EA027058B1 - Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений - Google Patents

Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA027058B1
EA027058B1 EA201491307A EA201491307A EA027058B1 EA 027058 B1 EA027058 B1 EA 027058B1 EA 201491307 A EA201491307 A EA 201491307A EA 201491307 A EA201491307 A EA 201491307A EA 027058 B1 EA027058 B1 EA 027058B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
pyridin
carbonyl
alkyl
groups
Prior art date
Application number
EA201491307A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491307A1 (ru
Inventor
Шанталь Алькуфф
Корантен Эрбер
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47630451&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027058(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201491307A1 publication Critical patent/EA201491307A1/ru
Publication of EA027058B1 publication Critical patent/EA027058B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений, соответствующих формуле (I), в которой группы Rи Rобразуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А)-(С), в которой волнистые линии обозначают фенильное ядро, с которым группы Rи Rсвязаны, или к применению их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.

Description

Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению имидазопиридиновых производных соединений, являющихся ингибиторами рецепторов РОР (фактор роста фибробластов), для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
Факторы РОР представляют собой семейство полипептидов, синтезируемых большим числом клеток в процессе эмбрионального развития и клетками тканей взрослых организмов при различных патологических состояниях.
Рак мочевого пузыря является шестым наиболее распространенным типом рака в промышленно развитых странах и четвертым в США, что составляет, в последней стране, более 63000 случаев, диагностируемых каждый год, и более 13000 смертных случаев (О\\упп с1 а1., 2006; Кпо\у1с5 с1 а1., 2008; 1еша1 с1 а1., 2005). Этот тип рака поражает индивидуумов, главным образом, в возрасте свыше 50 лет, популяция которых значительно возрастает. Во всем мире по меньшей мере 300000 случаев выявляется каждый год, и это число увеличивается. Формы рака мочевого пузыря подразделяются на две основные группы: ί) поверхностные, папиллярные и неинвазивные формы, которые не проникают в эпителий базальной мембраны или подлежащую мышцу (стадии папилломы Та и Т1; Кпо\у1е5 е1 а1., 2008) и составляют между 70 и 80% диагностируемых случаев, и ϊϊ) инвазивные формы (стадии Т2, Т3 и Т4; Кпо\у1е5 е1 а1., 2008).
Хотя больные, страдающие от поверхностного и неинвазивного рака мочевого пузыря, имеют оптимистический прогноз, это заболевание часто представляет собой многоочаговый рак, который имеет очень высокую частоту рецидивов (70%). Современное лечение требует повторных и инвазивных процедур (трансуретральная резекция в сочетании с химиотерапией путем инстилляции в мочевой пузырь такого вещества, как митомицин В, или внутрипузырная инфузия раствора ослабленной бациллы Кальметта-Герена (ВСО)), каждый раз требующих нескольких дней госпитализации (ЬПр://ууу.сапсет.доу/сапсег1ор1С8/рйд/1геа1теп1/Ыаййег/Райеп1/раде1).
Все указанные характеристики делают это заболевание крайне дорогим в силу медицинского наблюдения, которого оно требует. Кроме того, современные методы лечения являются целительными только для меньшей части случаев (менее 30%), и они вызывают многочисленные побочные эффекты, такие как болевые ощущения во время мочеиспускания, тошнота, лихорадка, значительное снижение интервала времени между мочеиспусканиями, раздражение мочевого пузыря и т.д. (Оо81ет11пк е1 а1., 2002). Следовательно, радикальное лечение рака мочевого пузыря по-прежнему является необходимостью, избегая при этом многочисленных побочных эффектов, вызываемых современными лекарственными препаратами.
Недавно была продемонстрирована связь между указанными поверхностными уротелиальными опухолями мочевого пузыря (ИС) и экспрессией мутантной формы рецептора 3 РОР (РОР-К3). В этом контексте, очень сильную корреляцию наблюдали между экспрессией мутантных форм РОР-К3 и низкими степенями/стадиями ИС мочевого пузыря. Эти мутации также были идентифицированы в уротелиальных папилломах, и было предположено, что они ответственны за патологические изменения, являющиеся предупреждением возникновения папиллярных ИС (Киоу1е8 е1 а1., 2008; \Уи е1 а1., 2005). Основные мутации имеются во внеклеточном домене рецептора РОР-К3 (75% случаев) в положениях Агд248 и §ет249, в трансмембранном домене (25% случаев) в положениях О1у372 и 382, §ет373, Туг375 и А1а393 или еще в тирозинкиназном домене (2,5% случаев) в положении Ьу8б52 (Кпоу1е8 е1 а1., 2008; Эойитда е1 а1., 2011). Двумя самыми распространенными мутациями являются замена §ет249 или Туг375 цистеином, приводящими к лиганд-независимой конститутивной димеризации рецептора за счет дисульфидного моста между цепями, что приводит к постоянной активации рецептора и к лежащим в основе путям передачи сигнала внутрь клетки (άί Майшо е1 а1., 2005; Ошд е1 а1., 2009). Подобные доминантно-негативные мутации вносят вклад в пролиферацию опухолевых клеток, а также в их способность расти после слияния и противодействовать апоптозу (ТотПщоп е1 а1., 2007Ь; άί МагОпо е1 а1., 2009; Ьатой е1 а1., 2011). Кроме того, представляется, что экспрессия белка РОР-К3 коррелирует в значительной степени с наличием указанных мутаций, с повышенной экспрессией в большинстве поверхностных опухолей, несущих эти мутации РОР-К3 (ТотЮъоп е1 а1., 2007а), тогда как указанные мутации не обнаруживаются в здоровом уротелии (Ойо е1 а1., 2009).
Мутация §ет249Су8 является наиболее распространенной мутацией в ИС мочевого пузыря. Она присутствует в более чем 70% поверхностных форм ИС. Снижение экспрессии этой мутантной формы РОР-К3 с использованием подхода с δίΚΝΑ сделало возможным показать, что этот мутировавший рецептор регулирует пролиферацию и рост опухолевых клеток мочевого пузыря независимо от прикрепления к субстрату (ТотЮъоп е1 а1., 2007Ь). Поэтому эта мутировавшая форма РОР-К3, как представляется, является терапевтической мишенью выбора для лечения поверхностных и неинвазивных форм рака мочевого пузыря. Описанная в литературе линия клеток ТСС97-7 является подходящей линией для изучения действия соединений с целью лечения РОР рецептор-3 §ет249Су8-мутации-зависимых опухолей мочевого пузыря и повышенной экспрессии указанного мутировавшего рецептора (Ршд е1 а1., 2009; Ватой е1 а1., 2011). Поэтому указанную линию использовали для оценки способности антагонистов РОР-К согласно настоящему изобретению противодействовать проопухолевым эффектам мутации §ет249Су8 рецептора 3 РОР.
Таким образом, целью настоящего изобретения является терапевтическое применение соединения,
- 1 027058 которым является имидазопиридиновое производное соединение, соответствующее формуле (I)
в которой Κι представляет собой атом водорода, СгСб-алкильную группу, необязательно замещенную -СООК5, СгСб-алкенильную группу, необязательно замещенную -СООК5, -СОКК5Кб-группу, -ΝΚ58О2Кб-группу, или Сб-Сщ-арильную, или С5-С10-гетероарильную группу, при этом указанная Сб-С10арильная или С5-Сю-гетероарильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атомов галогена, атома кислорода, СгСб-алкильных групп, 3-8-членной циклической группы, содержащей 3-б атомов углерода и необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, где указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, -СООК5, -СР3, -ОСР3, -СН -С(НН2)НОН, -ОК5, -О-С1-Сб-алкиленовая цепьСООК5, -О-С1-Сб-алкиленовая цепь-НК5Кб, -О-С1-Сб-алкиленовая цепь-НК7К8, -С1-Сб-алкиленовая цепь-ОКз, -С1-Сб-алкиленовая цепь-СООК5, -СОНК5Кб, -СО-НК5-ОКб, -СОНК5-С1-Сб-алкиленовая цепьфенила, -СО-КК5-8О2К7, -СОНК5-С1-Сб-алкиленовая цепь-НК5Кб, -СОНК5-С1-Сб-алкиленовая цепьΝΚ7Κ8, -ΝΚ5Κ6, НС(О)Н(СН3)2, -СО-С1-Сб-алкиленовая цепь, -СО(ОС1-Сб-алкиленовая цепь)пОН, -СООС1-Сб-алкиленовая цепь-НК5Кб, -СОО-С1-Сб-алкиленовая цепь-НК7К8 и 5-членных гетероарильных групп, при этом гетероарильные группы необязательно замещены одной или более С1-Сб-алкильными группами, или атомом кислорода;
п равно целому числу в диапазоне от 1 до 3;
К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, б-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А)-(С), представленных ниже
в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым группы К2 и К3 связаны;
Ка представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную, галоген-С1-Сб-алкильную, -А1к-СР3, -А1к-СООК5, -А1к-СОНК5Кб, А1к-НК7К8, -А1к-циклическую, где циклическая группа означает 3-8членную циклическую группу, содержащую 3-б атомов углерода и необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, при этом указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами - -А1к С5-С10-арильную, -А1к-ОС5-С10-арильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где С5-С10-арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или С1-Сб-алкильными, С3-Сб-циклоалкильными, -СР3, -ОСР3, -О-К5 группами или -О-С1-Сб-алкиленовая цепь-НК7К8 группами;
Ка' представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную С1-Сб-алкильную группу, С1-Сб-алкилС3-Сб-циклоалкильную, или группу -А1к-ОК5, -А1к-НК5Кб или -А1к-НК7К8, группа Ка' необязательно замещена одним или более атомами галогена;
Кь представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
Κ представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную, С3-Сб-циклоалкильную, фенильную или -А1к-СООК5-группу;
Кс представляет собой атом водорода или -СО-ЯК5Кб группу;
Кс' представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
Кс представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
К4-группа, расположенная в положении б, 7 или 8 имидазопиридинового ядра, представляет собой атом водорода, -СООК5-группу, -СО-НК5-СгСб-алкиленовая цепь-НК5Кб-группу, -СО-НК5-С1-Сбалкиленовая цепь-НК7К8-группу или -СО-НК5-С1-Сб-алкиленовая цепь-ОКб-группу;
группы К5 и Кб, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода, С1-Сб-алкильные группы, или М§ (мезильную) группу, где С1-Сб-алкильные группы могут быть необязательно замещены НК7К8-группой;
группы К7 и Κ8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-Сб-алкильные группы, или еще К7 и К8 вместе образуют насыщенное от 3- до 8-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом;
А1к представляет собой линейную, разветвленную С1-Сб-алкиленовую цепь, циклический С3-Сб- 2 027058 алкилен или Е-Сб-алкилСз-Сб-циклоалкилен, Сз-Сб-циклоалкилЕ-Сб-алкилен и Е-Сб-алкилСз-СбциклоалкилС1 -Сб-алкилен;
гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты, 1,2-диметил-4-оксо-б-( 1 -пиридин-3 -илимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -карбонил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты диметиламида, или его фармацевтически приемлемая соль, для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
Указанные соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислот или могут образовывать соли с кислотами или основаниями, в частности, с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Предпочтительно соединения формулы (I) могут существовать в виде натриевой соли или гидрохлоридной соли. Подобные аддитивные соли составляют часть изобретения. Предпочтительно указанные соли получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, но соли других кислот или оснований, которые используют, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения и если в тексте не указано особо:
термин алкил означает линейную или разветвленную, насыщенную углеводород-основанную алифатическую группу, содержащую от 1 до б атомов углерода, особенно от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примера можно упомянуть метильные, этильные, пропильные и бутильные группы;
термин алкенил означает линейную или разветвленную, мононенасыщенную или полиненасыщенную алифатическую группу, содержащую, например, одну или две этиленовые ненасыщенности и содержащую от 1 до б атомов углерода;
термин циклическая группа означает от 3- до 8-членную циклическую группу, содержащую между 3 и б атомами углерода и необязательно содержащую один или более гетероатомов, например 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, при этом указанная циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами. В качестве примера можно упомянуть циклопропильные, циклопентильные, пиперазинильные, морфолинильные, пирролидинильные и пиперидинильные группы;
термин алкилен означает линейную или разветвленную, двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до б атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода;
термин галоген означает атом хлора, фтора, брома или йода, предпочтительно фтора или хлора; термин галогеналкил означает алкильную цепь, в которой все или несколько атомов водорода заменены атомами галогена, такими как атомы фтора;
термин арил означает циклическую ароматическую группу, содержащую между 5 и 10 атомами углерода, например фенильную группу;
термин гетероарил означает циклическую ароматическую группу, содержащую между 3 и 10 атомами, включающими 1 или более гетероатомов, например между 1 и 4 гетероатомами, такими как азот, кислород или сера, эту группу, содержащую одно или более, предпочтительно 1 или 2, кольца. Гетероарилы могут содержать несколько конденсированных колец. Гетероарилы необязательно замещены одной или более алкильными группами или атомом кислорода. В качестве примера, можно упомянуть такие 1-кольцевые гетероарилы из тиенильных, пиридинильных, пиридинонильных, пиразолильных, имидазолильных, тиазолильных и триазолильных групп; и такие 2-кольцевые гетероарилы из индолильных, хинолинильных, имидазопиридинильных, бензофуранильных и бензодиксолильных групп;
термин 5-членный гетероарил означает гетероарильную группу, состоящую из 5-членного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов (таких как атомы кислорода и/или азота или серы), необязательно замещенного одним или более алкильными группами или гидроксильной группой или атомом кислорода. Можно сослаться, например, на оксадиазолильные, имидазолильные, пиразолильные, тиазолильные, тиофенильные и тетразолильные группы.
В настоящей заявке термины применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения можно понимать как тождественные термину соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении.
