ES2614355T3 - Derivados de glicina N-sustituida con piridazin-diona como inhibidores de HIF hidoxilasas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: N-{[2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de fórmula (Ib)**Fórmula** N-{[2-[(3,4'-Difluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de fórmula (Ic)**Fórmula** y N-{[2-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-10 2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de fórmula (Id)**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de glicina N-sustituida con piridazin-diona como inhibidores de HIF hidoxilasas Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a ciertos derivados de glicina N-sustituida con un grupo heteroaromatico que son inhibidores de HIF prolil-hidroxilasas y, por lo tanto, son para uso en el tratamiento de enfermedades que se benefician de la inhibition de esta enzima, siendo un ejemplo la anemia.
Antecedentes de la invencion
La anemia se produce cuando hay una disminucion o anomalia en los globulos sangumeos, lo que conduce a niveles reducidos de oxigeno en la sangre. La anemia se produce con frecuencia en pacientes con cancer, particularmente los que reciben quimioterapia. La anemia se observa con frecuente en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal y en una amplia variedad de estados asociados a enfermedades cronicas.
Frecuentemente, la causa de la anemia es la production reducida de eritropoyetina (Epo) lo que da como resultado la prevention de la eritropoyesis (maduracion de los eritrocitos). La produccion de Epo se puede aumentar por inhibicion de las prolil-hidroxilasas que regulan el factor inducible por hipoxia (HIF).
Una estrategia para aumentar la produccion de eritropoyetina (Epo) es estabilizar y por tanto aumentar la actividad transcripcional del HIF. Las subunidades HIF-alfa (HIF-1 alfa, HlF-2 alfa y HIF-3 alfa) son degradadas rapidamente por el proteosoma en condiciones normoxicas por hidroxilacion de residuos de prolina por las prolil-hidroxilasas (EGLN1, 2, 3). La hidroxilacion de la prolina permite la interaction con la protema de von Hippel Lindau (VHL), un componente de una ubiquitina-ligasa E3. Esto conduce a la ubiquitinacion del HIF-alfa y su posterior degradation. Bajo condiciones hipoxicas, se suprime la actividad inhibidora de las prolil-hidroxilasas, por tanto se estabilizan las subunidades HIF-alfa y se transcriben los genes sensibles al HIF, incluyendo el de la Epo. Por lo tanto, la inhibicion de las prolil-hidroxilasas da como resultado niveles crecientes de HIF-alfa y por lo tanto mayor produccion de Epo.
Los compuestos de esta invencion proporcionan un medio para inhibir estas hidroxilasas, aumentar la produccion de Epo y tratar de este modo la anemia. La isquemia, el ictus y la citoproteccion tambien pueden beneficiarse por la administration de estos compuestos.
Sumario de la invencion
Se describen compuestos de formula (I):
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, -NR5R6, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2- C10, cicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Cio-cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, alquil de C1-C10-
cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de C1-C10-heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de C1- C10-arilo, heteroarilo y alquil de C1-C10-heteroarilo;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, COOR , CONR R , -NR R , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Ci0-cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, alquil de Ci-Ci0-cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Ci0-heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de C1-C10 -arilo, heteroarilo y alquil de Ci-Ci0-heteroarilo;
R2 es -NR7R8 o -OR9;
R3 es H o alquilo de C1-C4;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C8, alquil de C1-C10-cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de C1-C10- heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de C1-C10-arilo, heteroarilo, alquil de C1-C10-heteroarilo, -C0(alquilo de C1- C4), -CO(cicloalquilo de C3-C6), -CO(heterocicloalquilo de C3-C6), -CO(arilo), -CO(heteroarilo) y -SO2(alquilo de C1- C4); o R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 o
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7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroatomo seleccionado del grupo que consisten en oxfgeno, nitrogeno y azufre;
R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, arilo y heteroarilo;
R9 es H o un cation, o alquilo de C1-C10 que no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde cualquier atomo de carbono o heteroatomo de R1
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R9 no esta sustituido o,
cuando sea posible, esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, halogeno, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR, -SR10, - S(O)R10, -S(O)2R10, -NR5R6, -CONR5R6, -N(R5)C(O)R10, -N(R5)C(O)OR10, -OC(O)NR5R6, -N(R5)C(O)NR5R6, - SO2NR5R6, -N(R5)SO2R10, alquenilo de C1-C10, alquinilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo y heteroarilo; en donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente y R10 es hidrogeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, -CO(alquilo de C1-C4), -CO(arilo), -CO(heteroarilo), -CO(cicloalquilo de C3- C6), -CO(heterocicloalquilo de C3-C6), -SO2(alquilo de C1-C4), cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C14, alquil de C1-C10-arilo, heteroarilo o alquil de C1-C10-heteroarilo;
o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables.
