ES2820553T3 - Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno - Google Patents

Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno Download PDF

Info

Publication number
ES2820553T3
ES2820553T3 ES13825401T ES13825401T ES2820553T3 ES 2820553 T3 ES2820553 T3 ES 2820553T3 ES 13825401 T ES13825401 T ES 13825401T ES 13825401 T ES13825401 T ES 13825401T ES 2820553 T3 ES2820553 T3 ES 2820553T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
aromatic
commercial product
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13825401T
Other languages
English (en)
Inventor
Masatoshi Hagiwara
Hiroshi Onogi
Isao Kii
Takamitsu Hosoya
Yuto SUMIDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto University
Tokyo Medical and Dental University NUC
KinoPharma Inc
Original Assignee
Kyoto University
Tokyo Medical and Dental University NUC
KinoPharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto University, Tokyo Medical and Dental University NUC, KinoPharma Inc filed Critical Kyoto University
Application granted granted Critical
Publication of ES2820553T3 publication Critical patent/ES2820553T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto: **(Ver fórmula)** donde, en la fórmula general (I), R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o una cadena de hidrocarburos C1-6, R3 representa **(Ver fórmula)** donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto y una composición farmacéutica para trastornos neuropsicológicos o tumores malignos, el uso del compuesto y la composición farmacéutica, y un método para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos con el uso del compuesto y la composición farmacéutica.
Antecedentes de la técnica
Una proteína fosfoenzima (quinasa) es esencial para la transducción de señales intracelulares, y se sabe que la expresión anormal o la activación anormal de la proteína fosfoenzima da lugar a diversas enfermedades. Por lo tanto, una amplia variedad de fosfoenzimas atrae la atención como agentes diana para el desarrollo de fármacos innovadores, y se están buscando inhibidores específicos para las fosfoenzimas diana en todo el mundo.
Por ejemplo, el Documento de Patente 1 divulga derivados de benzotiazol que pueden inhibir la actividad de fosforilación de las fosfoenzimas Clk1 y Clk4. El Documento de Patente 2 divulga derivados de benzotiazol que pueden inhibir la actividad de fosforilación de una fosfoenzima DYRK. De manera similar, los documentos de patente 3, 4 y 7 enseñan derivados de tiazolona para inhibir proteínas hYAK3, P13 quinasas y DYRK1a quinasas, respectivamente. El Documento de Patente 5 enseña derivados de benceno fusionados con azolidinadiona-vinilo que inhiben P13 quinasas. El Documento de Patente 6 enseña diversos compuestos que se dirigen a un efector corriente abajo de una P13 K1AKT quinasa. El Documento de Patente 8 enseña derivados de benceno fusionados con 2-imino-azolinonavinilo que inhiben las P13 quinasas.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de Patente 1: US 2005/0171026 A1
Documento de Patente 2: WO 2010/010797 A1
Documento de Patente 3: US2006/293338
Documento de Patente 4: US2009/023742
Documento de Patente 5: WO 2004/007491
Documento de Patente 6: WO 2012/065139
Documento de Patente 7: US2010/184774
Documento de Patente 8: WO 2005/011686
Divulgación de la invención
Problema a resolver por la invención
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto y una composición farmacéutica que pueden usarse para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
Medios para resolver el problema
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000002_0001
(donde, en la fórmula general (I), R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o una cadena de hidrocarburos C1-6,
R3 representa
Figure imgf000003_0001
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6).
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000003_0003
(donde, en la fórmula general (III), R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico).
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto. En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto para su uso en la prevención, mejora e inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
También se divulga en el presente documento un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000004_0002
(donde, en la fórmula general (II), X y Y representan cada uno independientemente S o NH,
R5 representa
Figure imgf000004_0003
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6).
La presente divulgación también proporciona un compuesto expresado por
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La invención proporciona los compuestos que aparecen del tercer al séptimo y sus sales farmacéuticamente aceptables que son los compuestos 6, 7, 8, 9 y 15, como se divulga en el presente documento, respectivamente.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a los compuestos 6, 7, 8, 9 y 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto. En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a los compuestos 6, 7, 8, 9 y 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto para su uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en células cultivadas en un sistema de evaluación usando los siguientes anticuerpos: (i) un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau (lado superior); y (ii) un anticuerpo que reconoce específicamente la proteína tau (lado inferior).
[Figura 2] La Figura 2 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en células cultivadas en un sistema de evaluación mediante el uso de un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 10 pM.
[Figura 3] La Figura 3 es un gráfico que muestra un ejemplo de los resultados de evaluar la capacidad de absorción oral de un compuesto 1.
[Figura 4] La Figura 4 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en las células cultivadas mediante el uso de un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 0.3 a 10 pM.
[Figura 5] La Figura 5 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western para evaluar el grado de fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau al administrar los compuestos (100 mg/kg) antes de imponer estrés y retirar el tejido cerebral después de imponer el estrés, y comparar el grado de fosforilación entre el grupo de administración de los compuestos 1, 2 y el grupo de no administración de los compuestos.
[Figura 6] La Figura 6 muestra un ejemplo de los resultados de medir una concentración en plasma y una concentración en tejido cerebral después de la administración oral de los compuestos 1 y 2.
[Figura 7] La Figura 7 muestra un ejemplo de los resultados (compuestos 6, 9, 15) de realizar una transferencia Western en células cultivadas en un sistema de evaluación utilizando un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 10 |jM.
[Figura 8] La Figura 8 muestra un ejemplo de los resultados (compuestos 3, 11, 12) de realizar transferencia Western en células cultivadas en un sistema de evaluación utilizando un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 10 jM.
[Figura 9] La Figura 9 muestra un ejemplo de los resultados (compuestos 10, 13, 14) de realizar una transferencia Western en células cultivadas en un sistema de evaluación utilizando un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 10 jM.
[Figura 10] La Figura 10 muestra un ejemplo de los resultados de la evaluación del efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de células de leucemia megacarioblástica aguda derivadas del síndrome de Down CMK11-5. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 11] La Figura 11 muestra un ejemplo de los resultados de la evaluación del efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de las células de leucemia megacarioblástica aguda derivadas del síndrome de Down J425. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 12] La Figura 12 muestra un ejemplo de los resultados de la evaluación del efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de células de leucemia megacarioblástica aguda derivadas del síndrome de Down KPAM1. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 13] La Figura 13 muestra un ejemplo de los resultados de evaluar el efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de las líneas celulares de retinoblastoma WERI. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 14] La Figura 14 muestra un ejemplo de los resultados de la observación microscópica del efecto inhibidor de los compuestos 2, 3, 11 y 12 sobre el crecimiento de líneas celulares derivadas de adenocarcinoma de pulmón humano (PC-9).
[Figura 15] La Figura 15 muestra un ejemplo de los resultados de la observación microscópica del efecto inhibidor de los compuestos 2, 3, 11 y 12 sobre el crecimiento de líneas celulares derivadas de adenocarcinoma de pulmón humano (PC-9- etapa GR).
[Figura 16] La Figura 16 muestra un ejemplo de los resultados de la observación microscópica del efecto inhibidor de los compuestos 2, 3, 11 y 12 sobre el crecimiento de líneas celulares derivadas de adenocarcinoma de pulmón humano (PC-9-GR-alto).
[Figura 17] La Figura 17 muestra un ejemplo de los resultados de evaluar el efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de líneas celulares (m DA-MB-453) de células de cáncer de mama humano (triple negativo) en el caso de que las células se cultiven para permitirles adherirse entre sí y en el caso de que las células se cultiven para evitar que se adhieran entre sí. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 18] La Figura 18 muestra un ejemplo de los resultados de evaluar el efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de líneas celulares (m DA-MB-468) de células de cáncer de mama humano (triple negativo) en el caso de que las células se cultiven para permitirles adherirse entre sí y en el caso de que las células se cultiven para evitar que se adhieran entre sí. El número de células se calculó detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue.
[Figura 19] La Figura 19 muestra los resultados de evaluar la acción correctiva del compuesto 2 sobre las discapacidades de memoria y aprendizaje. La Figura 19A muestra los resultados de una memoria de referencia entre el octavo día (prueba de entrenamiento 1) y el día 12 (prueba de entrenamiento 5) de las pruebas. La Figura 19B muestra los resultados de una prueba de sonda el día 13 de las pruebas.
Descripción de la invención
[Compuesto expresado por la fórmula general (I)]
En una o más realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000007_0001
(donde, en la fórmula general (I), R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o una cadena de hidrocarburo C1-6,
R3 representa
Figure imgf000007_0002
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6).
También se divulgan, pero no forman parte de la invención, profármacos de los compuestos descritos en este documento. Un "profármaco" es un compuesto que se hidroliza fácilmente en un cuerpo vivo para regenerar el compuesto de fórmula (I). Si un compuesto tiene, por ejemplo, un grupo carboxilo, el profármaco del compuesto puede ser un compuesto en el que el grupo carboxilo se convierte en un grupo alcoxicarbonilo, un compuesto en el que el grupo carboxilo se convierte en un grupo alquiltiocarbonilo o un compuesto en el cual el grupo carboxilo se convierte en un grupo alquilaminocarbonilo. Además, si un compuesto tiene, por ejemplo, un grupo amino, el profármaco del compuesto puede ser un compuesto en el que el grupo amino está sustituido con un grupo alcanoílo para formar un grupo alcanoilamino, un compuesto en el que el grupo amino está sustituido con un grupo alcoxicarbonilo para formar un grupo alcoxicarbonilamino, un compuesto en el que el grupo amino se convierte en un grupo aciloximetilamino, o un compuesto en el que el grupo amino se convierte en hidroxilamina. Además, si un compuesto tiene, por ejemplo, un grupo hidroxilo, el profármaco del compuesto puede ser un compuesto en el que el grupo hidroxilo está sustituido con el grupo acilo para formar un grupo aciloxi, un compuesto en el que el grupo hidroxilo se convierte en un éster fosfórico, o un compuesto en el que el grupo hidroxilo se convierte en un grupo aciloximetiloxi. La porción alquilo del grupo utilizado para la conversión anterior en el profármaco puede ser un grupo alquilo, como se describirá más adelante. El grupo alquilo puede estar sustituido (por ejemplo, con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono). En una o más realizaciones, por ejemplo, cuando el profármaco es un compuesto obtenido mediante la conversión del grupo carboxilo en un grupo alcoxicarbonilo, el compuesto puede incluir alcoxicarbonilo inferior (es decir, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, o alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con un grupo alcoxi tal como metoximetoxicarbonilo, etoximetoxicarbonilo, 2-metoxietoxicarbonilo, 2-metoxietoximetoxicarbonilo y pivaloiloximetoxicarbonilo.
La "cadena de hidrocarburo C1-6" de la presente divulgación se refiere a un grupo monovalente inducido mediante la eliminación de uno cualquiera de los átomos de hidrógeno de un hidrocarburo alifático con 1 a 6 átomos de carbono.
En una o más realizaciones, la cadena de hidrocarburo puede tener una estructura lineal, ramificada o cíclica y puede ser un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo. En una o más realizaciones, ejemplos del "grupo alquilo C1-6" de la presente divulgación incluyen los siguientes: un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo 1-propilo; un grupo 2-propilo; un grupo 2-metil-propilo; un grupo 2-metil-2-propilo; un grupo 1-butilo; un grupo 2-butilo; un grupo 1-pentilo; un grupo 2-pentilo; un grupo 3-pentilo; un grupo 2-metil-1-butilo; un grupo 3-metil-1-butilo; un grupo 2- metil-2-butilo; un grupo 3-metil-2-butilo; un grupo 2,2-dimetil-1-propilo; un grupo 1-hexilo; un grupo 2-hexilo; un grupo 3- hexilo; un grupo 2-metil-1-pentilo; un grupo 3-metil-1-pentilo; un grupo 4-metil-1-pentilo; un grupo 2-metil-2-pentilo; un grupo 3-metil-2-pentilo; un grupo 4-metil-2-pentilo; un grupo 2-metil-3-pentilo; un grupo 3-metil-3-pentilo; un grupo 2,3-dimetil-1-butilo; un grupo 3,3-dimetil-1-butilo; un grupo 2,2-dimetil-1-butilo; un grupo 2-etil-1-butilo; un grupo 3,3-dimetil-2-butilo; y un grupo 2,3-dimetil-2-butilo.
El "anillo heterocíclico" de la presente divulgación contiene de 1 a 2 heteroátomos como átomos miembros del anillo y puede tener un doble enlace. El anillo heterocíclico significa un anillo no aromático o un anillo aromático. El "anillo heteroaromático" de la presente divulgación significa un anillo heterocíclico aromático. El "heteroátomo" de la presente divulgación significa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.
