 (ддд, 1=9,35, 2,78, 2,53 Гц, 2Н), 7,18 (тт, 1=9,44, 2,31 Гц, 1Н), 6,98-7,08 (м, 4Н), 5,26 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

32Ь) №({2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (112 мг, 1,16 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 32а) (241 мг, 0,58 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,08 (ушир.с, 1Н), 10,23 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,18 (тт, 1=9,38, 2,37 Гц, 1Н), 7,01-7,12 (м, 4Н), 5,37 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н).

Пример 33. №{[2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Раствор соединения примера 31е) в ледяной уксусной кислоте (1,6 мл) нагревали с обратным холодильником с последующим добавлением 48%-ного водного раствора НВг (0,4 мл). После перемешивания в течение 6,5 ч при кипячении с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (35 мг, 54%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 16,41 (с, 1Н), 13,00 (с, 1Н), 10,24 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1=7,45, 1,89 Гц, 1Н), 6,806,87 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

- 31 017112

Пример 34. Ν-{[2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил] карбонил } глицин.

ρ

Раствор соединения примера 32Ь) в ледяной уксусной кислоте (2,6 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником с последующим добавлением 48%-ного водного раствора НВг (0,6 мл). После перемешивания в течение ночи при кипячении с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Осадок фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 78%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 16,37 (с, 1Н), 13,00 (с, 1Н), 10,23 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,18 (тт, 1=9,44, 2,31 Гц, 1Н), 7,07 (ддд, 1=14,84, 6,63, 2,27 Гц, 2Н), 6,85 (ддд, 1=9,22, 2,78, 2,40 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

Пример 35. №[(5-Гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

35а) Этил 3 -(2-{2-(этилокси)-1-[3 -(метилокси)фенил]-2-оксоэтилиден}гидразино)-3-оксопропаноат.

Раствор диэтилоксилата (2,0 мл, 15,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) и Е1₂О (30 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 3,5-метоксифенилмагнийбромид (1,0 М раствор в ТГФ, 18 мл, 18,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Дополнительно добавляли Е'2О и Н2О и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Е1₂О несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в Е1ОН (40 мл). Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (2,63 г, 18,0 ммоль) и каталитическую АсОН (0,2 мл, 3,49 ммоль) добавляли вместе с несколькими взятыми на кончике шпателя порциями МдЗО₄. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной (ЗЮ₂, 15-45% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (3,56 г, 70% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 10,53-11,65 (м, 1Н), 7,27-7,49 (м, 1Н), 6,67-7,21 (м, 3Н), 4,004,50 (м, 4Н), 3,45-3,85 (м, 5Н), 1,08-1,38 (м, 6Н).

5Ь) Этил 5-гидрокси-6-[3 -(метилокси)фенил]-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМЭЗ (2,67 г, 13,38 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 35а) (3,00 г, 8,92 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 49%).

ЖХМС (Е3⁺) т/ζ 290,9 (МН⁺).

35с) Этил 5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (103 мг, 2,58 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 35Ь) (300 мг, 1,03 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (247 мг, 1,03 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е'ОАс и Н2О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (31О₂, 35-60% смесь Е'ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (329 мг, 71%).

- 32 017112 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,71 (ушир.с, 1Н), 7,79 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,15-7,27 (м, 3Н), 7,02 (ддд, 1=8,27, 2,59, 1,01 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

356) Ы-[(5-Гидрокси-6-[3-( метилокси)фенил]-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил] метил }-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (137 мг, 1,41 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 35с) (316 мг, 0,71 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (266 мг, 79%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,00 (с, 1Н), 10,18 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,23-7,45 (м, 4Н), 6,99-7,11 (м, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н).

Пример 36. Ы-({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

36а) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (103 мг, 2,58 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 35Ь) (300 мг, 1,03 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,13 мл, 1,03 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 40-60% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (294 мг, 69%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,67 (с, 1Н), 7,50 (тд, 1=3,60, 2,15 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 3Н), 7,15-7,27 (м, 3Н), 7,02 (ддд, 1=8,27, 2,59, 1,01 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

36Ь) №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (129 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 36а) (275 мг, 0,66 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (232 мг, 79%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 10,21 (т, 1=4,29 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, 1Н), 7,247,42 (м, 6Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н).

Пример 37. №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

37а) Этил 3-(2-{2-(этилокси)-1-[2-(метилокси)фенил]-2-оксоэтилиден}гидразино)-3-оксопропаноат.

Раствор диэтилоксилата (2,7 мл, 20,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) и ЕьО (40 ммоль) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 2-метоксифенилмагнийбромид (1,0 М раствор в ЕьО. 24 мл, 24,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Дополнительно добавляли ЕьО и Н₂О и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕьО несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в Е1ОН (40 мл).

- 33 017112

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (3,22 г, 22,0 ммоль) и каталитическую АсОН (0,2 мл, 3,49 ммоль) добавляли вместе с несколькими взятыми на кончике шпателя порциями Мд8О₄. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали несколько раз с образованием азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 20-45% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (3,98 г, 59% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 10,41-11,75 (м, 1Н), 7,31-7,56 (м, 2Н), 6,88-7,26 (м, 2Н), 3,984,37 (м, 4Н), 3,23-3,82 (м, 5Н), 0,95-1,30 (м, 6Н).

37Ь) Этил 5-гидрокси-6-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМО8 (1,78 г, 8,92 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 37а) (2,00 г, 5,95 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Дополнительно добавляли КНМЭ8 (595 мг, 2,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 0-4% МеОН/СН₂С1₂), затем осаждением из смеси СН₂С1₂/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (384 мг, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,94 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н), 7,40-7,49 (м, 1Н), 7,24 (дд, 1=7,33, 1,77 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,02 (тд, 1=7,39, 0,88 Гц, 1Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

37с) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (70 мг, 1,75 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 37Ь) (203 мг, 0,70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,13 мл, 1,03 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 30-55% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 27%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 415,1 (МН⁺).

37б) №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (35 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 37 с) (75 мг, 0,18 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали, затем растворяли в МеОН. Раствор концентрировали и добавляли Е1₂О. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг, 48%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,76 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,12 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,41-7,56 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=7,33, 1,77 Гц, 1Н), 7,09-7,22 (м, 2Н), 7,04 (тд, 1=7,45, 0,76 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н).

Пример 38. Ν-{ [2-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

38а) Этил 2-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (66 мг, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (150 мг, 0,66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,6-дихлорбензилбромид (159 мг, 0,66 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 20-50%

- 34 017112 смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 62%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,02 (септ, 1=6,74 Гц, 1Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

38Ь) №{[2-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (74 мг, 0,76 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 38а) (146 мг, 0,38 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 79%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 15,83 (с, 1Н), 13,09 (с, 1Н), 10,21 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,36-7,47 (м, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,04 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 0,93 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 39. Ν-{ [2-[(4-Фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

39а) Этил 2-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (66 мг, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (150 мг, 0,66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-фторбензилбромид (0,08 мл, 0,66 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-50% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 48%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 12,26 (с, 1Н), 7,33 (ддд, 1=12,00, 5,43, 3,03 Гц, 2Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

39Ь) №{[2-[(4-Фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (57 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 39а) (98 мг, 0,29 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 82%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 15,87 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,18 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,36 (ддд, 1=11,87, 5,31, 2,78 Гц, 2Н), 7,10-7,24 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,18 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,20 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 40. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

40а) Этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (53 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (120 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (127 мг, 0,53 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали

- 35 017112

ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 2050% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 71%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,40 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н),

1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,10 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

40Ь) №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (69 мг, 0,71 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 40а) (137 мг, 0,36 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ШО. Раствор фильтровали и добавляли 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали ШО и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 91%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,19 (т, 1=3,92 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=7,07 Гц, 1Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 41. Ν-{ [2-[(3 -Цианофенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

41а) Этил 2-[(3 -цианофенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (53 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (120 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли а-бром-м-толунитрил (104 мг, 0,53 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. ΗΟ. Раствор разбавляли ЕЮЛс и ШО и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 30-60% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,35 (с, 1Н), 7,78 (дт, 1=6,88, 1,74 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,527,63 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

41Ь) Ν-{ [2-[(3 -Цианофенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (54 мг, 0,56 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 41а) (95 мг, 0,28 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ШО. Раствор фильтровали и добавляли 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали ШО и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,13 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,52-7,66 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,18 (септ, 1=6,95 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 42. №({5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

ΑΛΛ'ν*

- 36 017112

42а) Этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (88 мг, 2,21 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (200 мг, 0,88 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-нитробензилбромид (191 мг, 0,88 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 30-60% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 65%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,37 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=8,21, 1,14 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 1=7,58,

1,26 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=7,71, 1,14 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,13 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

42Ь) №({5-Гидрокси-6-( 1-метилэтил)-2-[(2-нитрофенил)метил]-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (107 мг, 1,10 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 42а) (200 мг, 0,55 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 73%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,94 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,08 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,08, 1,26 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 1=7,58, 1,26 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1=7,58, 1,01 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 43. Ν-{ [2-[(2-Фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

43а) Этил 2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (53 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (120 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-фторбензилбромид (0,06 мл, 0,53 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-50% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 62%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 12,30 (с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,10-7,26 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н),

4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

43Ь) №{[2-[(2-Фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (64 мг, 0,66 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 43а) (110 мг, 0,33 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 90%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,90 (с, 1Н), 12,96 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (м, 1Н), 7,13-7,30 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,17 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

- 37 017112

Пример 44. Ν-{ [2-[(2,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

44а) Этил 2-[(2,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (53 мг, 1,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (120 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,5-дифторбензилбромид (0,07 мл, 0,53 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15-30% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 71%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,35 (с, 1Н), 7,28 (тд, 1=9,22, 4,55 Гц, 1Н), 7,15-7,25 (м, 1Н), 7,05 (ддд, 1=8,84, 5,68, 3,16 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

44Ь) Ν-{ [2-[(2,5-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (69 мг, 0,71 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 44а) (125 мг, 0,35 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 84%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,12 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=9,22, 4,55 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 1Н), 7,12 (ддд, 1=8,91, 5,62, 3,16 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 45. Ν-{ [2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

45а) Этил 3,3-диметил-2-оксобутаноат.

ΌΒυ (2,1 мл, 14,0 ммоль) медленно добавляли к суспензии триметилпировиноградной кислоты (60%-ный водный раствор, 2,17 г, 10,0 ммоль) в МТВЕ (15 мл). Затем добавляли бромэтан (1,8 мл, 24,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 10% раствор NаНСОз (водный). Слои разделяли и органический слой снова промывали 10% раствором NаНСОз (водный). Водную фазу экстрагировали Е1₂О несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,44 г, 91%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 4,34 (кв, 1=7,07 Гц, 4Н), 1,38 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,28 (с, 9Н).