- 3 027058
Первая подгруппа, которая является объектом изобретения, представляет собой терапевтическое применение соединения, которым является имидазопиридиновое производное соединение, соответствующее формуле (I)
в которой Κι представляет собой атом водорода, С1-С6-алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной -СООК5, С1-С6-алкенильную группу, которая является незамещенной или замещенной -СООК5, -ί'ΌΝΚ5Κ6 группу, -ΝΚ5-δΟ2Κ6 группу, или фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена, С1-С6-алкильных групп, необязательно замещенных -СООК5, -СООК5, -ОСР3, -СН -С^Н^ОН, -ОК5, -О-С1-С6-алкиленовая цепьСООК5, -С1-С6-алкиленовая цепь-ОК5, -СОНК5К6, -СО-НК5-ОК6, -СОНК5-С1-С6-алкиленовая цепьфенильной группы, -СО-НК5-8О2К6, ΝΚ5Κ6, -НС(О)Н(СН3)2, -СО-С1-С6-алкиленовая цепь, -СО(ОС1-С6алкиленовая цепь)пОН, 5-членных гетероарильных групп, необязательно замещенных С1-С6-алкильной группой или атомом кислорода, где группы К5 и Κ6, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы, необязательно замещенные -ΝΚ7Κ8 группой;
К7 и Κ8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода;
п представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3 или гетероарильную группу, содержащую 3-5 атомов углерода и 1 или 2 атома азота или 1 атом серы, которая является необязательно конденсированной и/или необязательно замещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-С6-алкильной группы, ОК5, -СООК5, ΝΚ5Κ6 и 3-8-членной циклической группы, содержащей 3-6 атомов углерода и необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, таких как азот и/или кислород, при этом указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, и атома кислорода, в которых К5 и Κ6, которые могут быть идентичными или различными представляют собой атомы водорода или алкильные группы, содержащие 1 или 2 атома углерода, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 ил}бензойной кислоты, 1,2-диметил-4-оксо-6-( 1 -пиридин-3 -илимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -карбонил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты диметиламида, или его фармацевтически приемлемая соль, для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
Вторая подгруппа, которая является объектом изобретения, представляет собой терапевтическое применение соединения, которым является имидазопиридиновое производное соединение, соответствующее формуле (I)
в которой Κ1 представляет собой атом водорода, С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную -СООК5, С1-С6-алкенильную группу, необязательно замещенную -СООК5, -СΟNΚ5Κ6-группу, -ΝΚ58О2К6-группу, или С6-С10-арильную, или С5-С10-гетероарильную группу, при этом указанная С6-С10-арильная или С5-С10-гетероарильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атомов галогена, атома кислорода, С1-С6-алкильных групп, 3-8-членной циклической группы, содержащей 3- 6 атомов углерода и необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, где указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, -СООК5, -СР3, -ОСР3, -СН -С^Н2^ОН, -ОК5, -О-С1-С6алкиленовая цепь-СООК5, -О-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^, -О-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^, -С1-С6алкиленовая цепь-ОК5, -С1-С6-алкиленовая цепь-СООК5, -ί'ΌΝΚ5Κ6, -ί'Ό-ΝΚ5-()Κ6, -СОКК5-СГС6алкиленовая цепь-фенила, -СΟ-NΚ5-δΟ2Κ7, -СΟNΚ5-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^, -СΟNΚ5-С1-С6алкиленовая цепь-КК7К8, -ΝΚ5Κ6, ^(О^СНз^, -СО-С1-С6-алкиленовая цепь, -СО(ОС1-С6-алкиленовая цепь)пОН, -СОО-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^, -СОО-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^ и 5-членных гетероарильных групп, при этом гетероарильные группы необязательно замещены одной или более С1-С6-алкильными группами, или атомом кислорода;
п равно целому числу в диапазоне от 1 до 3;
- 4 027058
К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В), представленных ниже
в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым группы К2 и К3 связаны;
Ка представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, галоген-С1-С6-алкильную, -А1к-СР3, -А1к-СООК5, -А1к-СОЫК5К6, А1к-ЫК7К8, -А1к-циклическую группу, где циклическая группа означает 3-8членную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода и необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, при этом указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами - -А1к С5-С10-арильную, -А1к-ОС5-С10-арильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где С5-С10-арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или С1-С6-алкильными, С3-С6-циклоалкильными, -СР3, -ОСР3, -О-К5 группами или -О-С1-С6-алкиленовая цепь-ЫК7К8 группами;
Ка представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную С1-С6-алкильную группу, С1-С6-алкилС3-С6-циклоалкильную, или группу -А1к-ОК5, -А1к-ЫК5Кб или -А1к-ЫК7К8, группа Ка необязательно замещена одним или более атомами галогена;
Кь представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
К представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, С3-С6-циклоалкильную, фенильную или -А1к-СООК5-группу;
Кс представляет собой атом водорода или -СО-ЫК5К6 группу;
К представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
Кс представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, группу;
Кд-группа, расположенная в положении 6, 7 или 8 имидазопиридинового ядра, представляет собой атом водорода, -СООК5-группу, -СО-ЫК5-С1-С6-алкиленовая цепь-ЫК5Кб-группу, -СО-ЫК5-С1-С6алкиленовая цепь-ЫК7К8-группу, или -СО-ЫК5-С1-С6-алкиленовая цепь-ОКб-группу;
группы К5 и Кб, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода, С1-С6-алкильные группы, или Мз (мезильную) группу, где С1-С6-алкильные группы могут быть необязательно замещены ЫК7К8-группой;
группы К7 и К8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы, или еще К7 и К8 вместе образуют насыщенное от 3- до 8-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом;
А1к представляет собой линейную, разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, циклический С3-С6алкилен или С1-С6-алкилС3-С6-циклоалкилен, С3-С6-циклоалкилС1-С6-алкилен и С1-С6-алкилС3-С6циклоалкилС 1 -С6-алкилен;
гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил } бензойной кислоты, 1,2-диметил-4-оксо-6-( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -карбонил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты диметиламида, или его фармацевтически приемлемая соль, для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
Третья подгруппа, которая является объектом изобретения, представляет собой применение соединения формулы (I), в которой Ка' представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую или С1-С6-алкилС3-С6-циклоалкильную, или группу -А1к-ОК5, или -А1к-ЫК7К8, Ка' необязательно замещена одним или более атомами галогена, и остальные радикалы, такие как указано выше, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от 3-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-(4фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил} бензойной кислоты, 1,2-диметил-4-оксо-6-( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -карбонил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты диметиламида, или его фармацевтически приемлемая соль, для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
- 5 027058
Четвертая подгруппа, которая является объектом изобретения, представляет собой применение одного из следующих компонентов:
3-[3-(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензамида,
3-{3-[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойной кислоты,
3-[3-(2-метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-6карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензамида,
3-{3-[3-(4-фторбензил)-1-метоксиметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]бензойной кислоты,
3-{3-[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойной кислоты этилового эфира,
3-{3-[3-(3-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]бензамида,
3-(4-фторбензил)-1-метил-б-(1-пиридин-3-илимидазо[1,5— а]пиридин-3-карбонил)-1Н-хиназолин-2,4-диона,
Ν-(2-диметиламиноэтил)-3-{3-[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5- 6 027058
а]пиридин-1-ил]бензамида,
3-(4-фторбензил)-1-метил-б-{1-[3-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбонил}1Н-хиназолин-2,4-диона,
3-(3-{3-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойной кислоты,
3-{3-[3-(4-метилпентил)-2,4-диоксо-1-пропил-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]бензойной кислоты,
1-метил-З-(5-метилтиофен-2-илметил)-б-(1-пиридин-Зилимидазо[1,5-а]пиридин-3-карбонил)-1Н-хиназолин-2,4-диона,
3-(3-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-метил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойной кислоты,
3-(3-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2,4-диоксо-1-пропил1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-б-карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойной кислоты,
3-{3-[3-(5-метилтиофен-2-илметил)-2,4-диоксо-1-пропил1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]бензойной кислоты,
3-(4-фторбензил)- б-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбонил)-1метил-1Н-хиназолин-2,4-диона, б-[1-(2-диметиламинопиримидин-5-ил)имидазо[1,5-а]пиридин3-карбонил]-3-(4-фторбензил)-1-пропил-1Н-хиназолин-2,4-диона,
3-(4-фторбензил)- б-[1-(б-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбонил]-1-пропил-1Н-хиназолин-2,4диона, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
В дальнейшем, используемый термин защитная группа означает группу, которая делает возможным, во-первых, защищать реакционноспособную функцию, такую как гидроксил или амин, в течение синтеза и, во-вторых, регенерировать интактную реакционноспособную функцию в конце синтеза. Примеры защитных групп и также методы введения защиты и удаления защиты представлены в публикации Рго1ес11уе Огоирз ш Огдашс δγπΐΕβδΐδ, Огееп е1 а1., 41й Εάίΐίοη (1ойп \\'Пеу & δοπδ, 1пс., \е\у Уогк).
В дальнейшем, используемый термин уходящая группа означает группу, которую можно легко отделить от молекулы путем гетеролитического расщепления связи с уходом пары электронов. Таким образом, эта группа может быть легко заменена другой группой, например, в реакции замещения. Подобными уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как мезил, тозил, трифлат, ацетил, пара-нитрофенил и т.д. Примеры уходящих групп и также методы их получения представлены в публикации Айуапсез ΐη Огдашс СйепчзПу, I. Магсй, 5ΐΗ ЕсйОоп, \\'Пеу 1п1егзс1епсе, р. 310-316.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены согласно способам, представленным в данном документе ниже.
Соединения формулы (IV) получают способами, известными в литературе, из соответствующих подходящим образом замещенных 2-аминометилпиридинов, согласно следующей схеме реакции, описанной в публикации I. Сйет. 8ос. (1955), 2834-2836.
Когда К4 представляет собой -СООК5, соединения формулы (II) получают согласно схеме реакции, описанной в Международной публикации ΑΌ06 097625.
На схеме 1 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют
- 7 027058 азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено выше, и в которой Ι и На· представляют собой атомы водорода.
Схема 1 (способ 1)
Соединение формулы (IV), в которой группа Ι4 является такой, как определено для соединения формулы (I), конденсируют с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в щелочной среде с получением соединения формулы (VII). Этерификация соединения формулы VII приводит к получению соединения формулы (VIII). При действии трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (VIII), и конденсируется с амином формулы ΚαΝΗ2 с получением мочевины формулы (IX). Соединение формулы (IX) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (I), в которой Ι4 и Ка являются такими, как определено ранее.
На схеме 2 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой Ι2 и Ι3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено ранее, и в которой Ι1 представляет собой группу, определенную в общей формуле, за исключением атома водорода.
Соединение формулы (VIII) подвергают реакции бромирования с получением соединения формулы (X) . При действии трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (X), и конденсируется с амином формулы ΚαΝΗ2 с получением мочевины формулы (XI). Соединение формулы (XI) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (XII). Соединение (XII) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного с получением соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) подвергают, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с фенилбороновыми или гетероарилбороновыми производными или сложными эфирами фенилбороновых кислот или сложными эфирами гетероарилбороновых кислот согласно реакции сочетания Сузуки, или, альтернативно, реакции иминирования бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования сульфонилхлоридом формулы Кб§О2С1, или, альтернативно, реакции цианирования цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или образованию пептидной связи с амином Η5Η6ΝΙ12, с получением соединения формулы (I), в которой Ι1, Ι4, Ка и На· являются такими, как определено выше.
На схеме 3 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой Ι2 и Ι3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), определенной выше, и в которой Ι1 представляет собой группу, определенную в общей формуле, за исключением атома водорода, и в которой группа Ι4 определена прежде.
- 8 027058
Схема 3 (способ 3)
Соединение формулы (X) подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с фенилбороновыми или гетероарилбороновыми производными или сложными эфирами фенилбороновых кислот или сложными эфирами гетероарилбороновых кислот согласно реакции сочетания Сузуки, или, альтернативно, реакции иминирования бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования сульфонилхлоридом формулы Кб8О2С1, или, альтернативно, реакции цианирования цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или образованию пептидной связи с амином Κ5Κ<5ΝΗ2, К5 и Кб определены выше, с получением соединения формулы (XIV), в которой группа К! определена выше. При действии трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (XIV), и конденсируется с амином формулы ΚαΝΗ2 с получением мочевины формулы (XV).
Соединение формулы (XV) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (XVI). Соединение (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаX с получением соединения формулы (I).
На схеме 4 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), определенной выше, и в которой К! представляет собой группу, определенную в общей формуле, за исключением атома водорода, и в которой группа К4 определена прежде.
Схема 4 (способ 4)
Соединение формулы (XII) подвергают, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с фенилбороновыми или гетероарилбороновыми производными или сложными эфирами фенилбороновых кислот или сложными эфирами гетероарилбороновых кислот согласно реакции сочетания Сузуки, или, альтернативно, реакции иминирования бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией сульфонилирования сульфонилхлоридом формулы Кб8О2С1, или, альтернативно, реакции цианирования цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или образованию пептидной связи с амином Κ5Κ6ΝΗ2, с получением соединения формулы (XVI), в которой группа Κι определена прежде.
Соединение (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного ΚаX с получением соединения формулы (I).
На схеме 5 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), определенной выше, и в которой группа К! представляет собой атом водорода, и в которой К4 является группой, определенной прежде.
Схема 5 (способ 5)
о
Соединение (VIII) подвергают реакции омыления с получением соединения (XXIV). Соединение (XXIV) подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬСО)2О с получением соединения формулы (XVII). Соединение формулы (XVII) подвергают реакции конденсации с амином ΚΝΗ2 с получением соединения формулы (I), в которой Кь и К являются такими, как определено прежде.
- 9 027058
На схеме 6 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), определенной выше, и в которой К! является группой, определенной ранее, за исключением водорода, и в которой К4 является группой, определенной прежде.
Схема 6 (способ 6)
Соединение (XIV) подвергают реакции омыления с получением соединения (XXV). Затем соединение (XXV) подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬСО)2О с получением соединения формулы (XVIII). Соединение формулы (XVIII) подвергают реакции конденсации с амином Κ|,ΝΗ2 с получением соединения формулы (I), в которой Кь и КЬ' являются такими, как определено выше.
На схеме 7 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (С), определенной выше, и в которой Кс- и также К! и К4 являются такими, как определено прежде.
Соединение (X) подвергают реакции омыления с получением соединения (XIX). Соединение (XIX) подвергают реакции конденсации в присутствии трифосгена с получением соединения (XX). Соединение (XX) подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного или защитной группы с получением соединения (XXI). Соединение (XXI) подвергают реакции конденсации с малоновым производным с получением соединения формулы (XXII), в которой К и Кс являются такими, как определено прежде. Соединение (XXII) подвергают, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с фенилбороновыми или гетероарилбороновыми производными или сложными эфирами фенилбороновых кислот или сложными эфирами гетероарилбороновых кислот согласно реакции сочетания Сузуки, или, альтернативно, реакции иминирования бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией сульфонилирования сульфонилхлоридом формулы К68О2С1, или, альтернативно, реакции цианирования цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или образованию пептидной связи с амином К5К^Н2, с получением соединения формулы (XXIII), в которой группа Кд является такой, как определено прежде. Соединение (XXIII) подвергают реакции удаления защиты с получением соединения формулы (I), в которой Кс означает атом водорода.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений в соответствии с применением согласно изобретению. Указанные примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют соединения формулы (I) для применения согласно настоящему изобретению. Ряд соединений, приведенных в качестве примеров, относится к соединениям, представленным в таблице далее, в которой даны химические структуры и физические свойства некоторых соединений.
В представленных выше схемах исходные соединения, реагенты и промежуточные соединения, когда их получение не описано, являются коммерчески доступными или описанными в литературе, или также могут быть получены способами, которые описаны в ней, или которые известны специалистам в данной области. Некоторые промежуточные соединения, которые используют для получения соединений формулы (I), также могут служить в качестве конечных продуктов формулы (I), как станет очевидным в
- 10 027058 примерах, приведенных в данном описании ниже.