El "alifático cíclico" de la presente divulgación significa un alifático que tiene una estructura cíclica. El grupo del alifático cíclico puede ser, por ejemplo, un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alifático cíclico que tiene una estructura de anillo condensado de una pluralidad de anillos. Ejemplos específicos del grupo alifático cíclico incluyen un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo éter cíclico, un grupo decahidronaftilo y un grupo adamantilo. Ejemplos específicos del grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.
La "sal farmacéuticamente aceptable" de la presente divulgación incluye una sal farmacológica y/o médicamente aceptable y puede ser, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico, una sal de ácido orgánico, una sal de base inorgánica, una sal de base orgánica o una sal de ácido o sal de aminoácido básico.
Ejemplos preferidos de la sal de ácido inorgánico incluyen los siguientes: clorhidrato; hidrobromato; sulfato; nitrato; y fosfato. Ejemplos preferidos de la sal de ácido orgánico incluyen los siguientes: acetato; succinato; fumarato; maleato; tartrato; citrato; lactato; estearato; benzoato; metanosulfonato; y p-toluenosulfonato.
Ejemplos preferidos de sal de base inorgánica incluyen los siguientes: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Ejemplos preferidos de la sal de base orgánica incluyen los siguientes: sal de dietilamina; sal de dietanolamina; sal de meglumina; y sal de N,N'-dibenciletilendiamina.
Ejemplos preferidos de la sal de aminoácido ácida incluyen aspartato y glutamato. Ejemplos preferidos de la sal de aminoácido básica incluyen sal de arginina, sal de lisina y sal de ornitina.
La "sal del compuesto" de la presente divulgación puede incluir un hidrato que se puede formar dejando que el compuesto permanezca en el aire de tal manera que absorba agua. Además, la "sal del compuesto" de la presente divulgación también puede incluir un solvato que se puede formar dejando que el compuesto absorba algún tipo de solvente.
En una o más realizaciones, R1 de la fórmula general (I) representa un grupo alquilo C1-6. Además, en una o más realizaciones, R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo. En una o más realizaciones, R2 de la fórmula general (I) representa un grupo alquilo C1-6. Además, en una o más realizaciones, R2 representa un grupo metilo. En una o más realizaciones, R3 de fórmula general (I) representa
Figure imgf000008_0001
donde, en una o más realizaciones, Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo de benceno. En una o más realizaciones, R4 de fórmula general (I) representa un átomo de hidrógeno.
En una o más realizaciones, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto expresado por
Figure imgf000009_0001
En una o más realizaciones, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000009_0002
(donde, en la fórmula general (III), R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico).
En una o más realizaciones, ejemplos del grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado representado por R7 y R8 incluyen lo siguiente: un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo 1 -propilo; un grupo 2-propilo; un grupo 2-metil-1-propilo; un grupo 2-metil-2-propilo; un grupo 1 -butilo; un grupo 2-butilo; un grupo 1-pentilo; un grupo 2-pentilo; un grupo 3-pentilo; un grupo 2-metil-1-butilo; un grupo 3-metil-1-butilo; un grupo 2-metil-2-butilo; un grupo 3-metil-2-butilo; un grupo 2,2-dimetil-1-propilo; un grupo 1-hexilo; un grupo 2-hexilo; un grupo 3-hexilo; un grupo 2-metil-1-pentilo; un grupo 3-metil-1-pentilo; un grupo 4-metil-1-pentilo; un grupo 2-metil-2-pentilo; un grupo 3-metil-2-pentilo; un grupo 4-metil-2-pentilo; un grupo 2-metil-3-pentilo; un grupo 3-metil-3-pentilo; un grupo 2,3-dimetil-1-butilo; un grupo 3,3-dimetil-1-butilo; un grupo 2,2-dimetil-1-butilo; un grupo 2-etil-1-butilo; un grupo 3,3-dimetil-2-butilo; y un grupo 2,3-dimetil-2-butilo. En una o más realizaciones, ejemplos del grupo alquilo C1-6 cíclico representado por R7 y R8 incluyen lo siguiente: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; y ciclohexilo.
En una o más realizaciones, el compuesto de fórmula general (III) es un compuesto expresado por
Figure imgf000009_0003
donde R7 y R8 representan cada uno independientemente los átomos o grupos definidos anteriormente.
En una o más realizaciones, R7 y R8 de fórmula general (III) representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
En una o más realizaciones, el compuesto de fórmula general (III) es un compuesto expresado por
Figure imgf000010_0001
[Prevención, mejora, inhibición del desarrollo, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos]
Un compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es efectivo para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos. Este mecanismo se estima de la siguiente manera. El compuesto de fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede inhibir no solo la fosforilación anormal de la proteína tau, sino también la fosforilación de la proteína precursora amiloide (APP) y, así se obtuvo puede inhibir la producción de péptido p amiloide (Ap). Por consiguiente, los trastornos neuropsicológicos se pueden prevenir, mejorar, inhibir en su desarrollo y/o tratar. Además, debido al efecto de inhibir la actividad de las fosfoenzimas, los tumores malignos se pueden prevenir, mejorar, inhibir en su desarrollo y/o tratar. La invención está dirigida a una composición farmacéutica que contiene un compuesto divulgado en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tales usos. Sin embargo, la presente divulgación no debe limitarse a la estimación anterior. En una o más realizaciones, el compuesto de fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto exhibe la capacidad de transferencia intracerebral y capacidad de absorción oral. Estas propiedades pueden prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar de manera más efectiva trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
En una o más realizaciones no limitantes, los "trastornos neuropsicológicos" de la presente divulgación pueden incluir lo siguiente: síndrome de Down; Enfermedad de Alzheimer; y la enfermedad de Alzheimer que se puede observar en el síndrome de Down.
En una o más realizaciones no limitantes, los "tumores malignos" de la presente divulgación pueden incluir lo siguiente: tumor cerebral; glioblastoma; cáncer de conducto pancreático; rabdomiosarcoma; cáncer de pulmón; cáncer de páncreas; cáncer de colon; cáncer de piel; cáncer de próstata; cáncer de mama; y cáncer de ovario.
En otra o más realizaciones no limitantes, los "tumores malignos" de la presente divulgación son tumores malignos resistentes a fármacos existentes. En aún otra realización, los "tumores malignos" de la presente divulgación son tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa. En aún otra realización, los "tumores malignos" de la presente divulgación son tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Además, en aún otra realización, los "tumores malignos" de la presente divulgación son tumores malignos para los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que los fármacos para inhibir la actividad del receptor tirosina quinasa o la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no tiene un efecto significativo sobre la prevención, mejora, inhibición del desarrollo, y/o tratamiento de los tumores malignos. Además, en aún otra realización, los "tumores malignos" de la presente divulgación son tumores malignos por los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que gefitinib no tiene un efecto significativo sobre la prevención, mejora, inhibición del desarrollo, y/o tratamiento de los tumores malignos. En una o más realizaciones no limitantes, los compuestos de fórmulas generales (I) y/o (II) y/o (III) o las sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos pueden afectar la estabilidad del receptor tirosina quinasa o el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los vuelve inestables. Debido a este efecto, los tumores malignos se pueden prevenir, mejorar, inhibir en su desarrollo y/o tratar. Sin embargo, la presente divulgación no debe limitarse a la estimación anterior.
La presente divulgación se refiere a un compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos. En una o más realizaciones, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto como un ingrediente activo. En una o más realizaciones, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (también denominada "composición farmacéutica I de la presente divulgación" en lo que sigue) para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológico o tumores malignos, que contiene el compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto como ingrediente activo.
En una o más realizaciones, la "composición farmacéutica" de la presente divulgación puede tener una forma de dosificación adecuada para la administración utilizando la tecnología de formulación conocida. Específicamente, la composición farmacéutica se puede administrar por vía oral en formas de dosificación (pero no se limitan a las mismas) tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, píldoras, pastillas, jarabes y formulaciones líquidas. Alternativamente, la composición farmacéutica puede administrarse por vía parenteral en formas de dosificación (pero sin limitarse a las mismas) tales como inyección, formulaciones líquidas, aerosoles, supositorios, parches, cataplasma, lociones, linimentos, ungüentos y gotas para los ojos. Estas formulaciones se pueden producir mediante un método conocido usando aditivos (pero sin limitarse a los mismos) tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, estabilizadores, correctores y diluyentes.
Ejemplos del excipiente incluyen (pero no se limitan a los mismos) los siguientes: almidones tales como almidón, almidón de patata y almidón de maíz; lactosa; celulosa cristalina; e hidrógeno fosfato de calcio. Ejemplos del agente de recubrimiento incluyen (pero no se limitan a los mismos) los siguientes: etilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropil metilcelulosa; goma laca; talco; cera de carnauba; y parafina. Ejemplos del aglutinante incluyen (pero no se limitan a los mismos) los siguientes: polivinilpirrolidona; macrogol; y los compuestos similares a los dados como ejemplos del excipiente. Ejemplos del desintegrador incluyen (pero sin limitarse a ellos) los siguientes: los compuestos similares a los dados como ejemplos del excipiente; y almidones y celulosas químicamente modificados tales como croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico y polivinilpirrolidona entrecruzada. Ejemplos del estabilizador incluyen (pero sin limitación a los mismos) los siguientes: ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico. Ejemplos del corrector incluyen (pero sin limitarse a ellos) edulcorantes, acidulantes y saborizantes de uso común.
La preparación de una formulación líquida puede usar (pero sin limitarse a ellos) etanol, fenol, clorocresol, agua purificada o agua destilada como solvente, y también puede usar un agente con actividad de superficie o un agente emulsionante según sea necesario. Ejemplos del agente con actividad de superficie o del agente emulsionante incluyen (pero sin limitarse a ellos) polisorbato 80, estearato de polioxilo 40 y lauromacrogol.
El método para uso de la composición farmacéutica I de la presente divulgación puede diferir dependiendo de los síntomas, las edades, los métodos de administración, etc. El método permite que la composición farmacéutica I se administre de forma intermitente o continua (pero sin limitarse a ello) por vía oral, endérmica, submucosa, por vía subcutánea, intramuscular, intravascular, intracerebral o intraperitoneal de tal manera que la concentración del compuesto (ingrediente activo) de fórmula general (I) o (III) en el cuerpo esté en el rango de 100 nM a 1 mM. En una realización no limitante, para un uso en el que la composición es para administración oral, la composición farmacéutica I debe administrarse a un sujeto (por ejemplo, un humano adulto) en una dosificación de 0.01 mg (preferiblemente 0.1 mg) a 2000 mg (preferiblemente 500 mg y más preferiblemente 100 mg), que se expresa en términos del compuesto de fórmula general (I) o (III), una o varias veces al día con base en los síntomas. En una realización no limitante, para un uso en el que la composición sea para administración intravenosa, la composición farmacéutica I debe administrarse a un sujeto (por ejemplo, un humano adulto) en una dosificación de 0.001 mg (preferiblemente 0.01 mg) a 500 mg (preferiblemente 50 mg) una o varias veces al día con base en los síntomas.
La presente divulgación también describe un método para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos, que incluye administrar el compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto a un sujeto. El compuesto expresado por la fórmula general (I) o (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede administrarse de acuerdo con el método para uso de la composición farmacéutica I. Ejemplos del sujeto incluyen seres humanos y animales distintos de los humanos.
La presente divulgación puede referirse a una o más realizaciones a continuación.
[A1] Un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000012_0001
(donde, en la fórmula general (I), R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o una cadena de hidrocarburo C1-6,
R3 representa
Figure imgf000012_0002
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6).
[A2] Un compuesto expresado por
Figure imgf000012_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
[A3] Un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000012_0004
(donde, en la fórmula general (III), R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico).
[A4] Un compuesto expresado por
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
[A5] Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A1] a [A4] como ingrediente activo.
[A6] Una composición farmacéutica para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos,
la composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [A1] a [A4] como ingrediente activo.
[A7] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [A6], en la que los trastornos neuropsicológicos incluyen el síndrome de Down, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Alzheimer que se pueden observar en el síndrome de Down.
[A8] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [A6], en la que los tumores malignos se seleccionan del grupo que consiste en tumor cerebral, glioblastoma, cáncer del conducto pancreático, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer, cáncer de mama y cáncer de ovario.
[A9] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [A6] o [A8], en la que los tumores malignos se seleccionan del grupo que consiste en lo que sigue: (i) tumores malignos resistentes a fármacos existentes; (ii) tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa; (iii) tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); (iv) tumores malignos para los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que los fármacos para inhibir la actividad del receptor tirosina quinasa o la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no tienen un efecto significativo en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo y/o tratamiento de los tumores malignos; y (v) tumores malignos para los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que gefitinib no tiene un efecto significativo sobre la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de los tumores malignos.