En un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto seleccionado de:
W-{[2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de formula
(Ib)
W-{[2-[(3,4'-Difluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de formula
(Ic)
y
W-{[2-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de
formula (Id)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso en terapia de mamnferos, por ejemplo, el tratamiento de la anemia. Un ejemplo de esta propuesta terapeutica es la de un metodo para el tratamiento de la anemia aumentando la produccion de eritropoyetina (Epo) mediante la inhibicion de prolil-hidroxilasas del HIF que comprende administrar un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, a un paciente que lo necesite, solo o mezclado con un excipiente farmaceuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para aumentar la produccion de Epo.
En un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas veldculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de formula (Ib), (Ic), or (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de un medicamento para uso en el tratamiento de la anemia.
Descripcion detallada de la invencion
Para evitar dudas, salvo indicacion contraria, el termino "sustituido" significa sustituido con uno o mas grupos definidos. En el caso en el que los grupos se puedan seleccionar entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El termino "independientemente" significa que cuando se selecciona mas de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, el termino "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado la mejora del tratamiento, la curacion, la prevencion o la mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion del avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la funcion fisiologica normal.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene el numero especificado de atomos de carbono, asf por ejemplo, tal como se utiliza en la presente memoria, los terminos "alquilo de C1-C4" y "alquilo de C1-C10" se refieren a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 4 o 10 atomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada incluyen, aunque sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n- heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo, y los analogos ramificados de los ultimos 5 alcanos normales.
Cuando se utiliza el termino "alquenilo" (o "alquenileno") se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 dobles enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (o etenileno) y propenilo (o propenileno).
Cuando se utiliza el termino "alquinilo" (o "alquinileno") se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 triples enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etinilo (o etinileno) y propinilo (o propinileno).
Cuando se utiliza "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico, saturado, no aromatico, que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Asf, por ejemplo, el termino "cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico no aromatico que tiene de tres a ocho atomos de carbono. Grupos "cicloalquilo de C3-C8" ilustrativos incluyen, aunque sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El termino "cicloalquenilo de C5-C8" se refiere a un anillo carboxidclico monodclico no aromatico que tiene el numero especificado de atomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Cuando se usa "heterocicloalquilo de C3-C8", significa un anillo heterodclico no aromatico que contiene el numero especificado de atomos en el anillo siendo saturado o teniendo uno o mas grados de insaturacion y que contiene uno o mas sustituciones de heteroatomos seleccionados de O, S y/o N. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno u otro mas anillos "heterodclicos" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de restos "heterodclicos" incluyen, aunque sin limitacion, aziridina, tiirano, oxirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrofurano, pirano, 1,4- dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, 2,4-piperazindiona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
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"Arilo" se refiere a grupos no condensados o condensados monodclicos y policarbodclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 6 a 14 atomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromatico que cumple con la regla de Huckel. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo monodclico aromatico opcionalmente sustituido o un sistema de anillos condensados policarbodclicos en donde al menos un anillo cumple con la regla de Huckel, tiene el numero especificado de atomos en el anillo y el anillo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y/o S. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxo-piridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo e indazolilo.
El termino "opcionalmente" significa que pueden ocurrir o no el o los eventos posteriormente descritos e incluye tanto el o los eventos que ocurren como los eventos que no ocurren.
El termino "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto y un disolvente. Dichos disolventes para la finalidad de la invencion pueden no interferir con la actividad biologica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitacion, agua, metanol, etanol y acido acetico. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitacion, agua, etanol y acido acetico. Mas preferiblemente, el disolvente usado es agua.