В качестве примера, производные формулы (I), выбранные из следующих соединений, могут быть использованы для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря б-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-3-пропилхиназолин2,4 (1Я,ЗЯ) -дион,
3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойная кислота,
3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-б-карбоновая кислота,
3- (3-{ [3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойная кислота,
3-{3 [ (2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил)карбонил]имидазо[1,5-а] пиридин-1-ил}бензамид, б- ( {1-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5 — а]пиридин-3-ил}карбонил-3-пропилхиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дион, б-({1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5— а]пиридин-3-ил}карбонил)-З-пропилхиназолин-2,4 (1Я, ЗЯ)-дион,
Ν- {3- [ (2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}метансульфонамид,
2- морфолин-4-илэтил-3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил}имидазо[1,5а]пиридин-1-ил)бензоат,
Ν-[2-(диметиламино)этил]-3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил2.4- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил] карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензамид,
3- (3-{ [3- (4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойная кислота,
3-(4-фторбензил)-1-метил-б-[(1-пиридин-3-илимидазо[1,5а]пиридин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Я, ЗЯ) -дион,
3-{3- [ (2-метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-бил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойная кислота,
3-{3- [ (2-метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-бил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензамид, б-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)хиназолин-4(ЗН)-опе,
3- [3- ( {3- [2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил)имидазо[1,5а]пиридин-1-ил]бензойная кислота.
Сокращения.
ТОТи: О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-НН№,)№-тетраметилурония тетрафторборат. ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон.
ΌΜΕ: диметиловый эфир этиленгликоля.
ΌΜΓ: диметилформамид (ДМФ).
ТИР: тетрагидрофуран (ТГФ).
Втар: 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил.
Анализы ЯМР осуществляли на приборах Вгикег Ауаиее 250, 300 и 400 МГц.
Температуры плавления измеряли на приборе ВисЫ В-450.
Масс-спектрометрический анализ осуществляли на приборе \Та1егз АШапсе 2695 (υν: ΡΌΑ996, МС: ЬС2), АШапсе 2695 (υν: ΡΌΑ 996, МС: Ζφ) (простой квадруплет) Ζ01), АШапсе 2695 (υν: ΡΌΑ 996, М8: Ζ0 (простой квадруплет) Ζ02), \Уа1егз РТРС Асдш1у (υν: Асдш1у Ρ^Α, М8: 80Ό (простой квадру- 11 027058 плет) 8О\Уу Ащ1еп1 ΜδΌ, \Уа1ег5 Ζρ. \Уа1ег5 δΟΩ.
Пример 1. 6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение № 1).
Метил 2-амино-5 -(имидазо [1,5-а] пиридин-3 -илкарбонил)бензоат.
Триэтиламин 13,4 мл (96 ммоль) и затем в атмосфере азота при 0°С 13,7 г (48 ммоль) 4-оксо-2фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбонилхлорида (описан в Международной публикации \УО 05/028476) добавляли к 3,5 г (30 ммоль) имидазо[1,5-а]пиридина [описан в I. СЬет. 8ос; (1955), 2834-2836] в 250 мл 1,2-дихлорэтана. Через 4,5 ч перемешивания при комнатной температуре фильтровали реакционную смесь. Полученный остаток промывали 1,2-дихлорэтаном. После сушки в течение ночи при 40°С при пониженном давлении получали 3 г желтого твердого вещества.
Полученный остаток помещали в раствор 100 мл ΝΜΡ. Раствор 8,4 г (0,15 моль) КОН в 10 мл воды добавляли по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч и затем выливали, при комнатной температуре, в водный раствор 1 Ν хлористоводородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при 40°С при пониженном давлении в течение ночи. После колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией смесью дихлорметан/метанол/0,1% триэтиламин, получено 5,5 г желтого твердого вещества.
Карбонат цезия 7 г (0,022 моль), затем по каплям 1,34 мл (0,022 моль) метилйодида добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к 5,5 г (0,02 моль) полученного остатка в 100 мл ДМФ. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получено 5,1 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 192°С.
МН+: 296.
Метил 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоат.
Трифосген 0,35 г (1,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии 0,5 г (1,7 ммоль) метил 2-амино-5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензоата в 20 мл безводного диоксана. После нагревания в течение 2 ч при 100°С, 0,28 мл (3,4 ммоль) п-пропиламина и затем 0,71 мл (5 ммоль) триэтиламина добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре. Через 18 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли Н2О. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюцией смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получено 0,410 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 205°С.
МН+: 381.
6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4 (1Н,3Н)-дион.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 1,38 мл (1,38 ммоль) добавляли при комнатной температуре к суспензии 0,436 г (1,15 ммоль) метил 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-2[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 10 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч, метанол концентрировали при пониженном давлении. Добавляли водный 1Ν раствор хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получали 0,27 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 304°С.
Ή-ЯМР (Об-ДМСО, 400 МГц): 0,91 (т, 1=7,17 Гц, 3Н), 1,63 (к, 1=7,59 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1=7,17 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 9,74 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 11,8 (с, 1Н).
Пример 2. Натриевая соль 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты (соединение № 10).
Метил 2-амино-5-[1-бром-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоат Ν-бромсукцинимид 0,42 г (2,4 ммоль) добавляли, в атмосфере азота при комнатной температуре, к раствору 0,67 г (2,4 ммоль) метил 2-амино-5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензоата в 20 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин, добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получали 0,77 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 230°С.
МН+: 375, 377.
Метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)бензоат.
[4-(Метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту 0,248 г (1,38 ммоль), 0,57 г (2,30 ммоль) карбоната калия в 2 мл воды и 0,027 г (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к раствору 0,43 г (1,15 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоата в 10 мл ΌΜΕ, в атмосфере инертного аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты, и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концен- 12 027058 трировали при пониженном давлении. Полученный остаток помещали в раствор в 5 мл ДМФ. Добавляли 30 мкл (0,5 ммоль) метилйодида и 0,052 г (0,16 ммоль) карбоната цезия. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подвергали гидролизу водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощали метанолом. После фильтрования и сушки в течение ночи при 50°С при пониженном давлении, получали 0,379 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 203°С.
МН+: 430.
Метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2[(пропилкарбамоил)амино] бензоат.
Трифосген 0,181 г (0,61 ммоль) добавляли к 0,75 г (0,87 ммоль) метил 2-амино-5-({1-[3(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)бензоата в 10 мл диоксана, в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Добавляли при комнатной температуре 0,14 мл (1,75 ммоль) пропиламина и 0,37 мл (2,62 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подвергали гидролизу водой. Смесь фильтровали, промывали водой, и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюцией смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,27 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 212°С.
МН+: 515.
3-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойная кислота.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 1,31 мл (1,31 ммоль) добавляли к 0,27 г (0,52 ммоль) метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 8 мл метанола. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5,5 ч. Метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой. Водную фазу подкисляли водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты, и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощали метанолом и затем фильтровали и сушили при 50°С при пониженном давлении в течение ночи. Получали 0,245 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 365°С.
МН+: 469.
Натриевая соль 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил}бензойной кислоты.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 0,51 мл (0,51 ммоль) добавляли к 0,245 г (0,52 ммоль) 3-{3[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления диизопропилового эфира образованный осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при 50°С при пониженном давлении в течение ночи. Получали 0,242 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 383°С.
МН+: 469.
’Н-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц): 0,90 (т, 1=7,82 Гц, 3Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 3,88 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,327,35 (м, 2Н), 7,45 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,88-7,94 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,94 Гц, 1Н), 8,44 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,82 (д, 1=7 Гц, 1Н), 11,9 (шир.с, 1Н).
Пример 3. 3-[(2,4-Диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5а]пиридин-6-карбоновая кислота (соединение № 8).
3-[(4-Амино-3-карбоксифенил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Триэтиламин 3,68 мл (0,026 моль) и затем в атмосфере азота при комнатной температуре 1,5 г (8,5 ммоль) метилимидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилата [описанного в Международной публикации \УО 06/097625] добавляли к 4,02 г (0,014 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбонилхлорида в 60 мл 1,2-дихлорэтана. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали и промывали 1,2-дихлорэтаном, затем водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты и затем водой. После сушки в течение ночи при пониженном давлении при 40°С полученный продукт растворяли в 60 мл ПМР. Добавляли 3,59 г (6,4 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 11 мл воды. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч и затем выливали в водный 1 N раствор хлористо-водородной кислоты. После фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой и затем сушили в течение ночи в термостате при пониженном давлении при 40°С. Получали 5,45 г желтого твердого вещества.
МН+: 326.
- 13 027058
Метил 3 -{[4-амино-3 -(метоксикарбонил)фенил]карбонил}имидазо [ 1,5-а]пиридин-6-карбоксилат.
Карбонат цезия 9,4 г (2,9 ммоль) и затем 1,8 мл (2,9 ммоль) метилйодида при комнатной температуре добавляли, в инертной атмосфере к 4,2 г (1,3 ммоль) 3-[(4-амино-3карбоксифенил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты в 60 мл ДМФ. После перемешивания в течение 4,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь подвергали гидролизу водой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при 40°С при пониженном давлении в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли дихлорметаном. Получали 1,3 г желтого твердого вещества.
МН+: 354.
Метил 3-({3 -(метоксикарбонил) -4-[(пропилкарбамоил)амино] имидазо [1,5-а] пиридин-6карбоксилат.
Трифосген 0,14 г (0,49 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота к 0,3 г (0,7 ммоль) метил 3-{[4-амино-3-(метоксикарбонил)фенил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоксилата в 10 мл безводного диоксана. После нагревания в течение 1 ч 15 мин при 100°С, 0,12 мл (1,4 ммоль) η-пропиламина и 0,29 мл (2 ммоль) триэтиламина добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подвергали гидролизу водой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество растирали в ТГФ и затем фильтровали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,21 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 266°С.
МН+: 439.
3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоновая кислота.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 1,2 мл (1,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 0,21 г метил 3-({3-(метоксикарбонил)-4-[(пропилкарбамоил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоксилата в 5 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь подкисляли водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали и затем промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в горячем состоянии из метанола и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,118 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 384°С.
МН+: 393.
’Н-ЯМР (1>-Д\1СО. 400 МГц): 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,59-1,68 (м, 2Н), 3,87-3,94 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=9, 3 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,51 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=2,03 Гц, 1Н), 11,8 (с, 1Н), 13,7 (с, 1Н).
Пример 4. Натриевая соль 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты (соединение № 49).
Метил 2-{ [(4-фторбензил)карбамоил]амино}-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5а] пиридин-3 -ил} карбонил)бензоат.
Трифосген 2,14 г (7,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре и в инертной атмосфере к 2,58 г (6 ммоль) метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3ил}карбонил)бензоата в 50 мл диоксана. После нагревания в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником, 2,25 г (18 ммоль) 4-фторбензиламина и 1,82 г (18 ммоль) триэтиламина добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в воде. После фильтрования твердое вещество промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 3,3 г желтого твердого вещества.
МН+: 581.
3-(3-{[3-(4-Фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонилимидазо[1,5а]пиридин-1-ил}бензойная кислота.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 2,85 мл (0,0285 моль) добавляли к 3,3 г (5,7 ммоль) метил 2{[(4-фторбензил)карбамоил] амино }-5-({1-[3 -(метоксикарбонил)фенил] имидазо [1,5-а] пиридин-3 ил}карбонил)бензоата, растворенного в 250 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь подкисляли 50 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты и затем разбавляли 700 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 3,01 г желтого твердого вещества.
МН+: 535.
Метил 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоат.
Карбонат цезия 2,44 г (7,5 ммоль) и 1,06 г (7,5 ммоль) метилйодида добавляли в инертной атмосфе- 14 027058 ре к 1,3 г (2,5 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]карбонилимидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 50 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали 200 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 1,35 г желтого твердого вещества.
МН+: 563.
Натриевая соль 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил] карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты.
Водный 1 N раствор гидроксида лития 24 мл (24 ммоль) добавляли к 1,3 г (2,4 ммоль) метил 3-(3{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензоата в 120 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником и затем подкисляли при 5°С 45 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты и в конце разбавляли 200 мл воды. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Водный 1 N раствор гидроксида натрия 0,б2 мл (0,62 ммоль) добавляли к 0,35 г (0,64 ммоль) полученного желтого твердого вещества в 20 мл метанола. После фильтрования полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,38 г желтого твердого вещества.
МН+: 549.
’Н-ЯМР (1>.-Д\1СО. 500 МГц): 3,б2 (с, 3Η), 5,17 (с, 2Н), 7,11-7,18 (пикосек. т, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,357,40 (пикосек. т, 8,9 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 3Η), 7,54-7,60 (пикосек. т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,70-7,74 (пикосек. д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (пикосек. т, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,26-8,30 (пикосек. д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,44-8,48 (м, 1Н), 8,96-9,01 (пикосек. д, 1=8,9 Гц, 1Н), 9,22-9,24 (м, 1Н), 9,88-9,91 (пикосек. д, 1=7,2 Гц, 1Н).
Пример 5. 3-{3[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5а]пиридин-1-ил}бензамид (соединение № 29).
Хлорид аммония 10,7 мг (0,2 ммоль), 5,17 мг (0,4 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 49,2 мг (0,2 ммоль) ТОТИ добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 46,8 мг (0,1 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем выливали в 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,042 г желтого твердого вещества.
МН+: 468.
’Η-ЯМР (О.-ДМСО. 500 МГц): δ=0,92 (т, 3Η, 1=7,7 Гц), 1,66 (тк, 2Н, 1=7,7 Гц, 7,3 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,34-7,42 (2м, 2Н), 7,52-7,61 (2м, 2Н), 7,69 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96 (м, 1Н), 8,10-8,23 (2м, 2Н), 8,41-8,46 (м, 2Н), 8,80 (дд, 1Н, 1=8,9 Гц, 2,2 Гц), 9,27 (д, 1Н, 1,9 Гц), 9,88 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 11,83 (с, 1Н).
Пример 6. 6-({1-[3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил-3пропилхиназолин-2,4(1Н,3Η)-дион (соединение № 34).
№-Ацетил-3-{3-[2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5а] пиридин-1 -ил} бензогидразид.
Ацетогидразид 29,6 мг (0,4 ммоль), 98,4 мг (0,3 ммоль) ТОТИ и 0,104 мл (0,6 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина добавляли в инертной атмосфере при 0°С к 93,7 мг (0,2 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил} бензойной кислоты в 6 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем в течение 6 ч при 50°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в 10 мл метанола. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и пентаном и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 45 мг желтого твердого вещества.
МН+: 525.
6-({1-[3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил-3-пропилхиназолин^ДЦНЗЩ-дион.
№-Ацетил-3-{3-[2,4-диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5а]пиридин-1-ил}бензогидразид 35 мг (0,066 ммоль) в 1 мл хлорокиси фосфора нагревали при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали гидролизу водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли метанолом. Получали 0,025 г желтого твердого вещества.