[Compuesto expresado por la fórmula general (II)]
La presente divulgación también describe un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000014_0001
(donde, en la fórmula general (II), X y Y representan cada uno independientemente S o NH,
R5 representa
Figure imgf000014_0002
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6).
X de la fórmula general (II) puede representar S o NH. Y de la fórmula general (II) puede representar S o NH. R5 de la fórmula general (II) puede representar
Figure imgf000014_0003
donde, Z y los átomos marcados con a y b pueden formar un anillo de benceno. R6 de fórmula general (II) puede representar un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula general (II) es un compuesto expresado por
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Prevención, mejora, inhibición del desarrollo, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos]
Un compuesto expresado por la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es eficaz para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos. Este mecanismo se estima de la siguiente manera. El compuesto de fórmula general (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede inhibir no solo la fosforilación anormal de la proteína tau, sino también la fosforilación de la proteína precursora amiloide (APP) y, así se obtuvo puede inhibir la producción del péptido p amiloide (Ap). Por consiguiente, los trastornos neuropsicológicos se pueden prevenir, mejorar, inhibir en su desarrollo y/o tratar. Además, debido al efecto de inhibición de la actividad de las fosfoenzimas, los tumores malignos se pueden prevenir, mejorar, inhibir en su desarrollo y/o tratar. Sin embargo, la presente divulgación no debe limitarse a la estimación anterior. El compuesto de fórmula general (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto exhibe capacidad de transferencia intracerebral y capacidad de absorción oral. Estas propiedades pueden prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo y/o tratar de manera más efectiva trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
La presente divulgación describe un compuesto expresado por la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos. En una o más realizaciones, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto expresado por la fórmula general (II) como se establece como compuesto 6, 7, 8, 9 o 15 o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto como ingrediente activo. En una o más realizaciones, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (también denominada como "composición farmacéutica II de la presente divulgación" en lo que sigue) para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológico o tumores malignos, el cual contiene el compuesto expresado por la fórmula general (II) como se establece como compuesto 6, 7, 8, 9 o 15 o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto como ingrediente activo.
El método para uso de la composición farmacéutica II de la presente divulgación puede diferir dependiendo de los síntomas, edades, métodos de administración, etc. El método permite que la composición farmacéutica II se administre de forma intermitente o continua (pero sin limitarse a ello) por vía oral, endérmica, submucosa, por vía subcutánea, intramuscular, intravascular, intracerebral o intraperitoneal de tal manera que la concentración del compuesto (ingrediente activo) de fórmula general (II) en el cuerpo esté en el rango de 100 nM a 1 mM. En una realización no limitante, para un uso en el que la composición sea para administración oral, la composición farmacéutica II debe administrarse a un sujeto (por ejemplo, un humano adulto) en una dosificación de 0.01 mg (preferiblemente 0.1 mg) a 2000 mg (preferiblemente 500 mg y más preferiblemente 100 mg), que se expresa en términos del compuesto de fórmula general (II), una o varias veces al día con base en los síntomas. En una realización no limitante, para un uso en el que la composición sea para administración intravenosa, la composición farmacéutica II debe administrarse a un sujeto (por ejemplo, un humano adulto) en una dosificación de 0.001 mg (preferiblemente 0.01 mg) a 500 mg (preferiblemente 50 mg) una o varias veces al día con base en los síntomas.
La presente divulgación describe un método para prevenir, mejorar, inhibir el desarrollo de, y/o tratar trastornos neuropsicológicos o tumores malignos, que incluye administrar el compuesto expresado por la fórmula general (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto a un sujeto. El compuesto expresado por la fórmula general (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se puede administrar de acuerdo con el método para el uso de la composición farmacéutica II. Ejemplos del sujeto incluyen humanos y animales distintos de los humanos.
La presente divulgación puede referirse a una o más realizaciones a continuación.
[B1] Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[B2] Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acerdo con [B1] como ingrediente activo.
[B3] Una composición farmacéutica para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos,
la composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con [B1] como ingrediente activo.
[B4] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [B3], en la que los trastornos neuropsicológicos incluyen el síndrome de Down, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Alzheimer que se pueden observar en el síndrome de Down.
[B5] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [B3], en la que los tumores malignos se seleccionan del grupo que consiste en tumor cerebral, glioblastoma, cáncer del conducto pancreático, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario.
[B6] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con [B3] o [B5], en la que los tumores malignos se seleccionan del grupo que consiste en lo que sigue: (i) tumores malignos resistentes a fármacos existentes; (ii) tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa; (iii) tumores malignos que se conocen o se conocerán en el futuro para ser prevenidos, mejorados, inhibidos en su desarrollo y/o tratados suprimiendo o inhibiendo la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); (iv) tumores malignos para los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que los fármacos para inhibir la actividad del receptor tirosina quinasa o la actividad del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no tienen un efecto significativo en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo y/o tratamiento de los tumores malignos; y (v) tumores malignos para los cuales se conoce o se conocerá en el futuro que gefitinib no tiene un efecto significativo sobre la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de los tumores malignos.
Ejemplos
A continuación, la presente divulgación se describirá con más detalle a modo de ejemplos.
Ejemplo de producción 1: producción del compuesto 1
Figure imgf000018_0001
Un compuesto 1 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000018_0002
Bajo la atmósfera de argón, se vertió lentamente cloruro de pivaloilo (25.0 mL, 205 mmol, producto comercial) a 0 °C en una solución mezclada que incluía m-anisidina (21.9 mL, 195 mmol, producto comercial), acetato de etilo (EtOAc) (300 mL) de carbonato de sodio monohidrato (62.0 g, 500 mmol, producto comercial) y agua purificada (860 mL). Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 1 hora, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con acetato de etilo (EtOAc) y así se obtuvo N-(3-metoxifenil) pivalamida (compuesto 1a) (40.2 g, 194 mmol, 99.5 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf = 0.50 (n-hexano/EtOAc = 6/1)
Síntesis de N-[2-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivalamida (1b)
Figure imgf000019_0001
Bajo la atmósfera de argón, se dejó caer lentamente n-butil-litio (nBuLi) (2.6 M en THF, 111 mL, 289 mmol, producto comercial) a 0 °C en una solución de tetrahidrofurano (THF) (400 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 1a (30.0 g, 145 mmol). Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 2 horas, se añadió lentamente óxido de etileno (solución de éter 1.3 M, 175 mL, 228 mmol, producto comercial) a la mezcla y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, a lo que se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl acuoso saturado). Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (100 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con acetato de etilo (EtOAc) y así se obtuvo N-[2-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivalamida (compuesto 1b) (28.1 g, 112 mmol, 77.1 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf= 0.40 (n-hexano/EtOAc = 3/1)
Síntesis de 4-amino-2,3-dihidrobenzofurano (1c)
Figure imgf000019_0002
El compuesto 1b (4.10 g, 16.3 mmol) se disolvió en ácido bromhídrico (HBr) (acuoso al 48 %, 20.0 mL, producto comercial) y la solución mezclada se agitó calentando a 110 °C durante 16 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, se añadieron gradualmente gránulos de hidróxido de sodio a 0 °C para que el pH se ajustara a aproximadamente 9. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (50 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo 4-amino-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 1c) (1.49 g, 11.0 mmol, 67.7 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc =1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh) 86.94 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 0.4, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 0.4, 7.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H)
Síntesis de 4-acetilamino-2,3-dihidrobenzofurano (1d)
Figure imgf000019_0003
El compuesto 1c (2.00 g, 14.8 mmol) se disolvió en anhídrido acético (15.0 mL, producto comercial) y la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El sólido de color marrón resultante se recristalizó con acetato de etilo (EtOAc), y así se obtuvo 4-acetilamino-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 1d) (2.10 g, 11.9 mmol, 80.1 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf = 0.15 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
Síntesis de 4-acetilamino-5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (1e)
Figure imgf000019_0004
Se añadió gradualmente N-bromosuccinimida (2.31 g, 13.0 mmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (50 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 1d (2.10 g, 11.,9 mmol) y la temperatura fue elevada hasta temperatura ambiente durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo 4-acetilamino-5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 1e) (1.76 g, 6.87 mmol, 57.8 %) como un sólido incoloro. En este caso, el análisis de 1H RMN confirmó la subproducción de un producto (TLC Rf = 0.15 (n-hexano/EtOAc = 1/1)) que puede ser un cuerpo 1e' de dibromo. TLC Rf = 0.25 (n-hexano/EtOAc =1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh 87.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)
Síntesis de 5-bromo-4-tioacetilamino-2,3-dihidrobenzofurano (1f)
Figure imgf000020_0001
El compuesto 1e (1.76 g, 6.87 mmol) y un reactivo de Lawesson (1.01 g, 2.50 mmol, producto comercial) se disolvieron en tolueno (25 mL, deshidratado, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de que la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash Ep ClC W-Prep 2XY) (nhexano/EtOAc = 1/1), y así se obtuvo 5-bromo-4-tioacetilamino-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto 1f) (1.86 g, 6.83 mmol, 99.5 %) como un sólido de color marrón claro.
TLC Rf = 0.35 (n-hexano/EtOAc =1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh) para una mezcla de dos rotámeros (70: 30) 88.85 (brs, 0.3H), 8.33 (brs, 0.7H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 4.69-4.59 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.76 (s, 2.1H), 2.36 (s, 0.9H)
Síntesis de 2-metil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol (1g)
Figure imgf000020_0002
Bajo la atmósfera de argón, trisdibencilideneacetona (Pd2(dba)3) (237 mg, 0.259 mmol, producto comercial), (2-bifenil)-di-tert-butilfosfina (JohnPhos, 154 mg, 0.516 mmol, producto comercial) y carbonato de cesio (Cs2CO3) (2.50 g, 7.67 mmol, producto comercial) se mezclaron con dioxano (30 mL, deshidratado, producto comercial) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución en dioxano (20 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 1f (1.40 g, 5.14 mmol) a esta suspensión y se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) y, así se obtuvo 2-metil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol (compuesto 1g) (780 mg, 4.08 mmol, 79.2 %) como un sólido de color amarillo claro.
TLC Rf = 0.25 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla 87.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)
Síntesis de yoduro de 1-etil-2-metil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol-1-io (1h)
Figure imgf000020_0003
El compuesto 1g (182 mg, 0.952 mmol) se disolvió en yodoetano (EtI) (3.0 mL, producto comercial) y la solución mezclada se agitó calentando a 130 °C (es decir, la temperatura de un bloque de calentamiento de aluminio) durante 82 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, se destiló el yodoetano bajo presión reducida y se filtró el sólido precipitado con un embudo Hirsch. El sólido se lavó con acetato de etilo (3 mL x 4) en el embudo y se secó bajo presión reducida, y así se obtuvo yoduro de 1-etil-2-metil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol-1-io (compuesto 1h) (327 mg, 0.942 mmol, 98.9 %) como un sólido de color amarillo claro.