En la presente memoria, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto sujeto y presentan efectos toxicologicos no deseados mmimos. Estas sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificacion del compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o acido adecuado, respectivamente.
Ciertos compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener un grupo funcional acido, suficientemente acido para formar sales. Las sales representativas incluyen sales de metales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; carbonatos y bicarbonatos de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; aminas primarias, secundarias y terciarias organicas farmaceuticamente aceptables que incluyen aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas alifaticas e hidroxialquilaminas, tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
Ciertos compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener un grupo funcional basico y por tanto ser capaces de formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables por tratamiento con un acido adecuado. Los acidos adecuados incluyen acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables y acidos organicos farmaceuticamente aceptables. Sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables representativas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o- acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato.
Tambien se describen procedimientos para preparar el compuesto de formula (I). Como ilustracion se describe un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I)
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para la formula (I), comprendiendo el procedimiento tratar un compuesto de formula A:
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en donde R1 y R4 son los mismos que para los grupos de la formula (I), con una sal de sodio de a-aminoacido en un disolvente apropiado, tal como 2-metoxietanol, en condiciones termicas convencionales o por irradiacion de microondas, formando un compuesto de formula (I) en donde R2 es -OH.
Los expertos en la tecnica apreciaran que los compuestos de formula (I) pueden existir en una o mas formas tautomeras, tales como:
Todas las formas tautomeras de los compuestos descritos en la presente memoria, incluyendo sus mezclas, estan destinadas a ser abarcadas por el alcance de la invention. En general, a los compuestos ilustrativos de la presente memoria se les han asignado nombres basados en la estructura del tautomero de formula (IA). Debe entenderse que cualquier referencia a los compuestos nombrados de esta invencion pretende abarcar todos los tautomeros de los compuestos nombrados y cualesquiera mezclas de tautomeros de los compuestos nombrados.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo, como el hidrato. Esta invencion incluye dentro de su alcance solvatos estequiometricos (por ejemplo, hidratos) asi como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o mas atomos quirales o pueden ser capaces de existir de otra manera como dos enantiomeros. Los compuestos descritos incluyen mezclas de enantiomeros, asi como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente enriquecidas. Tambien se describen los isomeros individuales de los compuestos representados por la formula (I), asi como cualquiera de sus mezclas total o parcialmente equilibradas. Ademas, se entiende que cualquiera de los tautomeros y mezclas de tautomeros de los compuestos reivindicados estan incluidos dentro del alcance de los compuestos de formula (Ib),
(lc) , o (Id), como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Cuando existen diferentes formas isomeras se pueden separar o resolver unas de las otras por metodos convencionales, o se puede obtener cualquier isomero dado por metodos de smtesis convencionales o por smtesis estereoespetifica o asimetrica.
Si bien es posible que, para uso en terapia, un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), asi como sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueda administrar como una preparation neta, es decir, sin vehmulo adicional, la practica mas habitual es presentar el ingrediente activo asociado a un vehmulo o diluyente. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (Ib), (Ic), o
(ld) , o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula (Ib), (Ic), o (Id) y sus sales, son como se han descrito anteriormente. El o los vehmulos, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulation y no perjudiciales para su receptor. Tambien se proporciona un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de la formula (I), o sus sales, solvatos, etc., con uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los expertos en la tecnica apreciaran que ciertos derivados protegidos de los compuestos de formula (I), que pueden ser preparados antes de una etapa de desproteccion final, pueden no poseer actividad farmacologica como tales, pero pueden, en ciertos casos, ser administrados por via oral o parenteral y posteriormente ser metabolizados en el cuerpo formando compuestos de formula (I) que son farmacologicamente activos. Por tanto, dichos derivados se pueden describir como "profarmacos". Los ejemplos de profarmacos adecuados para los compuestos de formula (I) estan descritos en Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 y en Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1. Los expertos en la tecnica apreciaran ademas que ciertos restos, conocidos por los expertos en la tecnica como "pro-restos", por ejemplo como ha sido descrito por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (la description de cuyo documento se incorpora aqm como referencia) pueden ser colocados en funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades estan presentes dentro de los compuestos de formula (I). Los profarmacos preferidos para los compuestos de formula (I)
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incluyen: esteres, esteres carbonatos, hemi-esteres, esteres fosfatos, esteres nitrados, esteres sulfatos, sulfoxidos, amidas, carbamates, compuestos azoicos, fosfamidas, glicosidos, eteres, acetales y cetales.
Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contengan una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, mas preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la formula (I), dependiendo de la afeccion que se ha de tratar, la via de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contengan una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se ha indicado anteriormente, o una de sus fracciones apropiadas, de un ingrediente activo. Ademas, dichas composiciones farmaceuticas se pueden preparar por cualquiera de los metodos muy conocidos en la tecnica farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, asociando un compuesto de formula (I) con el o los vehteulos o excipientes.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones lfquidas del tipo aceite-en-agua o emulsiones lfquidas del tipo agua-en-aceite.
Las capsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y rellenando vainas de gelatina conformadas. Se pueden anadir a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado agentes deslizantes y lubricantes, tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido. Tambien se puede anadir un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la capsula.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar-agar, bentonita, goma xantan y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando tarugos, anadiendo un lubricante y disgregante y prensando para formar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante, tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante en solucion, tal como parafina, un acelerador de la resorcion, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular por troqueles formadores de comprimidos mediante la adicion de acido estearico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime despues en forma de comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden combinar con un vehteulo inerte que fluya libremente y comprimirse directamente en forma de comprimidos sin pasar a traves de las etapas de granulacion o formacion de tarugos. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azucar o material polfmero y un recubrimiento de pulido de cera. A estos recubrimientos se pueden anadir colorantes para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificacion unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de formula (I). Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan usando un vehteulo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehteulo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tal como aceite de menta, o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmaceuticas en dosificaciones unitarias para administracion oral se pueden microencapsular. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion, como por ejemplo, recubriendo o insertando material en partteulas en polfmeros, cera o similares.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal se pueden presentar en forma de ovulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen 5 que la composicion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de puesta en suspension y agentes espesantes. Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del vetffculo ffquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables 10 extemporaneas se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones farmaceuticas pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo las adecuadas para administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion dependera de varios factores que 15 incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del receptor previsto, la afeccion concreta que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion, y finalmente sera a discrecion del medico que prescribe la medicacion. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id) para el tratamiento de la anemia estara generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso del receptor al dfa y mas usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso al dfa. Por lo tanto, para un mairnfero adulto de 70 kg, la 20 cantidad real al dfa sena generalmente de 70 a 700 mg y esta cantidad se puede administrar en una sola dosis al dfa o mas generalmente en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis al dfa, de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, etc., se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id) per se. Se considera que senan apropiadas dosificaciones similares para el tratamiento de las otras afecciones mencionadas anteriormente.
25 Definiciones
ta - temperatura ambiente
DBU -1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM - diclorometano
DMF - dimetilformamida
30 DMSO - dimetilsulfoxido
KHMDS - hexametildisilazida potasica
LCMS - cromatograffa de ffquidos/espectrometna de masas
MTBE -metil-t-butil-eter
NMR - resonancia magnetica nuclear
35 ODS - octadecilsililo
PTFE - politetrafluoroetileno
RP-HPLC - cromatograffa de ffquidos de alta resolucion en fase inversa TFA - acido trifluoroacetico THF - tetrahidrofurano 40 Antecedentes qmmicos:
Los compuestos de esta invencion se puede preparar por una variedad de metodos, incluyendo los clasicos de qmmica. Cualquier variable definida previamente continuara teniendo el significado previamente definido salvo que se indique lo contrario. A continuacion se detallan metodos de smtesis generales ilustrativos y despues se da en los ejemplos los compuestos espedficos de la invencion que se ha preparado.