МН+: 507.
’Η-ЯМР (I Д-ДМС'О. 500 МГц): 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Η), 1,65 (кт, 1=7,5 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Η), 3,93 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 8,39-8,43 (м, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,71-8,74 (м, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 9,86-9,90 (с, 1Н), 11,85 (шир.с, 1Н).
- 15 027058
Пример 7. 6-({1-[3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение № 36).
3-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-илкарбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]-^[(1Е)-гидроксиэтанимидоил]бензамид.
1,1'-Карбонилдиимидазол 39 мг (0,24 ммоль) добавляли, при комнатной температуре в инертной атмосфере, к 94 мг (0,2 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 5 мл ДМФ· После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре добавляли 22,2 мг (0,3 ммоль) ацетамидоксима. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,101 г желтого твердого вещества.
МН+: 525.
6-({1-[3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Раствор 0,1 г (0,19 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6илкарбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-^[(1Е)-гидроксиэтанимидоил]бензамида в 3 мл ДМФ нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали диэтиловым эфиром, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,083 г желтого твердого вещества.
МН+: 507.
’Н-ЯМР (1Т-ДМСО): 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65 (кт, 1=7,5 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 3,94 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 8,36-8,45 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,75-8,79 (м, 1Н), 9,25, 9,28 (м, 1Н), 9,85-9,90 (м, 1Н), 11,85 (шир. с, 1Н).
Пример 8. ^{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5а]пиридин-1-ил}метансульфонамид (соединение № 13).
Метил 5-[(1 -бромимидазо(1,5-а)пиридин-3 -ил)карбонил] -2-(пропилкарбамоил)аминобензоат.
Трифосген 0,55 г (0,0019 моль) добавляли, при комнатной температуре в инертной атмосфере, к 1 г (2,7 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоата в 30 мл безводного диоксана. Реакционную смесь нагревали в течение 1,5 ч при 100°С. Добавляли 0,44 мл (5,3 ммоль) ппропиламина и 1,12 мл (8 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре. Через 2 ч 30 мин реакционную смесь подвергали гидролизу водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в дихлорметане, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
МН+: 459, 461.
Температура плавления: 236°С.
6-[(1 -Бромимидазо(1,5-а)пиридин-3 -ил)карбонил] -3 -пропилхиназолин-2,4(1Н,3Η)-дион·
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 3,14 мл (3,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1,2 г (2,6 ммоль) метил 5-[(1-бромимидазо(1,5-а)пиридин-3-ил)карбонил]-2-[(пропилкарбамоил)аминобензоата в 20 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную смесь подвергали гидролизу водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 1,09 г желтого твердого вещества.
МН+: 427, 429.
Температура плавления: 322°С.
6-[(1 -Аминоимидазо(1,5-а)пиридин-3 -ил)карбонил] -3 -пропилхиназолин-2,4(1Н,3Η)-дион·
Карбонат цезия 1,45 г (4,7 ммоль), 1,13 мл (6,7 ммоль) бензофенонимина, 0,278 г (0,45 ммоль) Ыиар и 0,204 г (0,22 ммоль) (дибензилиденацетон)дипалладия добавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона к 0,955 г (2 ммоль) 6-[(1-бромимидазо(1,5-а)пиридин-3-ил)карбонил]-3-пропилхиназолин2,4(1Н,3Н)-диона в 20 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в 40 мл ТГФ. 4,5 мл (9 ммоль) водного 2 N раствора хлористоводородной кислоты добавляли при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали дихлорметаном и метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,558 г красного твердого вещества.
МН+: 364.
^{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}метансульфонамид.
Мезилхлорид 0,1 мл (1,2 ммоль) добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 0,25 г (0,4 ммоль) 6-[(1аминоимидазо(1,5-а)пиридин-3-ил)карбонил]-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 5 мл пиридина.
- 16 027058
После добавления метанола, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водным 1 N раствором хлористо-водородной кислоты и затем водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали в горячем состоянии из метанола и очищали на силикагеле с фритой, элюцию осуществляли ДМФ. Получали 0,057 г оранжевого твердого вещества.
Температура плавления: 334°С.
МН+: 442.
!Н-ЯМР (П.-ДМСО. 400 МГц): 0,88 (т, 1=7,37 Гц, 3Η), 1,55-1,65 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Η), 3,87-3,90 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=2,18 Гц, 1Н), 9,71 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н).
Пример 9. 2-Морфолин-4-илэтил 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензоата гидрохлорид (соединение № 82).
4-(2-Хлорэтил)морфолина гидрохлорид 0,022 г (0,61 ммоль) и 0,189 г (1,37 ммоль) карбоната калия добавляли в инертной атмосфере к 0,3 г (0,55 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)(бензойной) кислоты в 8 мл ДМФ. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре и затем 8 ч при 50°С реакционную смесь подвергали гидролизу водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). К 0,334 г полученного желтого твердого вещества в 5 мл метанола добавляли 0,61 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Диэтиловый эфир добавляли и затем реакционную смесь фильтровали. Полученный осадок промывали диэтиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,298 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 215°С.
МН+: 662.
’Н-ЯМР (П.-ДМСО. 500 МГц): 3,21-3,31 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Η), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 3,90-4 (м, 2Н), 4,65-4,75 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 8,29-8,34 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=9, 01 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=1,85 Гц, 1Н), 9,83 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 10. ТС[2-(Диметиламино)этил]-3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензамида гидрохлорид (соединение № 116).
Ν,Ν-Диметилэтилендиамина 0,06 мл (0,55 ммоль), 0,134 г (0,41 ммоль) ТОТИ и 0,14 мл (0,82 ммоль) диизопропилэтиламина добавляли к 0,15 г (0,27 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты в 5 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь подвергали гидролизу водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). 0,23 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире добавляли к 0,095 г полученного желтого твердого вещества. После перемешивания в течение 1 ч диэтиловый эфир добавляли. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,1 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 247°С.
МН+: 619.
' Н-ЯМР (П.-ДМСО. 400 МГц): 2,50 (м, 6Н), 2,84 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,61 (с, 1Н), 3,64-6,70 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,7,11-7,17 (м, 2Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,51 Гц, 1Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 8,87 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 8,92 (т, 1=5,12 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,84 (д, 1=7,1 Гц, 1Н).
Пример 11. Натриевая соль 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты (соединение № 72).
Пропил 3-(3-{ [3 -(4-фторбензил)-1 -пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоат.
Карбонат цезия 1,371 г (4,21 ммоль) и 0,715 г (4,21 ммоль) пропилйодида добавляли в инертной атмосфере к 0,75 г (1,4 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]карбонилимидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 30 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и затем концентрировали при пони- 17 027058 женном давлении. Полученный остаток промывали 100 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (75/1). Получали 0,55 г желтого твердого вещества.
МН+: б19.
Натриевая соль 3-(3-{ [3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил] карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты.
Водный 1 N раствор гидроксида лития 8,9 мл (8,9 ммоль) добавляли к 0,55 г (0,889 ммоль) пропил 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]карбонил}имидазо[1,5а]пиридин-1-ил)бензоата в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали в течение б ч с обратным холодильником и затем подкисляли при 5°С 17 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты и, в конце, разбавляли 100 мл воды. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. 0,408 мл (0,408 ммоль) водного 1 N раствора гидроксида натрия добавляли к 0,24 г (0,41б ммоль) полученного желтого твердого вещества в 20 мл метанола. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,24 г желтого твердого вещества.
МН+: 577.
1Н-ЯМР (Нб-ДМСО, 500 МГц): 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, 1,71 (тк, Л/12 = 7,5 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,17 (пикосек. т, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,44-7,49 (Зм, 3Н), 7,59 (м, 1Н), 7,78 (пикосек. д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (2м, 2Н), 8,28 (пикосек. д, 1=9, 8 Гц, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,99-9,02 (м, 1Н), 9,23 (м, 1Н), 9,90 (пикосек. д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример 12. 3 -(4-Фторбензил) -1 -метил-б-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение № 112).
Метил 5-[(1 -бромимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] -2-{ [(4-фторбензил)карбамоил] амино}бензоат.
Трифосген 3 г (10,4 ммоль), разведенный в 40 мл диоксана, добавляли к 5,57 г (14,9 ммоль) метил 2амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоата в 1б0 мл диоксана, в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли 3,7 г (0,030 моль) 4-фторбензиламина и б,22 мл (0,045 моль) триэтиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем подвергали гидролизу водой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество поглощали метанолом, фильтровали, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Получали 12 г желтого твердого вещества (выход=95,5%).
МН+: 525, 527.
Температура плавления: 203°С.
б-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 22,33 мл (22,33 ммоль) добавляли к 7,8 г (0,0149 моль) метил 5-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-{[(4-фторбензил)карбамоил]амино}бензоата в 100 мл метанола. Реакционную смесь нагревали в течение 2,5 ч с обратным холодильником. После гидролиза водой, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи.
Полученное твердое вещество поглощали водным 0,1 N раствором хлористо-водородной кислоты, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 5,4 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 325°С.
МН+: 494, 49б.
б-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
Карбонат цезия 1,87 г (5,7 ммоль) и 0,39 мл (б,2 ммоль) метилйодида добавляли при комнатной температуре в инертной атмосфере к 2,б г (5,17 ммоль) б-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 50 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем фильтровали. Осадок промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 2,54 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 280°С.
МН+: 507, 509.
-(4-Фторбензил)-1 -метил-б-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион
3-Пиридилбороновую кислоту 0,04 г (0,32 ммоль), 0,2 г (0,81 ммоль) дигидрата фосфата калия, растворенных в 0,29 мл воды, и б,2 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 0,15 г (0,27 ммоль) б-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)-1-метилхиназолин- 18 027058
2,4(1Н,3Н)-диона в 3 мл ДМФ, в атмосфере инертного аргона. Реакционную смесь нагревали СВЧизлучением при 150°С в течение 20 мин. После фильтрования через тальк реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,12 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 207°С.
МН+: 506.
-(4-Фторбензил)-1 -метил-6-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона гидрохлорид.
N раствор хлористо-водородной кислоты 0,35 мл (0,35 ммоль) в диэтиловом эфире добавляли к 0,12 г (0,23 ммоль) 3-(4-фторбензил)-1-метил-6-[(1-пиридин-3-илимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 3 мл метанола. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали. Полученный осадок промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,12 г желтого твердого вещества.
МН+: 506.
Температура плавления: 267°С.
’Н-ЯМР (И-ДМСО. 400 МГц): 3,60 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 7,14 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,36-7,47 (м, 3Н), 7,60 (т, 1=7,05 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,98 Гц, 1Н), 7,83 (т, 1=7,05 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=8,98 Гц, 1Н), 8,66-8,75 (м, 2Н), 8,83 (д, 1=8,98 Гц, 1Н), 9,30(м, 2Н), 9,81 (д, 1=7,05 Гц, 1Н).
Пример 13. 3-{ 3-[(2-Метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5а]пиридин-1-ил}бензойная кислота (соединение № 53).
2-Амино-5 -(1 -бромимидазо [1,5-а] пиридин-3 -илкарбонил)бензойная кислота.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 60 мл (60 ммоль) добавляли, при комнатной температуре, к 3,74 г (10 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоата в 300 мл метанола и 125 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, и затем добавляли 140 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты. После концентрирования метанола при пониженном давлении, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение 18 ч. Получали 3,53 г желтого твердого вещества.
МН+: 360, 362.
2-(Ацетиламино) -5-[(1 -бромимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] бензойная кислота.
2- Амино-5-(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензойную кислоту 0,92 г (2,56 ммоль) в 30 мл уксусного ангидрида нагревали в течение 5,5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой и затем фильтровали и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 40°С. Получали 1,1 г желтого твердого вещества.
МН+: 402, 404.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -2-метил-3 -пропилхиназолин-4(3Н)-он. п-Пропиламин 1,32 г (22,4 ммоль) добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 0,9 г (2,2 ммоль) 6[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали СВЧ-излучением при 160°С в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,67 г желтого твердого вещества.
МН+: 425, 427.
Метил 3-{3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5а] пиридин-1 -ил} бензоат.
3- Метоксикарбонилфенилбороновую кислоту 0,35 г (1,95 ммоль), 0,689 г (3,24 ммоль) фосфата калия, растворенных в 3 мл воды, и 0,037 г (0,032 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 0,69 г (1,62 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-метил-3-пропилхиназолин-4(3Н)она в 15 мл ΝΜΡ. Реакционную смесь нагревали СВЧ-излучением в течение 15 мин при 150°С и затем концентрировали при пониженном давлении. После добавления 100 мл воды, осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (50/1).
МН+: 481.
3-{3-[(2-Метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 ил}бензойная кислота.
Водный 1 N раствор гидроксида натрия 7,65 мл добавляли к 0,735 г (1,53 ммоль) метил 3-{3-[(2метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензоата в 30 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После подкисления 10 мл водного 1 N раствора хлористо-водородной кислоты, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали 20 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,52 г желтого твердого вещества.
- 19 027058
МН+: 467.
Ή-ЯМР (Щ-ДМСО, 500 МГц): 0,97 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 4,07-4,11 (м,
2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 2Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 8,28-8,39 (2м, 2Н), 8,55-8,58 (м, 1Н), 8,79-8,82 (м, 1Н), 9,30-9,34 (м, 1Н), 9,88-9,22 (м, 1Н), 13,23 (шир. с, 1Н).
Пример 14. 3-{3-[(2-Метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5а]пиридин-1-ил}бензамид (соединение № 55).
Аммоний хлорид 0,107 г (2 ммоль), 0,328 г (1 ммоль) ТОТИ и 0,517 г (4 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина добавляли, при комнатной температуре в инертной атмосфере, к 0,233 г (0,5 моль) 3-{3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [ 1,5-а]пиридин-1ил}бензойной кислоты в 30 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли к остатку. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,230 г желтого твердого вещества.
МН+: 466.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 500 МГц): 0,98 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 4,10 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,96-8,00 (м, 1Н), 8,19-8,23 (м, 2Н), 8,42-8,48 (м, 2Н), 8,82-8,85 (м, 1Н), 9,39-9,41 (м, 1Н), 9,90-9,95 (м, 1Н).
Пример 15. 6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение № 3).
Формамидинацетат 0,36 г (3,6 ммоль) добавляли к 0,2 г (0,72 ммоль) 2-амино-5-(имидазо[1,5а]пиридин-3-илкарбонил)бензойной кислоты (описанной в Международной публикации \УО06/097625) в 7 мл этанола. Реакционную смесь нагревали СВЧ-излучением при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь подвергали гидролизу водным 1 N раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Гетерогенную органическую фазу фильтровали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 54 мг желтого твердого вещества.
МН+: 291.
Температура плавления: 289°С.
’Н-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц): 7,29-7,47 (м, 2Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,04-8,07 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,67-8,70 (м, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,52-9,53 (м, 1Н), 12,5 (с, 1Н).
Пример 16. Натриевая соль 3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензойной кислоты (соединение № 221).