TLC una mancha con cola Rf = 0.25 (CH2Ch/MeOH = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Síntesis de (Z)-1-[1-etil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 1)
Figure imgf000021_0001
Bajo la atmósfera de argón, se añadió cloruro de acetilo (61 pl, 0.86 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de piridina (4.0 mL, producto comercial) del compuesto 1h (150 mg, 0.432 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico (0.25 M, 25 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (3 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY)
(n-hexano/EtOAc = 1/1), y así
se obtuvo (Z)-1-[1-etil-7,8-dihidrobenzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 1) (57.9 mg, 0.222 mmol, 51.3 %) como un sólido de color amarillo claro. Este sólido se recristalizó con acetonitrilo, de tal manera que se produjo un cristal amarillo claro. TLC Rf = 0.25 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 226-227 °C
1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Ejemplo de producción 2: producción del compuesto 2
Figure imgf000021_0002
Un compuesto 2 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000022_0001
Una solución de diclorometano (500 mL) de 2-bromo-5-metoxifenilamina (compuesto 2a) (100 g, 0.495 mol) se vertió lentamente a 0 °C en una solución de diclorometano (540 mL) de tricloruro de boro (BCh) (solución de hexano 1 M, 540 mL, 0.540 mol). La solución de reacción negra resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se añadieron a la solución cloroacetonitrilo (76 mL, 1.2 mol) y cloruro de aluminio (AlCh) (72 g, 0.54 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó hasta reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió con hielo hasta 0 °C y se añadió ácido clorhídrico (2 M, 100 mL) a la mezcla. Luego, se añadió más ácido clorhídrico (5 M, 200 mL) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y así se obtuvo 1-(2-amino-3-bromo-6-metoxifenil)-2-cloroetanona (compuesto 2b) (138 g, 0.495 mol, 100 %) como un sólido de color verde oscuro.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (brs, 2H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) Síntesis de 4-amino-5-bromo-benzofuran-3-ona (compuesto 2c)
Figure imgf000022_0002
Una solución en diclorometano (300 mL) del compuesto 2b (70 g, 0.25 mol) se vertió lentamente en una suspensión de diclorometano (400 mL, deshidratada) de cloruro de aluminio (AlCh) (100 g, 0.75 mol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió con hielo hasta 0 °C y se vertió lentamente ácido clorhídrico (2 M) en la mezcla, seguido de la adición de metanol y diclorometano. Se recolectó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel, y así se obtuvo 4-amino-5-bromo-benzofuran-3-ona (compuesto 2c) (30 g, 0.13 mol, 53 %) como un sólido de color verde-marrón.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (brs, 2H), 4.63 (s, 2H) Síntesis de 4-amino-5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-3-ol (compuesto 2d)
Figure imgf000023_0001
Se añadió borohidruro de sodio (NaBH4 (47 g, 1.2 mol) a 0 °C a una solución en etanol (EtOH) (3 L) del compuesto 2c (140 g, 0.614 mol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, se añadió acetona a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Subsecuentemente, se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con diclorometano (1000 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y así se obtuvo 4-amino-5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-3-ol (compuesto 2d) como un sólido incoloro. Este compuesto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 3H), 1.81 (brs, 1H) Síntesis de 4-amino-5-bromobenzofurano (compuesto 2e)
Figure imgf000023_0002
Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 100 mL) a una solución en acetona del compuesto 2d (<0.614 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y así se obtuvo 4-amino-5-bromobenzofurano (compuesto 2e) en forma de un sólido de color amarillo. Este compuesto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (brs, 2H)
Síntesis de 4-acetamino-5-bromobenzofurano (compuesto 2f)
Figure imgf000023_0003
Se agitó una solución de anhídrido acético (1.5 l) del compuesto 2e (<0.614 mol) a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido incoloro precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Luego, el residuo se purificó por recristalización. El sólido obtenido por filtración y el sólido obtenido por recristalización se combinaron y secaron, y así se obtuvo 4-acetamino-5-bromobenzofurano (compuesto 2f) (120 g, 0.47 mol, 77 %, durante 3 etapas).
H RMN (400 MHz, CDCh) 87.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
Síntesis de 4-(tioacetil)amino-5-bromobenzofurano (compuesto 2g)
Figure imgf000023_0004
Una solución en tolueno (2 l) del compuesto 2f (120 g, 0.472 mol) y el reactivo de Lawesson (76 g, 0.19 mol) se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel, y así se obtuvo 4­ (tioacetil)amino-5-bromobenzofurano (compuesto 2g) (98 g, 0.36 mol, 77 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811.60 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)
Síntesis de 2-metil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol (compuesto 2h)
Figure imgf000024_0001
Bajo la atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto 2g (98 g, 0.36 mol) a una suspensión de dioxano (1.5 L) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) (33 g, 36 mmol), XantPhos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno) (41 g, 71 mmol) y carbonato de cesio (234 g, 0.72 mol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó parcialmente (EtOAc) con florisil. La solución resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel y, así se obtuvo 2-metil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol (compuesto 2h) (60 g, 0.32 mol, 88 %) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)
Síntesis de yoduro de 1-etil-2-metil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol-1-io (compuesto 2i)
Figure imgf000024_0002
Una solución de yodoetano (400 mL) del compuesto 2h (50 g, 0.26 mol) se selló herméticamente y se agitó calentando a 130 °C durante 50 horas en un autoclave. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida para eliminar el yodoetano. El residuo se suspendió en acetato de etilo. Esta suspensión se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo y, así se obtuvo yoduro de 1 -etil-2-metil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol-1-io (compuesto 2i) (66 g, 0.19 mol, 74 %) como un sólido de color verde.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Síntesis de (Z)-1-[1-etil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 2)
Figure imgf000024_0003
Se añadieron anhídrido acético (43 mL, 0.46 mol) y trietilamina (80 mL, 0.57 mol) a una suspensión de acetonitrilo (250 mL) del compuesto 2i (66 g, 0.19 mol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-[1-etil-7,8-benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 2) (42 g, 0.16 mol, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.71 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz,1H), 5.92 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Ejemplo de producción 3: producción del compuesto 3
Figure imgf000024_0004
Un compuesto 3 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000025_0008
3 equiv. Ac20 EtOTf, puro 4 equiv. El:jN
Figure imgf000025_0002
MeCN
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0001
80 °C
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000025_0005
Síntesis de 4-bromo-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 3a)
Figure imgf000025_0006
Se anadio gradualmente N-bromosuccinimida (6.05 g, 34.0 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (60 mL, deshidratado, producto comercial) de 5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (5.54 g, 30.9 mmol, producto comercial). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla una solución acuosa de tiosulfato de sodio (5 mL). Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLc W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 5/1) y, así se obtuvo 4-bromo-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 3a) (7.02 g, 27.2 mmol, 88.0 %) en forma de un sólido incoloro. En este caso, el análisis de 1H RMN confirmó la producción de un cuerpo 3a' de 6-bromo (TLC Rf = 0.20 (n-hexano/EtOAc = 5/1), aproximadamente 12 %) que puede ser un isómero posicional. TLC Rf = 0.35 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromático), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromático), 3.98 (s, 3H, OCH3), 2.87 (s, 3H, ArCHa)
13C RMN (126 MHz, CDCh) 8169.7, 154.9, 153.1, 128.2, 120.3, 110.5, 104.7, 57.2, 20.5
Síntesis de 4-(2-clorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 3b)
Figure imgf000025_0007
Bajo la atmósfera de argón, se agitaron soluciones de tolueno (7.0 mL, deshidratado, producto comercial), etanol (7.0 mL, deshidratado, producto comercial) y H2O (7.0 mL) del compuesto 3a (516 mg, 2.00 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (375 mg, 2.40 mmol, producto comercial), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (116 mg, 0.100 mmol, producto comercial) y carbonato de sodio monohidrato (424 mg, 3.42 mmol, producto comercial) calentando a 90 °C durante 20 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se purificó parcialmente con florisil (75 a 150 pm, producto comercial). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 5/1) y, así se obtuvo 4-(2-dorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 3b) (490 mg, 1.69 mmol, 84.5 %) como una materia oleosa de color amarillo claro.
TLC Rf = 0.35 (n-hexano/EtOAc = 5/1)*
* TLC Rf = 0.45 (desarrollo triple o cuádruple con n-hexano/EtOAc = 10/1), cf. TLC de 3a: Rf = 0.40 (desarrollo triple o cuádruple con n-hexano/EtOAc = 10/1)
IR (KBr, cm-1) 3404, 3057, 2937, 1459, 1395, 1275, 1216, 1100, 749, 642
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.53-7.51 (m, 1H, aromático), 7.39-7.33 (m, 3H, aromático), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.74 (s, 3H, hetArCHa)
13C RMN (126 MHz, CDCh) 8168.2, 155.5, 153.3, 134.8, 134.4, 132.4, 129.4, 128.9, 128.2, 126.4, 121.8, 121.2, 110.0, 56.8, 20.5
Síntesis de triflato de 4-(2-clorofenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 3c)
Figure imgf000026_0001
Bajo la atmósfera de argón, el compuesto 3b (661 mg, 2.28 mmol) se disolvió en triflato de etilo (2.0 mL, producto comercial) y la solución mezclada se agitó calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño) durante 17 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2-clorofenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 3c) (744 mg, 1.59 mmol, 69.7 %) como un sólido de color naranja claro.
IR (KBr, cm-1) 3404, 3057, 2937, 1459, 1395, 1275, 1216, 1100, 749, 642
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromático), 7.74-7.67 (m, 2H, aromático), 7.61-7.50 (m, 3H, aromático), 4.15-4.06 (m, 1H, NCHgem-AA'CHs), 3.98-3.90 (m, 1H, NCHgem-AA'CHs), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.12 (s, 3H, hetArCH3) 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 179.0, 158.2, 138.6, 133.9, 132.7, 131.2, 130.7, 129.6, 127.5, 125.8, 121.9, 120.7 (q, J = 324 Hz), 116.1, 113.4, 57.2, 45.6, 17.3, 13.1
Síntesis de (Z)-1-[4-(2-clorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3d)
Figure imgf000026_0002
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (0.56 mL, 4.02 mmol, producto comercial) y anhídrido acético (0.28 mL, 2.96 pmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (10 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 3c (468 mg, 1.00 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada (aproximadamente 5 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-[4-(2-clorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3d) (288 mg, 0.800 mmol, 80.0 %) como un sólido de color amarillo claro.
TLC Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
IR (KBr, cm'1) 2935, 2839, 1458, 1424, 1194, 1091, 1044, 969, 765
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7.55-7.50 (m, 2H, aromático), 7.42-7.31 (m, 3H, aromático), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromático), 5.78 (s, 1H, olefínico), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.46 (m, 2H, CH2CH3), 2.21 (s, 3H, C(O)CH3), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCh) 8191.1, 161.6, 156.8, 137.5, 135.3, 134.0, 132.2, 129.6, 129.4, 126.6, 122.3, 120.3, 112.9, 106.3, 90.7, 56.7, 41.9, 29.1, 11.9
Síntesis de (Z)-1-[4-(2-clorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3e)
Figure imgf000027_0001
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 1.20 mL, 1.20 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (4.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 3d (144 mg, 0.400 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada (aproximadamente 5 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-[4-(2-clorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3e) (138 mg, 0.399 mmol, 99.8 %) como un sólido de color amarillo.
TLC Rf = 0.20 (n-hexano/EtOAc = 1/1, punto amplio)
IR (KBr, cm-1) 3118, 1473, 1420, 1287, 991, 814, 765
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 9.62 (s, 1H, ArOH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromático), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.48-7.40 (m, 3H, aromático), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 5.93 (s, 1H, olefínico), 3.63-3.55 (m, 1H, CHAA'-GemCHa), 3.46-3.38 (m, 1H, CHAA'-GemCH3), 2.05 (s, 3H, C(O)CH3), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 189.9, 160.4, 155.2, 137.4, 134.7, 134.4, 133.2, 130.4, 129.5, 127.5, 122.9, 116.9, 111.5, 111.0, 90.7, 41.7, 29.2, 12.1
Síntesis de (Z)-1-[1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3)
Figure imgf000027_0002
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (2 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 3e (69.2 mg, 0.200 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (45.8 mg, 0.240 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico diluido (0.1 M, 3 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 1/1), y así
se obtuvo (Z)-1-[1-etilbenzo [2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2 (1H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 3) (35.3 mg, 0.114 mmol, 57.0 %) como un sólido de color marrón claro.
TLC Rf= 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 190-192 °C
IR (KBr, cm-1) 3058, 2987, 2931, 1346, 1203, 1011, 741, 647, 542
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.67-7.64 (m, 2H, aromático), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, aromático), 7.46-7.39 (m, 2H, aromático), 6.05 (s, 1H, olefínico), 4.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CH3), 2.30 (s, 3H, C(O)CH3), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCl3) 8191.1, 160.7, 156.7, 156.1, 135.2, 127.2, 123.3, 122.6, 121.4, 121.3, 121.1, 112.4, 109.3, 107.0, 90.2, 43.7, 29.1, 14.4
Ejemplo de producción 4: producción del compuesto 4 (ejemplo comparativo)
Figure imgf000027_0003
Un compuesto 4 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilen]-2-tioxotiazolidin-4-ona (compuesto 4)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (120 j L, 2.10 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (296 mg, 2.00 mmol, producto comercial), acetato de amonio (NH4OAc) (77.0 mg, 1.00 mmol, producto comercial) y rodanina (266 mg, 2.00 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3.5 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así
se obtuvo (Z)-5-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilen]-2-tioxotiazolidin-4-ona (compuesto 4) (488 mg, 1.86 mmol, 92.7 %) como un sólido de color amarillo.
mp 247-248 °C
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 13.70 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H)
Ejemplo de producción 5: producción del compuesto 5 (ejemplo comparativo)
Figure imgf000028_0001
Un compuesto 5 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(benzofuran-5-il)metilen]-2-tioxotiazolidin-4-ona (compuesto 5)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (60 j L, 1.1 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de benzofuran-5-carbaldehído (146 mg), 1.00 mmol, sintetizado de acuerdo con J. Med. Chem., 2009, 52, 6270-6286), acetato de amonio (NH4OAc) (38.5 mg, 0.500 mmol, producto comercial), y rodanina (133 mg, 1.00 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así
se obtuvo (Z)-5-[(benzofuran-5-il)metilen]-2-tioxotiazolidin-4-ona (compuesto 5) (212 mg, 0.812 mmol, 81.2 %) como un sólido de color amarillo.
mp 264-265 °C
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813.84 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
Ejemplo de producción 6: producción del compuesto 6
Figure imgf000028_0002
Un compuesto 6 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(dibenzo[b,d]furan-2-il)metilen]-2-tioxotiazolidin-4-ona (compuesto 6)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (57 j L, 1.0 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de dibenzofuran-2-carbaldehído (196 mg), 0.999 mmol, sintetizado de acuerdo con Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4827-4833), acetato de amonio (NH4OAc) (38.5 mg, 0.499 mmol, producto comercial) y rodanina (133 mg, 0.999 mmol, producto comercial).
La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así se obtuvo (Z)-5-[(dibenzo[b,d]furan-2-il)metilen]-2-tioxotiazolidina-4-ona (compuesto 6) (351 mg,> 0.999 mmol,> 100 %, pureza: aproximadamente 85 %) como un sólido de color amarillo claro. mp 287-288 °C
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813.85 (brs, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, aromático), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromático), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.82 (s, 1H, olefínico), 7.80-7.74 (m, 2H, aromático), 7.60 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H, aromático), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1h , aromático)
Ejemplo de producción 7: producción del compuesto 7
Figure imgf000029_0001
Un compuesto 7 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilen]-2-iminotiazolidin-4-ona (compuesto 7)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (120 j L, 2.10 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (296 mg, 2.00 mmol, producto comercial), acetato de amonio (NH4OAc) (77-0 mg, 1.00 mmol, producto comercial) y pseudotiohidantoína (232 mg, 2.00 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así se obtuvo (Z)-5-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilen]-2-iminotiazolidin-4-ona (compuesto 7) (468 mg, 1.90 mmol, 95.1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
mp 280 °C (descomposición)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.33 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
Ejemplo de producción 8: producción del compuesto 8
Figure imgf000029_0002
Un compuesto 8 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(benzofuran-5-il)metilen]-2-iminotiazolidin-4-ona (compuesto 8)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (60 j L, 1.1 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de benzofuran-5-carbaldehído (146 mg), 1.00 mmol, sintetizado de acue4rdo con J. Med. Chem., 2009, 52, 6270-6286), acetato de amonio (NH4OAc) (38.5 mg, 0.500 mmol, producto comercial) y pseudotiohidantoína (133 mg, 1.00 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2) y, así se obtuvo (Z)-5-[(benzofuran-5-il)metilen]-2-iminotiazolidin-4-ona (compuesto 8) (94.8 mg, 0.389 mmol, 38.9 %) como un sólido de color amarillo claro.
mp 250 °C (descomposición)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.43 (brs, 1H), 9.17 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79­ 7.76 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
Ejemplo de producción 9: producción del compuesto 9
Figure imgf000030_0001
Un compuesto 9 fue producido de la siguiente manera.
Síntesis de (Z)-5-[(dibenzo[b,d]furan-2-il)metilen]-2-iminotiazolidin-4-ona (compuesto 9)
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (57 j L, 1.0 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de dibenzofuran-2-carbaldehído (196 mg), 0.999 mmol, sintetizado de acuerdo con Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4827-4833), acetato de amonio (NH4OAc) (38.5 mg, 0.499 mmol, producto comercial) y pseudotiohidantoína (133 mg, 1.15 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así se obtuvo (Z)-5-[(dibenzo[b,d]furan-2-il)metilen]-2-iminotiazolidina-4-ona (compuesto 9) (263 mg, 0.894 mmol, 89.5 %, pureza: aproximadamente 85 %) como un sólido de color amarillo claro. mp 290-291 °C (descomposición)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.43 (brs, 1H, NH), 9.17 (brs, 1H, NH), 8.35 (s, 1H, aromático), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H, aromático), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromático), 7.77 (s, 1H, olefínico), 7.75-7.71 (m, 2H, aromático), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H, aromático), 7.46 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H, aromático)
Ejemplo de producción 10: producción del compuesto 10
Figure imgf000030_0002
Un compuesto 10 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000031_0001
Bajo la atmósfera de argón, se añadió 4-cloro-1,2-dimetilbenceno (1.30 mL, 9.68 mmol, producto comercial) a una solución de tetrahidrofurano (THF) (30 mL, deshidratado, producto comercial) de dímero de (1,5-cidooctadieno)(metoxi)iridio (I) (331 mg, 0.499 mmol, producto comercial), 4.4'-di-tert-butil bipiridina (268 mg, 0.999 mmol, producto comercial) y bis(pinacolato)diboro (3.81 g), 15.0 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se purificó parcialmente (n-hexano/AcOEt = 20/1) con florisil (75 a 150 pm, producto comercial). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 20/1) y, así se obtuvo 2-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (compuesto 10a) (1.99 g, 7.47 mmol, 77.1 %) como un líquido incoloro.
TLC Rf= 0.40 (n-hexano/EtOAc = 20/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.45 (s, 1H, aromático), 7.13 (s, 1H, aromático), 2.23 (s, 3H, ArCHa), 2.21 (s, 3H, ArCH3), 1.36 (s, 12H, (CH3)2C-C(CHs)2)
Síntesis de 4-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 10b)
Figure imgf000032_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución mezclada que incluye el compuesto 3a (141 mg, 0.546 mmol), el compuesto 10a (159 mg, 0.596 mmol), acetato de paladio (Pd(OAc)2) (5.6 mg, 0.025 mmol, producto comercial), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (17.5 mg, 49.9 jmol, producto comercial), dioxano (5.0 mL, deshidratado, producto comercial) de fosfato de tri-potasio n-hidrato (265 mg, 0.992 mmol, producto comercial) y agua purificada (0.5 mL) se agitó calentando a 90 °C durante 14.5 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, se añadió agua (5 mL) a la solución mezclada. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EpCLC W-Prep 2XY) (nhexano/AcOEt = 5/1) y, así se obtuvo 4-(2-cloro-4,5 -dimetilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 10b) (106 mg, 0.334 mmol, 61.1 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf= 0.40 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.31 (s, 1H, aromático), 7.16 (s, 1H, aromático), 7.11 (d, J = 8.8, 1H, aromático), 3.84 (s, 3H, OCH3), 2.75 (s, 3H, hetArCH3), 2.30 (s, 3H, ArCH3), 2.28 (s, 3H, ArCH3)
Síntesis de triflato de 4-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 10c)
Figure imgf000032_0002
Bajo la atmósfera de argón, se agitó una suspensión de triflato de etilo (EtOTf) (0.5 mL, producto comercial) del compuesto 10b (106 mg, 0.334 mmol) calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño de aceite) durante 2.5 horas. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 10c) (156 mg, 0.315 mmol, 94.2 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.32 (s, 1H, aromático), 7.27 (s, 1H, aromático), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H, C^CHs), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.19 (s, 3H, hetArCH3), 2.35 (s, 3H, ArCH3), 2.30 (s, 3H, ArCH3), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, C ^ C H 3)
Síntesis de (Z)-1-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10d)
Figure imgf000032_0003
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (167 j L, 1.20 mmol, producto comercial) y cloruro de acetilo (64 |jL, 0.90 jmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (3.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 10c (149 mg, 0.300 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 3 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(2-cloro -4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10d) (74.8 mg, 0.193 mmol, 64.3 %) como sólido de color amarillo.
TLC Rf= 0.35 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.28 (s, 1H, aromático), 7.06 (s, 1H, aromático), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 5.77 (s, 1H, olefínico), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.62-3.49 (m, 2H, C^CHs), 2.32 (s, 3H, ArCH3), 2.26 (s, 3H, ArCH3), 2.21 (s, 3H, C(O)CH3), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, C ^ C H 3)
Síntesis de (Z)-1-(2-doro-4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10e)
Figure imgf000033_0001
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 0.58 mL, 0.58 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (2.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 10d (74.8 mg, 0.193 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 2 mL) a 0 °C a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.3 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró con un embudo Hirsch. El sólido se lavó con metanol frío (3 mL x 4) y así se obtuvo (Z)-1-(2-cloro-4,5-dimetilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10e) (56.2 mg, 0.150 mmol, 77.9 %) en forma de un sólido de color naranja.
TLC Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH = 20/1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.53 (s, 1H, ArOH), 7.50 (d, J = 8.4, 1H, aromático), 7.35 (s, 1H, aromático), 7.20 (s, 1H, aromático), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.91 (s, 1H, olefínico), 3.66-3.56 (m, 1H, C^A-GemC^), 3.51-3.41 (m, 1H, CHAA'-GemCHa), 2.29 (s, 3H, ArCH3), 2.23 (s, 3H, ArCH3), 2.06 (s, 3H, C(O)CHa), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H, C^CHa)
Síntesis de (Z)-1-(8,9-dimetil-1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10)
Figure imgf000033_0002
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (1.4 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 10e (52.5 mg, 0.140 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (32.0 mg, 0.168 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0.2 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(8,9-dimetil-1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2 (1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 10) (25.8 mg, 76.5 pmol, 54.6 %) como un sólido de color marrón. TLC Rf = 0.40 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 263-265 °C
IR (KBr cm-1) 3074, 2977, 2941, 1607, 1506, 1489, 1330, 1316, 1115, 975, 863, 802, 7771H RMN (500 MHz, CDCh 8 7.72 (s, 1H, aromático), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.38 (s, 1H, aromático), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 6.00 (s, 1H, olefínico), 4.60 (q, 2H, J = 6.5 Hz, CH2CH3), 2.41 (s, 6H, A rC H * 2), 2.29 (s, 3H, C (O )C^), 1.70 (t, J = 6.5 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCh 8190.9, 160.7, 156.6, 154.9, 136.7, 134.9, 131.5, 122.9, 121.0, 120.2, 118.8, 112.6, 109.3, 106.9, 90.0, 43.5, 29.0, 20.6, 20.4, 14.3
Ejemplo de producción 11: producción del compuesto 11
Figure imgf000034_0001
Un compuesto 11 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000034_0003
Síntesis de 4-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 11a)
Figure imgf000034_0002
Bajo la atmósfera de argón, una solución mezclada que incluye el compuesto 3a (285 mg, 1.10 mmol), ácido (2-cloro-4-metilfenil)borónico (226 mg, 1.33 mmol, producto comercial), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (63.6 mg, 55.0 pimol, producto comercial), tolueno (4 mL, deshidratado, producto comercial) de carbonato de sodio monohidrato (233 mg, 1.88 mmol, producto comercial), etanol (EtOH) (4 mL, deshidratado, producto comercial) y agua purificada (4 mL) se agitó calentando a 90 °C durante 2.5 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/AcOEt = 5/1), y así
se obtuvo 4-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 11a) (188 mg, 0.619 mmol, 56.3 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf = 0.40 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh 87.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H, aromático), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromático), 7.17 (d, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, aromático), 7.10, (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.74 (s, 3H, hetArCH3), 2.40 (s, 3H, ArCH3)
Síntesis de triflato de 4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 11b)
Figure imgf000035_0001
Bajo la atmósfera de argón, se agitó una suspensión de triflato de etilo (EtOTf) (aproximadamente 1 mL, producto comercial) del compuesto 11a (606 mg, 1.99 mmol) calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño de aceite) durante 13.5 horas. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 11b) (899 mg, 1.87 mmol, 93.7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla 88.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromático), 7.44-7.41 (m, 3H, aromático), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromático), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.18 (s, 3H, hetArCH3), 2.46 (s, 3H, ArCH3), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 11c)
Figure imgf000035_0002
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (170 j L, 1.22 mmol, producto comercial) y cloruro de acetilo (64 |jL, 0.90 jmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (3.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 11b (145 mg, 0.301 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 5 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 11c) (54.3 mg, 0.145 mmol, 48.2 %). como un sólido de color amarillo.
TLC Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh 87.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.34 (s, 1H, aromático), 7.21-7.14 (m, 2H, aromático), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.78 (s, 1H, olefínico), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.48 (m, 2H, CH2CH3), 2.43 (s, 3H, C(O)CH3), 2.21 (s, 3H, ArCH3), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-[4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden]propan-2-ona (compuesto 11d)
Figure imgf000036_0001
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 0.30 mL, 0.30 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (1.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 11c (37.4 mg, 0.100 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 5 mL) a 0 °C a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y así se obtuvo (Z)-1-[4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ilideno]propan-2-ona (compuesto 11d) como un sólido de color amarillo. Este compuesto se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.55 (s, 1H, ArOH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.42 (s, 1H, aromático), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.92 (s, 1H, olefínico), 3.67-3.57 (m, 1H, CHA^-GemC^), 3.53-3.41 (m, 1H, CHAA'-GemCHa), 2.38 (s, 3H, ArCH3), 2.06 (s, 3H, C(O)CH3), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H, C^CHa)
Síntesis de (Z)-1-(1-etil-8-metilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 11)
Figure imgf000036_0002
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (1.0 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 11d (< 0.100 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (22.9 mg, 0.120 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0.2 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(1-etil-8-metilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2 (1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 11) (13.2 mg, 40.8 pmol, 40.8 % en 2 etapas) como un sólido de color marrón claro.