45 Los compuestos de formula general (I) se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica de smtesis organicas como exponen en parte los siguientes esquemas de smtesis. En todos los esquemas descritos a continuacion se entiende bien que los grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la qmmica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con metodos estandares de smtesis organica (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in
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Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la smtesis del compuesto usando metodos que son facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. La selection de los procesos, asi como las condiciones de reaction y el orden de su ejecucion deberan ser coherentes con la preparation de los compuestos de formula (I). Los expertos en la tecnica reconoceran si existe un estereocentro en los compuestos de formula (I). En consecuencia, se describen ambos estereoisomeros posibles y no solo los compuestos racemicos sino tambien los enantiomeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiomero, se puede obtener por smtesis estereoespedfica o por resolution del producto final o cualquier compuesto intermedio conveniente. La resolucion del producto final, un compuesto intermedio o un material de partida se puede efectuar por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Metodos de preparacion descritos
Esquema 1
a) R1NHNH2.2HCl, EtNPi^ o NaOAc, CH2Cl2 o R1NHNH2.2HCl, DBU, EtOH, microondas, 150°C; b) ClOCCH2CO2Et, NaH o DBU, THF, temperatura ambiente (ta) o 60°C;
c) DBU, THF o dioxano, reflujo o microondas, 130°C; d) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH, reflujo.
Esquema 2
a) EW2CCH2CONHNH2, AcOH, CH2Cl2 o EtO2CCH2CONHNH2, TsOH, PhMe, reflujo o EtO2CCH2CONHNH2, AcOH, EtOH, (con o sin MgSO4), reflujo o microondas, 150°C; b) KHMDS, KOBut o DBU, PhMe, ButOH o dioxano, reflujo o microondas, 150°C o KOBut, ButOH, microondas, 150°C;
c) NaH, R1Br, DMF, 0°C hasta la ta; d) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH o EtOH, reflujo o microondas, 150°C.
Esquema 3
a) R4MgBr o R4Li, THF o Et2O, -78°C hasta 0°C
Esquema 4
a) HBr acuoso al 48%, AcOH, reflujo
5 Esquema 5
a) ArB(OH)2 o ArB(OR)2, Pd(PPh3)4, K2CO3 acuoso, dioxano, microondas, 100°C
Esquema 6
10 a) KHMDS, dioxano, reflujo; b) NaH, R1Br, DMF, 0°C hasta la temperatura ambiente (ta); c) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH, reflujo o microondas, 150°C.
Parte experimental
Compuesto intermedio 1
En 3 tubos separados para microondas se anadieron etil-3-metil-2-oxobutirato (5 g, 34,7 mmol) y etilmalonilhidrazida 15 (6,08 g, 41,6 mmol) en etanol (10 mL) y acido acetico (0,5 mL). Las mezclas de reaccion se irradiaron a 150°C
durante 20 minutos. Las mezclas de reaccion en bruto se evaporaron hasta obtener un aceite amarillo. Los 3 aceites en bruto se volvieron a poner en suspension por separado en 1,4-dioxano (12 mL) y se anadio DBU (7,84 mL, 52,0 mmol). Cada solution se dividio en 2 tubos de microondas y las mezclas de reaccion se irradiaron a 150°C durante 20 minutos. Se reunieron las fracciones, se diluyo con agua (80 mL) y se acidifico lentamente (durante 15 minutos) 20 con HCl 6N para obtener un precipitado. El precipitado se recogio por filtration y se seco obteniendose el producto en forma de un solido blancuzco (11,12 g, 46,7 mmol, rendimiento 44,9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,64 (s, 1 H), 12,31 (s, 1 H), 4,28 (q, J = 7,16 Hz, 2 H), 3,13 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS (ES +) m/e 227 [M + H]+.
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Ejemplo 1
W-{[2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina
la) 2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo. A una solucion de 5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo (Intermedio 1, 9,5 g, 42,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250 ml) a 0°C se anadio hidruro de sodio (60% en aceite, 2,52 g, 63,0 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos y despues se volvio a enfriar a 0 °C y se anadio bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (12,38 g, 46,2 mmol) en pequenas porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas y despues se paro la reaccion con HCl 1N (10 ml) y se diluyo con agua (30 ml). La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x100 ml), las capas organicas se combinaron y lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los disolventes se separaron por evaporacion rotatoria. El aceite bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (10100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto bruto (8 g, ~75% puro, 35% de rendimiento) como un solido amarillo palido. El producto bruto se purifico por HPLC rp (C18, 75-90% de acetonitrilo/formiato de amonio acuoso 0,3 M) para dar el compuesto del tttulo como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,13 (d, J=6,82 Hz, 6 H) 1,26 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 3,09 - 3,17 (m, 1 H) 4,26 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,21 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=8,34,1,77 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=9,73, 1,89 Hz, 1 H) 12,31 (s, 1 H). MS(ES+) m/e 413 [M+H]+.
lb) N-{[2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil} glicina. A un matraz de fondo redondo de 500 mL se anadieron 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3- dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo (9 g, 21,78 mmol) y sal sodica de glicina (5,28 g, 54,4 mmol) en 2-metoxietanol (150 ml) y la mezcla se ma ntuvo a reflujo a 135 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se acidulo con HCl 1N para dar un precipitado blanquecino que se recogio por filtracion y se lavo con agua,, hexanos y eter para dar N-{[2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4- piridazinil]carbonil}glicina (7,20 g, 16,20 mmol, 74,4 % de rendimiento). El producto 98% puro se recristalizo en etanol para dar 7,0 g de polvo cristalino blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSo-cfe) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,97 (s, 1 H), 10,11 (t, J=5,56 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=9,60, 2,02 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1 H), 7,25 (t, J=8,21 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,10 (d, J=5,56 Hz, 2 H), 3,16 (sept, J=6,85, 6,69 Hz, 1 H), 1,16 (d, J=6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 444 [M+H]+.
Ejemplo 2
W-{[2-[(3,4'-Difluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina
A un tubo apto para microondas de 5 ml se anadieron N-{[2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3- oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (Ejemplo 1(b), 40 mg, 0,09 mmol), acido 4-fluorobenzoico (15,2 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (38 mg, 0,272 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3 mg, 2,7 pmol), 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,500 ml). La mezcla se irradio a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (5 ml), se acidulo con HCl 1N (2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtr'go y los disolventes se separaron a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatograffa HPLC (sflice ODS, gradiente 25-95% acetonitrilo/agua (0,1% de TFA)) para dar el compuesto del tftulo (23,5 mg, 0,051 mmol, 57 % de rendimiento) como un polvo blanco. 1H NMR (400 Mhz, DMSO-cfe) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,96 (s, 1 H), 10,15 (t, J=5,31 Hz, 1 H), 7,69 - 7,80 (m, 2 H), 7,55 (dd, J=11,62, 1,77 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1
H), 7,23 - 7,38 (m, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 4,10 (d, J=5,56 Hz, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 458 [M+H]+.
Ejemplo 3
5 W-{[2-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina
3a) 2-{[2-Fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo. A una solucion de 5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo (Intermedio 1, 0,5 g, 2,210 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 0 °C se anadio hidruro de sodio (0,133 g, 3,32 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos y despues se volvio a enfriar 10 a 0 °C y se anadio 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (0,568 g, 2,210 mmol) en pequenas porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas y despues se paro la reaccion con Hcl 1N (2 ml) y se diluyo con agua (10 ml). La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las capas organicas se combinaron y lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los disolventes se separaron por evaporacion rotatoria. El aceite bruto se purifico por cromatograffa en columna 15 ultrarrapida (5-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (2-{[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo (335 mg, 0,749 mmol, 33,9 % de rendimiento) como un aceite claro. 1H NMR (400 Mhz, DMSO-cfe) d ppm 12,36 (s, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,27 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 3,15 (sept, J=6,78 Hz, 1 H), 1,26 (t, J=7,07 Hz, 3 H), 1,13 (d, J=6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 403 [M+H]+.
20 3b) W-{[2-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil} glicina.