Метил 5-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-({ [2-(4фторфенокси)этил]карбамоил}амино)бензоат.
Трифосген 4,75 г (16 ммоль) добавляли при комнатной температуре и в инертной атмосфере к 4,99 г (13,3 ммоль) метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3ил}карбонил)бензоата в 220 мл диоксана. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч добавляли 6,21 г (40 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-1-этиламина и 4,05 г (40 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в воде. После фильтрования, твердое вещество промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 6,67 г желтого твердого вещества.
МН+: 555.
6-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси)этил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Водный 1 Ν раствор гидроксида натрия 60,1 мл (60,1 ммоль) добавляли к 6,67 г (12 ммоль) метил 5[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-({[2-(4-фторфенокси)этил]карбамоил}амино)бензоата, растворенного в 600 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь подкисляли 120 мл водного 1 Ν раствора хлористо-водородной кислоты и затем разбавляли 2000 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 5,83 г желтого твердого вещества.
МН+: 523,2, 525,2.
6-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропилхиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
Карбонат цезия 722 г (22,16 ммоль) и 5,65 г (33,24 ммоль) пропилйодида добавляли, в инертной атмосфере, к 5,6 г (11,08 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4фторфенокси)этил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 300 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали 700 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 5,74 г желтого твердого вещества.
МН+: 565, 567.
- 20 027058
Метил 3-[3 -({3-[2-(4-фторфенокси)этил] -1 -пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил}карбонил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензоат.
3-Метоксикарбонилфенилбороновую кислоту 2,178 г (12,1 ммоль), 4,279 г (20,16 ммоль) фосфата калия, растворенных в 30 мл воды, и 582,4 г (0,504 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 5,7 г (10,08 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 180 мл ΝΜΡ. Реакционную смесь нагревали СВЧ-излучением в течение 15 мин при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (100/1). Получали 4,32 г желтого твердого вещества.
МН+: 621,3.
Натриевая соль 3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил}карбонил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензойной кислоты.
Водный 1 Ν раствор гидроксида лития 69,6 мл (69,6 ммоль) добавляли к 4,32 г (6,96 ммоль) метил 3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензоата в 500 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем подкисляли при комнатной температуре 150 мл водного 1 Ν раствора хлористоводородной кислоты и, в конце, разбавляли 700 мл воды. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
5,88 мл (5,88 ммоль) водного 1 Ν раствора гидроксида натрия добавляли к 4,11 г (6 ммоль) полученного желтого твердого вещества в 100 мл метанола. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С. Получали 3,46 г желтого твердого вещества.
МН+: 607,3.
Т.пл.: 190-205°С (разложение).
’Н-ЯМР (Н6-ДМСО, 500 МГц): 0,98 (т, 1=7,7 Гц, 3Н), 1,71 (тк, 1ι=12=7,7 Гц, 2Н), 4,17 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,24 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,97-7,00 (2м, 2Н), 7,10-7,16 (2м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,94-7,98 (2м, 2Н), 8,26-8,30 (м, 1Н), 8,49-8,52 (м, 1Н), 8,97-9,02 (м, 1Н), 9,26-9,28 (м, 1Н), 9,89-9,93 (м, 1Н).
Таблица, которая следует ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. В этой таблице:
Ме и Е1 представляют собой соответственно метильные и этильные группы; волнистые линии указывают на связь, соединенную с остатком молекулы;
Т.пл. представляет собой температуру плавления соединения, выраженную в градусах Цельсия;
М+Н+ представляет собой массу соединения, полученную ЖХ-МС (жидкостная хроматографиямасс-спектроскопия).
- 21 027058
Таблица 1
(I)
Νο. Κι 1+' κ4 Соль Т.пл. (°С) м+н*
1 Пр. 1 Н Η / 304 349
2 н Η / 341 307
3 Пр.15 н -ей Η / 289 291
4 н 7-СООН / 380 393
5 н -А· 7-СООН / 404 365
7 -СО-ΝΗζ о / Ν А -/Ь=° $ //~~Ν Η Η / / 392
8 Пр.З Н 6-СООН / 384 393
9 Н 0 / Ν \ + 0 V Ν Η Η θ НС1 234 503
- 22 027058
- 23 027058
19 рб Д /Α~Ν '—7 н Η № 340 517
20 рб о ρ Ν Η Η № 363 469
21 р/ ο / У-г--7 %ΛΧο Η № 318 487
22 ο / 0-Ρ Η Νθ 390 487
23 н Ο /θ'— Η / 308 379
24 рл 5μ Η / 318 425
26 н 0 ΐ\ Η 0 /'Ν 5 /'-/‘-6 к 7~~° Η / 263 377
28 рл ο / Υ-Γ-7 Η / 271 483
29 Пр.5 ο / _Λ-ν ΊΛΧο Η / 345- 346 468
30 р® Η / 371 523
- 24 027058
- 25 027058
- 2б 027058
49 Пр.4 р- л он О /-=¾^ н Ыа 182 549
_ Λ~ΝΖ Д V /А
50 р о ч он _/р 'ν Л^° V V/ Ν\ Р н / 300- 301 567
51 р о ~ /р ~у V /^о ' р н / 290 566
52 р- л νη2 0 х-=г- ____/~--Ν Ί \ Л-~о Ρ^ΡΖΝ н / 305 548
53 Пр.13 р- Р° он -сЛУ' н / 305 467
54 р л νη2 -ЛЛл н / 265 482
55 Пр.14 р- л νη2 -<ЛЛл' н / 238 466
56 р- л он -ЛЛЛ' н / 311- 312 453
57 р- л νη2 О / Ι^Ρ^ν' н / 251 452
58 р о Лнг о /~~ _ ,Λ~ν' \\ / Ύ ~\ /^о \\ N - н 1-С| н / 338 550
- 27 027058
59 О-Ν 0ЛК Ζρ Η / 241 521
60 Ρ ~ ΡΡ Ρ'Ν Ρ. ,//' ~~Ρ V ο V Ρ'Ν Η / 295 531
61 ρ-Ζ- -2-2 Η / 255 521
62 ρ ζ'~Λ ___ί /+ Ά V 2=ο V/ Ρ Η / 298 530
63 0 _ /^ΝΖ \ Ζ^Ο \ρ /Ζ^Ν Η / 250 511
64 ρ-’ ρ \νρΖ ζ/^ ρ Η / 285 548
65 ρζ ρ / ζΖΖ Η / 231 510
66 ρ< Ρ / Ρ~~ν' % \ ζ+^Ο \Ρ //''Ν Η / 271 523
- 28 027058
67 рА 0 / \\ Л--' N р \ Ао \р Ρ~Ν ру н / 254 522
68 р< 0 ζ^=ν, ^Р~~м' у ,.А~-с| рА Хо р/р н / 310 564
69 ,Ο-Ν ρ-ν. Р ~~Р Л V р /)~~п р н н / 319 591
70 ρΑ 0 _ /¾. V -А‘С1 'У V /ь~о \Р ρ~-Ν н № 255 564
71 0- О /¾ /ζρΡ Л^р-'-Р ~Р\ V /А<э 'тр? N 0 н Ыа 284- 286 579
72 при р< 0 .- Ар /р' \р р-г 'р \ Л-о р /А—Ν н № 239- 245 577
73 ° Ν \ Р '' Р о /^=р ~ /^'Νζ \\ / н / 258 605
74 ρΑ 0 /=А--р /'''Г/ -Р \ /^0 \^_ Ρ^-'Ν н / 250- 252 576
- 29 027058
- 31 027058
- 32 027058
99 1 Ν Ρ=Ν ~р V Л--0 V /' Ν - Η Η / / 521
100 рР 0 ζΝ\ XX3 Η / / 524
101 рР ο χχ~χ'% \ Ν Ρ \ Ο V -Ζ Ν Η Η / / 521
102 рР ''Ν'Ρ 0 χ%-/ 'ρί Ρ Ω \\ Ρ'Ν ~-~-у Η Η / / 538
103 рР ιί ζΝ ρρ ρ^ο ρ ζΖ^Ν '-Ζ Η Η НС1 / 568
104 рР Ο \ ΝΗΜβ Χν^ ΧΟ-0 Η / / 512
105 X Η / / 523
106 рР 0 . /'-Λ V риг 'Ρ \ ζ^ο ρ_ Ρ Ν Ме Η НС1 / 550
- 33 027058
107 О 0_ 0 \ Ζ^Ο ~Ν Ме / Ά V /0-0 н / 318 562
ΝΗΜθ
О 0 7 ~0
с \\ ζ / ~Ν 7 С
108 0 ΝΗ2 —-У' А < \ У^О Ά н / / 548
г у /Α^Ν Р
Ме
0 /^/
/ГЕ ..0 Α^Ν уА^Р
109 // 0 ' 0—\ /—\ Х—N 0 А А \ \ 0^0 н НС1 177 690
\_/ //
Ме
0 /У//д
0 \\
л /ζ Ν //-0 н
110 0 1 0 ч Ад \ 00 У N НС1 187 674
Рг
0 _ /^~\
/Г У-У ^0_ 0—0 н
111 А < \ А^О / 224 505
/ 7 У—N
Ме
0
112 /•''-ν' / У~т н
Пр.12 <; _ / 'А_ У < \ /~^о //'~~Ν НС1 267 506
Ме
о 0 /^,\
<// .01 А^г/ ,А-Р н
113 0 —О А < \ У^О / 106 637
'—\ \\_ ζ/ Ν
он Ме
0 / —0,
Г'У'™ \\ / Α^Ν \ ,А-Р
114 '-У ' \ /^=о н / / 530
Ϊ 3 У у
Ме
115 _ о СхЧ^ Т н — \ ° О Чч уЧ~~р 'Ύ V о 1 /X 'Ν Ме н НС1 214 661
116 Пр.Ю 9 Ч н Ч О /--=^ /4' у ^х~р '~Х V о 1 /Χ'Ν Ме н НС1 247 619
117 р \ он к Г ° .-Ч> _ Л У Чх 'X V Χ~'Ό 'В В' ~х Ме н Ыа / 598
118 0 °н О _ ,,4^7 ~ЧЧр X \ Х~~о В В' Ν Ч'р Ρ н № / 617
119 0 \ .4 ОН О _ Чх ЧЧр ’Х V ( 6 Ме н Ыа / 593
120а О \_и ММе2 О ___ ζ /4' ν4ρ ’^Х \ Э-о X х ~х Ме н / 259 576
120 Ч^0 к ММе2 О //^ /'Ν \\ /Х'Р 4Υ ° X У N Ме н НС1 247 606
121 \ __/ Μθ2Ν О /=¾ Έ /7~т Έ \ /-~о Е у ν Ме н НС1 287 592
122 \ ~~~Ο о-^ О /=¾ /''Ν- 7 /Е'Р Е V 7=^о Е/ ν Ме н НС1 274 634
123 д^Лг-он О /=¾ ^/7-(7 7^ Ер Ά \ 7^о Е Ε~~Ν ~ Ме н / 216 521
124 _ О <_7 он 0 __ ^/^Ν 7. /Е~”~ОМе 7 //~~~ N Ме н N3 258 561
125 0 \ I 'он 0 /^Е Ν 7. ОМе -Е \ ζ^-Ό Д ””'Ν Рг н № 240 589
126 'Νχ О /-^7 /'ν7 7 ν < .//' N Рг н НС1 275 534
127 Ιί 7Ν 0 е^-% . /-‘^Ν 7 /7~~Р Рг н НС1 273 534
128 ЕЕ-° 9 /^-л ,-^Ν \7 /Е--Р 7 Αό 7 '”··'Ν Рг н / 223 550
129 - θ \ 'он 9 _ /'-^\ __ /^’ΐ/ \\ /Е-^-- '7 V Х7 Е Ν Рг н № 246 573
3б
130 0 ф^у Л -Л(^у он -уЛ ж 0 /Ά Λ^Ν /Л-р \ ^0 Ф N Рг н Ыа 256 591
131 о X 0 /Ж ?^Ν уЛ-р \ /^0 Υ N Рг н НС1 291 550
132 О \__Л он 0 /Ж Φ'Ν ,φ'-ρ \ Л=о Λ-Ν Ф Ν-^ и н Ыа / 632
133 // Л ^Л, 0 у^-у ЛУЛЛ^ \ Л-о φ^Ν Р, / Л' р л рР н / / 624
134 у Л Л\ О л /Λ ф у N Ф /γ-~ р V Л'О Л--ν 7 н / / 605
Уф Ά
135 о «А 1 ф_у °н ж А' О у-^у Α'Ν \) /<Л-СР3 \ /^-'0 /Ф N Рг н Ыа 236 627
136 // Ά 0 /^у ?^ΝΖ Υ_ /Лр \ /^0 у N Ме н / 112 681
137 0 АЛ \ ОН X 0 ,-^у уЛи Л уЛср3 Л л^о Φζ N Ме н Ыа 237 599
138 ,Ρ'Ν 0 1 -''λ \ ,/ Ν ,0 'Ρ 'Ή ν -^ο у ,/~~ν Л-Ме Ме н НС1 226 563
139 О-г/ θ-Λ,-Ν °\ Ч'^ _ / Ν \\ /Чр 'Ч \ 4θ Ή Ν -- Η н / / 573
140 о—/ θ-ν 5 /-/Ή _ ,/ Ν Ч к ζ^° 4 Ή Ν Ме н / / 587