TLC Rf = 0.25 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 204-205 °C
IR (KBr, cm-1) 3062, 2970, 2360, 1606, 1470, 1187, 1014, 805, 723
1H RMN (500 MHz, CDCh 8 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromático), 7.45 (s, 1H, aromático), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromático), 7.21, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 6.04 (s, 1H, olefínico), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CH3), 2.55 (s, 3H, A rC ^), 2.30 (s, 3H, C(O)CH3), 1.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCh 8191.1, 160.7, 156.6, 156.5, 137.9, 134.9, 124.6, 122.1, 121.2, 120.5, 118.6, 112.5, 109.3, 107.0, 90.1, 43.6, 29.1, 21.6, 14.3
Ejemplo de producción 12: producción del compuesto 12
Figure imgf000036_0003
Un compuesto 12 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000037_0005
3 equiv AcCI
4 equiv E13 N M 3 equiv BBr3
CH2CI2, -78 °C ata
Figure imgf000037_0001
CHoCU, 0°C ata
12c
1.2 equiv CuTC
DMA, 250 °C, 30 min
Figure imgf000037_0002
bajo pW
Figure imgf000037_0003
Síntesis de 4-(2-doro-5-metilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 12a)
Figure imgf000037_0004
Bajo la atmósfera de argón, una solución mezclada que incluye el compuesto 3a (521 mg, 2.02 mmol), ácido (2-cloro-5-metilfenil)borónico (409 mg, 2.40 mmol, producto comercial), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (116 mg, 0.100 mmol, producto comercial), tolueno (7 mL, deshidratado, producto comercial) de carbonato de sodio monohidrato (424 mg, 3.42 mmol, producto comercial), etanol (EtOH) (7 mL, deshidratado, producto comercial) y agua purificada (7 mL) se calentó hasta reflujo a 90 °C durante 7 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 5/1), y así se obtuvo 4-(2-cloro-5-metilfenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 12a) (399 mg, 1.31 mmol, 65.0 %) como un sólido incoloro.
TLC Rf = 0.40 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla 87.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromático), 7.18-7.12 (m, 2H, aromático), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.74 (s, 3H, hetArCHa), 2.37 (s, 3H, ArCHa) Síntesis de triflato de 4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 12b)
Figure imgf000038_0001
Bajo la atmósfera de argón, el compuesto 12a (399 mg, 1.31 mmol) se disolvió en triflato de etilo (EtOTf) (1 mL, producto comercial) y la solución mezclada se agitó calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño de aceite) durante 14 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (aproximadamente 3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 12b) (584 mg, 1.21 mmol, 92.5 %) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla 8 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromático), 7.45-7.41 (m, 2H, aromático), 7.34-7.26 (m, 2H, aromático), 4.31-4.21 (m, 2H, NCH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.18 (s, 3H, hetArCHa), 2.41 (s, 3H, ArCHa), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[dltiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12c)
Figure imgf000038_0002
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (670 j L, 4.81 mmol, producto comercial) y cloruro de acetilo (260 |jL, 3.66 jmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (12 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 12b (584 mg, 1.21 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 15 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (aproximadamente 10 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12c) (335 mg, 0.896 mmol, 74.0 %). como un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh 87.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromático), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, aromático), 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H, aromático), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.78 (s, 1 H, olefínico), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.60-3.47 (m, 2H, NCH2CH3), 2.37 (s, 3H, A rC ^), 2.22 (s, 3H, C(O)CH3), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12d)
Figure imgf000038_0003
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (2.2 mL, 2.2 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (7.5 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 12c (277 mg, 0.741 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 4.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 10 mL) a 0 °C a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (aproximadamente 5 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2-cloro-5-metilfenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12d) (220 mg, 0.611 mmol, 82.5 %) como un sólido de color marrón amarillento.
TLC Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH = 20/1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.57 (s, 1H, ArOH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.28-7.26 (m, 2H, aromático), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.92 (s, 1H, olefínico), 3.63-3.56 (m, 1H, NCHgem-AA'CHa), 3.47-3.39 (m, 1H, NCHgem-AA'CH3), 2.32 (s, 3H, ArCH3), 2.06 (s, 3H, C(O)CH3), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H, NCH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(1-etil-9-metilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12)
Figure imgf000039_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (20 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 12d (144 mg, 0.400 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (91.5 mg, 0.480 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico diluido (0.1 M, 0.4 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (aproximadamente 10 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(1-etil-9-metilbenzo [2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2 (1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 12) (96.4 mg, 0.298 mmol, 74.5 %) como un sólido de color marrón.
TLC Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 191-192 °C
IR (KBr, cm-1) 3357, 2973, 2921, 2360, 1610, 1360, 1193, 1013, 803
1H RMN (500 MHz, CDCl38 7.84 (s, 1H, aromático), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.34, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 6.05 (s, 1H, olefínico), 4.68 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 2.56 (s, 3H, ArCH3), 2.31 (s, 3H, C(O)CHa), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCl38191.1, 160.8, 156.9, 154.4, 135.2, 132.5, 128.2, 122.7, 121.2, 121.1, 120.9, 111.8, 109.3, 107.0, 90.2, 43.7, 29.1, 22.0, 14.4
Ejemplo de producción 13: producción del compuesto 13
Figure imgf000039_0002
Un compuesto 13 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000040_0002
Síntesis de 4-(2,4-didorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 13a)
Figure imgf000040_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución mezclada que incluye el compuesto 3a (3.26 g, 12.6 mmol), ácido (2,4-diclorofenil)borónico (3.40 g, 17.8 mmol, producto comercial), acetato de paladio (Pd(OAc)2) (135 mg, 0.601 mmol, producto comercial), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (421 mg, 1.20 mmol, producto comercial), dioxano (120 mL, deshidratado, producto comercial) de fosfato de tri-potasio n-hidrato (5.10 g, 19.1 mmol, producto comercial) y agua purificada (12 mL) se agitó calentando a 90 °C durante 16 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (50 mL) y solución salina saturada (50 mL) a la solución mezclada. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/AcOEt = 5/1) y, así se obtuvo 4-(2,4-diclorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 13a) (4.08 g, 12.6 mmol, cuantitativo) en forma de un sólido de color naranja-marrón.
TLC Rf = 0.45 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla 87.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.50 (s, 1H, aromático), 7.29 (s, 2H, aromático), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 3.75 (s, 3H, OCH3), 2.66 (s, 3H, hetArCHa)
S ín te s is de tr if la to de 4 -(2 ,4 -d ic lo ro fe n il)-3 -e til-5 -m e to x i-2 -m e tilb e n z o [d ]tia z o l-3 - io (co m p u e s to 13b)
Figure imgf000041_0001
Bajo la atmósfera de argón, se agitó una suspensión de triflato de etilo (EtOTf) (5.5 mL, producto comercial) del compuesto 13a (3.89 mg, 12.0 mmol) calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño de aceite) durante 19.5 horas. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2,4-diclorofenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 13b) (5.50 g, 10.9 mmol, 91.2 %) como un sólido gris. 1H RMN (400 MHz, CDCla 88.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromático), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H, aromático), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.48-7.41 (m, 2H, aromático), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromático), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.16 (s, 3H, hetArCHa), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2,4-diclorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13c)
Figure imgf000041_0002
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (6.10 mL, 43.8 mmol, producto comercial) y cloruro de acetilo (2.30 mL, 32.3 pmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (110 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 13b (5.50 g, 10.9 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 50 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2,4-diclorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13c) (2.54 g, 6.44 mmol, 59.1 %) como un sólido de color amarillo. TLc Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh 8 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromático), 7.54 (s, 1H, aromático), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromático), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromático), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromático), 5.80 (s, 1H, olefínico), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.64-3.48 (m, 2H, CH2CH3), 2.23 (s, 3H, C(O)CH3), 0.97 (t, J = 5.6 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2,4-diclorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13d)
Figure imgf000041_0003
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 18.5 mL, 18.5 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (65 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 13c (2.54 g, 6.44 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 50 mL) a 0 °C a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (30 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 2 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró con un embudo Hirsch. El sólido se lavó con metanol frío (3 mL x 4) y así se obtuvo (Z)-1-(4-(2,4-diclorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13d) (1.73 g, 4.55 mmol, 70.6 %) como un sólido de color amarillo.
TLC Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH = 20/1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 9.72 (s, 1H, ArOH), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H, aromático), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.52 (brs, 2H, aromático), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 5.96 (s, 1H, olefínico), 3.70-3.60 (m, 1H, CHAA'-GemCHa), 3.50-3.41 (m, 1H, CHAA'-GemCH3), 2.07 (s, 3H, C(O)CH3), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(8-cloro-1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13)
Figure imgf000042_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (20 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 13d (152 mg, 0.400 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (91.5 mg, 0.480 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0.8 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(8-cloro-1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 13) (82.6 mg, 0.240 mmol, 60.1 %) como un sólido de color amarillo. TLC Rf = 0.35 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 224-225 °C
IR (KBr, cm-1) 3066, 2970, 2928, 1607, 1589, 1270, 1125, 600, 500
1H RMN (500 MHz, CDCl357.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromático), 7.64 (s, 1H, aromático), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H, aromático), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, aromático), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H, aromático), 6.04 (s, 1H, olefínico), 4.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2CH3), 2.30 (s, 3H, C(O)CH3), 1.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCl35191.3, 160.6, 157.0, 156.3, 135.0, 132.8, 123.8, 123.1, 121.8, 121.4, 120.1, 112.8, 108.6, 106.9, 90.4, 43.6, 29.1, 14.3
Ejemplo de producción 14: producción del compuesto 14
Figure imgf000042_0002
Un compuesto 14 fue producido de la siguiente manera.
Figure imgf000043_0002
Síntesis de 4-(2,5-didorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 14a)
Figure imgf000043_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución mezclada que incluye el compuesto 3a (3.10 g, 12.0 mmol), ácido (2,5-diclorofenil)borónico (3.26 g, 17.1 mmol, producto comercial), acetato de paladio (Pd(OAc)2) (135 mg, 0.601 mmol, producto comercial), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (421 mg, 1.20 mmol, producto comercial), dioxano (120 mL, deshidratado, producto comercial) de fosfato de tri-potasio n-hidrato (6.40 g, 24.0 mmol, producto comercial) y agua purificada (12 mL) se agitó calentando a 90 °C durante 8.5 horas. Después de dejar enfriar la solución mezclada hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (50 mL) y solución salina saturada (50 mL) a la solución mezclada. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/AcOEt = 5/1) y, así se obtuvo 4-(2,5-diclorofenil)-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (compuesto 14a) (3.61 g, 11.1 mmol, 92.8 %) como un sólido de color marrón.