45Ь) Этил-2-{[3-(этилокси)-3-оксопропаноил]гидразино}-3,3-диметилбутаноат.

Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (2,38 г, 16,31 ммоль) и каталитическую АсОН (0,15 мл, 2,62 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45а) (2,15 г, 13,59 ммоль) в Е1ОН (20 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15-30% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 43%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,76-11,13 (м, 1Н), 4,01-4,38 (м, 4Н), 3,39-3,61 (м, 2Н), 1,071,33 (м, 15Н).

- 38 017112

45с) Этил 6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

ΚΘίΒιι (1 М раствор в т-ВиОН, 9,4 мл, 9,38 ммоль) добавляли к соединению примера 45Ь) (1,79 г, 6,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли Н₂О с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, 69%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,73 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9Н),

1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

456) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (42 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (10 мг, 0,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,05 мл, 0,42 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-50% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 69%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,67 (с, 1Н), 7,48 (ддд, 1=7,14, 5,75, 3,54 Гц, 1Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 1,23-1,30 (м, 12Н).

е) №{[2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (49 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 456) (93 мг, 0,25 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 81%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 16,43 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,26 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,28 (с, 9Н).

Пример 46. №{[2-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

46а) Этил 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (9,5 г, 42,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (250 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60% в масле, 2,52 г, 63,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем охлаждали до 0°С и порциями добавляли 4-бром-2-фторбензилбромид (12,38 г, 46,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (10 мл) и реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), органические слои объединяли и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (10-100% смесь этилацетат в гексанах) с получением неочищенного продукта (8 г, ~75% чистоты, 35% выход) в виде бледножелтого твердого вещества. Твердое вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (С18, смесь 75-90% ацетонитрил/0,3 М водный раствор формиата аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,13 (д, 1=6, 82 Гц, 6Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,21 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=9,73, 1,89 Гц, 1Н), 12,31 (с, 1Н).

МС (Е8⁺) т/е 413 [М+Н]⁺.

- 39 017112

46Ь) №{[2-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу добавляли этил 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-5гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (9 г, 21,78 ммоль) и натриевую соль глицина (5,28 г, 54,4 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (150 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при 135°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и подкисляли 1н. ΗΟ с получением не совсем белого осадка, который отделяли фильтрованием и промывали водой, гексанами и эфиром с получением №{[2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (7,20 г, 16,20 ммоль, 74,4% выход). Продукт с 98%-ной чистотой перекристаллизовывали из этанола с получением 7,0 г белого кристаллического порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,11 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,60, 2,02 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,21, 1,64 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8,21 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,85, 6,69 Гц, 1Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС(Е8⁺) т/е 444 [М+Н]⁺.

Пример 47. №{[2-[(3,4'-Дифтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 40 мг, 0,09 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (15,2 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (38 мг, 0,272 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг, 2,7 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диосид кремния, градиент смеси 25-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (23,5 мг, 0,051 ммоль, 57% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,96 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,69-7,80 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=11,62, 1,77 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,08, 1,77 Гц, 1Н), 7,23-7,38 (м, 3Η), 5,34 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 458 [М+Н]⁺.

Пример 48. №{[2-{[2-Фтор-4-(4-пиридинил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 40 мг, 0,09 ммоль), (4-нитрофенил)бороновую кислоту (18,1 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (38 мг, 0,272 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг, 2,7 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,023 ммоль, 25% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 15,93 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,13 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 7,81 (дд, 1=11,37, 1,52 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 441 [М+Н]⁺.

- 40 017112

Пример 49. №[(6-(1,1-Диметилэтил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

49а) Этил 6-(1,1 -диметилэтил)-2-{[4-(1,1 -диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3 -оксо-2,3 дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (42 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (100 мг, 0,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (0,08 мл, 0,42 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-50% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 72%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аД δ м.д. 12,56 (с, 1Н), 7,36 (ддд, 1=8,46, 2,15, 2,02 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,22-1,29 (м, 12Н).

49Ь) №[(6-(1,1-Диметилэтил)-2-{ [4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (54 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 49а) (107 мг, 0,28 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н20. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂0 и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 59%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 16,36 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,30 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,37 (ддд, 1=8,46, 2,15, 2,02 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).

Пример 50. №{[2-[(3-Фтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин. _____________________

ОН

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 40 мг, 0,09 ммоль), фенилбороновую кислоту (13,2 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (38 мг, 0,272 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг, 2,7 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд80₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (008-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,023 ммоль, 25% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,97 (ушир.с, 1Н), 10,16 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=11,62, 1,52 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,18 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 440 [М+Н]⁺.

- 41 017112

Пример 51. №{[2-[(3-Фтор-4'-нитро-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 1 г, 2,261 ммоль), 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,377 г, 2,261 ммоль), карбонат калия (0,938 г, 6,78 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,078 г, 0,068 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и воду (1,667 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подкисляли 1н. НС1 с получением не совсем белого осадка, который отделяли фильтрованием. Смесь продуктов очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-100% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 0,920 ммоль, 40,7% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,93 (с, 1Н), 12,97 (ушир.с, 1Н), 10,14 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 8,30 (тд, 1=9,16, 2,65, 2,34 Гц, 2Н), 8,01 (тд, 1=9,16, 2,65, 2,34 Гц, 2Н), 7,73 (дд, 1=11,37, 1,77 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,96, 1,89 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 485 [М+Н]⁺.

Пример 52. Ν-{[2-{[3-Фтор-4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3оксо -2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 40 мг, 0,09 ммоль), (4-трифторметилфенил)бороновую кислоту (18,1 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (38 мг, 0,272 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг, 2,7 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,049 ммоль, 55% выход) в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,95 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,67 (дд, 1=11,37, 1,77 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,96, 1,89 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 508 [М+Н]⁺.

Пример 53. №({6-Циклогексил-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

он

а) Этил 3-{2-[1 -циклогексил-2-(этилокси)-2-оксоэтилиден] гидразино-3 -оксопропаноат.

Раствор диэтилоксилата (4,1 мл, 30,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям циклогексилмагнийбромид (1,0 М раствор в ТГФ, 36 мл, 36,0 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч при -78°С. Температуру реакции доводили до 0°С и реакцию гасили 6н. НС1. Добавляли Е1₂О и Н₂О и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Е1₂О несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и

- 42 017112 концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в Е10Н (20 мл) и распределяли между двумя пузырьками для микроволнового нагрева. Этил-3-гидразино-3-оксопропионат (2,41 г, 18,0 ммоль) и каталитическую Ас0Н (0,2 мл, 3,50 ммоль) добавляли к каждому пузырьку. Реакционные смеси нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 1 ч. Реакционные смеси охлаждали и объединяли в круглодонной колбе. Растворитель удаляли при пониженном давлении и образовавшийся остаток обрабатывали несколько раз с получением азеотропа с толуолом. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 10-30% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г, 21% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 11,44-11,78 (м, 1Н), 3,99-4,34 (м, 4Н), 3,44-3,67 (м, 2Н), 2,522,63 (м, 1Н), 1,52-1,84 (м, 5Н), 1,04-1,37 (м, 11Н).

53Ь) Этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМЭ8 (1,24 г, 6,19 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 53а) (1,29 г, 4,13 ммоль) в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 6н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз Н₂0 и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (795 мг, 72%).

' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,64 (с, 1Н), 12,29 (с, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,69-2,88 (м, 1Н), 1,60-1,88 (м, 5Н), 1,29-1,41 (м, 4Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 0,97-1,24 (м, 1Н).

53с) Этил 6-циклогексил-5-гидрокси-2-[(2-(метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (38 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 53Ь) (100 мг, 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-метилбензилбромид (0,05 мл, 0,38 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 15-30% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 62%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,22 (с, 1Н), 7,06-7,22 (м, 3Н), 7,01 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,77-2,91 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,55-1,89 (м, 5Н), 1,28-1,42 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,23 (м, 1Н).

536) №({6-Циклогексил-5-гидрокси-2-[(2-(метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (45 мг, 0,46 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 53 с) (86 мг, 0,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н20. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂0 и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 15,87 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,08-7,25 (м, 3Н), 7,02 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,80-2,94 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 1,63-1,91 (м, 5Н), 1,12-1,45 (м, 5Н).

Пример 54. №({6-Циклогексил-2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

54а) Этил 6-циклогексил-2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (38 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 53Ь) (100 мг, 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-фторбензилбромид (0,05 мл, 0,38 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили

- 43 017112 (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (31О₂, 15-30% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 12,27 (с, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,11-7,24 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,78-2,89 (м, 1Н), 1,61-1,87 (м, 5Н), 1,28-1,40 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,08-

1,22 (м, 1Н).

54Ь) №({6-Циклогексил-2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (32 мг, 0,33 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 54а) (61 мг, 0,16 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 46%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,90 (с, 1Н), 12,96 (с, 1Н), 10,14 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,11-7,29 (м, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,78-2,93 (м, 1Н), 1,61-1,91 (м, 5Н), 1,08-1,44 (м, 5Н).

Пример 55. №[(6-Циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро4-пиридазинил)карбонил]глицин.

55а) Этил 6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-{ [4-{трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (38 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 53Ь) (100 мг, 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-(трифторметил)бензилбромид (90 мг, 0,38 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е'ОАс и Н2О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (31О₂, 15-30% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 64%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,30 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,08 Гц, 2Н),

5,23 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,79-2,89 (м, 1Н), 1,61-1,90 (м, 5Н), 1,29-1,44 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,12-1,22 (м, 1Н).

55Ь) №[(6-Циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (45 мг, 0,47 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 55а) (99 мг, 0,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 10,40 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 3,93 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 2,81-2,97 (м, 1Н), 1,61-1,90 (м, 5Н), 1,12-1,45 (м, 5Н).

Пример 56. №({6-Циклогексил-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

- 44 017112

56а) Этил 6-циклогексил-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (38 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 53Ь) (100 мг, 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (0,07 мл, 0,48 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Е1ОАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15-35% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 70%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,32 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н),

7,23 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,78-2,91 (м, 1Н), 1,62-1,87 (м, 5Н), 1,29-1,44 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,13-1,22 (м, 1Н).

56Ь) №({6-Циклогексил-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (44 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 56а) (96 мг, 0,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 74%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,12 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,76-2,93 (м, 1Н), 1,62-1,93 (м, 5Н), 1,10-1,50 (м, 5Н).