141 0 ί\Λ он Γ О /'-^ Ч'Ч ,4 Ч· 4 Чю ЧчN Ч ρ ν-Ρ /\ Р Р н N3 / 667
142 у-4 5 /Ч _ Чч Ч Л \ /'—о Ч /--Ν / Ч-~л < ξ н № / 646
143 0 (Г'\Л он Γ </ Х'Х/=А ?~'Ν ф /А'Р ЧчЧ° ~ Л-Х ( \ н № / 648
144 // 'Ν У то^ 0 4 7 ТО 4 У тоо -Ν С\ ТО н / / 603
145 /ί У^ '4 0 \\ \ ~ТО \. ТОО -Ν н НС1 250 440
Ме
146 // ':'ν У то о λ то' /ТО N н НС1 278 468
Рг
147 // ^ТО° \ / то , о '7 ТО 4 у У-0 'Ν ТО н / 294 522
Ме
148 0 СМ / 'X О 4 /ТО ТО V ТОО 'Ν Ме \ ТОР н Ыа 256 563
149 // 'Ν У 'ТО О ν' 4 у ,7~ТО 'Ν н НС1 225 516
Рг
150 \ _ ί 'Ту О 'с то/ то лТО 'Ν ;ТОР н / 257 536
Ме
151 ΝΗ, / ТО // Ν 'ТО то , О 7 то 4 то /ТО -Ν Р н / 259 549
Рг
152 (Ζ':Ν'° 0 __ /¾ __Л Ργ Η / 128 532
153 г X/-· 0 .../¾ ^χί V Λ'Ο X /' -Ν Ργ Η / 233 537
154 ОМе // 4Ν 0 __ /¾ \ ·>^Ο ύ^/^Ν Рг Η НС1 128 564
155 / А-° 0 Ζ^ ξχ ''Χ ζ -'^0 \χ Ζ Ν ~ Ме Η / / 504
156 ΝΗ, /Г Λ 0 /¾ ν/^ρ χί \ Α^Ο ύ____χ λΝ Ме Η / 278 521
157 Ме 0 _ /¾ /Χ-ρ Χ\ \ -ο νχ Ν Рг Η / / 471
158 /° \ он о Л \ \\ /---^ V /ХТ ^Χ V Αό ΧχΧΧΜ Ργ Η N3 221 591
159 (ί X 0 Χξ χ_ ρ _ Λ~-ν' Л \ /:^О ν__χ ν Ργ Η НС1 525 548
160 χχ° о Л \ \\ /--3 X. Л~* . -ν ”” 'Χ\ \ Α~Ο \χ X Ν Ργ Η / 250 564
161 ОМе 0 _ /'/'Λ /-Р '’ύ V ζ^ο < Ν Ме Η НС1 230 536
162 Ζ 0 _ Λ^Ν7 \\ //--? Ζ V Ζ^Ο Ме Η / 194 509
163 Η Γ—Ν ( ) Ν [Γ Ο /¾ \\ \ Ν \\ ζΖ^'Ρ - - /^ί ζ \ V ζ'0 < Ζ; Ν Рг Η / 160 618
164 / Ζ / 9 , ~ Ζ~ά __ρ·~Ζ '/ ,Ζ ν' ° ' ~ ' Ν~- Μθ <' \ ~~ο Η / / 617
165 /Г % у7 0 . . УС τ 3 V Ζο ΖΖ'Ν, Ме Η / / 482
166 // νΝ / 9 ζ. ζ-λ ζ_ ζ Ν ./'О Ζ ζ^'° 'ζ Ζ Ζ—Ν \ Η Η / / 587
167 // ' Α / 'Ζ V -Ζ° \ρ Ν Ме Η / / 506
168 ν^- / Ρ 0 ~Ζρ/^>0 Ме Η / / 522
169 0 ГЧЛ 0Η Γ Ο \\ /--Ζ \ .__ Λ'Ν Ζ'—Ο Λ Ζ^’Ν7 ° Λ ~~~7 Η ,Ν—-, < \ Η / / 630
170 Ме 0 ζ^ζ'4'^ζΖρ ^'Ζ^;Ζ-νζ° Ме Η / / 443
171 ρ 1 ^--9 < он Λ 0 ^. - /Λ'ΝΖ 1 Ме Η Νθ / 525
172 ίί ''ν Ζ^ Ρ ° _ /'У Ζζ '/Ζ Ά\ \ Ν ^ί\ λ_ Α-ο ζ_3: Ν Ме Η / / 524
173 Η /Ά / / Ν7 /Λ + ΖΖ Λ-, ΖΖ-Ζ Рг Η / 261 590
174 ί/ 'Ν ° ''7. --Ζ / / ο / Ζ-ν' ) Ме Η / / 498
175 // ’-'ν Ρ 0 ζ^/ . /^Γνζ Αζ^Υ^0 Ζ Ме Η / / 524
176 0 11 \У ΟΗ / 0 ζ^>-^ ,- ζ^^ Ζζ /7~ρ Ζ\ \ >0 ύ ζ^ν \ Η Ν-~. Η Νθ / 604
177 0 ГАк к / он О /=¾ А /Ύ \ Λ'Ν /?- р Ά А Тсо V с ~ Рг н Ыа 236 591
178 7 У О \ ,/^Л . хЧ^ЧУ к^к-м2 0 Рг н НС1 229 530
179 гА \ __ ! ОН О \ /=¾ А /'А \ Λ-ν \\ /Л~р 'к'У У° У_/к -Ν Ме н Ыа 270 563
180 I1! О \ /~^ _ α~~ν У Ч ^Ч \ -^° Ме н НС1 261 502
181 У Р о А-Ч /- Ч ,У 'Ч Ч Чо Чку Ме н / / 506
182 У Р о Ч^-' _ Αν к' ,Ат А\ У /!^° < -А N Ме н / / 524
183 Н г —N / \ 'Ν'-7 У УЧ _ Λ--Ν Ч/У^ 'Ч\ \ Чо Ч У” ч Ме н / 261 590
184 О О \ У /^-а \ 4Ν У А /'^-ч \ У\ к УЧЭ Ч У Ч ' Ме н НС1 261 502
185 О он 0 \ /-^-Л _ V ξ /^Ό \у ’”Ν Рг Η N3 238 573
186 он О γ /-Юу __ Χή \\ у/ ί -^0 /:/ Ν ~~ Ме Η № 274 545
187 (Юусг Я Ν /Ь^о Ме Η / / 498
188 Ιί 'Ν Ρ Ο ____ /ю/ __ /^'Ν7 \\ /) V ./Α~--ν' ° Ρ Ме Η / / 524
189 0 /7Ά\ А \-А он о /=ю /Α'Ν ° \ ---/ Η Ν-~ Η N3 / 604
190 О \ -=-/ он Ο /Юу Λ'ΝΖ V ί ζ'^ο V /Τ Ν Рг Η N3 236 591
191 // 'Ν ο Υ_ /-¾ (_γ^·ΝΖ Я\ у/ 'Τ\ ί ζ^ο \\ ,,+ Ν ~~ Рг Η НС1 229 530
192 // N 0 \ /'^ 4 \ /^ο \\ ζ+'-'Ν Ме Η НС1 198 520
193 0 'ν-=^Ζ Χ°Η 0 \ V ρΖ'Ρ Ζ V Ζ~~-'Ο ρ Ζ' -Ν Ме Η Νθ 270 563
194 [ί νΝ ο \_ ζ_ν >νΝ ν^Ρ Ч Υ Ζ<0 ' Рг Η НС1 218 548
195 _ 0 γ__/ '0Η 0 \ /--=>.-, ^Λ’-Ν />-~τ ”Υ V '^0 Ρ_/ί' -Ν Рг Η Νθ 233 591
196 Υ^.Ζ °Η ο \Ζ /^ζ \ρ ζ) Ζ \ Α'Ο Ν Рг Η Νθ / 587
197 - ° \ ОН Ο ,··~-^-Λ ^Χ<ΧΛ-- '^ζ \ Ζ^ο % Ζ’Ν Ме Η Νθ 257 545
198 0 (\^/ ОН О \/ Ζ-^Λ _^/νΝ Υ^/Ζ^Ρ Ζ \ Ζο Рг Η Νθ 285 575
199 /! νΝ Яу^\ ^_Ζ^Ν V Ζτ '% γ Ζ-ο ρ / -~Ν Рг Η НС1 264 560
200 _ 0 0Η 0 \Υ ζΧΧ ΧΧρ Ζ \ Ζ-0 \ζζν ’ Рг Η Νθ 258 603
201 / Ν ζ Ме 0 Ζ'Ζ Υ^/Ζρ Ζ\ \ Ζο % ρΖ~Ν Ме Η / / 509
202 / 'Ζ Ο У-/ ν' 'Ζ\ Χχ Ζ /Ζ^'Ν ~~ Ме Η / / 494
203 ρ <_/ он Ζ ζ ο _ У- -ι ___Ζί/ 'Ζ \ ζ0 V Ζ'-’Ν Ме Η № / 537
204 /Ζ'ν’-Ζ ζ 'Ζ 0 _ У~ -ι ___ /- Ν ζ \ Ζζ \ρ Ν Ме Η / / 510
205 θ \--7 0Η (' '2 ο __ )-- 7 /.__Ζ'^Ν/ 'Ζ \ Рг Η № / 565
206 /Г Ζ Ο /—-2 .__ /^'Ν ' 'Ζ \ Ζζ Ζ Ν Рг Η / / 510
207 Ο '°Η ο .__ Ν ' Ζ \ Ζο ρ Ζ^Ν Рг Η N3 / 553
208 0 ζ,·^ Ζ \ //' ~~Ν ' Ме Η НС1 195 506
209 [ί % α /¾. Ζρ ΖΖ~~ρ Ζ Ζ ν° Ζ^Ρ Ρ Η / 240 588
210 /X X -X' 0 3.. \ Х^'О χΧ'—N Ме н / / 494
211 0 /-/, л \__χΓ он О ,3\ _///х X \ X/ х Ме н Ыа / 537
212 XX х, _х л О .3. РХХ’ X \ С Ό- N Рг н / / 522
213 0 \_-уГ он /' 0 А. _νΚΝ·^γ// р X --N Рг н Ыа / 565
214 о х 'Хр- Ме н / / 536
215 /X X - Л-^ Ν\ Рг н / / 564
216 ^5 О /'=--. х ν \\ /Х~~р X \ -~'Ό X X N Ме н / 243 511
217 С ОМе о Х^Х __ Λ ν' Л-? \ X N Ме н / 255 535
218 пВи О ;/^х, __ /'-ν' 1\ /Х--Р \ -^о ~~Ν Ме н / / 485
219 Х..-Х ~х( ^/ΝΧ° Рг н / / 580
220 Ιί 4 / / Ο 3χ . 4 ιΤ ___ . ~Ν 44/ ~0 Ζ ζ^Ο Ζ_4 Ν Ме Η / / 508
221 Пр.16 0 \ X 0Η ο /04 40 ΧΓ~Ρ Χ\ \ Χο V /7—Ν Рг Η Νθ / 607
222 0 XX, \χ он Ο .5, .. >0 44 000° Рг Η / / 536
223 0 /РМ \0 0Η ο ζ^-ρ ζ-0'0 4 Ζ~4 \\ ζΖ--ν'ζ 0 Λ —-ζ Η Ν--. \ ) ’~Ό Η Νθ / 645
224 _ 0 00 °η ο 0 40/ 0 4 04 Ν, Рг Η Ыа / 579
225 ρ / ο XX, χχ 0Η Я ζ-/Ρ ,/*—Ν Ρ /Ζ~'Ρ Ρ \ ΖΌ 'Ρ,Ζ—Ν Рг Η Ыа 313 595
226 Η 7 ζ-Ρ'^Ζ . Ζ'Λ Ν 'ύ /,7'Ρ ”Ρ\ \ Ζ^Ο Κρ~ρ Ме Η / / 429
227 ^'-рон Ο /¾. _ %/% %Ρ Ρ\ \ Ζ=ο Κ/'Ν ' Рг Η / 146 549
228 04 Ο _ 404 ζ>0ρ 0 \ /^'Ό \\ Χ'^Ν Ργ Η / 227 575
229 Р Р-Ч. .-ν \ р Ν'' о \ у ^~-Ч ___ Ч --Ν 7 /Ρ-ν р\ Ч У ______ Ч N Ме н / / 573
230 Ν -Ν Р А- Р ' // р- Ч --Ν ' ч Р Ν' °\ Ч^Л _ 4ν Υ Чр '~Р Л у_ /Ч ”'Ν Рг н / / 601
231 Ν\\ СУ7 О /^Л у с—р \ ζ~ Ч Ч/'-р Ч \ Чо Ч.Ч N Ме н НС1 290 556
232 N -~ N р // N О ЧЧЧр Р' Ч /:о А_ -АЛ Рг н / / 578
233 ΝΗ? // чЧ Ч.Ч N ;Ч НО О А^Р, у /~~Р \ _____ 4'Ν Υ_ Чр Ч\ Ч У _.// N Рг н / / 591
234 νη2 \ ~Р Ν Р но О Ч ~--Р ___ζ4ν Ч Чк'Е Υ ъ Ч_Ч? N Ме н / / 563
235 соон 0^ А / У Р О /р-л Ч-г/Ч Чг 'р Ч р^о р / N Рг н Ыа 217 607
236 / 'о-'· \ 'Р 01Ви °\ /’Ч, __ 4ν' Υ /Р-ν -р \ 4-Ό у_ ~'Ν Ме н / 182 591
237 рР\ _______ \,Р О1Ви О /Ргл Ч /Ч х _ / -Ν Ч/-Е Ч^ \ Ч'О У_ Ч ‘Ν Рг н / 108 619
238 ТО- ν4, У 0 _ /---Ρ ,- ТО14/ ' ТО V ТОо \то ζ Ν Ме н / / 526
239 ТО N 4 У ' то 0 __ /--у ^ТОы ' ТО\ )тоЛ° ТО 4 Ν Рг н / / 554
240 р (ί N 0 _ 4ТО' ' то7 \ -ТОо \ТО/ Ν Рг н / 285 550
241 ν4 // Ν /у О __ у-у __ 4 ТО ' ТО Л ТОо у/Ν то-л ТО н / / 625
242 .0 Ν~/ ίί У У /0 \ Ν’ О _ /то 'ТО V ТОо ТО то Ν ' Рг н / / 617
243 0 _ Ν— У 4 4-то у < 4 Ν 0 - /— ,^/ТО уу у V Уо у / / Ме н / / 589
244 ^тотооон 0 - /^ _ 4-ТО /ТОр тоГЛ ТОо ύ ____// N Рг н Ыа 342 527
245 Ν Ν 4/ // Ν о _ТО ^ТОм То Л ТОо /то/ ν Рг н / / 566
246 СООН 0 ζ^/4 4 \ χ-ο Υ__ΧΖ ν ’ Ме н № 349 501
247 ς /' 'ν-7 Ν'4 'Υ-Ν Ο _ _ /4' ^_,ЧЕ 4\ 'V #--ν Ме н НС1 / 592
248 Ν Ν' λ Ο Α ξ ,.~_Ζ4 ί. #-т V ξϊ.4? Ν Ме н НС1 / 495
249 X Г ΖΝ_ γ Ο _ ΧνΖ Ά_ -ЧГ\ >ο Ά.4 Ν Ме н НС1 / 551
250 --Ν // Э 4 Ο _ /Ж 1_4:λ Ε 4 V Ν Ме н НС1 / 520
251 ζΝ, X ,Ν \\ >/ 0 ..__ .4-^ ./”4 ^_χ4'Ε --— / ж X \ /-~ν Α_ ' Ν Ме н НС1 / 495
250 К Ο ^уч' 1ч;>^Е Чч^ч' 0 Ме н НС1 / 561
251 / ОСЕ О __ /^=,-, /-^./Ч V .уХЧ ^Ч\ V /Ч N Ме н НС1 / 589
252 /Ж Ν. I О __ / /Ή Ч V Лж А. /X N Ме н НС1 / 602
253 Ме /Чу^оМе 0 7Ч кч^р Ч Чо ч ' Ме н НС1 / 549
254 ОМе Ч Ч-ОМе ч О 4-, ^4Ν к Ч^р Ч \ чо Ч 4Ν Ме н НС1 / 565
255 С1 О -'Ч ^Ч1^ к Ч^р ~Ч \ Ч 4Ν Ме н НС1 / 539
256 ОМе ί 'к'Е О /¾ ЧЧЧ^ Ч Чо Ч ”'Ν Ме н НС1 / 553
257 Е о ..-¾ ллл 'Л \ -о \4<4'Ν Ме н НС1 / 541
258 ν° о ζ4 ,-_ук”ы к /к'Р ’Ч \ .4-Ό ЧзЧ~ы Ме н НС1 / 571
259 Ч N < :ι Ν\ 4- / О х--^ /-Ч 4 Чч р Ч \ Чо Ч ”···Ν Ме н НС1 / 545
260 чч N |' О Ч ζ' 4 \ /-ч 4 4чр Ч \ .чо ч Ме н НС1 / 544
261 Ч' Ν'\ // N о /'Ч ^,4^ к -Ч^р Ч \ Чо Ч 4^Ν Ме н НС1 / 590
271 Τ Ί Ν 1 Л ϊ 0 /¾ ^αΑ-ρ А \ Ао Л αν Ме н НС1 / 632
272 Ме -Νχ Ме'Х у 0 /¾ ,.χ'Ύ V А А \ Ао Л АХ Ме н НС1 / 509
273 СООН .1 5 Л О /¾ \\ / л \ __а 7 А--Ж р 'А \ -Ά ЛуХ Ме н НС1 / 555
274 ,.ΝΧ : ί : О _ /¾ ΛχΧ Λ <Αρ А \ Ао А /А N Ме н НС1 / 556
275 Χ-Χ хСРп ι ;ι Τ О /¾ „АА Ту .А^р А \ х-о Α ЛА Ме н НС1 / 573
276 ΝΗΜε Д. Ύ О __ /¾ _Α^-ν ААр А л а° ~ Ме н НС1 / 598
277 Ρ Л γ соон о ζ___ αν Т. А А А Ао А ал ~ Ме н НС1 / 567
278 ΓΦ (уЛ° О __ ,./¾ ν л лА \ Ао АЛА Ме н НС1 / 571
279 ΝΗ, Νζ // Ν о /¾ Αν \\ аГа Ко л л х Ме н НС1 / 522
280 О // ν Ο __ ,χ·=-Λ ΑΑΖ ΑΑρ Τ' \ /ο 9 ,//'Ν Ме Η ΗΟΙ / 522
281 Ν'- - ΝΓ·. // Ν Ο /,·Γ_Λ Υ^Ν \ ΚΡ АК Α-ο Α. Ν Ме Η НС1 / 550
282 Ν А А О Ο /=^,, Α^ν' /Α-ρ ^ΚΚ >-ο Α Α~Ά ~ Ме Η НС1 / 522
283 ,-СООН Ο __ /ΓΛ ,,α^ρ Α \ Α^ο Α ~'”’Ν Ме Η ΗΟΙ / 563
284 хОМе 1 3 У Г Ο __ /-^ _ΑΑ ΑΑ-^ 'Ά\ \ ' ό Α Α~Ά Ме Η НС1 / 553
285 О /У-Тд ’Ά \ 0 \0у/-ы Ме Η ΗΟΙ / 563
286 о Ο Α \\ '0 \ А-Ме Α αν Ме Η / / 395
287 хгА 1 Ν 'Ν Υ Ο Υ Ме Α_./ Ν Г--0 Υ Ме Ά \ Аме 3 Α Ά Ме Η / / 510
288 А Ν'^'Ν Υ Ο О \\ ме Α ν /-^0 \\ Ме А Α А-Ме Α Α Ν Рг Η / / 538
289 π τ Ο о \\ Ме Α χ' Ν /'^9 Υ\ Ме А /Ка Ме Ме Η / / 466
290 9 0Η аа7 ΥαΥ~ρ Α Α ν ^7 0 ~~~ Ме Η N3 / 579
291 9 ΌγΛοη „ ΑΑ^ε' Α\ ΖΑΝ' 0 Ме Η N3 / 551
Соединения согласно изобретению подвергали фармакологическим тестам, позволяющим определить их активность для лечения рака мочевого пузыря.