TLC Rf = 0.45 (n-hexano/EtOAc = 5/1)
1H RMN (400 MHz, CDCla 87.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H, aromático), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H, aromático), 7.10, (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 3.84 (s, 3H, OCH3), 2.75 (s, 3H, hetArCHa)
S ín te s is de tr if la to de 4 -(2 ,5 -d ic lo ro fe n il)-3 -e til-5 -m e to x i-2 -m e tilb e n z o [d ]tia z o l-3 - io (co m p u e s to 14b)
Figure imgf000044_0001
Bajo la atmósfera de argón, se agitó una suspensión de triflato de etilo (EtOTf) (10 mL, producto comercial) del compuesto 14a (3.61 mg, 11.1 mmol) calentando a 50 °C (es decir, la temperatura del baño de aceite) durante 11.5 horas. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con n-hexano (3 mL x 4) y, así se obtuvo triflato de 4-(2,5-diclorofenil)-3-etil-5-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-3-io (compuesto 14b) (4.98 g, 9.91 mmol, 89.3 %) como un sólido de color marrón claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla 8 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromático), 7.53-7.43 (m, 4H, aromático), 4.32-4.17 (m, 2H, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.18 (s, 3H, hetArCHa), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2,5-diclorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 14c)
Figure imgf000044_0002
Bajo la atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (1.40 mL, 10.0 mmol, producto comercial) y cloruro de acetilo (530 |jL, 7.45 |jmol, producto comercial) a -78 °C a una solución de diclorometano (25 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 14b (1.26 g, 2.51 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 5 mL) a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2,5-diclorofenil)-3-etil-5-metoxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 14c) (545 mg, 1.38 mmol, 55.1 %) como un sólido de color amarillo. TLc Rf = 0.30 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
1H RMN (400 MHz, CDCh 87.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromático), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 7.39-7.33 (m, 2H, aromático), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 5.80 (s, 1H, olefínico), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.64-3.45 (m, 2H, CH2CH3), 2.22 (s, 3H, C(O)CHs), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3)
Síntesis de (Z)-1-(4-(2,5-diclorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 14d)
Figure imgf000044_0003
Bajo la atmósfera de argón, se añadió tribromuro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 6.0 mL, 6.0 mmol, producto comercial) a 0 °C a una solución de diclorometano (20 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 14c (805 mg, 2.04 mmol). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (aproximadamente 5 mL) a 0 °C a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 mL x 4) y una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (CH2Ch/MeOH = 20/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(4-(2,5-diclorofenil)-3-etil-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ilideno)propan-2-ona (compuesto 14d) (740 mg, 1.95 mmol, 95.4 %) como un sólido de color amarillo claro. TLC Rf = 0.20 (C^Ch/MeOH = 20/1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.72 (s, 1H, ArOH), 7.64-7.62 (m, 2H, aromático), 7.57-7.53 (m, 2H, aromático), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromático), 5.95 (s, 1H, olefínico), 3.68-3.58 (m, 1H, CHAA'-GemCH3), 3.47-3.30 (m, 1H, CHAA'-GemCH3), 2.07 (s, 3H, C(O)CHs), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH2CH3)
S ín te s is de (Z )-1 -(9 -c lo ro -1 -e tilb e n z o [2 ,3 ]b e n z o fu ro [4 ,5 -d ]tia z o l-2 (1 H )-ilid e n )p ro p a n -2 -o n a (co m p u e s to 14)
Figure imgf000045_0001
Bajo la atmósfera de argón, una solución de N,N-dimetilacetamida (20 mL, deshidratado, producto comercial) del compuesto 14d (152 mg, 0.400 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (91.5 mg, 0.480 mmol, producto comercial) se agitó calentando a 250 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0.8 mL) a la solución. Subsecuentemente, la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de presión media (sistema Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY) (n-hexano/EtOAc = 1/1) y, así se obtuvo (Z)-1-(9-cloro-1-etilbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]tiazol-2(1H)-iliden)propan-2-ona (compuesto 14) (103 mg, 0.300 mmol, 74.9 %) como un sólido de color naranja -marrón. TLC Rf = 0.40 (n-hexano/EtOAc = 1/1)
mp 231-232 °C
IR (KBr cm-1) 3099, 2962, 2360, 1485, 1201, 1013, 809, 773
1H RMN (500 MHz, CDCla 87.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H, aromático), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, aromático), 7.41, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático), 6.05 (s, 1H, olefínico), 4.59 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 2.30 (s, 3H, C(O)CHa), 1.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3)
13C RMN (126 MHz, CDCla 8191.3, 160.6, 157.3, 154.4, 135.2, 128.7, 127.2, 122.7, 122.5, 121.9, 121.7, 113.2, 108.4, 107.0, 90.4, 43.7, 29.1, 14.4
Ejemplo de producción 15: producción del compuesto 15
Figure imgf000045_0002
Un compuesto 15 fue producido de la siguiente manera.
Bajo la atmósfera de argón, se añadió ácido acético (AcOH) (57 pL, 1.0 mmol, producto comercial) a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo (MeCN) (2 mL, deshidratado, producto comercial) de dibenzofuran-2-carbaldehído (196 mg), 0.999 mmol, sintetizado de acuerdo con Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4827-4833), acetato de amonio (NH4OAc) (38.5 mg, 0.499 mmol, producto comercial) y tiohidantoína (133 mg, 1.15 mmol, producto comercial). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron por filtración con un embudo Hirsch. El cristal se lavó con agua (3 mL x 4) y éter dietílico (3 mL x 2), y así se obtuvo (Z)-5-[(dibenzo[b,d]furan-2-il)metilen]-2-tioxoimidazolidina-4-ona (compuesto 15) (261 mg, 0.887 mmol, 88.8 %, pureza: aproximadamente 90 %) como un sólido incoloro.
mp 291-292 °C
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812.40 (brs, 1H, NH), 12.25 (brs, 1H, NH), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H, aromático), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromático), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H, aromático), 7.75-7.71 (m, 2H, aromático), 7.59-7.54 (m, 1H, aromático), 7.49-7.44 (m, 1H, aromático), 6.67 (s, 1H, olefínico)
Ejemplo experimental 1: evaluación de la actividad inhibidora de la fosforilación de la proteína tau
La actividad inhibidora de los compuestos sintetizados en los ejemplos de producción sobre la fosforilación de la proteína tau se evaluó mediante un sistema de evaluación utilizando las siguientes células cultivadas.
[Sistema de evaluación]
En el sistema de evaluación se utilizaron las células cultivadas que pueden inducir las expresiones de la proteína tau y la proteína DYRK1A individualmente y que permiten evaluar la fosforilación de la proteína tau dependiendo de la actividad de la proteína DYRK1A. La Figura 1 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en las células cultivadas usando los siguientes anticuerpos: (i) un anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau (lado superior); y (ii) un anticuerpo que reconoce específicamente la proteína tau (lado inferior). Como se muestra en la Figura 1, las células cultivadas pueden expresar la proteína tau y la proteína DYRK1A individualmente, y la proteína DYRK1A puede promover la fosforilación de la proteína tau. Por lo tanto, la actividad inhibidora sobre la fosforilación de la proteína tau puede evaluarse induciendo las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A y evaluando el grado de fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau.
[Resultados de evaluación]
Los compuestos 1, 4 y 6 a 9 (10 j M) (el compuesto 4 se utilizó a modo de comparación) se añadieron al sistema de evaluación y se detectó la fosforilación de la proteína tau con el anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau. La Figura 2 muestra un ejemplo de los resultados. La Figura 2 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en las células cultivadas utilizando el anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos de 10 j M. El "control" representa el resultado de no agregar ningún compuesto. Los compuestos de referencia A a C no tenían el efecto inhibidor sobre la fosforilación de la proteína tau. Como se muestra en la Figura 2, los compuestos 1, 6, 7 y 8 tuvieron un efecto inhibidor significativo sobre la fosforilación de la proteína tau. Además, los compuestos 4 y 9 también tenían el efecto inhibidor sobre la fosforilación de la proteína tau.
Ejemplo experimental 2: evaluación de la capacidad de transferencia intracerebral
La capacidad de transferencia intracerebral del compuesto 1 se evaluó bajo las siguientes condiciones. Los resultados mostraron que la concentración de líquido cefalorraquídeo era 1.88 j M, mientras que la concentración plasmática era 13.5 j M. En otras palabras, se confirmó la capacidad de transferencia intracerebral del compuesto 1.
[Condiciones de evaluación de la capacidad de transferencia intracerebral]
Animal de experimentación: rata Wistar macho de 8 semanas de edad (aproximadamente 300 g), administración en la vena caudal
Vehículo administrado: 20 % PPG/8 % Tween 80/solución salina (2 mL/cabeza)
Dosificación del compuesto: 2 mg/cabeza
Tiempo de muestreo: 3 minutos después de la administración para plasma; 7 minutos después de la administración para fluido cerebroespinal
Muestra analítica: plasma de sangre recolectada de la vena cava inferior; fluido cerebroespinal
Ejemplo experimental 3: evaluación de la capacidad de absorción oral
La capacidad de absorción oral del compuesto 1 se evaluó bajo las siguientes condiciones. La Figura 3 muestra un ejemplo de los resultados. Como se muestra en la Figura 3, se confirmó la capacidad de absorción oral del compuesto 1.
[Condiciones de evaluación de la capacidad de absorción oral]
Animal de experimentación: ratón macho B6J de 7 semanas de edad, administración oral
Vehículo administrado: 5 % goma arábiga
Dosificación del compuesto: 100 mg/kg
Muestra analítica: plasma de sangre recolectada de la vena cava inferior
Ejemplo experimental 4: evaluación de la actividad inhibidora sobre la fosforilación de la proteína tau
La actividad inhibidora de los compuestos 1 y 2 sobre la fosforilación de la proteína tau se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. La Figura 4 muestra un ejemplo de los resultados.
La Figura 4 muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western en las células cultivadas utilizando el anticuerpo que reconoce específicamente la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 212 de la proteína tau cuando las células cultivadas tienen inducida las expresiones tanto de la proteína tau como de la proteína DYRK1A en presencia de los compuestos a una concentración (0.3 a 10 j M) mostrada en la Figura 4. El "control" representa el resultado de no agregar ningún compuesto. Como se muestra en la Figura 4, los compuestos 1 y 2 tuvieron un efecto inhibidor significativo sobre la fosforilación de la proteína tau. La capacidad inhibidora de DYRK1A (IC50) in vitro fue 49 nM para el compuesto 1 y 40 nM para el compuesto 2.
Ejemplo experimental 5: evaluación de la actividad inhibidora sobre la fosforilación de la proteína tau en el cerebro Se evaluó la actividad inhibidora de los compuestos 1 y 2 sobre la fosforilación de la proteína tau en el cerebro. En la evaluación, se utilizó un sistema que indujo la fosforilación de la proteína tau imponiendo estrés a los ratones (es decir, bañando a los ratones en agua helada durante 5 minutos). La Figura 5 muestra un ejemplo de los resultados.
La Figura muestra un ejemplo de los resultados de realizar una transferencia Western para evaluar la fosforilación de la proteína tau administrando los compuestos (100 mg/kg) antes de imponer estrés y eliminar el tejido cerebral después de imponer el estrés. Como se muestra en la Figura 5, los resultados confirmaron in vivo que los compuestos 1 y 2 podrían inhibir la fosforilación de la proteína tau inducida por estrés.
Ejemplo experimental 6: evaluación de la capacidad de absorción oral y la capacidad de transferencia intracerebral La capacidad de absorción oral y la capacidad de transferencia intracerebral de los compuestos 1 y 2 se evaluaron bajo las siguientes condiciones. La Figura 6 y la Tabla 1 muestran un ejemplo de los resultados.
[Condiciones de evaluación de la capacidad de transferencia intracerebral]
Animal experimental: ratón ICR macho de 7 semanas de edad, administración oral
Vehículo administrado: 0.5 % de carboximetilcelulosa
Dosificación del compuesto: 100 mg/kg
Muestra analítica: plasma de sangre extraída de la vena cava inferior; tejido cerebral
La Figura 6 y la Tabla 1 muestran un ejemplo de los resultados de medir una concentración en plasma y una concentración en tejido cerebral después de la administración oral de los compuestos 1 y 2. Como se muestra en la Figura 6 y Tabla 1, los resultados confirmaron que los compuestos 1 y 2 tenían tanto capacidad de absorción oral como capacidad de transferencia intracerebral.
[TABLA 1]
Figure imgf000047_0001
Ejemplo experimental 7: evaluación de la actividad inhibidora sobre la fosforilación de la proteína tau
La actividad inhibidora de los compuestos 3, 6 y 9 a 15 sobre la fosforilación de la proteína tau se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 1. Las Figuras 7 a 9 muestran un ejemplo de los resultados. La Figura 7 muestra un ejemplo de los resultados de los compuestos 6, 15 y 9. La Figura 8 muestra un ejemplo de los resultados de los compuestos 3, 11 y 12. La Figura 9 muestra un ejemplo de los resultados de los compuestos 13, 14 y 10. Como se muestra en las Figuras 7 a 9, los compuestos 3, 6 y 9 a 15 tenían el efecto inhibidor sobre la fosforilación de la proteína tau.
Ejemplo experimental 8: evaluación del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células cancerosas
Se evaluó el efecto inhibidor de los compuestos 1 a 3, 6, 9 y 15 sobre el crecimiento de células de leucemia megacarioblástica aguda derivada del síndrome de Down (AMKL). Específicamente, las células se sembraron en una placa de 24 pocillos y se añadieron los compuestos a una concentración predeterminada. Después del cultivo durante 5 días, se calculó el número de células detectando la intensidad de la fluorescencia con Alamar Blue. El medio de cultivo que contenía los compuestos se reemplazó todos los días. Las figuras 10 a 12 muestran un ejemplo de los resultados. La Figura 10 muestra un ejemplo de los resultados del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células CMK11-5 de leucemia megacarioblástica aguda derivada del síndrome de Down (AMKL). Como se muestra en la Figura 10, todos los compuestos evaluados tuvieron un excelente efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células cancerosas. La Figura 11 muestra un ejemplo de los resultados del efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células J425 de leucemia megacarioblástica aguda derivada del síndrome de Down (AMKL). Como se muestra en la Figura 11, particularmente los compuestos 1 a 3, 6 y 9, tuvieron un excelente efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células cancerosas. La Figura 12 muestra un ejemplo de los resultados del efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células KPAM1 de leucemia megacarioblástica aguda derivada del síndrome de Down (AMKL). Como se muestra en la Figura 12, particularmente el compuesto 3 tuvo un excelente efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células cancerosas.