Пример 57. №{[2-{[3-Фтор-4'-(метилтио)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо2,3-дигидро-4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 75 мг, 0,17 ммоль), [4-(метилтио)фенил]бороновую кислоту (34 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали хроматографией при низком давлении с обращенной фазой на силикагеле с18 (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 0,0108 ммоль, 6% выход) в виде не совсем белого порошка.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,95 (с, 1Н), 10,16 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 1=11,62, 1,52 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=7,96, 1,64 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,31-3,34 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 486 [М+Н]⁺.

Пример 58. №{[2-{[3-Фтор-2'-(метилокси)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо2,3-дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

- 45 017112

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 75 мг, 0,17 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (31 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (Όϋ8диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,053 ммоль, 31% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,93 (ушир.с, 1Н), 10,16 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,237,41 (м, 5Н), 7,12 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,03 (дт, 1=7,39, 0,88 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,19 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,20 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 470 [М+Н]⁺.

Пример 59. 4'-{ [5-{ [(Карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)пиридазинил]метил}-3'-фтор-4-бифенилкарбоновая кислота.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бром-2фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 46Ь), 75 мг, 0,17 ммоль), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (34 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ) ) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,041 ммоль, 24% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,93 (с, 1Н), 13,03 (ушир.с, 2Н), 10,15 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,64 (дд, 1=11,37, 1,77 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,96, 1,64 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 484 [М+Н]⁺.

Пример 60. №{[2-[(2-Бромфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

I ^он <?

60а) Этил 2-[(2-бромфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (37 мг, 0,92 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (100 мг, 0,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-бромбензилбромид (104 мг, 0,42 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой, экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 10-30% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 56%).

- 46 017112

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,68 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,08, 1,26 Гц, 1Н), 7,36 (тд, 1=7,52, 1,14 Гц, 1Н), 7,25 (тд, 1=7,64, 1,64 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,23-1,30 (м, 3Н).

60Ь) №{[2-[(2-Бромфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (44 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 60а) (93 мг, 0,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 29%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 16,43 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,26 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=7,96, 1,14 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=7,58, 1,26 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 1=7,71, 1,77 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,27 (с, 9Н).

Пример 61. Ν-{ [2-[(4-Бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 46а), 1,32 г, 5,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,5 г, 14,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С и добавляли 4-бромбензилбромид (1,46 г, 5,83 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (10 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенный остаток растворяли в 2-метоксиэтаноле (10 мл), помещали в 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева и добавляли натриевую соль глицина (0,75 г, 7,7 ммоль). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин, разбавляли водой (15 мл) и подкисляли 1н. НС1 для образования осадка. Осадок отделяли фильтрованием и сушили с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,750 г, 1,77 ммоль, 30,3%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,16 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 425 [М+Н]⁺.

Пример 62. №{[2-[(4'-Фтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (14 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (16,6 мг, 0,038 ммоль, 40% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,99 (ушир.с, 1Н), 10,20 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,657,74 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,20 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 484 [М+Н]⁺.

- 47 017112

Пример 63. №({5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(4'-нитро-4-бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил}карбонил)глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 4-нитрофенилбороновую кислоту (19 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (16,8 мг, 0,036 ммоль, 38% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 15,90 (с, 1Н), 12,96 (ушир.с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,30 (ддд, 1=9,09, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 7,95 (ддд, 1=9,35, 2,53, 2,27 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,20 (кв.кв, 1=7,07, 6,87 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 467 [М+Н]⁺.

Пример 64. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

ОН

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (22 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (17,1 мг, 0,035 ммоль, 37% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 12,98 (ушир.с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 7,72 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,20 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 490 [М+Н]⁺.

Пример 65. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4-(4-пиридинил)фенил]метил}-2,3-дигидро4-пиридазинил)карбонил]глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 4-пиридинилбороновую кислоту (14 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль),

- 48 017112 тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (11,0 мг, 0,026 ммоль, 28% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н), 10,17 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 423 [М+Н]⁺.

Пример 66. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-{[2'-(метилокси)-4-бифенилил]метил}-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (17,2 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, 0,033 ммоль, 35% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,21 (т, 1=5,94 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 3Η), 7,26 (дд, 1=7,58, 1,77 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,01 (дт, 1=7,45, 1,01 Гц, 1Н),

5,28 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Η), 3,20 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=6,82 Гц, 6Η).

МС (Е8⁺) т/е 452 [М+Н]⁺.

Пример 67. 4'-{ [5-{ [(Карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)пиридазинил]метил}-4-бифенилкарбоновая кислота.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 40 мг, 0,094 ммоль), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (19 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,290 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5 мкмоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 15-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (16,0 мг, 0,034 ммоль, 36% выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 12,99 (ушир.с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,20 (кв.кв, 1=6,85, 6,69 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 466 [М+Н]⁺.

- 49 017112

Пример 68. №{[2-(4-Бифенилилметил)-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

68а) Этил 2-(4-бифенилилметил)-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (34 мг, 0,86 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (94 мг, 0,39 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-(бромметил)бифенил (97 мг, 0,42 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 20-50% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 68%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 12,60 (с, 1Н), 7,60-7,68 (м, 4Н), 7,31-7,51 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н),

4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,27 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

68Ь) №{[2-(4-Бромфенилилметил)-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (52 мг, 0,53 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 68а) (108 мг, 0,27 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячей АсОН с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 37%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 16,40 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,31 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,59-7,70 (м, 4Н), 7,39-7,50 (м, 4Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н).

Пример 69. М({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

69а) Этил 6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

КНМЭ8 (7,28 г, 36,50 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору соединения примера 30а) (5,00 г, 14,60 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз Н₂О и гексанами с получением смеси соединения примера 30Ь) и указанного в заголовке соединения. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (80% ЯНЮАс (водный), рН 6,8) с получением указанного в заголовке соединения (263 мг, 6%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 13,11 (с, 1Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 6,91 (дт, 1=10,93, 2,37 Гц, 1Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,07 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,34 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

69Ь) Этил 2-[(2-хлорфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (31 мг, 0,78 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 69а) (100 мг, 0,31 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,04 мл, 0,31 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 25-55% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 50%).

- 50 017112 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 7,47-7,54 (м, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 6,91 (дт, 1=11,05, 2,31 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 1=6,82 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

69с) №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (29 мг, 0,30 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 69Ь) (66 мг, 0,15 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 86%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 6,95 (дт, 1=11,05, 2,31 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).

Пример 70. №{[2-(2-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

70а) Этил 2-(2-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 46а), 125 мг, 0,55 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (5 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (55 мг, 0,138 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли 2-фенилбензилбромид (101 мкл, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (3 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (10-100% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения, этил 2-(2-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (126 мг, 0,32 ммоль, 58% выход), в виде бледно-желтого масла, которое использовали сразу на следующей стадии.

МС (Е8⁺) т/е 393 [М+Н]⁺.

70Ь) №{[2-(2-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли продукт примера 70а) (0,125 г, 0,318 ммоль) и натриевую соль глицина (0,046 г, 0,477 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и подкисляли 1н. НС1. Гелеобразный водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 25-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (84,0 мг, 0,199 ммоль, 62% выход) в виде не совсем белого порошка.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 15,83 (с, 1Н), 12,94 (с, 1Н), 10,09 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,29-7,50 (м, 7Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,13 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 422 [М+Н]⁺.

- 51 017112

Пример 71. Ν-{ [2-(3-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

71а) Этил 2-(3 -бифенилилметил)-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 46а), 0,125 г, 0,55 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (5 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,055 г, 0,138 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли 3-фенилбензилбромид (0,137 г, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (10-100% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения, этил 2-(2-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилата (125 мг, 0,32 ммоль, 58% выход), в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали сразу на следующей стадии.

МС (Е8⁺) т/е 393 [М+Н]⁺.

71Ь) №{[2-(3-Бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

В 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли продукт примера 18а) (0,125 г, 0,318 ммоль) и натриевую соль глицина (0,046 г, 0,477 ммоль) в метоксиэтаноле (2 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл), подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 25-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения (94,0 мг, 0,223 ммоль, 70% выход) в виде не совсем белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,97 (ушир.с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,547,70 (м, 4Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,37 (тт, 1=7,33, 1,26 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 422 [М+Н]⁺.

Пример 72. №({6-(1,1-Диметилэтил)-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

72а) Этил 6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (42 мг, 1,05 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (100 мг, 0,416 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (1,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 1-(бромметил)-2-толуол (0,06 мл, 0,45 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 10-25% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,57 (с, 1Н), 7,05-7,23 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,23-1,31 (м, 12Н).

- 52 017112

72Ь) №({6-(1,1-Диметилэтил)-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (37 мг, 0,38 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 72а) (66 мг, 0,19 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и очищали осаждением из смеси СН2С12/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (54 мг, 75%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,99 (с, 1Н), 10,31 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,07-7,23 (м, 4Н), 5,25 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н)

Пример 73. №[(6-(3,5-Дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

73а) Этил 6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (33,8 мг, 0,844 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 30Ь) (100 мг, 0,338 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (0,05 мл, 0,328 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 30-70% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 65%).

' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,79 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,39-7,46 (м, 2Н), 7,36 (тт, 1=9,25, 2,37 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

73Ь) №[(6-(3,5-Дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (40 мг, 0,412 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 73а) (94 мг, 0,207 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39 мг, 39%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,03 (с, 1Н), 10,07-10,18 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,47-7,59 (м, 3Н), 7,41 (тт, 1=9,32, 2,31 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

Пример 74. №({6-(3,5-Дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил}карбонил)глицин.

74а) Этил 6-(3,5-дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (34 мг, 0,850 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 30Ь) (100 мг, 0,338 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,5-дифторбензилбромид (0,044 мл, 0,338 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили

- 53 017112 (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 30-70% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 69%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 7,42-7,51 (м, 2Н), 7,37 (тт, 1=9,32, 2,31 Гц, 1Н), 7,19 (тт, 1=9,47, 2,40 Гц, 1Н), 7,01-7,11 (м, 1=14,91, 6,57, 2,27 Гц, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

№({6-(3,5-Дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-474Ь) пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (45 мг, 0,464 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 74а) (98 мг, 0,232 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией' из горячего СН₂С1₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (53 мг, 51%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 13,01 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,41 (тт, 1=9,25, 2,37 Гц, 1Н), 7,19 (тт, 1=9,47, 2,27 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

Пример 75. Ν-[(6-( 1,1 - Диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

он

75а) Этил 6-(1,1 -диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (41,6 мг, 1,041 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (100 мг, 0,416 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (99 мг, 0,416 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 10-25% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (129 мг, 78%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,72 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,20-1,32 (м, 12Н).