A un tubo apto para microondas de 5 mL se anadio 2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3- oxo-2,3-dihidro-4-piridazincarboxilato de etilo (275mg, 0,684 mmol) y sal sodica de glicvina (166 mg, 1,709 mmol) en 2-metoxietanol (2 ml) y la mezcla se irradio a 150 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion bruta cambio a color azul violeta. La mezcla se diluyo con agua (10 ml) y se acidulo con HCl 1N. La solucion acuosa se extrajo 25 despues con acetato de etilo (40 mL), la materia organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se separo por evaporacion. El aceite azul bruto se purifico por cromatograffa HPLC (sflice ODS, gradiente 25-95% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA)) para dar el compuesto del fftulo, N- {[2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5- hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (45 mg, 0,103 mmol, 15,11 % de rendimiento), como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 15,94 (s, 1 H), 12,97 (s ancho, 1 H), 10,09 (t, J=5,18 30 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=10,11 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,49 (t, J=7,45 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,09 (d, J=5,56 Hz, 2 H), 3,17 (sept, J=6,82 Hz, 1 H), 1,17 (d, J=6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 432 [M+H]+.
Antecedentes biologicos:
Las siguientes referencias dan informacion sobre las enzimas diana, HIF prolil-hidroxilasas, y los metodos y materiales para medir su inhibicion por moleculas pequenas.
35 M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, y J. Myllyharju "Characterization of the Human Prolyl 4- Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor" J. Biol. chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell "The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor a" Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
M. S. Wiesener, J. S. Jurgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. 40 Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, y K.-U. Eckardt "Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2a in distinct cell populations of different organs" fAsEB J., 2003, 17, 271-273.
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45 C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, y K.-U. Eckardt "Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1a and HIF-2a (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HF-2a target gene in Hep3B and Kelly cells" FASeB J., 2004, 18, 1462-1464.
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Para la expresion de EGLN3 vease:
R. K. Bruick y S. L. McKnight "A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF" Science, 2001, 294, 1337-1340.
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Para la expresion de VHL, elongina b y elongina c, vease:
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Ensayos biologicos
Ensayo de EGLN3
Materiales:
His-MBP-EGLN3 (6HisMBPAttB1EGLN3(1-239)) se expreso en E. coliy se purifico en una columna de afinidad para amilasa. Biotin-vBC [6HisSumoCysVHL(2-213), 6HisSumoElonginaB(1-118) y 6HisSumoElonginaC(1-112)] y His- GB1-HIF2a-CODD (6HisGB1tevHIF2A(467-572)) se expresaron en E. coli.
Metodo:
HIF2a CODD marcado con Cy5 y un complejo de VBC marcado con biotina se utilizaron para determinar la inhibicion de EGLN3. La hidroxilacion de EGLN3 del sustrato Cy5CODD da como resultado su reconocimiento por biotina-VBC. La adicion de un quelato de europio/estreptavidina (Eu/SA) da como resultado la proximidad de Eu a Cy5 en el producto, lo que permite la deteccion por transferencia de energfa. Una relacion de la emision de Cy5 a Eu (relacion LANCE) es la lectura final, ya que este parametro normalizado tiene significativamente menos varianza que la emision de Cy5 solo.
A continuacion se sellaron 50 nL de inhibidores en DMSO (o controles de DMSO) en una placa Corning NBS de 384 pocillos de bajo volumen, seguido por adicion de 2,5 pL de enzima [50 mL de tampon (HEPES 50 mM/KCl 50 mM) + 1 mL de una solucion de 10 mg/mL de BSA en tampon + 6,25 pL de una solucion de 10 mg/mL de FeCh en agua + 100 pL de una solucion 200 mM de acido ascorbico en agua + 15,63 pL de EGLN3] o de control [50 mL de tampon + 1 mL de una solucion de 10 mg/mL de BSA en tampon + 6,25 pL de una solucion de 10 mg/mL de FeCh en agua + 100 pL de una solucion 200 mM de acido ascorbico en agua]. Despues de una incubacion de 3 minutos, se anadieron 2,5 pL de sustrato [50 mL de tampon + 68,6 pL de biotina-VBC + 70,4 pL de Eu (a una disolucion madre de 710 pg/mL) + 91,6 pL de Cy5CODD + 50 pL de una solucion 20 mM de acido 2-oxoglutarico en agua + CHAPS 0,3 mM] y se incubaron durante 30 minutos. La placa se cargo en un Perkin Elmer Viewlux para formacion de imagenes. Para los experimentos de respuesta a la dosis, los datos normalizados fueron ajustados por ABASE/XC50 usando la ecuacion y = a + (b-a)/(1+ (10x/10c)d), donde a es el porcentaje de actividad minima, b es el porcentaje de actividad maxima, c es la pCl50 y d es la pendiente de Hill.