Пример 17. Оценка способности антагонистов РОР-К ингибировать вызванную сывороткой пролиферацию клеток злокачественной опухоли мочевого пузыря типа ТСС97-7, несущих мутацию 8ег249Суз рецептора 3, и демонстрация их слабого цитотоксического действия.
Для этого 2000 клеток высевали утром в 50 мкл полной среды (Нат-Р/12, 1% РС8, 2 мМ глутамина, незаменимые аминокислоты, пируват натрия, 1% инсулин/трансферрин/селен, гидрокортизон). Вечером, 50 мкл различных соединений добавляли при 0,02, 0,2, 2 или 20 мкМ после разбавления в полной культуральной среде для достижения конечных концентраций 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ. Через 3 дня клеточную пролиферацию оценивали путем измерения количества ядер в нижней части каждой лунки, соответствующего количеству клеток. Ядра определяли посредством маркировки с Ноесйз! 33342 Дпуйгодеп, ссылка Н3570). 100 мкл красителя Ноесйз! 33342, разбавленного до 1/5000 в РВ8, добавляли к каждой лунке в течение 30 мин при комнатной температуре на незакрепленные клетки. Ядра обнаруживали путем измерения флуоресценции при 350 нм при х2 увеличении с системой Ореге11а (РегктЕ1тег), используя программное обеспечение для обработки изображений Асаре11а (РегктЕ1тег), и анализировали, используя программу анализа изображений Со1итЬиз (РегктЕ1тег). Процент ингибирования клеточной пролиферации рассчитывали с учетом количества ядер, присутствующих в лунках, в которых клетки ТСС97-7 культивировали в отсутствие антагонистов РОР-К, чтобы ингибирование составляло 0%. 100%ное ингибирование должно соответствовать лунке, больше не содержащей клетки. Показали, что соеди- 54 027058 нения согласно настоящему изобретению рассматриваются как активные, начиная с момента ингибирования, составляющего больше чем или равного 20% при дозе менее чем или равной 10 мкМ.
Параллельно их антипролиферативной способности возможное цитотоксическое действие антагонистов РОР-К измеряли путем количественного определения числа клеток, мембраны которых являются проницаемыми. Появление пор в плазматической мембране клеток соответствует состоянию клеточной гибели, что позволяет красителю НоесРз! 33342 проникать легче в клетку. Это находит отражение в очень сильном увеличении уровня флуоресценции, определенной в ядрах. Процент клеток в состоянии клеточной гибели рассчитывают по отношению количества ядер с очень сильной флуоресценцией к общему количеству ядер, умноженному на 100. Исследования проводили таким же способом, как и количественную оценку ядер для клеточной пролиферации.
Таким образом, соединения с номерами 29, 49, 55, 71, 79, 108, 112, 116, 140, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226 и 232 оказались способными ингибировать пролиферацию клеток ТСС97-7 более чем на 20% при дозах 0,1, 1 или 10 мкМ. Такое ингибирование не является следствием значительной цитотоксичности, поскольку количество проницаемых клеток не превышает 25% при максимальной дозе 10 мкМ (табл. 2).
Таблица 2
Оценка способности соединений ингибировать пролиферацию в присутствии сыворотки линии клеток ТСС97-7 и обнаружение их слабого цитотоксического действия
Соединение 29 6 9 45 71 3 3 8 17
Соединение 49 9 55 81 5 5 6 12
Соединение 55 3 -2 29 47 5 5 6 6
Соединение 7-| 0 1 14 85 4 4 5 1
Соединение 79 5 0 17 71 1 1 2 10
Соединение Ю8 -4 -5 6 22 4 5 4 4
Соединение Ц2 Соединение 116 Соединение 140 Соединение 148 Соединение 207 Соединение 220 Соединение 291 8 -1 0 12 2 4 1 18 -3 -1 6 7 3 5 61 22 -7 15 45 13 40 84 83 26 81 82 49 81 4 2 1 4 5 6 2 4 2 1 4 4 5 2 16 2 1 4 5 5 2 11 3 2 11 23 11 4
Соединение 221 5 27 80 85 4 5 6 7
Соединение 224 3 0 27 82 3 3 4 9
Соединение 226 3 8 28 73 5 6 10 25
Соединение 232 -6 1 20 79 3 3 4 23
Пример 18. Оценка способности антагонистов РОР-К снижать содержание АТР в раковых клетках ТСС97-7 мочевого пузыря, несущих мутацию 8ег249Суз рецептора 3 РОР, культивированных в снабженной сывороткой среде.
Для этого 3000 клеток высевали в 50 мкл полной среды (Нат-Р/12, 1% РС8, 2 мМ глутамина, незаменимые аминокислоты, пируват натрия, 1% инсулин/трансферрин/селен, гидрокортизон). Через 16 ч по 50 мкл раствора различных соединений добавляли при 0,2, 2, 20 и 60 мкМ после разведения в полной культуральной среде, чтобы получить конечные концентрации 0,1, 1, 10 и 30 мкМ. После 3 дней содержание АТР в клетках измеряли, используя Се11 Т11ег-О1о® набор для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Рготеда, Ргапсе), в соответствии с рекомендациями поставщика. Процент ингибирования уровня внутриклеточного АТР рассчитывали с учетом содержания АТР клеток, культивированных в отсутствие антагониста, чтобы ингибирование составило 0%. 100%-ное ингибирование должно соответствовать лунке, в которой содержание АТР равно нулю. Показали, что соединения согласно настоящему изобретению рассматриваются как активные, начиная с момента ингибирования, составляющего больше чем или равного 20% при дозе менее чем или равной 30 мкМ.
Таким образом, соединения 29, 49, 55, 71, 79, 112, 116, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226, 232 и 240 проявляли способность ингибировать уровень внутриклеточного АТР в клетках ТСС97-7 на более чем
- 55 027058
20% при дозах 1, 10 или 30 мкМ (табл. 3).
Таблица 3
Измерение степени ингибирования уровня внутриклеточного АТР в клетках ТСС97-7, культивированных в присутствии сыворотки и приведенных в контакт с различными соединениями
Пример 19. Оценка способности антагонистов РОР-К снижать степень фосфорилирования сигнального пути с участием Егк и контроля пролиферации опухолевых клеток ТСС97-7 мочевого пузыря, несущих мутацию 8ег249Суз рецептора 3 РОР, культивированных в снабженной сывороткой среде.
Для этого 3х105 клеток высевали в 1,9 мл полной среды (Нат-Р/12, 1% РС8, 2 мМ глутамина, незаменимые аминокислоты, пируват натрия, 1% инсулин/трансферрин/селен, гидрокортизон) в 6-луночные планшеты. Через 48 ч по 100 мкл различных соединений добавляли с концентрацией 200 мкМ после разведения в бессывороточной культуральной среде, чтобы получить конечную концентрацию, составляющую 10 мкМ. Через 4 ч среду удаляли, клетки промывали холодным буфером РБ8, и 80 мкл буфера К1РА (§1§та, К0278), содержащего смесь ингибиторов протеазы и фосфатазы (Р1егсе, 78440), добавляли к каждой лунке при 4°С в течение 30 мин. Затем белковые лизаты собирали и центрифугировали при 13000 об/мин при 4°С в течение 10 мин. Затем супернатанты разделяли электрофорезом в акриламидном геле (4-20%). После переноса на нитроцеллюлозную мембрану, мембраны насыщали в течение 1 ч при комнатной температуре в ТБ8, 0,05% твина, 5% обезжиренного молока и затем инкубировали в течение ночи при 4°С в присутствии анти-фосфо Егк (Се11 §1§па1т§ ТесЬпо1о§у, 4377) или анти-ОАРИН (Се11 8ί§па1т§ ТесЬпо1о§у, 5174) первых антител, разведенных до 1/1000 в ТБ8, 0,05% твина, 0,1% В8Л. На следующий день, после 3 промываний ТВ8, 0,05% твина, мембраны инкубировали в течение 3 ч со вторыми антителами, связанными с НКР (Се11 ЗфпаНпд ТесЬпо1о§у, 7074), разведенными до 1/1000 в ТВ8, 0,05% твина, 0,1% В8А. После визуализации при использовании хемилюминесцентного субстрата 8ирег81§па1 ^ез1 Иига (Р1егсе), полосы, соответствующие фосфорилированию Егк или ОАИРН, оценивали количественно, используя анализатор СЬепвСепшз (Зупдепе). Затем результаты выражали как процент ингибирования степени фосфорилирования Егк, детектируемого в условиях ДМСО-контроля. Показали, что соединения согласно настоящему изобретению считаются активными с момента ингибирования, составляющего величину выше, чем или равную 20% при дозе или менее чем или равной 10 мкМ.
Таким образом, соединения 49, 207, 221, 224 и 290 проявляли способность ингибировать степень фосфорилирования Егк в клетках ТСС97-7 более чем на 20% при дозе 10 мкМ (табл. 4).
- 56 027058
Таблица 4
Измерение степени ингибирования фосфорилирования Егк в ТСС97-7-клетках, культивированных в присутствии сыворотки и приведенных в контакт с различными соединениями
Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к использованию фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) для лечения рака мочевого пузыря. Указанные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно формуле (I), или фармацевтически приемлемой соли, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, используемый для лечения рака мочевого пузыря. Указанные наполнители выбирают соответственно фармацевтической форме и желаемому способу введения из обычных наполнителей, известных специалистам в данной области.
Приведенный выше активный ингредиент формулы (I) или необязательно его соль, сольват или гидрат, присутствующий в фармацевтических композициях для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, эндотрахеального, интраназального, трансдермального, внутрипузырного или ректального введения, может быть введен в единичной дозированной форме в смеси с обычными фармацевтическими наполнителями животным или людям для профилактики или лечения описанных выше нарушений или заболеваний.
Соответствующие единичные дозированные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные, трансбуккальные, эндотрахеальные, интраокулярные и интраназальные дозированные формы, формы введения путем ингаляции, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутрипузырные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местного введения соединения согласно формуле (I) могут быть использованы в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Фармацевтические композиции согласно применению настоящего изобретения предпочтительно вводят перорально.
В качестве примера единичная дозированная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие составляющие:
соединение, ингибирующее рецептор РОЕ 50,0 мг маннит 223,75 мг натрия кроскармелоза б,0 мг кукурузный крахмал 15,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг магния стеарат 3,0 мг.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, определенной выше, в качестве лекарственного средства для лечения рака мочевого пузыря.
Соединение формулы (I) согласно применению настоящего изобретения могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более соединением(ями), проявляющим антиангиогенную активность, или с одним или более цитотоксическим соединением(ями) (химиотерапия), или еще в комбинации с лучевой терапией. Таким образом, предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, в комбинации с одним или более противораковым активным ингредиентом(ами) и/или с лучевой терапией.