75Ь) №[(6-(1,1-Диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (61 мг, 0,629 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 75а) (125 мг, 0,314 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта в виде желтовато-коричневой смолы. Смолу фильтровали и промывали Н2О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего СН₂С1₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (103 мг, 77%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,98 (с, 1Н), 10,23 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н),

1,28 (с, 9Н).

Пример 76. Ν-{[2-(1,3-Бензотиазол-2-илметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

76а) Этил 2-( 1,3 -бензотиазол-2-илметил)-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (53 мг, 1,326 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (120 мг, 0,530 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали

- 54 017112 до 0°С и добавляли 2-(бромметил)-1,3-бензотиазол (112 мг, 0,491 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 35-60% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (61 мг, 0,163 ммоль, 31%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,48 (с, 1Н), 8,05-8,11 (м, 1Н), 7,97-8,02 (м, 1Н), 7,52 (ддд, 1=8,21, 7,20, 1,26 Гц, 1Н), 7,44 (тд, 1=7,58, 1,26 Гц, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,20 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

76Ь) Ν-{ [2-( 1,3 -Бензотиазол-2-илметил)-5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (29 мг, 0,299 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 76а) (56 мг, 0,150 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂0. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂0 и гексанами. Продукт очищали осаждением из смеси СН2С12/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (41 мг, 68%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 3,14-3,29 (м, 1Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 7,96-8,04 (м, 1Н), 8,06-8,12 (м, 1Н), 10,07 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 16,06 (с, 1Н).

Пример 77. №[(6-(1,1-Диметилэтил)-2-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

77а) Этил 6-(1,1-диметилэтил)-2-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (46 мг, 1,150 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 45с) (110 мг, 0,458 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-фтор-2-(трифторметил)бензилбромид (118 мг, 0,458 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂0 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (810₂, 25-50% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (136 мг, 71%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,71 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=9,35, 2,78 Гц, 1Н), 7,54 (тд, 1=8,53, 2,65 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,72, 5,43 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,24 (с, 9Н).

77Ь) №[(6-(1,1-Диметилэтил)-2-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (27 мг, 0,365 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 77а) (75 мг, 0,180 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали, затем снова растворяли в 1н. растворе №ЮН в смеси Ме0Н/ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли Н2О. К осажденному продукту добавляли 1н. НС1 и продукт фильтровали в виде желтовато-коричневой смолы. Смолу растворяли в горячем СН2С12 и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 75%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 10,23 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=9,09, 2,78 Гц, 1Н), 7,53 (тд, 1=8,46, 2,78 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,59, 5,31 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,26 (с, 9Н).

- 55 017112

Пример 78. Ν-{ [2-[(2-Бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

78а) Этил 2-[(2-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 46а), 3 г, 13,26 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (50 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,796 г, 19,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли 2-бромбензилбромид (3,31 г, 13,26 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (10 мл) и смесь разбавляли водой (30 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), органические слои объединяли и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество растирали в эфире и фильтровали. Твердое вещество представляло собой 100% исходные вещества (1 г). Фильтрат очищали колоночной флэш-хроматографией (10-100% смесь этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения, этил 2-[(2-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (1,3 г, 2,96 ммоль, 22,32% выход), в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,33 (ушир.с, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,08, 1,26 Гц, 1Н), 7,35 (тд, 1=7,52, 1,14 Гц, 1Н), 7,25 (тд, 1=7,58, 1,77 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 396 [М+Н]⁺.

78Ь) №{[2-[(2-Бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил

2-[(2-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (1,2 г, 3,04 ммоль) и натриевую соль глицина (0,589 г, 6,07 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (8 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1 с получением не совсем белого осадка, который отделяли фильтрованием и промывали водой, гексанами и эфиром с получением №{[2-[(2-бромфенил)метил]-5-гидрокси6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (1,06 г, 2,499 ммоль, 82% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,94 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=7,83, 1,26 Гц, 1Н), 7,35 (тд, 1=7,52, 1,14 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=7,58, 1,77 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,14 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 425 [М+Н]⁺.

Пример 79. Ν-{ [2-[(3-Бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Вг

79а) Этил 2-[(3 -бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 46а), 3 г, 13,26 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (50 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,796 г, 19,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем охлаждали до 0°С и добавляли 3-бромбензилбромид (3,31 г, 13,26 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (10 мл), смесь разбавляли водой (30 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), органические слои объединяли и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (10-100% смесь этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения, этил 2-[(3-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (890 мг, 1,801 ммоль, 13,58% выход), в виде бледно-желтого твердого

- 56 017112 вещества. Выделенный продукт представлял собой смесь 5:1 желаемого моноалкилированного соединения к бис-алкилированному соединению (4-О-бензил) (ЖХМС=564).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 12,33 (с, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н),

4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 396 [М+Н]⁺.

79Ь) №{[2-[(3-Бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

2-[(3-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (700 мг, 1,771 ммоль) и натриевую соль глицина (172 мг, 1,771 ммоль) в метоксиэтаноле (8 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1 с получением не совсем белого осадка, который отделяли фильтрованием и промывали водой, гексанами и эфиром с получением №{[2-[(3-бромфенил)метил]-5гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (270 мг, 0,636 ммоль, 35,9% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,50 (дт, 1=7,58, 1,77 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,28 (ддд, 1=7,71, 1,39, 1,26 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,19 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,20 (д, 1=7,07 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 425 [М+Н]⁺.

Пример 80. №[(6-[3-(Этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил }-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.____________ он

СР,

80а) Этил 6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (24 мг, 0,600 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 69а) (78 мг, 0,242 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (58 мг, 0,243 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и Е1ОАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 25-50% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 89%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,79 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 6,91 (дт, 1=10,86, 2,27 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

80Ь) №[(6-[3-(Этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

Натриевую соль глицина (41 мг, 0,422 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 80а) (101 мг, 0,210 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего Е1ОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (77 мг, 72%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 13,01 (с, 1Н), 10,15 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 6,95 (дт, 1=10,93, 2,37 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,05 (кв, 1=6,91 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).

- 57 017112

Пример 81. Ν-{ [5-Гидрокси-6-( 1-метилэтил)-2-({4-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил}метил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 31 мг, 0,073 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (22,16 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (30,3 мг, 0,219 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин, разбавляли водой (4 мл) и подкисляли 1н. НС1 (1 мл), затем фильтровали для удаления какого-либо остатка с последующей очисткой ВЭЖХ (ОО8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, Ν-{ [5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-2-({4-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил] фенил}метил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (23 мг, 0,036 ммоль, 49,7% выход), в виде белого порошка ТФУК-соли соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,87 (с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,53 (дд, 1=10,23, 6,44 Гц, 2Н), 2,99-3,26 (м, 5Н), 2,85 (с, 3Н), 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 521 [М+Н]⁺.

Пример 82. №({2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

г

82а) Этил 2-[(3,5-дифторфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (23 мг, 0,575 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 69а) (75 мг, 0,233 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,5-дифторбензилбромид (0,030 мл, 0,232 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли Н2О с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 25-50% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (66 мг, 63%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ м.д. 7,19 (тт, 1=9,44, 2,31 Гц, 1Н), 7,00-7,13 (м, 4Н), 6,93 (дт, 1=11,12,

2,27 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,07 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

82Ь) №({2-[(3,5-Дифторфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин.

Натриевую соль глицина (27 мг, 0,278 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 82а) (63 мг, 0,141 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего Е1ОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15 мг, 22%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,01 (с, 1Н), 10,16 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (м, 3Н), 7,057,14 (м, 2Н), 6,97 (дт, 1=11,05, 2,31 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,34 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).

- 58 017112

Пример 83. №{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-({4-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил]фенил}метил)-2,3 -дигидро -4-пиридазинил] карбонил } глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 31 мг, 0,073 ммоль), 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (21,13 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (30,3 мг, 0,219 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Смесь продуктов, контролируемую ТСХ, очищали ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)). Однако продукт отсутствовал и был обнаружен в водном экстракте, 100% чистоты, который упаривали с получением указанного в заголовке соединения, №{[5-гидрокси-6-(-метилэтил)-3-оксо2-({4-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил]фенил}метил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (26 мг, 0,049 ммоль, 66,7% выход), в виде его ТФУК-соли.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 10,18 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,80 (ушир.с, 2Н), 8,21 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,09 (дд, 1=5,31, 1,01 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 3,13-3,29 (м, 5Н), 1,22 (д, 1=7,07 Гц, 6Н).

МС (Е3⁺) т/е 507 [М+Н]⁺.

Пример 84. №{[2-{[4-(2,6-Дифтор-4-пиридинил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо2,3-дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(4-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 31 мг, 0,073 ммоль), 2,6-дифторпиридин-4-бороновую кислоту (11,61 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (30,3 мг, 0,219 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл), подкисляли 1н. НС1 (1 мл) и разбавляли метанолом (2 мл), затем фильтровали для удаления какого-либо остатка с последующей очисткой ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[2-{[4-(2,6-дифтор-4-пиридинил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-

3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (15 мг, 0,033 ммоль, 44,8% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 15,91 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,17 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,57 (с, 2Н), 7,45 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,20 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е3⁺) т/е 459 [М+Н]⁺.

- 59 017112

Пример 85. Ν-{ [5-Гидрокси-6-( 1-метилэтил)-2-({4-[2-(метилокси)-4-пиридинил] фенил}метил)-3оксо -2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

.он

Ν,

В 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли Ν-{[2-[(4бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 61, 31 мг, 0,073 ммоль), [2-(метилокси)-4-пиридинил]бороновую кислоту (11,18 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (30,3 мг, 0,219 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и подкисляли 1н. НС1 (1 мл), затем фильтровали для удаления какого-либо остатка с последующей очисткой ВЭЖХ (ОЭ8диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-({4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]фенил}метил)-3оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (15 мг, 0,031 ммоль, 43,1% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 15,89 (с, 1Н), 12,96 (ушир.с, 1Н), 10,18 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 1=5,43, 1,39 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,19 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 453 [М+Н]⁺.

Пример 86. М{[2-[(4'-Фтор-2-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

.он

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(2-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), мг, 0,177 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (24,74 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг, 0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[2-[(4'-фтор-2бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (42 мг, 0,095 ммоль, 53,5 % выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 15,83 (с, 1Н), 12,95 (с, 1Н), 10,08 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,44 (ддд, 1=11,94, 5,37, 2,91 Гц, 2Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,07 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,13 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,12 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 440 [М+Н]⁺.

Пример 87. Ν-{ [2-[(2,4-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

- 60 017112

87а) Этил 2-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (46 мг, 1,150 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (105 мг, 0,464 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,4-дифторбензилбромид (0,06 мл, 0,468 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли ЕЮАс и Н₂О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 15-35% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (132 мг, 81%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,30 (с, 1Н), 7,33 (тд, 1=8,59, 6,82 Гц, 1Н), 7,26 (ддд, 1=10,29, 9,54, 2,65 Гц, 1Н), 7,03-7,11 (м, 1=8,56, 8,56, 2,59, 1,01 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,14 (кв.кв, 1=6,95, 6,80 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

87Ь) Ν-{ [2-[(2,4-Дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (71 мг, 0,732 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 87а) (128 мг, 0,363 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего Е1ОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 44%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 15,90 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,14 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=8,53, 6,69 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 1=10,42, 9,41, 2,65 Гц, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1=8,53, 8,53, 2,53, 0,88 Гц, 1Н),

5,27 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 1,16 (д, 1=7,07 Гц, 6Н).

Пример 88. Ν-{ [2-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

88а) Этил 2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (46 мг, 1,150 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (105 мг, 0,464 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (0,07 мл, 0,481 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 15-35% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (136 мг, 76%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 12,35 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

88Ь) №{[2-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (68,0 мг, 0,701 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 88а) (135 мг, 0,350 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали, затем очищали перекристаллизацией из горячего ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (81 мг, 56%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,13 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,18 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

- 61 017112

Пример 89. №({5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(4'-нитро-2-бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-

4-пиридазинил}карбонил)глицин.

ОН

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(2-бромфенил)метил]-

5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), 75 мг, 0,177 ммоль), (4-нитрофенил)бороновую кислоту (29,5 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг, 0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл), подкисляли 1н. НС1 (1 мл) и разбавляли метанолом (2 мл), затем фильтровали для удаления какого-либо остатка с последующей очисткой ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №({5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(4'-нитро-2-бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4- пиридазинил}карбонил)глицина (41 мг, 0,087 ммоль, 49,2% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,04 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,27 (ддд, 1=9,03, 2,40, 2,21 Гц, 2Н), 7,69 (ддд, 1=9,03, 2,40, 2,21 Гц, 2Н), 7,37-7,48 (м, 2Н), 7,20-7,34 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,10 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,09 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 467 [М+Н]⁺.

Пример 90. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4'-(трифторметил)-2-бифенилил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.

.он

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(2-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), 75 мг, 0,177 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (33,6 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг, 0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №[(5-гидрокси-6-(1метилэтил)-3-оксо-2-{[4'-(трифторметил)-2-бифенилил]метил}-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицина (44 мг, 0,081 ммоль, 45,8% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,81 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 10,05 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,35-7,49 (м, 2Н), 7,21-7,35 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,09 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,09 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 490 [М+Н]⁺.

Пример 91. №{[2-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

.он

С1

- 62 017112

91а)

Этил 2-[(2,3 -дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (44 мг, 1,100 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (100 мг, 0,442 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,3-дихлорбензилбромид (106 мг, 0,442 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли Н2О, с последующим добавлением 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Продукт отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 15-40% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (130 мг, 76%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,38 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=7,71, 1,39 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,11 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

91Ь)

Ν-{ [2-[(2,3 - Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (35 мг, 0,361 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 91а) (90 мг, 0,234 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ЩО с последующим добавлением 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали несколько раз ШО и гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (72 мг, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,96 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,11 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=7,83, 1,26 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 92. 2'-{ [5-{ [(Карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)пиридазинил]метил}-4-бифенилкарбоновая кислота.

.он

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(2-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), 75 мг, 0,177 ммоль), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (29,3 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг, 0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения,

2'-{[5-{[(карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)-пиридазинил]метил}-4-бифенилкарбоновой кислоты (непредпочтительное название) (30 мг, 0,064 ммоль, 36,1% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,82 (с, 1Н), 12,99 (ушир.с, 2Н), 10,06 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (дт, 1=4,36, 2,24 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,06 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,11 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,10 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 466 [М+Н]⁺.

Пример 93. №[(5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-{[2'-(метилокси)-2-бифенилил]метил}-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин.___________________ .он

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(2-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), 75 мг, 0,177 ммоль), 2-метоксифенилбороновую кислоту (26,9 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг,

- 63 017112

0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), подкисляли 1н. ΗΟ (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №[(5-гидрокси-6-(1метилэтил)-2-{[2'-(метилокси)-2-бифенилил]метил}-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицина (40 мг, 0,088 ммоль, 49,6% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 15,80 (с, 1Н), 12,99 (ушир.с, 1Н), 10,09 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,267,39 (м, 3Η), 7,04-7,19 (м, 4Н), 6,98 (тд, 1=7,45, 0,76 Гц, 1Н), 5,00-5,16 (м, ротомеры, 2Н), 4,06 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Η), 3,08 (м, 1Н), 1,03-1,13 (м, ротомеры, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 452 [М+Н]⁺.

Пример 94. №{[2-[(4-Хлор-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

94а) Этил 2-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (44 мг, 1,100 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (100 мг, 0,442 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 4-хлор-2-фторбензилбромид (99 мг, 0,442 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. ΗΟ. Затем добавляли ШО и ЕЮЛс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 15-35% смесь ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (124 мг, 76%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 12,32 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1=9,73, 1,14 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,14 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,12 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

94Ь) №{[2-[(4-Хлор-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (49 мг, 0,505 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 94а) (94 мг, 0,255 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ШО. Раствор фильтровали и добавляли 1н. ΗΟ для осаждения продукта. Продукт фильтровали и очищали перекристаллизацией из горячего ΕΐОΗ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-'₆) δ м.д. 15,92 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,12 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=9,98, 1,89 Гц, 1Н), 7,22-7,36 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,16 (кв ц, 1=6,85, 6,69 Гц, 1Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Η).

Пример 95. Ν-{ [2-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

95а) Этил 2-[(2,5-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (44 мг, 1,100 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (100 мг, 0,442 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,5-дихлорбензилбромид (106 мг, 0,442 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. ΗΟ. Реакционную смесь разбавляли ШО и ЕЮЛс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, суши

- 64 017112 ли (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1535% смесь Е1ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (122 мг, 0,317 ммоль, 72%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,40 (с, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (кв.кв, 1=7,07, 6,82 Гц, 1Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

95Ь) №{[2-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (41 мг, 0,422 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 95а) (82 мг, 0,213 ммоль) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и очищали перекристаллизацией из горячего Е1ОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, 19%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,95 (с, 1Н), 12,97 (с, 1Н), 10,11 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,14 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 96. Ν-{ [2-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

96а) Этил 2-[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

Гидрид натрия (50 мг, 1,250 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 14а) (113 мг, 0,499 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (3 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2,4-дихлорбензилбромид (0,07 мл, 0,501 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Реакционную смесь разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 1530% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, 47%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,36 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,34, 2,27 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,14 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

96Ь) №{[2-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (44 мг, 0,453 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 96а) (88 мг, 0,228 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали несколько раз Н₂О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (43 мг, 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 15,94 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,12 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,34, 2,27 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,14 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

Пример 97. №{[2-[(4'-Амино-2-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-

4-пиридазинил] карбонил } глицин.

В колбу для встряхивателя Парра добавляли №({5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(4'-нитро-2бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин (пример 89, 65 мг, 0,139 ммоль)

- 65 017112 и палладий-на-углероде (7,41 мг, 0,070 ммоль) в метаноле (10 мл) и этилацетате (2,500 мл) в атмосфере азота. Смесь помещали во встряхиватель Парра при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм на 1 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления палладия-на-углероде, с последующим удалением растворителя на роторном испарителе и очисткой ВЭЖХ (ОЭЗ-диоксид кремния, градиент смеси 10-85% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[2-[(4'-амино-2бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (29 мг, 0,063 ммоль, 45,3 % выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,86 (с, 1Н), 10,11 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,19-7,36 (м, 5Н), 7,05 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,16 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,15 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 437 [М+Н]⁺.

Пример 98. Ν-{ [2-Циклогексил-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

98а) Этил-2-(циклогексилгидразоно)-3-метилбутаноат.

Этил 3-метил-2-оксобутаноат (1 мл, 6,78 ммоль) и ΌΒυ (1,23 мл, 8,16 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида циклогексилгидразина (1,23 г, 8,16 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли Н₂О и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали 1н. НС1 (2х) и насыщенным раствором соли. Раствор сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 5-20% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,21 г, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 9,94 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,16-3,31 (м, 1=13,89, 9,35, 4,80 Гц, 1Н), 2,82 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,78-1,92 (м, 2Н), 1,46-1,73 (м, 3Н), 1,26-1,38 (м, 4Н), 1,24 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,08-1,21 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

98Ь) Этил-2-{циклогексил-[3-(этилокси)-3-оксопропаноил]гидразоно }-3-метилбутаноат.

ΌΒυ (0,35 мл, 2,322 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 98а) (0,51 г, 2,122 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли этилмалонилхлорид (0,32 мл, 2,374 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Затем добавляли 1н. НС1 и раствор разбавляли Н2О и ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 10-25% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением смеси указанного в заголовке соединения и циклизованного продукта 55с) (126 мг, 13%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 355,2, 309,2 (МН⁺).

98с) Этил 2-циклогексил-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

ΌΒυ (0,06 мл, 0,398 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 98Ь) (92 мг, 0,260 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли Н₂О и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 10-20% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (36 мг, 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 12,06 (с, 1Н), 4,66 (тт, 1=11,37, 4,04 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,51-1,89 (м, 7Н), 1,29-1,44 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,08-1,22 (м, 1Н).

98б) Ν-{ [2-Циклогексил-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пириадзинил]карбонил}глицин.

Натриевую соль глицина (19 мг, 0,196 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 98с) (30 мг, 0,097 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и промывали Н2О и гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг, 73%).

- 66 017112

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 15,77 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н), 10,35 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 4,67-4,83 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,18 (септ, 1=6,86 Гц, 1Н), 1,55-1,91 (м, 7Н), 1,31-1,48 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,14-1,25 (м, 1Н).

Пример 99. Ν-{ [2-Циклогексил-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

ОН О ό

99а) Этил-2-(циклогексилгидразоно)-3,3-диметилбутаноат.

К раствору триметилпировиноградной кислоты (0,6 г, 2,77 ммоль) в МТВЕ (4,0 мл) добавляли ΌΒυ (0,58 мл, 3,85 ммоль) с последующим добавлением бромэтана (0,5 мл, 6,70 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 10% NаНСОз (водный раствор). Слои разделяли и органический слой промывали снова 10% NаНСОз (водный раствор). Водный слой экстрагировали Е1₂О несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Образовавшееся масло растворяли в этаноле (5,0 мл) и к раствору добавляли гидрохлорид циклогексилгидразина (0,500 г, 3,32 ммоль) и ΌΒυ (0,500 мл, 3,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 5-15% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,403 г, 57%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 9,32 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 4,20 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,08-3,26 (м, 1Н), 1,79-1,94 (м, 2Н), 1,48-1,74 (м, 3Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,22-1,37 (м, 5Н), 1,15 (с, 9Н).

99Ь) Этил-2-{ циклогексил-[3-(этилокси)-3-оксопропаноил] гидразоно }-3,3-диметилбутаноат.

ΌΒυ (0,21 мл, 1,393 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 99а) (0,323 г, 1,270 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем температуру реакционной смеси снижали до 0°С и добавляли этилмалонилхлорид (0,19 мл, 1,410 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 1н. НС1. Раствор разбавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 5-25% смесь ЕЮАс/гексаны) с получением смеси указанного в заголовке соединения и циклизованного продукта 56с) (197 мг, 42%).

ЖХМС (Е8⁺) т/ζ 369,0, 323,0 (МН⁺).

99с) Этил 2-циклогексил-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

ΌΒυ (0,11 мл, 0,730 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 99Ь) (173 мг, 0,470 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали, добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта в виде желтоватокоричневой смолы. Смолу фильтровали и промывали Н2О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (103 мг, 77%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 12,39 (с, 1Н), 4,65 (тт, 1=11,49, 3,79 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,52-1,87 (м, 7Н), 1,33-1,44 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,06-1,21 (м, 1Н).

99й) Ν-{ [2-Циклогексил-6-(1,1 -диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин.

Натриевую соль глицина (58 мг, 0,598 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 99с) (97 мг, 0,301 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н2О. Раствор фильтровали и добавляли 1н. НС1 для осаждения продукта. Продукт фильтровали и растворяли в СН2С12. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли гексаны. Продукт фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (79 мг, 75%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 16,27 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н), 10,45 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 4,66-4,83 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,57-1,89 (м, 7Н), 1,36-1,52 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,05-1,30 (м, 1Н).

- 67 017112

Пример 100. Ν-{ [5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-({3-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3-пиридинил]фенил}метил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(3-бромфенил)метил]-

5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 79, 31 мг, 0,073 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (22,16 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (303 мг, 2,192 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и подкисляли 1н. НС1 (1 мл), затем фильтровали для удаления какого-либо остатка с последующей очисткой ВЭЖХ (ΘΌδ-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-({3-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]фенил}метил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (32 мг, 0,048 ммоль, 65,7% выход), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,98 (ушир.с, 1Н), 10,18 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,42 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,52 (д, 1=10,36 Гц, 2Н), 3,00-3,26 (м, 5Н), 2,86 (д, 1=4,04 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 521 [М+Н]⁺.

Пример 101. Ν-{ [5-Г идрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2-({3-[2-( 1 -пиперазинил)-4-пиридинил]фенил } метил)-2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

ΑγΑ⁰ чА ⁰

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли №{[2-[(3-бромфенил)метил]5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 79, 31 мг, 0,073 ммоль), 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (21,13 мг, 0,073 ммоль), карбонат калия (30,3 мг, 0,219 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,53 мг, 2,192 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и подкисляли 1н. НС1. Затем смесь фильтровали для удаления остаточных солей и очищали ВЭЖХ (ΘΌδ-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)). Указанное в заголовке соединение, Ν-{[5гидрокси-6-(1-метилэтил)-3 -оксо-2-({3-[2-( 1-пиперазинил)-4-пиридинил] фенил}метил)-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин (22 мг, 0,034 ммоль, 46,2% выход), получали в виде белой твердой ТФУК-соли.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 15,88 (с, 1Н), 12,90 (ушир.с, 1Н), 10,17 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,75 (ушир.с, 2Н), 8,22 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,01 (дд, 1=5,31, 1,01 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,75-3,84 (м, 4Н), 3,13-3,27 (м, 5Н), 1,21 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 507 [М+Н]⁺.

- 68 017112

Пример 102. №{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-({2-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил]фенил } метил)-2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

5- гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин (пример 78Ь), 75 мг,

0,177 ммоль), 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (51,1 мг,

0,177 ммоль), карбонат калия (73,3 мг, 0,530 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,500 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и 1н. НС1 (1 мл). Затем смесь фильтровали для удаления остаточных солей и очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-75% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)). Указанное в заголовке соединение, Ν-ί'15-гидрокси-

6- (1 -метилэтил)-3-оксо-2-({2-[2-(1-пиперазинил)-4 -пиридинил] фенил } метил)-2,3-дигидро -4пиридазинил]карбонил}глицин (52 мг, 0,083 ммоль, 47,0% выход), получали в виде белого твердого вещества (ТФУК-соли) после растирания в эфире.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,83 (с, 1Н), 13,02 (ушир.с, 1Н), 10,07 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,79 (ушир.с, 2Н), 8,19 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=5,68, 3,41 Гц, 2Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=5,43, 3,66 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,69-3,85 (м, 4Н), 3,20 (ушир.с, 4Н), 3,12 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 507 [М+Н]⁺.

Пример 103. 2,2'-{{ 1-[(2-Хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3,5-диил}бис-[(оксометандиил)имино]}диуксусная кислота.

103а) Диэтил 4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидро-3,5-пиридазиндикарбоксилат.

Диэтилкетомалонат (5 мл, 32,8 ммоль) и каталитическую АсОН (0,45 мл, 7,86 ммоль) добавляли к раствору этил-3-гидразино-3-оксопропионата (5,75 г, 39,3 ммоль) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1 (2х). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Масло растворяли в этаноле (60 мл) и добавляли ΌΒυ (7,4 мл, 49,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли Н2О с последующим добавлением 6н. НС1 для осаждения продукта. Суспензию охлаждали до 0° и выдерживали при стоянии в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз Н₂О и гексанами. Продукт очищали перекристаллизацией из горячего ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,73 г, 21%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,53 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

103Ь) Диэтил 1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидро-3,5-пиридазиндикарбоксилат.

Гидрид натрия (273 мг, 6,83 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 103а) (700 мг, 2,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) при 0°С. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру снижали до 0°С и добавляли 2-хлорбензилбромид (0,36 мл, 2,77 ммоль). Температуру реакции доводили до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч с последующим добавлением 1н. НС1. Затем добавляли Н₂О и ЕЮАс и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (8Ю₂, 0-5% смесь МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (681 мг, 66%).

- 69 017112

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,24-7,42 (м, 2Н), 7,03-7,15 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,33 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

103с) 2,2'-{{1-[(2-Хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3,5-диил}-бис[(оксометандиил)имино]}диуксусная кислота.

Натриевую соль глицина (175 мг, 1,799 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 103Ь) (571 мг, 1,500 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли Н20 с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали, затем снова растворяли в ДМСО. Продукт очищали ВЭЖХ (10-85% смесь АС№Ъ₂0) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, 2%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 16,26 (с, 1Н) 12,99 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н), 10,00 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,71, 1,39 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,95 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

Пример 104. №{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

I он о Α/Χ-γθπ о

104а) Этил-3-метил-2-[(2,2,2-трифторэтил)гидразоно]бутаноат.

В пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил-3-метил-2-оксобутират (2,212 г, 15,34 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилгидразин (2,5 г, 15,34 ммоль) в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (25 мл), органический слой отделяли. После еще одной экстракции органические слои объединяли, сушили Мд80₄, фильтровали, затем упаривали с получением прозрачного масла. Неочищенное масло очищали колоночной флэшхроматографией (5%-25% смесь ЕЮАс: гексаны) с получением продукта в виде прозрачного масла, этил3-метил-2-[(2,2,2-трифторэтил)гидразоно]бутаноата (2,55 г, 10,51 ммоль, 68,5% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 10,07 (с, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,92 (д.кв, 1=8,88, 5,18 Гц, 2Н), 2,91 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,35 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 241 [М+Н]⁺.

104Ь) Этил-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-4пиридазинкарбоксилат.

В пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил-3-метил-2-[(2,2,2-трифторэтил)гидразоно]бутаноат (2,5 г, 10,41 ммоль) и этилмалонилхлорид (1,539 мл, 11,45 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь упаривали с получением желтого масла. Неочищенное масло ресуспендировали в 1,4-диоксане (20 мл)и добавляли ΌΒυ (1,726 мл, 11,45 ммоль). Раствор подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 6н. НС1. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (5-25% смесь ЕЮАс:гексаны). Желаемый продукт не отделялся, но присутствовал, как было показано ЖХМС, и продукт переносили на следующую стадию, этил-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (50 мг, 0,162 ммоль, 1,559% выход).

МС (Е8⁺) т/е 309 [М+Н]⁺.

104с) №{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин.

В 20-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил-5-гидрокси-6-(1метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (35 мг, 0,114 ммоль) и натриевую соль глицина (27,5 мг, 0,284 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1 с получением не совсем белого осадка, который отделяли фильтрованием и промывали водой, гексанами и эфиром с получением №{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (21 мг, 0,062 ммоль, 54,3% выход).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 16,25 (ушир.с, 1Н), 13,01 (ушир.с, 1Н), 10,01 (т, 1=5,68 Гц, 1Н),

4,95 (кв, 1=9,01 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,12-3,25 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 338 [М+Н]⁺.

- 70 017112

Пример 105. №({2-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[(этилокси)карбонил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин.

Натриевую соль глицина (175 мг, 1,799 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 103Ь) (571 мг, 1,500 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли Н20 с последующим добавлением 1н. НС1 для осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывали, затем снова растворяли в ДМСО. Продукт очищали ВЭЖХ (10-85% смесь АС№Ч₂0) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (75 мг, 12%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 13,01 (с, 1Н), 9,96 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,71, 1,39 Гц, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1=7,58, 1,52 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,10 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

Продукт 106. Ν-{ [2-{ [2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо2,3-дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин.

106а) Этил 2-{ [2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

К раствору этил 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (пример 14а), 0,5 г, 2,210 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (50 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (0,133 г, 3,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждали до 0°С и порциями добавляли 1-(бромметил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензол (0,568 г, 2,210 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, затем реакцию гасили 1н. НС1 (2 мл) и смесь разбавляли водой (10 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), органические слои объединяли и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (5-100% смесь этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения, этил 2-{[2-фтор-4(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (335 мг, 0,749 ммоль, 33,9% выход), в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 12,36 (с, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,15 (септ, 1=6,78 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 403 [М+Н]⁺.

106Ь) Ν-{ [2-{ [2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил 2-{ [2-фтор-4(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (275 мг, 0,684 ммоль) и натриевую соль глицина (166 мг, 1,709 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенная реакционная смесь становилась фиолетово-голубой. Смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1. Затем водный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл), органическую фазу сушили над Мд80₄, фильтровали и растворители удаляли выпариванием. Неочищенное голубое масло очищали ВЭЖХ (0Э8-диоксид кремния, градиент смеси 25-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[2-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (45 мг, 0,103 ммоль, 15,11% выход), в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 15,94 (с, 1Н), 12,97 (ушир.с, 1Н), 10,09 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=10,11 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,49 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,09 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,17 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,17 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 432 [М+Н]⁺.

- 71 017112

Пример 107. №{[5-Гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (пример 14а), 55 мг, 0,243 ммоль) и натриевую соль глицина (59,0 мг, 0,608 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при 130°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1. Затем водный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл), органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли выпариванием. Неочищенное масло очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 25-95% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[2-{[2-фтор-4(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицина (45 мг, 0,175 ммоль, 71,8% выход), в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 15,74 (ушир.с, 1Н), 13,07 (с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,14 (септ, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,17 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).

МС (Е8⁺) т/е 256 [М+Н]⁺.

Пример 108. №{[5-Гидрокси-6-(1Н-индол-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил 1Н-индол-3-ил(оксо)ацетат (1 г, 4,60 ммоль) и этилмалонилгидразин (0,807 г, 5,52 ммоль) в этаноле (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь упаривали с получением желтого масла. Неочищенное масло ресуспендировали в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли ΌΒυ (1,041 мл, 6,91 ммоль). Раствор подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин, разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 6н. НС1 для образования осадка. Оранжевый осадок отделяли фильтрованием и сушили. Осадок, как было определено ЖХМС, содержал желаемый промежуточный сложный эфир, и его использовали в следующей реакции без очистки. В 5-миллилитровой пробирке для микроволнового нагрева смесь неочищенного промежуточного сложного эфира (50 мг, 0,167 ммоль), натриевой соли глицина (40,5 мг, 0,418 ммоль) и 2-метоксиэтанола (2 мл) кипятили с обратным холодильником при 150°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1. Затем водный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл), органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и растворители удаляли выпариванием. Неочищенное масло очищали ВЭЖХ (ОЭ8-диоксид кремния, градиент смеси 10-85% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ)) с получением указанного в заголовке соединения, №{[5-гидрокси-6-(1Н-индол-3-ил)-3оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (11 мг, 0,032 ммоль, 19,05% выход), в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 13,23 (с, 1Н), 12,99 (ушир.с, 1Н), 11,47-11,77 (м, 1Н), 10,2210,55 (м, 1Н), 8,02-8,37 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 4,16 (д, 1=5,56 Гц, 2Н).

МС (Е8⁺) т/е 329 [М+Н]⁺.

Пример 109. №{[5-Гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

109а). Этил 3-{(2Е)-2-[2-(этилокси)-2-оксо-1-(2-тиенил)этилиден]гидразино}-3-оксопропаноат.

В пробирку для микроволнового нагрева добавляли этилоксо(2-тиенил)ацетат (2 г, 10,86 ммоль) и этилмалонилгидразин (1,904 г, 13,03 ммоль) в этаноле (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь упаривали с получением желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (5-25% смесь Е1ОАс:гексаны) с получением продукта в виде прозрачного масла, этил 3-{(2Е)-2-[2-(этилокси)-2-оксо-1-(2-тиенил)этилиден]гидразино}-3-оксопропаноата (0,6 г, 1,921 ммоль, 17,69% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 11,52 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=5,05, 1,01 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=3,79,

1,01 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 4,41 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 1,33 (т, 1=7,07 Гц,

3Н), 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

МС (Е8⁺) т/е 313 [М+Н]⁺.

- 72 017112

109Ь) Этил 5-гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат.

В пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил 3-{(2Е)-2-[2-(этилокси)-2-оксо-1-(2тиенил)этилиден]гидразино}-3-оксопропаноат (600 мг, 1,921 ммоль) и карбонат калия (133 мг, 0,960 ммоль) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1 н. НС1 с образованием осадка. Осадок отфильтровывали и сушили с получением продукта, этил 5-гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилата (450 мг, 1,690 ммоль, 88% выход), в виде не совсем белого порошка.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,02 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=3,66, 1,14 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=5,05, 1,26 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=5,05, 3,79 Гц, 1Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).

МС (Е8⁺) т/е 296 [М+Н]⁺.

109с) №{[5-Гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин.

В 5-миллилитровую пробирку для микроволнового нагрева добавляли этил 5-гидрокси-3-оксо-6-(2тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинкарбоксилат (60 мг, 0,225 ммоль) и натриевую соль глицина (54,7 мг, 0,563 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) и смесь подвергали воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1н. НС1. Осадок отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения, №{[5-гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицина (30 мг, 0,101 ммоль, 44,6% выход), в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 13,41 (с, 1Н), 13,00 (с, 1Н), 10,25 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,79-7,97 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=5,05, 3,79 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=5,81 Гц, 2Н).

МС (Е8⁺) т/е 267 [М+Н]⁺.

Предшествующий уровень техники в области биологии

Следующие ссылки касаются информации о ферментах-мишенях, пролилгидроксилазах Н1Е и способах и материалах для измерения степени ингибирования указанных ферментов малыми молекулами.

М. Нпзйа, Р. Когуипеи, V. 6и^1ег, Κ.Ι. КМпкко и 1. Му11уйаг)и С11агас!еШа!юп оГ !1е Нитаи Рго1у1 4-Нубгоху1азез Т1а! Мобйу !1е Нурох1а-тбис1Ь1е Еас!ог. 1. Бю1. С1ет., 2003, 278, 30772-30780.

С. АШат, ЕС. М1сНо11з, Р.1. Ва!сйГГе, С.А. Ридй, Р.Н. Мах^е11 Т1е рго1у1 1убгоху1азе ег^утез Ла! ас! аз охудеп зепзогз геди1а!тд безйисйоп оГ 1урох1а-тбис1Ь1е Гас!ог а. Абуап. Епζуте Кеди1, 2004, 44, 75-92.

М.8. А1езепег, 1.8. 1игдепзеп, С. КозепЬегдег, С.К. 8сйоке, ЕН. Нбгзйир, С. Аагпеске, 8. Мапбпо!а,

I. Весйтапп, и.А. Еге1, С.А. Ридй, Р.1. Ка!с11ГГе, 8. Васйтапп, Р.Н. Махтеей, и К.-И. Ескагб! А1безргеаб 1урох1а-тбис1Ь1е ехргеззюп оГ ШЕ-2а ш б1зйпс! се11 рори1а!юпз оГ бгГГегеп! огдапз. ЕА8ЕВ 1., 2003, 17, 271-273.

8.1. К1аиз, С.1. Мойпеаих, Т.В. №ГГ, V. СиеМег-Рика1к I. Ьапзе!то РагоЬок, Т.А. 8ее1еу, К.С. 8!ер1епзоп Изе оГ 1урох1а-тбис1Ь1е Гас!ог а (ШЕа ) з!аЫЛегз Гог епйапсшд егу!йгоро1ез1з. РСТ Л!. Арр1. (2004), АО 2004108121 А1.

С. Аагпеске, Ζ. 2аЬоготека, 1. Киггеск, ν.Ά. Егбтапп, и. Еге1, М. А1езепег, апб К.-и. Ескагб! Э|ГГегеп!1а!1пд !1е Гипсйопа1 го1е оГ 1урох1а-тбис1Ь1е Гас!ог (ШЕ)-1а апб ШЕ-2а (ЕРА84) Ьу !1е изе оГ КИА ш!егГегепсе: егу!йгоро1е!т 1з а ШЕ-2а !агде! депе ίπ Нер3В апб Ке11у се11з. ЕА8ЕВ 1., 2004, 18, 14621464.

Относительно экспрессии ΒΟΕΝ3 см.:

К.К. Вгшск и 8.Ь. МсКшдй! А Сопзегуеб Еатйу оГ Рго1у1 4-Нубгоху1азез Т1а! МобГу ШЕ. 8с1епсе, 2001, 294, 1337-1340.

Относительно экспрессии Н[Е2а-СОЭЭ см.:

a) Р. 1аакко1а, Ό.Β. Мо1е, Υ.-М. Т1ап, М.Е Айзоп, 1. 01е1Ьег!, 8.1. Сазке11, А. уоп Кпедзйет, Н.Е. НеЬез!гей, М. Микйегр, С.1. 8сйойе1б, Р.Н. Мах^е11, С.А. Ридй, Р.1. Ка!сйГГе Тагдейпд оГ ШЕ-[а1рйа] !о !1е уоп ШрреЕЬтбаи иЬк|ш!у1а!юп Сотр1ехЬу О₂- Кеди1а!еб Рго1у1 Нубгоху1а!юп. 8с1епсе, 2001, 292, 468-472.

b) М. Гуап, К. Копбо, Н. Υаид, А. К1т, 1. Vа1^аибо, М. Ойй, А. 8а1ю, ЕМ. Азага, А.8. Ьапе, А.С. Кае1ш 1г. ШЕа Тагде!еб Гог ^Ь-Меб1а!еб Эез!гисйоп Ьу Ргойпе Нубгоху1айоп: ^рЕса^от Гог О₂8епзтд. 8с1епсе, 2001, 292, 464-468.

Относительно экспрессии νΉΕ, элонгина Ь и элонгина с см.:

А. Раизе, 8. Ьее, К.А. Аогге11, Ό.Υ.Έ С1еп, А.Н. Вигдезз, А.М. Ьшейап, Β.Ό. К1аизпег Т1е уоп Н1рре1-Ьтбаи !итог-зирргеззог депе ргобис! Гогтз а з!аЬ1е сотр1ех \νί!1ι йитап СиЬ-2, а тетЬег оГ !1е Сбс53 Гатйу оГ рго!ешз. Ргос. Νη!1. Асаб. 8сг И8А, 1997, 94, 2156-2161.

- 73 017112

Биологический анализ(ы).

Анализ Е6Ь№.

Материалы.

Н18-МВР-Е6Ь№ (6Н|кМВРАцВ1ЕСЕХ3 (1-239)) был экспрессирован в клетках Е.СоБ и очищен аффинной хроматографией на колонке с амилазой.

Биотин-УВС [6Нк8итоСу8УНБ (2-213), 6Нк8итоЕ1опд1пВ (1-118) и 6Нк8итоЕ1опдтС (1-112)] и Н|5-СВ1-Н1Е2а-СООБ (6Н|кСВ11еуН1Е2А (467-572)) экспрессировали из клеток Е.Со11.

Способ.

Су5-меченый фактор Н1Е2а СОББ и биотин-меченый УВС-комплекс использовали для определения степени ингибирования пролингидроксилазы ЕСБХ3. Катализируемое ЕСЕМ3 гидроксилирование субстрата Су5СОББ приводит к его распознаванию биотином-УВС. Добавление хелатного комплекса европий/стрептавидин (Еи/8А) приводит к сближению Ей с Су5 в продукте, что способствует обнаружению при переносе энергии. Отношение эмиссии Су5 к Ей (БАХСЕ Райо) является окончательным представлением данных, поскольку данный стандартный параметр имеет значительно меньше колебаний, чем только эмиссия Су5.

Затем образцы ингибиторов по 50 нл в ДМСО (или контроли ДМСО) помещали в 384-луночный планшет малого объема фирмы Согшпд ΝΕ8 с последующим добавлением 2,5 мкл фермента [50 мл буфера (50 мМ НЕРЕ8/50 мМ КС1)+1 мл раствора В8А 10 мг/мл в буфере+6,25 мкл раствора 10 мг/мл ЕеС1₂в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде+15,63 мкл ЕСЕМ3| или контроля [50 мл буфера+1 мл раствора 10 мг/мл В8А в буфере+6,25 мкл раствора 10 мг/мл ЕеС1₂ в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде]. После 3 мин инкубации к лункам добавляли 2,5 мкл субстрата [50 мл буфера+68,6 мкл биотин-УВС+70,4 мкл Ей (при 710 мкг/мл исходного раствора)+91,6 мкл Су5СОББ+50 мкл 20 мМ раствора 2-оксоглутаровой кислоты в воде+0,3 мМ СНАР8] и смесь инкубировали в течение 30 мин. Планшет помещали в прибор Регк1пЕ1тег У|е\\'1их для визуализации. Относительно экспериментов доза-ответ нормализованные данные были получены посредством АВА8Е/ХС50 с использованием уравнения у=а+(Ь-а)/(1+(10^Лх /10^лс)^лй), где а означает минимальный % активности; Ь означает максимальный % активности; с означает р1С₅₀ и й означает наклон кривой Хилла.

Величины 1С₅₀ для приведенных соединений в анализе ЕСБХ3 колебались приблизительно в 1-3200-наномолярной области. Эта область представляет собой данные, собранные на момент подачи первоначальной заявки на данное изобретение. Последнее испытание может показать отклонения в данных 1С₅₀ вследствие изменений реагентов, условий и изменений в используемом методе(ах), представленных в описании выше. Таким образом, данная область представляется как иллюстративная, а не абсолютный набор чисел.

Определение Еро-белка, продуцируемого линией клеток Нер3В, методом ЕБ18А.

Клетки Нер3В, полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС), высевали при 2х10⁴ клеток/лунка в модифицированной Дульбекко среде Игла (БМЕМ)+10% ЕВ8 в 96-луночных планшетах. Клетки инкубировали при 37°С/5% СО₂/90% влажности (стандартные условия инкубации культуры клеток). После достижения адгезии в течение ночи среду удаляли и заменяли средой БМЕМ без сыворотки, содержащей испытуемое соединение или ДМСО отрицательный контроль. После 48 ч инкубации среду из культуры клеток собирали и анализировали методом ЕБ18А для количественной оценки Еро-белка.

Определение Еро-белка, продуцируемого линией клеток Нер3В, методом А1рБаБ18А.

Клетки Нер3В, полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС), высевали при 2х10⁴ клеток/лунка в модифицированной Дульбекко среде Игла (БМЕМ)+10% ЕВ8 в 96-луночных планшетах. Клетки инкубировали при 37°С/5% СО₂/90% влажности (стандартные условия инкубации культуры клеток). После достижения адгезии в течение ночи среду удаляли и заменяли средой БМЕМ с 2% сыворотки, содержащей испытуемое соединение или ДМСО отрицательный контроль. После 48 ч инкубации среду из культуры клеток собирали и либо замораживали для более позднего анализа, либо сразу анализировали методом А1рБаБ18А для количественной оценки Еро-белка.

Величины ЕС₅₀ для приведенных соединений, определенные с использованием клеток Нер3В методами ЕБ18А и А1рБаБ18А, колебались приблизительно в 0,4-100-микромолярной области, за исключением соединения примера 26, при использовании реагентов и в условиях, описанных выше. Соединение примера 26 продемонстрировало величину ЕС₅₀, определенную методом Нер3В-ЕБ18А, выше, чем 100-микромолярная область, максимальная испытуемая концентрация. Эта область представляет собой данные, собранные на момент подачи первоначальной заявки на данное изобретение. Последнее испытание может показать отклонения в данных ЕС₅₀ вследствие изменений в реагентах, условиях и изменений в используемом методе(ах), представленных в описании выше. Таким образом, данная область представляется как иллюстративная, а не абсолютный набор чисел.

Полагают, что указанные соединения пригодны в терапии, как определено выше, и не имеют неприемлемых или неблагоприятных эффектов при использовании в соответствии с допустимым терапевтическим режимом.

- 74 017112

Приведенные выше примеры и анализ представлены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его. Объем притязаний авторов изобретения должен быть определен со ссылкой на формулу изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где К¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С_!0-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С1-С1₀-алкил-С₃-С₈-циклоалкила, С1-С1₀-алкилфенила и С1-Сю-алкилбензотиазолила;

К² означает -ОК⁹;

К³ означает Н;

К⁴ выбирают из группы, состоящей из СОИК⁷К⁸, С1-С1₀-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, фенила, индолила, тиофенила;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С10-алкила;

К⁹ означает Н;

любой атом углерода или гетероатом групп К¹, К⁴, К⁷, К⁸ является незамещенным или, где возможно, замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, фенила, галогена, -ОК¹⁰, -циано, нитро, -С(О)ОК¹⁰, пиридинила; К¹⁰ означает водород, С1-С10-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

№{[2-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-{ [5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1Н-индол-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин; №{[5-гидрокси-3-оксо-6-(2-тиенил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

или его фармацевтически приемлемая соль.

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(этилокси)карбонил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

2,2'-{{1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3,5-диил}-бис[(оксометандиил)имино]}диуксусная кислота;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(4'-амино-2-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-{ [2-циклогексил-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-{ [2-циклогексил-6-(1,1 -диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-{ [5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-2-({3-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил] фенил}метил)-3оксо -2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-({3-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил] фенил}метил)-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-({2-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил] фенил}метил)-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2,5-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

2'-{[5-{[(карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)пиридазинил]метил}-4-бифенилкарбоновая кислота;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-{[2'-(метилокси)-2-бифенилил]метил}-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-[(2,3-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-2-[(4'-нитро-2-бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4'-(трифторметил)-2-бифенилил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(4'-фтор-2-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-{[4-(2,6-дифтор-4-пиридинил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил] карбонил } глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-({4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]фенил}метил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({2-[(3,5-дифторфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-({4-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил] фенил}метил)-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(3-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин;

№[(6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин;

- 77 017112 №{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-({4-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил}метил)-3оксо -2,3 -дигидро -4 -пиридазинил] карбонил } глицин;

№{[2-[(2-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(6-(1,1-диметилэтил)-2-{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-(2-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-{ [2-(3 -бифенилилметил)-5-гидрокси-6-( 1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-({6-(1,1 -диметилэтил)-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3 -оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№[(6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№({6-(3,5-дифторфенил)-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№[(6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-6-[3-(этилокси)-5-фторфенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№{[2-(4-бифенилилметил)-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(4'-фтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№({5-гидрокси-6-(1 -метилэтил)-2-[(4'-нитро-4-бифенилил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[4-(4-пиридинил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-{[2'-(метилокси)-4-бифенилил]метил}-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

4'-{[5-{[(карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)пиридазинил]метил}-4-бифенилкарбоновая кислота;

№{[2-[(4-бромфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2-бромфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-{[3-фтор-2'-(метилокси)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

4'-{[5-{[(карбоксиметил)амино]карбонил}-4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-6-оксо-1(6Н)-пиридазинил]метил}-3'-фтор-4-бифенилкарбоновая кислота;

№{[2-{[3-фтор-4'-(метилтио)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро4-пиридазинил] карбонил } глицин;

№{[2-{[3-фтор-4'-(трифторметил)-4-бифенилил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({6-циклогексил-5-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№({6-циклогексил-2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№[(6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№({6-циклогексил-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№{[2-[(3-фтор-4'-нитро-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-{[2-фтор-4-(4-пиридинил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(6-(1,1-диметилэтил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

- 76 017112 №{[2-[(3-фтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(3,4'-дифтор-4-бифенилил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(3-цианофенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3 -оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№{[2-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№{[2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(5-гидрокси-6-[3-(метилокси)фенил]-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№({2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№{[2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил } карбонил) глицин;

№({5-гидрокси-6-метил-2-[(2-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№[(6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил}-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-(2-циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

Ν-[(6-[4-(1,1 -диметилэтил)фенил]-2-{[4-(1,1 -диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-[(2-хлорфенил)метил]-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№({6-(4-хлорфенил)-2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№{[6-(4-хлорфенил)-2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-(4-бифенилилметил)-6-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-(2-циклогексилэтил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

- 75 017112 №{[2-(4-бифенилилметил)-6-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил } глицин;

№[(6-(4-хлорфенил)-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-(4-бифенилилметил)-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[2-[(2-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-6-( 1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(2,6-дициклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин; №{[2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил]карбонил}глицин;

№({2-[(2-хлорфенил)метил]-6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил}карбонил)глицин;

№{[2-(2-хлорбензил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил]карбонил}глицин;

№{[5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[6-циклогексил-5-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(6-циклогексил-2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-4пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[2-(2-циклопропилэтил)-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(2-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин;

№{[5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидропиридазин-4-ил]карбонил}глицин;

2. Соединение по п.1, в котором

К¹ означает С1-С1₀-алкилфенил, где любой атом углерода фенильного кольца может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С₆-алкила, галогена или СЕ₃;

К² означает -ОН;

К³ означает Н;

К⁴ означает С1-С1₀-алкил.

3. Соединение по п.1, которым является №{[5-гидрокси-6-метил-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин; №{[5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№{[5-гидрокси-6-(1-метилэтил)-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-4-пиридазинил]карбонил}глицин;

№[(5-гидрокси-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)карбонил]глицин;

4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2