La CI 50 para los compuestos de formula (I) en el ensayo de EGLN3 vario desde aproximadamente 1 a 3200 nanomolar. Este intervalo representa los datos acumulados hasta el momento de la presentacion de esta solicitud inicial. Ensayos posteriores puede mostrar variaciones de los datos de CI50 debido a las variaciones de los reactivos, las condiciones y variaciones en el o los metodos utilizados entre las enumeradas anteriormente en la presente memoria. Asf que este intervalo ha de ser considerado como ilustrativo y no un conjunto absoluto de numeros.
Medicion de la protema Epo producida por la lmea de celulas Hep3B usando el metodo ELISA
Se sembraron celulas Hep3B obtenidas en American Type Culture Collection (ATCC) a 2x104 celulas/pocillo en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) + FBS al 10% en placas de 96 pocillos. Las celulas se incubaron a 37°C/CO2 al 5%/90% de humedad (condiciones estandares de incubacion de cultivos celulares). Despues de adherencia durante la noche, se separo el medio y se reemplazo por DMEM sin suero que contema el compuesto de ensayo o por control negativo de DMSO. Despues de 48 horas de incubacion, se recogio el medio de cultivo celular y se analizo por ELISA para cuantificar la protema Epo.
Medicion de la protema Epo producida por la lmea de celulas Hep3B usando el metodo AlphaLISA
Se sembraron celulas Hep3B obtenidas en American Type Culture Collection (ATCC) a 2x104 celulas/pocillo en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) + FBS al 10% en placas de 96 pocillos. Las celulas se incubaron a 37°C/CO2 al 5%/90% de humedad (condiciones estandares de incubacion de cultivos celulares). Despues de 5 adherencia durante la noche, se separo el medio y se reemplazo por DMEM con 2% de suero que contema el compuesto de ensayo o por control negativo de DMSo. Despues de 48 horas de incubacion, se recogio el medio de cultivo celular y se congelo para el ensayo posterior o se analizo inmediatamente por AlphaLISA para cuantificar la protema Epo.
La CE50 para los compuestos de formula (I) en los ensayos ELISA y AlphaLISA de Hep3B vario desde 10 aproximadamente 0,4 hasta 100 micromolar usando los reactivos y en las condiciones descritas anteriormente en la presente memoria. Este intervalo representa los datos acumulados hasta el momento de la presentacion de esta solicitud inicial. Ensayos posteriores pueden mostrar variaciones de los datos de CI50 debido a las variaciones de los reactivos, las condiciones y variaciones en el o los metodos utilizados entre las enumeradas anteriormente en la presente memoria. Asf que este intervalo ha de ser considerado como ilustrativo y no un conjunto absoluto de 15 numeros.
Se cree que estos compuestos son utiles en terapia como se ha definido anteriormente y que no tienen efectos inadecuados o inaceptables cuando se utilizan en el cumplimiento de un regimen terapeutico permitido.
Claims (9)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado de:W-{[2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de formula (Ib)
imagen1 W-{[2-[(3,4'-Difluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, de formula (Ic)imagen2 yW-{[2-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]carbonil}glicina, deformula (Id)imagen3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - 2. Un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en terapia de mairnferos.
- 3. Un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento de la anemia.
- 4. Uso de un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la preparacion de un medicamento para uso en el tratamiento de la anemia.
- 5. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la anemia esta asociada a quimioterapia del cancer.
- 6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la anemia esta asociada a una enfermedad renal.
- 7. Uso del compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, en la preparacion de un medicamento para uso en el tratamiento de la isquemia.
- 8. Un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento de la isquemia.
- 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (Ib), (Ic), o (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicacion 1, y uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes5 farmaceuticamente aceptables.
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