Ejemplo experimental 9: evaluación del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células cancerosas
El efecto inhibidor de los compuestos 1 a 3, 6, 9 y 15 sobre el crecimiento de las líneas celulares de retinoblastoma WERI se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 8. La Figura 13 muestra un ejemplo de los resultados. Como se muestra en la Figura 13, particularmente los compuestos 1 y 3 tuvieron el efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células cancerosas.
Ejemplo experimental 10: evaluación del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células cancerosas
El efecto inhibidor de los compuestos 2, 3, 11 y 12 sobre el crecimiento de líneas celulares derivadas de adenocarcinoma de pulmón humano (PC-9) se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 8, y las células cultivadas resultantes se observaron con un microscopio. Las figuras 14 a 16 muestran los resultados. La Figura 14 muestra los resultados de las líneas PC-9. La Figura 15 muestra los resultados de las líneas de PC-9-etapa GR que son sublíneas resistentes al inhibidor de EGFR (gefitinib) basadas en las líneas PC-9. La Figura 16 muestra los resultados de las líneas de PC-9-GR alto. Como se muestra en las Figuras 14 a 16, particularmente los compuestos 3 y 12 tenían una excelente actividad inductora de apoptosis sobre las células cancerosas.
Ejemplo experimental 11: evaluación del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células cancerosas
El efecto inhibidor de los compuestos 3, 6, 9 y 15 sobre el crecimiento de dos tipos de líneas celulares (MDA-MB-453 y MDA-MB-468) de células de cáncer de mama humano (triple negativo) se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 8. Además, el efecto también se confirmó cuando las células diana se cultivaron para evitar que se adhirieran entre sí. La Figura 17 muestra los resultados de MDA-MB-453. La Figura 18 muestra los resultados de MDA-MB-468. Como se muestra en las Figuras 17 y 18, particularmente los compuestos 3 y 15, tuvieron el efecto inhibidor sobre el crecimiento independiente del anclaje.
Ejemplo experimental 12: evaluación de medidas correctivas sobre discapacidades de memoria y aprendizaje Se evaluó la acción correctiva del compuesto 2 sobre las discapacidades de memoria y aprendizaje. En la evaluación, se administró péptido p-amiloide en los ventrículos cerebrales de ratones y se utilizó un sistema de evaluación que induce discapacidades de memoria y aprendizaje (Maurice et al., 1996). Las pruebas se realizaron con ratones Swiss macho de 6 semanas de edad, que se dividieron en grupos de 12 (n = 12). Péptido p-amiloide (25-35, secuencia: Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met) o p-amiloide mezclado (25-35, secuencia: Ala-Lys-Ile -Gly-Asn-Ser-Ile-Gly-Leu-Met-Gly), que se usó como péptido de control, se disolvió en agua destilada, y cada una de las soluciones de péptidos se incubó a 37 °C durante 4 días.
El compuesto 2 para medicación se disolvió en DMSO y luego se diluyó con metilcelulosa al 0.5 %, preparando así una solución de 10 mg/mL. La solución del compuesto 2 o un vehículo se administró en una dosificación de 100 mg/kg dos veces al día desde el primer día hasta el duodécimo día de las pruebas. Además, el primer día de las pruebas, cada una de las soluciones de péptidos incubadas se administró en los ventrículos cerebrales de los ratones en una cantidad de 9 nmol por ratón una hora después de la administración del compuesto 2 o el vehículo.
Con el fin de evaluar una memoria de referencia, se realizó un laberinto de agua tres veces al día utilizando una piscina circular (140 cm de diámetro y 40 cm de altura) y una plataforma (10 cm de diámetro) entre el día 8 y el día 12 de las pruebas. El día 13 de las pruebas, se realizó una prueba de sonda para registrar el comportamiento de los ratones durante 60 minutos utilizando la piscina circular en ausencia de la plataforma. Durante la grabación, se registró el tiempo total que los ratones pasaron en una cuarta parte del área del círculo, incluido el lugar donde se había ubicado la plataforma hasta el día anterior. La Figura 19 muestra un ejemplo de los resultados.
La Figura 19A muestra los resultados de la memoria de referencia entre el octavo día (prueba de entrenamiento 1) y el día 12 (prueba de entrenamiento 5) de las pruebas. En el gráfico de la izquierda, se representa el grupo de administración de p-amiloide (péptido de control)/vehículo mezclado. En el gráfico central, el grupo de administración de p- amiloide/vehículo se representa junto con la línea continua que indica los resultados en el gráfico de la izquierda. En el gráfico de la derecha, el grupo de administración de p-amiloide/compuesto 2 se representa junto con la línea continua y la línea discontinua que indica los resultados en el gráfico central. En consecuencia, los ratones tardaron más tiempo en alcanzar la plataforma incluso después de varios días en el grupo de administración de pamiloide/vehículo del gráfico central que en el grupo de administración de p-amiloide /vehículo mezclado del gráfico de la izquierda. En otras palabras, la capacidad de memoria y aprendizaje de los ratones se redujeron en el gráfico central en comparación con el gráfico de la izquierda. Por otro lado, los ratones tardaron menos tiempo en alcanzar la plataforma a medida que pasaban los días en el grupo de administración de p-amiloidep/compuesto 2 del gráfico de la derecha que en el grupo de administración de p- amiloide/vehículo del gráfico central. En otras palabras, la medicación del compuesto 2 mejoró las capacidades de memoria reducida y de aprendizaje debido a la administración de p-amiloide.
La Figura 19B muestra los resultados de la prueba de la sonda el día 13 de las pruebas. En consecuencia, el tiempo que pasaron los ratones alrededor de la plataforma fue más corto, es decir, la capacidad de memoria y de aprendizaje de los ratones se redujeron en el grupo de administración de p-amiloide/vehículo que en el grupo de administración de p-amiloide (péptido de control)/vehículo mezclado. Por otro lado, el tiempo que pasaron los ratones alrededor de la plataforma fue más largo en el grupo de administración de p-amiloide/compuesto 2 que en el grupo de administración de p-amiloide/vehículo, y fue aproximadamente el mismo valor que en el grupo de administración de grupo de administración de p-amiloide/vehículo mezclado. En otras palabras, la medicación del compuesto 2 mejoró las capacidades de memoria reducida y de aprendizaje debido a la administración de p-amiloide.
Los resultados de los ejemplos experimentales confirmaron in vivo que el compuesto 2 tenía el efecto de mejorar las capacidades de memoria reducida y de aprendizaje debido a la administración de p-amiloide.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto expresado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000050_0001
donde, en la fórmula general (I), R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o una cadena de hidrocarburos C1-6,
R3 representa
Figure imgf000050_0002
donde Z y los átomos marcados con a y b forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno, un anillo heteroaromático, un anillo aromático en el que uno o más anillos de benceno están condensados, un anillo heteroaromático en el que uno o más anillos heteroaromáticos están condensados, un anillo policíclico condensado mezclado en el que uno o más anillos de benceno están condensados con uno o más anillos heteroaromáticos y un alifático cíclico, y el anillo puede tener al menos un sustituyente que es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se expresa por
Figure imgf000050_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se expresa mediante la siguiente fórmula general (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
Figure imgf000050_0004
donde, en la fórmula general (III), R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se expresa por
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
5. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.
6. Una composición farmacéutica para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos, conteniendo la composición farmacéutica el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.7
7. Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 como un ingrediente activo.
9. Una composición farmacéutica para uso en la prevención, mejora, inhibición del desarrollo de, y/o tratamiento de trastornos neuropsicológicos o tumores malignos.
conteniendo la composición farmacéutica el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 como un ingrediente activo.
ES13825401T 2012-07-30 2013-07-30 Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno Active ES2820553T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012168850 2012-07-30
PCT/JP2013/070636 WO2014021337A1 (ja) 2012-07-30 2013-07-30 精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2820553T3 true ES2820553T3 (es) 2021-04-21

Family

ID=50028010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13825401T Active ES2820553T3 (es) 2012-07-30 2013-07-30 Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9745323B2 (es)
EP (1) EP2881397B1 (es)
JP (1) JP5910976B2 (es)
CN (2) CN104520303B (es)
AU (1) AU2013297476B2 (es)
CA (2) CA3006139C (es)
ES (1) ES2820553T3 (es)
WO (1) WO2014021337A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015107945A (ja) * 2013-12-05 2015-06-11 国立大学法人京都大学 神経新生に関する化合物及び医薬組成物
CN110312528B (zh) * 2017-02-20 2022-02-18 国立大学法人京都大学 用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物及治疗方法
CN109338402A (zh) * 2018-11-29 2019-02-15 福建医科大学 一种水中电催化苯并硫代酰胺类化合物合成苯并噻唑的方法
KR102491260B1 (ko) * 2019-12-26 2023-01-27 연세대학교 산학협력단 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JPWO2022255411A1 (es) 2021-06-01 2022-12-08
WO2023008470A1 (ja) * 2021-07-28 2023-02-02 住友ファーマ株式会社 縮環アミン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4782564B2 (ja) * 2002-07-10 2011-09-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体
OA12963A (en) * 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
DE602004022170D1 (de) * 2003-07-28 2009-09-03 Merck Serono Sa Coinsins 2-imino-4-(thio)oxo-5-polycyclovinylazoline zur verwendung als pi3-kinase-inhibtoren
US7786151B2 (en) 2004-01-09 2010-08-31 Kinopharma, Inc. Therapeutic composition of treating abnormal splicing caused by the excessive kinase induction
US20090023742A1 (en) * 2006-03-02 2009-01-22 Dashyant Dhanak Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
JP2010529032A (ja) * 2007-06-01 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 治療方法
FR2919608B1 (fr) * 2007-08-01 2012-10-05 Univ Rennes Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques
KR20100010894A (ko) * 2008-07-23 2010-02-02 가부시키가이샤 키노파마 Ｄｙｒｋ를 저해하는 화합물을 함유하는 의약 조성물
WO2012065139A2 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Entpd5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3006139A1 (en) 2014-02-06
JPWO2014021337A1 (ja) 2016-07-21
US20150225421A1 (en) 2015-08-13
CA2880487C (en) 2018-07-24
CN104520303B (zh) 2017-04-12
CN106986865A (zh) 2017-07-28
US9745323B2 (en) 2017-08-29
CN106986865B (zh) 2020-02-28
CN104520303A (zh) 2015-04-15
AU2013297476A1 (en) 2015-02-26
CA2880487A1 (en) 2014-02-06
AU2013297476B2 (en) 2016-05-26
EP2881397A4 (en) 2016-04-06
US10017524B2 (en) 2018-07-10
CA3006139C (en) 2020-06-02
WO2014021337A1 (ja) 2014-02-06
EP2881397B1 (en) 2020-09-02
US20170355715A1 (en) 2017-12-14
EP2881397A1 (en) 2015-06-10
JP5910976B2 (ja) 2016-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2820553T3 (es) Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno
ES2868355T3 (es) Inhibidores del bromodominio
ES2614355T3 (es) Derivados de glicina N-sustituida con piridazin-diona como inhibidores de HIF hidoxilasas
ES2948782T3 (es) Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
CN113316574A (zh) Shp2抑制剂及其应用
EP3600287B1 (en) Inhibitors of kinase networks and uses thereof
CN109516999B (zh) 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
BR112016025248B1 (pt) Compostos inibidores de demetilase lisina-específica-1, composição farmacêutica e seus usos
JP7145873B2 (ja) ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
KR20140041583A (ko) Ｌｒｒｋ2 키나제 활성의 억제제
JP2021176847A (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
EP3377490A1 (en) Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases
JP2019501904A (ja) Ｄｎａメチルトランスフェラーゼの阻害剤としての２，４，６，７−四置換キノリン化合物
JP2021121599A (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2020228635A1 (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
JPWO2016148114A1 (ja) 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
CA2983040C (en) Heterocyclic-imidazole compounds, pharmaceutical compositions thereof, preparation method therefor and use thereof
TW202035406A (zh) 作為cdk-hdac雙通路抑制劑的雜環化合物
CA3093323A1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
TW202043209A (zh) Mek抑制劑及其在醫藥上的應用
EA027058B1 (ru) Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений
TWI807343B (zh) 取代喹唑啉類化合物、藥物組合物及應用
JP2024508769A (ja) Ｗｅｅ－１阻害剤としてのピリミジン化合物