- 57 027058
Композиции согласно изобретению для перорального введения содержат рекомендуемые дозы от 0,01 до 700 мг. Отдельные случаи могут возникать, когда более высокие или более низкие дозировки могут потребоваться; подобные дозировки не отступают от контекста изобретения. Согласно обычной практике соответственная для каждого больного дозировка определяется врачом в соответствии со способом введения и возрастом, массой тела и ответом больного и также в соответствии со степенью прогрессирования заболевания.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение также относится к способу лечения рака мочевого пузыря, включающему введение больному эффективной дозы соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Claims (6)

1. Применение соединения формулы (I) в которой К’ представляет собой атом водорода, С’-С6-алкильную группу, необязательно замещенную -СООК5, С’-С6-алкенильную группу, необязательно замещенную -СООК5, -СОNК5К6-группу, ^К5-8О2Кб-группу, или С6-С10-арильную, или С5-С10-гетероарильную группу, при этом указанная С6-С10арильная или С5-С10-гетероарильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атомов галогена, атома кислорода, С’-С6-алкильных групп, 3-8-членной циклической группы, содержащей 3-6 атомов углерода и необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, таких как азот и/или кислород, где указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, -СООК5, -СЕ3, -ОСЕ3, -СН -С(ИН2^ОН, -ОК5, -О-С’-С6-алкиленовая цепьСООК5, -О-С1-С6-алкиленовая цепь-ИЩКб, -О-С’-С6-алкиленовая цепь-ИКуКз, -С’-С6-алкиленовая цепьОК5, -С’-С6-алкиленовая цепь-СООК5, -СОNК5К6, -СО-КЩ-ОКб, -СОNК5-С1-С6-алкиленовая цепьфенила, -СО-NК5-δО2К7, -СОNК5-С1-С6-алкиленовая цепь-ИЩКб, -СОNК5-С1-С6-алкиленовая цепьКК7К8, -КК5К5, -^(О^СНХ, -СО-С1-С6-алкиленовая цепь, -СО(ОС’-С6-алкиленовая цепь)пОН, -СОО-С’-С6-алкиленовая цепь-МзК;, -СОО-С’-С6-алкиленовая цепь-ИК7К и 5-членных гетероарильных групп, при этом гетероарильные группы необязательно замещены одной или более С’-С6-алкильными группами или атомом кислорода;
п равно целому числу в диапазоне от 1 до 3;
К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А)-(С), представленных ниже:
в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым группы К2 и К3 связаны;
Ка представляет собой атом водорода или С’-С6-алкильную, галоген-СгС6-алкильную, -А1к-СЕ3, -А1к-СООК5, -А1к-СОNК5К6, -А1к-ИК7К8, -А1к-циклическую группу, где циклическая группа означает 3-8-членную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода и необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, таких как азот и/или кислород, при этом указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, -А1к-С5-С10-арильную, -А1к-О-С5-С10-арильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где С5-С10-арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или С1-С6алкильными, С3-С6-циклоалкильными, -СЕ3, -ОСЕ3, -О-К5-группами или -О-С’-С6-алкиленовая цепьNК7К8-группами;
Ка' представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную С’-С6-алкильную группу, С’-С6-алкил-С3-С6-циклоалкильную группу или группу -А1к-ОК5, -А1к-ИК5К или -А1к-NК7К8, группа необязательно замещена одним или более атомами галогена;
Кь представляет собой атом водорода или С’-С6-алкильную группу;
КЬ' представляет собой атом водорода или С’-С6-алкильную, С3-С6-циклоалкильную, фенильную или -А1к-СООК5-группу;
- 58 027058
Кс представляет собой атом водорода или -СО-ЫК5Кб-группу;
К представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
Кс представляет собой атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
Кд-группа, расположенная в положении б, 7 или 8 имидазопиридинового ядра, представляет собой атом водорода, -СООК5-группу, -СО-ЫК^-СгС^алкиленовая цепь-МК5К<5-группу, -СО-МК^-СгС^алкиленовая цепь-NК7К8-группу или -СО-НКд-СгС^алкиленовая цепь-ОК^-группу;
группы К5 и Кб, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода, С1-Сб-алкильные группы или Мз (мезильную) группу, где С1-Сб-алкильные группы могут быть необязательно замещены КК/уЕз-группой;
группы К7 и К8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-Сб-алкильные группы или еще К7 и К8 вместе образуют насыщенное 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом;
А1к представляет собой линейную, разветвленную С1-Сб-алкиленовую цепь, циклический С3-Сб-алкилен или С1-Сб-алкил-С3-Сб-циклоалкилен, С3-Сб-циклоалкил-С1-Сб-алкилен и С1-Сб-алкил-С3Сб-циклоалкил-С1 -Сб-алкилен;
гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, при условии, что соединение формулы (I) является отличным от
3-{3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты,
1,2-диметил-4-оксо-б-(1-пиридин-3-илимидазо[1,5-а]пиридин-3-карбонил)-1,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты диметиламида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
2. Применение соединения формулы (I) по п.1 (I) г
в которой представляет собой атом водорода, С1-Сб-алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной -СООК5, С1-Сб-алкенильную группу, которая является незамещенной или замещенной -СООК5, -СОNК5Кб-группу, -NК5-ЗО2Кб-группу или фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена, С1-Сб-алкильных групп, необязательно замещенных -СООК5; -СООК5, -ОсР3, -С^ -С(NН2)NОН, -ОК5, -О-С1-Сб-алкиленовая цепьСООК5, -С1-Сб-алкиленовая цепь-ОК5, -СОNК5Кб, -СО-Ж5-ОКб. -СО^Кз-Сщ^-алкиленовая цепьфенильной группы, -СО-NК5-ЗО2Кб, АКЛ, -^(О^СНДг, -СО-С1-Сб-алкиленовая цепь, -СО(ОС1-Сбалкиленовая цепь)пОН, 5-членных гетероарильных групп, необязательно замещенных С1-Сб-алкильной группой или атомом кислорода, где группы К5 и Кб, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-Сб-алкильные группы, необязательно замещенные -N^7^группой;
К7 и К8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода;
п представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3; или гетероарильную группу, содержащую 3-5 атомов углерода и 1 или 2 атома азота или 1 атом серы, которая является необязательно конденсированной и/или необязательно замещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-Сб-алкильной группы, ОК5, -СООК5, -АКЕК, и 3-8-членной циклической группы, содержащей 3-б атомов углерода и необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, таких как азот и/или кислород, при этом указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами, и атома кислорода, в которых К5 и Кб, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или алкильные группы, содержащие 1 или 2 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
3. Применение соединения формулы (I) по п.1, в которой группы К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, б-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А) и (В), или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
4. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.2 и 3, в которой Ка представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную С1-Сб-алкильную или С1-Сб-алкил-С3-Сб-циклоалкильную
- 59 027058 группу или группу -А1к-ОК5, или -Л1к-NΚ.7Κ8, необязательно замещена одним или более атомами галогена, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
5. Применение соединения формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов, выбранного из следующих:
3-[3-(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]бензамида;
3-{3-[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонил]имидазо[1,5а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты;
3-[3 -(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-карбонил)имцдазо [ 1,5-а]пиридин-1 -ил]бензамида;
3-{3-[3-(4-фторбензцл)-1-метоксцметцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-тетрагцдроχцназолцн-6-карбонцл]цмцдазо[1,5-а] пиридин-1 -ил} бензойной кислоты;
3-{3-[3-(4-фторбензцл)-1-метцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-теΊрагцдроχцназолцн-6-карбонцл]цмцдазо[1,5а]пцрцдцн-1-цл}бензойной кислоты этилового эфира;
3-{3-[3-(3-фторбензцл)-1-метцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-теΊрагцдроχцназолцн-6-карбонцл]цмцдазо[1,5а] пиридин-1 -ил} бензамида;
3 -(4-фторбензил)-1 -метил-6-( 1 -пиридин^ -илимидазо [ 1,5-а]пцрцдцн-3 -карбонцл)-1Н-χцназолцн-2,4диона;
N-(2-дцметцламцноэтцл)-3-{3-[3 -(4-фторбензцл)-1-метцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-тетрагцдроχциазолци6-карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -и.Цбензамида;
3-(4-фторбензцл)-1-метцл-6-{1-[3-(5-метцл[1,3,4]оксадцазол-2-цл)фенцл]цмцдазо[1,5-а]пцрцдцн-3карбонцл}-1Н-χцназолцн-2,4-дцона;
3-(3-{3-[2-(4-фторфенцл)этцл]-1-метцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-тетрагцдроχцназолцн-6-карбонцл}цмцдазо[1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты;
3-{3-[3-(4-метцлпентцл)-2,4-дцоксо-1-пропцл-1,2,3,4-тетрагцдроχцназолцн-6-карбонцл]цмцдазо[1,5-а] пиридин-1 -ил} бензойной кислоты;
1-метцл-3-(5-метцлтцофен-2-цлметцл)-6-(1-пцрцдцн-3-цлцмцдазо[1,5-а]пцрцдцн-3-карбонцл)-1Нχцназолцн-2,4-дцона;
3-(3-{3-[2-(4-фторфеноксц)этцл]-1-метцл-2,4-дцоксо-1,2,3,4-тетрагцдроχцназолцн-6-карбонцл}цмцдазо[1,5-а]пиридин-1 -ил)бензойной кислоты;
3-(3-{ 3-[2-(4-фторфеноксц)этцл] -2,4-диоксо-1 -пропил-1,2,3,4-тетрагцдроχциазолци-6-карбоицл}цмцдазо[1,5 ^пиридин-1 -ил)беизойиой кислоты;
3-{3-[3-(5-метцлтцофен-2-цлметцл)-2,4-дцоксо-1-пропцл-1,2,3,4-теΊрагцдроχцназолцн-6-карбонцл]цмцдазо [1,5-а] пиридин-1 -ил} бензойной кислоты;
3 -(4-фторбеизцл)-6-(цмцдазо [ 1,5-а]пцрцдци-3 -карбоицл)-1-метцл-1Н-χциазолци-2,4-дцоиа; 6-[1-(2-дцметцламциопцрцмцдци-5-цл)цмцдазо[1,5-а]пцрцдци-3-карбоицл]-3-(4-фторбеизцл)-1-пропцл-1Н-χциазолци-2,4-дцоиа;
3 -(4-фторбензил)-6-[1 -(6-оксо-1,6-дцгцдропцрцдци-3 -илимидазо [ 1,5-а]пцрцдци-3 -карбонил] -1 -пропцл-1Н-χциазолци-2,4-дцоиа, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства с целью лечения рака мочевого пузыря.
6. Применение соединения формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение формулы (I) представлено в виде натриевой соли или хлористо-водородной соли.
EA201491307A 2012-01-04 2013-01-03 Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений EA027058B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1250075A FR2985185B1 (fr) 2012-01-04 2012-01-04 Utilisation en therapeutique de derives d'imidazopyridine
PCT/IB2013/050048 WO2013102860A1 (en) 2012-01-04 2013-01-03 Therapeutic use of imidazopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491307A1 EA201491307A1 (ru) 2014-11-28
EA027058B1 true EA027058B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47630451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491307A EA027058B1 (ru) 2012-01-04 2013-01-03 Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9732078B2 (ru)
EP (1) EP2800566B1 (ru)
JP (1) JP6067032B2 (ru)
KR (1) KR102046196B1 (ru)
CN (1) CN104144687B (ru)
AU (1) AU2013207082B2 (ru)
BR (1) BR112014016632A8 (ru)
CA (1) CA2860413C (ru)
CL (1) CL2014001784A1 (ru)
CO (1) CO7020916A2 (ru)
EA (1) EA027058B1 (ru)
ES (1) ES2560619T3 (ru)
FR (1) FR2985185B1 (ru)
HK (1) HK1198690A1 (ru)
IL (1) IL233493A (ru)
MA (1) MA35878B1 (ru)
MX (1) MX336340B (ru)
PH (1) PH12014501537A1 (ru)
PL (1) PL2800566T3 (ru)
SG (1) SG11201403793UA (ru)
TW (1) TWI557122B (ru)
UY (1) UY34564A (ru)
WO (1) WO2013102860A1 (ru)
ZA (1) ZA201404928B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN115490687B (zh) * 2022-09-19 2023-10-27 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097625A1 (fr) * 2005-03-16 2006-09-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs
WO2012004732A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Sanofi Imidazopyridine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2859997B1 (fr) 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1891955A1 (en) 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
CN1887878A (zh) 2006-07-26 2007-01-03 浙江大学 三嗪氮氧化物及合成方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097625A1 (fr) * 2005-03-16 2006-09-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs
WO2012004732A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Sanofi Imidazopyridine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F R LAMONT, D C TOMLINSON, P A COOPER, S D SHNYDER, J D CHESTER, M A KNOWLES: "Small molecule FGF receptor inhibitors block FGFR-dependent urothelial carcinoma growth in vitro and in vivo", BRITISH JOURNAL OF CANCER, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 104, no. 1, 1 January 2011 (2011-01-01), GB, pages 75 - 82, XP002683505, ISSN: 0007-0920, DOI: 10.1038/SJ.BJC.6606016 *

Also Published As

Publication number Publication date
UY34564A (es) 2013-09-02
ZA201404928B (en) 2015-10-28
BR112014016632A8 (pt) 2017-07-04
CN104144687A (zh) 2014-11-12
TWI557122B (zh) 2016-11-11
CO7020916A2 (es) 2014-08-11
MX336340B (es) 2016-01-15
SG11201403793UA (en) 2014-08-28
JP6067032B2 (ja) 2017-01-25
EP2800566B1 (en) 2015-10-28
KR102046196B1 (ko) 2019-11-18
HK1198690A1 (en) 2015-05-29
PH12014501537A1 (en) 2014-10-08
US9732078B2 (en) 2017-08-15
FR2985185A1 (fr) 2013-07-05
AU2013207082A1 (en) 2014-07-31
IL233493A (en) 2017-02-28
MA35878B1 (fr) 2014-12-01
BR112014016632A2 (pt) 2017-06-13
CA2860413A1 (en) 2013-07-11
CL2014001784A1 (es) 2014-10-17
WO2013102860A1 (en) 2013-07-11
EA201491307A1 (ru) 2014-11-28
CA2860413C (en) 2020-02-25
FR2985185B1 (fr) 2013-12-27
CN104144687B (zh) 2017-09-05
IL233493A0 (en) 2014-08-31
PL2800566T3 (pl) 2016-04-29
EP2800566A1 (en) 2014-11-12
KR20140107667A (ko) 2014-09-04
TW201333008A (zh) 2013-08-16
JP2015505311A (ja) 2015-02-19
US20140343054A1 (en) 2014-11-20
MX2014008244A (es) 2014-11-25
ES2560619T3 (es) 2016-02-22
AU2013207082B2 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6790040B2 (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
AU2016315881B2 (en) Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
EP2984088B1 (en) Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways
US9382232B2 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and their applications
TW200911810A (en) Substituted imidazopyridazines and pyrrolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
EA022690B1 (ru) Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование
JP2015509536A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ，６−フェニル置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
CN102137863A (zh) 作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
EP2662357B1 (en) Bicyclic compounds or salts thereof for use in the treatment of cancer
WO2014117718A1 (zh) 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
WO2013051672A1 (ja) チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品
WO2021193756A1 (ja) 新規ベンズイミダゾール誘導体
ES2820553T3 (es) Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno
EP3227291B1 (en) N-substituted beta-carbolinium compounds as potent p-glycoprotein inducers
WO2002090360A1 (en) Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EA027058B1 (ru) Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM