CN104144687A - 咪唑并吡啶衍生物的治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环,其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核。
Description
本发明涉及咪唑并吡啶衍生物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途,所述咪唑并吡啶衍生物是FGF(成纤维细胞生长因子)受体抑制剂。
FGF是由大量细胞在胚胎发育期间及成人组织细胞在多种病理条件下合成的多肽家族。
在工业化国家中,膀胱癌是第六大常见癌症,在美国位列第四,在后一国家中,这表示每年有超过63000例的诊断病例及超过13000例的死亡病例(Gwynn等,2006;Knowles等,2008;Jemal等,2005)。这些癌症主要影响50岁以上的个体,这一群体正在大量增加。在全世界,每年至少有300000例被检测发现,而这一数字正在增长。他们被分为2个主要群,1)表面的、乳头状的非扩散形式的,它不侵入基底膜的上皮组织或下面的肌肉(乳头状瘤的Ta和T1阶段,Knowles等,2008),该类型表示了70%至80%的诊断病例;及2)扩散形式的(T2、T3和T4阶段,Knowles等,2008)。
尽管患有表面的和非扩散型膀胱癌的患者有良好的生命预后,然而,这一疾病经常呈现多病灶性癌,具有非常高的复发率(70%)。当前的疗法需要反复的、侵入性的方法(经尿道切除联合膀胱内化学疗法滴注,诸如丝裂霉素B,或膀胱内输注减毒的卡介苗(BCG),每次均需要住院几天(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1)。
所有这些特点使这一疾病由于其所需要的医疗后续措施而花费极其高昂。此外,当前的疗法只能治疗少数病例(少于30%),且这些疗法造成很多副作用,诸如排尿疼痛、恶心、发热、排尿间隔显著缩小、膀胱刺激等(Oosterlink等,2002)。因此,为了避免当前疗法的很多副作用,膀胱癌的药物治疗方法仍然是必要的。
最近,已经证实了这些膀胱的表面尿路上皮癌(UCs)与FGF受体3(FGF-R3)突变型表达之间的关系。在本文中,已经建立了FGF-R3突变型的表达与低等级/阶段膀胱UCs之间非常强的相关。这些突变也已经在尿路上皮乳头状瘤中得到鉴定,且被认为是造成作为乳头状UCs前兆的损伤的原因(Knowles等,2008;Wu等,2005)。FGF-R3在细胞外区域(75%的情形)的主要突变位于Arg248和Ser249上,在跨膜区域(25%的情形)的主要突变位于Gly372和382、Ser373、Tyr375及Ala393上,或其他的在酪氨酸激酶区域(2.5%的情形)的主要突变位于Lys652上(Knowles等,2008;Dodurga等,2011)。最常见的两种突变是Ser249或Tyr375被半胱氨酸替换,引起受体依靠链间二硫化物桥进行了与配体无关的结构性二聚体化,导致受体及潜在的细胞内信号通路的永久活化(di Martino等,2005;Qing等,2009)。这种“增益函数”突变有助于肿瘤细胞的增殖,且有助于它们超出融合的生长能力及抵抗凋亡的能力(Tomlinson等2007b;di Martino等,2009;Lamont等,2011)。此外,看来FGF-R3蛋白的表达似乎与这些突变的存在、与携带这些FGF-R3突变的大多数表面肿瘤的增强表达强烈相关(Tomlinson等,2007a),而这些突变的形式在健康尿路上皮中没有检测到(Otto等,2009)。
Ser249Cys突变是膀胱UCs中最常见的突变。它存在于超过70%的UCs表面形式中。利用siRNA方法减少FGF-R3这一突变形式的表达已经能够表明,这一突变的受体控制着膀胱癌肿瘤细胞不依赖于底物粘附的增殖和生长(Tomlinson等,2007b)。因此,看来FGF-R3的这一突变形式似乎可以成为一种用于治疗表面的非扩散型膀胱癌的治疗靶点选择。文献中描述的TCC97-7细胞株是用于研究化合物治疗FGF受体-3Ser249Cys突变相关膀胱癌的效果及该突变受体过度表达的相应细胞株(Qing等,2009;Lamont等,2011)。因此,这一细胞株已经被用于评价本发明中FGF-R拮抗剂对抗FGF受体3Ser249Cys突变的促肿瘤效果。
因此,本发明一个主题是以下化合物在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途,所述化合物为具有式(I)的咪唑并吡啶衍生物或其药用盐:
其中
-R1表示
●氢或卤素原子,
●任选被-COOR5取代的烷基,
●任选被-COOR5取代的烯基,
●-COOR5或-CONR5R6,
●-NR5COR6或-NR5-SO2R6,或
●芳基特别是苯基或杂芳基,所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素或氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代,
-n是1到3的整数,
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环:
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核,及:
●Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk’-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5、-S-R5或-O-Alk-NR7R8取代,
●Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代,
●Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5,
●Rb’表示氢原子或烷基卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5,
●Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基取代,
●Rc’表示氢原子或烷基,
●Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5,
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子,
.-COOR5,
.-CO-NR5-Alk-NR5R6,
.-CO-NR5-Alk-NR7R8,或
.-CO-NR5-Alk-OR6,
-R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基、环烷基或Ms(甲磺酰基),
-R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基或苯基,或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环,
-Alk表示直链或支链的亚烷基链,及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分成环的亚烷基链,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此,它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及它们的混合物,包括外消旋混合物,是本发明一部分。
式(I)的这些化合物可以以碱或酸的形式存在,或可以与酸或碱成盐,特别是药学上可接受的酸或碱。有利地,式(I)化合物以钠盐或盐酸盐的形式存在。所述加成盐是本发明一部分。有利地,这些盐是采用药学上可接受的酸或碱制备而成,但是所使用的其它酸或碱的盐,例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐,也是本发明一部分。
在本发明上下文中,除非另有说明:
-术语烷基是指基于直链或支链饱和烃的包含1至6个碳原子且特别是1至4个碳原子的脂族基团。作为实例可提及甲基、乙基、丙基和丁基。
-术语烯基是指直链或支链的单不饱和或多不饱和的包含例如一个或两个烯不饱和度且包含1至6个碳原子的脂族基团。
-术语环烷基是指包含3至6个碳原子且任选包含一个或多个杂原子例如1或2个杂原子诸如氮和/或氧的3至8元环状烷基,所述环烷基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基取代。作为实例可提及环丙基、环戊基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基。
-术语部分成环的烷基是指其中只有一部分形成环的烷基。
-术语亚烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子且更特别是1至4个碳原子的二价烷基。
-术语卤素是指氯、氟、溴或碘原子,且有利地是氟或氯。
-术语卤代烷基是指其中所有或一些氢原子被卤素原子诸如氟原子代替的烷基链。
-术语芳基是指包含5至10个碳原子的环状芳族基团,例如苯基。
-术语杂芳基是指包含3至10个原子的环状芳族基团,所述3至10个原子包括一个或多个杂原子,例如1至4个杂原子,诸如氮、氧或硫,该基团包含一个或多个且优选为1或2个环。杂芳基可包含几个稠合的环。杂芳基任选被一个或多个烷基或氧原子取代。作为实例可提及单环杂芳基即噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和三唑基及二环杂芳基即吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基。
-术语5元杂芳基是指由包含1至4个杂原子(诸如氧和/或氮或硫原子)的5元环构成的杂芳基,其任选被一个或多个烷基或羟基或氧原子取代。可提及例如噁二唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基和四唑基。
在本申请中,术语“式(I)化合物或其药用盐用于制备治疗药物”可以理解为和“式(I)化合物或其药用盐用于治疗”的意义是一样的。
作为本发明主题的第一亚组是式(I)咪唑并吡啶衍生物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途:
其中
-R1表示
●氢或卤素原子,
●任选被-COOR5取代的烷基,
●任选被-COOR5取代的烯基,
●-COOR5或-CONR5R6,
●-NR5COR6或-NR5-SO2R6,或
●芳基特别是苯基或杂芳基,所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代,
-n是1至3的整数,
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环:
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核,及:
●Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5或-S-R5取代,
●Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代,
●Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5,
●Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5,
●Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基取代,
●Rc’表示氢原子或烷基,
●Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5,
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子,
.-COOR5,
.-CO-NR5-Alk-NR5R6,
.-CO-NR5-Alk-NR7R8,或
.-CO-NR5-Alk-OR6,
-R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基、环烷基或Ms(甲磺酰基),
-R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基或苯基,或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环,
-Alk表示直链或支链的亚烷基链,及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分成环的亚烷基链,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第二亚组是式(I)咪唑并吡啶衍生物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的治疗用途:
其中
-R1表示
●氢原子
●任选被-COOR5取代的烷基,
●任选被-COOR5取代的烯基,
●-CONR5R6,
●-NR5-SO2R6,或
●芳基特别是苯基或杂芳基,所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素或氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自烷基的基团取代或被羟基取代,
-n是1至3的整数,
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环:
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核,及:
●Ra表示氢原子或烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk-环烷基、-Alk’-芳基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基或-Alk-杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3或-O-Alk-NR7R8取代,
●Ra’表示氢原子或直链、支链或部分成环的烷基或-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代,
●Rb表示氢原子或烷基,
●Rb’表示氢原子或烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5,
●Rc表示氢原子或-CO-NR5R6,
●Rc’表示烷基,
●Rc”表示烷基,
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子,
.-COOR5,
.-CO-NR5-Alk-NR7R8,或
.-CO-NR5-Alk-OR6,
-R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基或Ms(甲磺酰基),
-R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基,或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环,
-Alk表示直链或支链的亚烷基链,及
-Alk’表示环状亚烷基链,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第三亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R1表示:
.氢或卤素原子,
.未被取代或被-COOR5取代的烷基,
.未被取代或被-COOR5取代的烯基,
.-COOR5,
.-CONR5R6,
.-NR5-SO2R6,或
.任选被一个或两个选自下列的基团取代的苯基:
●卤素原子,
●任选被-COOR5取代的烷基,
●-CN(氰基)、-C(NH2)NOH、-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-COAlk、-CO(OAlk)nOH、-OR5、-OCF3、-O-Alk-COOR5、-Alk-OR5、-NR5R6或-NC(O)N(CH3)2,
●任选被烷基和/或羟基或氧原子取代的5元杂芳基,
其中R5和R6可相同或不同且表示氢原子或任选被-NR7R8取代的烷基,R7表示氢原子、包含1或2个碳原子的烷基或苯基,且n是1至3的整数,或
.任选稠合和/或任选被一个或两个选自烷基、-OR5、-COOR5、-NR5R6和环烷基、氧原子的基团取代的杂芳基,其中R5和R6可相同或不同且表示氢原子或包含1或2个碳原子的烷基,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第四亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以上式(A)和(B)中的一种且优选为式(A)的6元含氮杂环,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第五亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中式(A)或(B)有利地是这样的:
.Ra表示氢原子或任选被一个或多个卤素取代的烷基、-AlkCONR5R6、卤代烷基、-CH2-COOR5、-Alk-杂芳基、-Alk-O-苯基或-Alk-苯基、-Alk-环烷基,其中所述苯基任选被一个或两个烷基和/或OR5和/或卤素原子取代,
.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-CH2-OR5或-Alk-NR5R6,
.Rb表示氢原子或烷基,
.Rb’表示氢原子或烷基、苯基或-CH2-COOR5,
其中所述烷基包含1至6个碳原子,R5如上定义,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第六亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R4表示氢原子或-COOH、-CO-NH-Alk-NR7R8或-CO-NH-Alk-OH,其中Alk、R7和R8如上定义或表示未取代的烷基,所述烷基优选包含1至3个碳原子,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第七亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R4有利地位于咪唑并吡啶核的6或7位,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
作为本发明主题的第八亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中
-R1表示
.氢或卤素原子,
.任选被-COOR5取代的烷基,
.任选被-COOR5取代的烯基,
.-COOR5或-CONR5R6,
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6,或
.芳基特别是苯基,其任选被一个或多个选自卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代。
作为本发明主题的第九亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中
R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以上式(A)和(B)中的一种的6元含氮杂环。
作为本发明主题的第十亚组是式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中
Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代。
单独或组合的上述第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九和第十亚组也是本发明一部分。
作为本发明主题的第十一亚组是下列化合物中的一种或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途:
3-[3-(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-[3-(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲氧基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯,
3-{3-[3-(3-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
N-(2-二甲基氨基乙基)-3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-{1-[3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3-[3-(4-甲基戊基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1-甲基-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3-[3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-(4-氟苄基)-6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
6-[1-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基]-3-(4-氟苄基)-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(4-氟苄基)-6-[1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基]-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮。
在本文中,术语“保护基”是指可在合成过程中先保护反应性官能团诸如羟基或氨基,且随后在合成结束时再生为完整的活性官能团的基团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见《Protective Groups in Organic Synthesis》,Green等,4th Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
在本文中,术语“离去基”是指能够容易地通过电子对离去断开异裂键(heterolytic bond)而从分子中离开的基团。因此,例如在取代反应中,这种基团能够容易地被另一基团取代。所述的离去基,例如卤素或活化的羟基,诸如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基(triflate)、乙酰基、对硝基苯基等。离去基的实例及制备它们的方法参见《Advances in Organic Chemistry》,J.March,5th Edition,Wiley Interscience,p.310-316。
通式(I)化合物可以按照下文中的方法制备得到。
式(IV)的化合物是通过文献J.Chem.Soc.(1955),2834-2836中描述的已知方法,从相应的适宜取代的2-氨甲基吡啶,按照下面的反应方案获得的。
当R4表示-COOR5时,式(II)的化合物是按照WO06/097625中描述的反应方案获得的。
方案1表示获得式(I)中R2和R3一起形成之前所定义的式(A)所示含氮杂环的途径,其中R1和Ra’表示氢原子。
方案1(方法1):
将式(IV)的化合物,其中R4如式(I)化合物中所定义的,与式(V)的化合物缩合以得到式(VI)的化合物。将式(VI)的化合物进行碱水解以得到式(VII)的化合物。式(VII)化合物的酯化得到式(VIII)的化合物。通过三光气反应,形成相应于式(VIII)化合物的异氰酸酯,将其与式RaNH2中的氨基缩合以得到式(IX)所示的脲。将式(IX)的化合物在碱性介质中进行环化反应以得到式(I)化合物,其中R4和Ra如上定义的。
方案2表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(A)所示含氮杂环的途径,其中R1表示通式中所定义的基团,氢原子除外。
方案2(方法2):
将式(VIII)的化合物进行溴化反应以得到式(X)的化合物。通过三光气反应,形成相应于式(X)化合物的异氰酸酯,将其与式RaNH2中的氨基缩合以得到式(XI)所示的脲。将式(XI)的化合物在碱性介质中进行环化反应以得到式(XII)的化合物。将(XII)的化合物在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下进行烷基化反应以得到式(XIII)的化合物。将式(XIII)的化合物在钯催化剂、配体和碱的存在下进行以下反应,以获得式(I)化合物,其中R1,R4,Ra et Ra’如上定义的:
-与苯基硼或杂芳基硼的衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯按照Suzuki偶联进行反应,
-或替代地,与二苯甲酮亚胺进行亚胺化反应,随后进行酸水解及采用式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应,
-或替代地,采用氰化锌进行氰化反应,随后进行酸水解及酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联。
方案3表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(A)所示含氮杂环的途径,其中R1表示通式中所定义的基团,氢原子除外,R4如上定义的。
方案3(方法3):
将式(X)的化合物,在钯催化剂、配体和碱的存在下进行以下反应,以获得式(XIV)的化合物,其中R1如上定义的:
-与苯基硼或杂芳基硼的衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯按照Suzuki偶联进行反应,
-或替代地,与二苯甲酮亚胺进行亚胺化反应,随后进行酸水解及采用式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应,
-或替代地,采用氰化锌进行氰化反应,随后进行酸水解及酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联,R5和R6如上定义的。
通过三光气反应,形成相应于式(XIV)化合物的异氰酸酯,将其与式RaNH2中的氨基缩合以得到的式(XV)所示的脲。
将式(XV)的化合物在碱性介质中进行环化反应以得到式(XVI)的化合物,其中R4和Ra如上定义的。将式(XVI)的化合物在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下进行烷基化反应以获得式(I)化合物。
方案4表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(A)所示含氮杂环的途径,其中R1表示通式中所定义的基团,氢原子除外,R4如上定义的。
方案4(方法4):
将式(XII)的化合物在钯催化剂、配体和碱的存在下进行以下反应,以获得式(XVI)的化合物,其中R1如上定义的:
-与苯基硼或杂芳基硼的衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯按照Suzuki偶联进行反应,
-或替代地,与二苯甲酮亚胺进行亚胺化反应,随后进行酸水解及采用式R6SO2Cl的磺酰氯进行磺酰化(方案2和3中为烷基,请核实)反应,
-或替代地,采用氰化锌进行氰化反应,随后进行酸水解及酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联。
将式(XVI)的化合物在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下进行烷基化反应以获得式(I)化合物。
方案5表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(B)所示含氮杂环的途径,其中R1表示氢原子,R4如上定义的。
方案5(方法5):
将式(VIII)的化合物进行皂化反应以获得式(XXIV)的化合物。将式(XXIV)的化合物与烷基或芳基酸酐(Rb’CO)2O进行缩合反应以获得式(XVII)的化合物。将式(XVII)的化合物与胺RbNH2进行缩合反应以获得式(I)化合物,其中Rb和Rb’如上定义的。
方案6表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(B)所示含氮杂环的途径,其中R1如上定义,氢原子除外,R4如上定义的。
方案6(方法6):
将式(XIV)的化合物进行皂化反应以获得式(XXV)的化合物。将式(XXV)的化合物与烷基或芳基酸酐(Rb’CO)2O进行缩合反应以获得式(XVIII)的化合物。将式(XVIII)的化合物与胺RbNH2进行缩合反应以获得式(I)化合物,其中Rb和Rb’如上定义的。
方案7表示获得式(I)化合物中R2和R3一起形成之前所定义的式(C)所示含氮杂环的途径,其中Rc”及R1和R4如上定义的。
方案7(方法7):
将式(X)的化合物进行皂化反应以获得式(XIX)的化合物。将式(XIX)的化合物在三光气存在下进行缩合反应以获得式(XX)的化合物。将式(XX)的化合物在卤化衍生物Rc”X或保护基的存在下进行烷基化反应以获得式(XXI)的化合物。将式(XXI)的化合物与丙二酸衍生物进行缩合反应以获得式(XXII)的化合物,其中Rc’和Rc如上定义的。将式(XXII)的化合物在钯催化剂、配体和碱的存在下进行以下反应,以获得式(XXIII)的化合物,其中R1如上定义的:
-与苯基硼或杂芳基硼的衍生物或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯按照Suzuki偶联进行反应,
-或替代地,与二苯甲酮亚胺进行亚胺化反应,随后进行酸水解及采用式R6SO2Cl的磺酰氯进行磺酰化反应,
-或替代地,采用氰化锌进行氰化反应,随后进行酸水解及酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联。
将式(XXIII)的化合物进行脱保护反应以获得式(I)化合物,其中Rc"是氢原子。
下面的实施例描述了根据本发明用途的某些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的,仅仅是用于本发明用途的式(I)的举例。例举化合物的数字参见下文的表中给出的数字,下文的表显示了一些化合物的化学结构和物理性质。
在上面的方案中,起始化合物、反应物和中间体,当没有描述它们的制备方法时,它们是商业上可获得的或在文献中有描述的,或可以根据其被描述时的方法制备,或它们对本领域技术人员而言是已知的。用于制备式(I)化合物的某些中间体也可以充当式(I)的终产物,在下面给出的实施例中将变得明显。
例如,选自下列化合物的式(I)衍生物可用于制备治疗膀胱癌的药物:
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(吗啉-4-基)乙基酯,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)-酮,
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸。
缩写
TOTU:O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
NMP:N-甲基吡咯烷酮
DME:乙二醇二甲醚
DMF:二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
Binap:2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘
NMR分析是在Bruker Avance 250MHz、300MHz和400MHz仪器上进行的。
熔点是在Buchi B-450仪器上测定的。
质谱学分析是在Waters Alliance 2695(UV:PDA996,MS:LCZ),Alliance2695(UV:PDA 996,MS:ZQ(simple Quad)ZQ1),Alliance 2695(UV:PDA 996,MS:ZQ(simple Quad)ZQ2),Waters UPLC Acquity(UV:Acquity PDA,MS:SQD(simple Quad)SQW),Agilent MSD,Waters ZQ,waters SQD仪器上进行的。
实施例1:6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物编号1)
2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯
在0℃和氮气气氛下先后将13.4ml(96mmol)三乙胺和13.7g(48mmol)4-氧代-2-苯基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-甲酰氯(参见WO05/028476)加到3.5g(30mmol)咪唑并[1,5-a]吡啶[参见J.Chem.Soc.;(1955),2834-2836]/250ml1,2-二氯乙烷中。在环境温度搅拌4.5小时后,将反应介质过滤。所得残余物用1,2-二氯乙烷洗涤。在40℃减压干燥过夜后,得到3g黄色固体。
将所得残余物置于100ml NMP溶液中。在环境温度和氮气气氛下滴加8.4g(0.15mol)KOH于10ml水中的溶液。将反应介质在80℃加热6小时,然后在环境温度倒入1N盐酸水溶液中。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。进行硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇/0.1%三乙胺混合物洗脱)后,得到5.5g黄色固体。
在环境温度和氮气气氛下先后将7g(0.022mol)碳酸铯和1.34ml(0.022mol)甲基碘滴加到5.5g(0.02mol)所得残余物/100ml DMF中。在环境温度搅拌24小时后,将反应介质倒入水中。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜,得到5.1g黄色固体。
熔点:192℃。MH+:296。
5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-2-[(丙基氨甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下将0.35g(1.2mmol)三光气加到0.5g(1.7mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯于20ml无水二噁烷中的混悬液中。在100℃加热2小时后,在环境温度向反应介质中先后加入0.28ml(3.4mmol)正丙胺和0.71ml(5mmol)三乙胺。在环境温度搅拌18小时后,加入H2O。水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脱)纯化。得到0.410g黄色固体。熔点:205℃。MH+:381
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度将1.38ml(1.38mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.436g(1.15mmol)5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-2-[(丙基氨甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯于10ml甲醇中的混悬液中。加热回流2小时后,将甲醇减压浓缩。加入1N盐酸水溶液。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.27g黄色固体。熔点:304℃
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):0.91(t,J=7.17Hz,3H),1.63(q,J=7.59Hz,2H),3.89(t,J=7.17Hz,2H),7.25-7.37(m,2H),7.39-7.43(m,1H),7.82(s,1H),7.97(d,J=8.86Hz,1H),8.59(d,J=8.86Hz,1H),9.18(s,1H),9.74(d,J=7.17Hz,1H),11.8(s,1H)。
实施例2:3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸钠(化合物编号10)
2-氨基-5-[1-溴-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下将0.42g(2.4mmol)N-溴琥珀酰亚胺加到0.67g(2.4mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯于20ml二氯甲烷中的溶液中。搅拌2小时30分钟后,加入水。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.77g黄色固体。
熔点:230℃。MH+:375,377。
2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
在惰性氩气气氛下将0.248g(1.38mmol)[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸、0.57g(2.30mmol)碳酸钾/2ml水及0.027g(0.02mmol)四(三苯基膦)钯加到0.43g(1.15mmol)2-氨基-5-[1-溴-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯于10ml DME中的溶液中。将反应介质在90℃加热2小时。反应介质用1N盐酸水溶液酸化,并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩。将所得残余物置于5ml DMF溶液中。加入30μl(0.5mmol)甲基碘和0.052g(0.16mmol)碳酸铯。在环境温度搅拌24小时后,反应介质用水进行水解,然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。所得固体用甲醇吸收。过滤并在50℃减压干燥过夜后,得到0.379g黄色固体。熔点:203℃。MH+:430。
5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-[(丙基氨甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下将0.181g(0.61mmol)三光气加到0.75g(0.87mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/10ml二噁烷中。将反应介质在100℃加热3小时。在环境温度加入0.14ml(1.75mmol)丙胺和0.37ml(2.62mmol)三乙胺。在环境温度搅拌2小时后,反应介质用水进行水解。将介质过滤,用水洗涤,且在50℃减压干燥过夜。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱)纯化。得到0.27g黄色固体。熔点:212℃。MH+:515。
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
将1.31ml(1.31mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.27g(0.52mmol)5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-[(丙基氨甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯/8ml甲醇中。将反应介质在70℃加热5.5小时。将甲醇减压浓缩。残余物用水吸收。水相用1N盐酸水溶液酸化,然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。所得固体用甲醇吸收,然后过滤并在50℃减压干燥过夜。得到0.245g黄色固体。
熔点:365℃。MH+:469。
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸钠
将0.51ml(0.51mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.245g(0.52mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/5ml甲醇中。将反应介质在环境温度搅拌1.5小时。加入二异丙醚后,将所形成的析出物滤出,用二异丙醚冲洗,且在50℃减压干燥过夜。得到0.242g黄色固体。熔点:383℃。MH+:469。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):0.90(t,J=7.82Hz,3H),1.58-1.67(m,2H),3.88(t,J=7.07Hz,1H),7.32-7.35(m,2H),7.45(t,J=7.82Hz,1H),7.53(t,J=7.82Hz,1H),7.88-7.94(m,2H),8.22(d,J=8.94Hz,1H),8.44(t,J=1.7Hz,1H),8.74(d,J=8.7Hz,1H),9.14(d,J=1.9Hz,1H),9.82(d,J=7Hz,1H),11.9(bs,1H)。
实施例3:3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(化合物编号8)
3-[(4-氨基-3-羧基苯基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
在环境温度和氮气气氛下先后将3.68ml(0.026mol)三乙胺和1.5g(8.5mmol)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯[参见WO06/097625]加到4.02g(0.014mol)4-氧代-2-苯基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-甲酰氯/60ml 1,2-二氯乙烷中。在环境温度搅拌24小时后,将反应介质过滤,且先后用1,2-二氯乙烷、1N盐酸水溶液和水洗涤。在40℃减压干燥过夜后,将所得产物溶解在60mlNMP中。加入溶解在11ml水中的3.59g(6.4mmol)氢氧化钾。将反应介质在100℃加热8小时,然后倒入1N盐酸水溶液中。过滤后,所得固体用水冲洗,然后在恒温箱中在40℃减压干燥过夜。得到5.45g黄色固体。MH+:326。
3-{[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在环境温度和惰性气氛下先后将9.4g(2.9mmol)碳酸铯和1.8ml(2.9mmol)甲基碘加到4.2g(1.3mmol)3-[(4-氨基-3-羧基苯基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸/60ml DMF中。在环境温度搅拌4.5小时后,反应介质用水进行水解。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。所得固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷进行洗脱)纯化。得到1.3g黄色固体。MH+:354。
3-({3-(甲氧基羰基)-4-[(丙基氨甲酰基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下将0.14g(0.49mmol)三光气加到0.3g(0.7mmol)3-{[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯/10ml无水二噁烷中。在100℃加热1小时15分钟后,在环境温度向反应介质中加入0.12ml(1.4mmol)正丙胺和0.29ml(2mmol)三乙胺。在环境温度搅拌4小时后,反应介质用水进行水解。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。所得固体用THF研磨,然后过滤并在40℃减压干燥过夜。得到0.21g黄色固体。熔点:266℃。MH+:439。
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
在环境温度将1.2ml(1.2mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.21g3-({3-(甲氧基羰基)-4-[(丙基氨甲酰基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯/5ml甲醇中。加热回流4小时后,反应介质用1N盐酸水溶液酸化。将所得析出物滤出,然后用水冲洗并在40℃减压干燥过夜。将所得固体在热的条件下从甲醇中重结晶,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.118g黄色固体。
熔点:384℃。MH+:393。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.59-1.68(m,2H),3.87-3.94(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.98(s,1H),8.06(d,J=9.3Hz,1H),8.59(d,J=8.51Hz,1H),9.20(d,J=2.03Hz,1H),11.8(s,1H),13.7(s,1H)。
实施例4:3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸钠(化合物编号49)
2-{[(4-氟苄基)氨甲酰基]氨基}-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛下将2.14g(7.2mmol)三光气加到2.58g(6mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/50ml二噁烷中。加热回流7小时后,在环境温度加入2.25g(18mmol)4-氟苄基胺和1.82g(18mmol)三乙胺。将反应介质加热回流3小时,然后减压浓缩。残余物用水研磨。过滤后,固体用甲醇冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。得到3.3g黄色固体。MH+:581。
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
将2.85ml(0.0285mol)1N氢氧化钠水溶液加到溶解在250ml甲醇中的3.3g(5.7mmol)2-{[(4-氟苄基)氨甲酰基]氨基}-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯中。加热回流2小时后,反应介质用50ml 1N盐酸水溶液酸化,然后用700ml水稀释。将所得析出物滤出,且在40℃减压干燥过夜。得到3.01g黄色固体。MH+:535。
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
在惰性气氛下将2.44g(7.5mmol)碳酸铯和1.06g(7.5mmol)甲基碘加到1.3g(2.5mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/50ml DMF中。在环境温度和氮气气氛下将反应介质搅拌3小时,然后减压浓缩。所得残余物用200ml水洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。得到1.35g黄色固体。MH+:563。
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸钠
将24ml(24mmol)1N氢氧化锂水溶液加到1.3g(2.4mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯/120ml THF中。将反应介质加热回流5小时,然后在5℃用45ml1N盐酸水溶液酸化,最后用200ml水稀释。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥过夜。将0.62ml(0.62mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.35g(0.64mmol)所得黄色固体/20ml甲醇中。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥过夜。得到0.38g黄色固体。MH+:549。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):3.62(s,3H),5.17(s,2H),7.11-7.18(ps t,J=8.9Hz,2H),7.35-7.40(ps t,8.9Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.54-7.60(ps t,J=8.9Hz,1H),7.70-7.74(ps d,J=8.9Hz,1H),7.89-7.95(ps t,J=8.9Hz,2H),8.26-8.30(ps d,J=8.9Hz,1H),8.44-8.48(m,1H),8.96-9.01(ps d,J=8.9Hz,1H),9.22-9.24(m,1H),9.88-9.91(ps d,J=7.2Hz,1H)。
实施例5:3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺(化合物编号29)
在0℃和惰性气氛下将10.7mg(0.2mmol)氯化铵、5.17mg(0.4mmol)N,N-二异丙基乙胺和49.2mg(0.2mmol)TOTU加到46.8mg(0.1mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/2ml DMF中。将反应介质在环境温度搅拌12小时,然后倒入30ml饱和碳酸氢钠溶液中。将所得析出物滤出,用水洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.042g黄色固体。MH+:468。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):δ=0.92(t,3H,J=7.7Hz),1.66(tq,2H,J=7.7Hz,7.3Hz),3.94(t,2H,J=7.3Hz),7.34-7.42(2m,2H),7.52-7.61(2m,2H),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.96(m,1H),8.10-8.23(2m,2H),8.41-8.46(m,2H),8.80(dd,1H,J=8.9Hz,2.2Hz),9.27(d,1H,1.9Hz),9.88(d,1H,J=7.1Hz),11.83(s,1H)。
实施例6:6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物编号34)
N’-乙酰基-3-{3-[2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰肼
在0℃和惰性气氛下将29.6mg(0.4mmol)乙酰肼、98.4mg(0.3mmol)TOTU和0.104ml(0.6mmol)N,N-二异丙基乙胺加到93.7mg(0.2mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/6mlDMF中。将反应介质在0℃搅拌1小时,然后在50℃搅拌6小时,然后减压浓缩。残余物用10ml甲醇吸收。将所得析出物滤出,用二乙醚和戊烷洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。得到45mg黄色固体。MH+:525。
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将35mg(0.066mmol)N’-乙酰基-3-{3-[2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰肼/1ml磷酰氯在100℃加热15分钟。将反应介质减压浓缩。所得残余物用水及饱和碳酸氢钠溶液进行水解。水相用二氯甲烷萃取,将有机相减压浓缩。所得黄色固体通过硅胶柱色谱(用甲醇洗脱)纯化。得到0.025g黄色固体。MH+:507。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.65(qt,J=7.5Hz,7.5Hz,2H),2.67(s,3H),3.93(t,J=7.5Hz,2H),7.33-7.43(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.77-7.84(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.28-8.32(m,1H),8.39-8.43(m,1H),8.59(s,1H),8.71-8.74(m,1H),9.37(s,1H),9.86-9.90(s,1H),11.85(br s,1H)。
实施例7:6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物编号36)
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-N-[(1E)-羟基乙亚氨酰基]苯甲酰胺
在环境温度和惰性气氛下将39mg(0.24mmol)1,1’-羰基二咪唑加到94mg(0.2mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/5ml DMF中。在环境温度搅拌12小时后,加入22.2mg(0.3mmol)羟基乙脒。将反应介质在环境温度搅拌5小时,然后减压浓缩。残余物用二乙醚研磨,过滤,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.101g黄色固体。MH+:525。
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将0.1g(0.19mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-N-[(1E)-羟基乙亚氨酰基]苯甲酰胺于3ml DMF中的溶液在120℃加热5小时。将反应介质减压浓缩。所得残余物用二乙醚吸收,过滤,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.083g黄色固体。MH+:507。
1H-NMR(D6-DMSO):0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.65(qt,J=7.5Hz,7.5Hz,2H),2.47(s,3H),3.94(t,J=7.5Hz,2H),7.36-7.45(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.82-7.89(m,1H),8.13-8.19(m,1H),8.36-8.45(m,2H),8.68(s,1H),8.75-8.79(m,1H),9.25.9.28(m,1H),9.85-9.90(m,1H),11.85(br s,1H)。
实施例8:N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺(化合物编号13)
5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-(丙基氨甲酰基)氨基苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛下将0.55g(0.0019mol)三光气加到1g(2.7mmol)2-氨基-5-[1-溴-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯/30ml无水二噁烷中。将反应介质在100℃加热1.5小时。在环境温度加入0.44ml(5.3mmol)正丙胺和1.12ml(8mmol)三乙胺。2小时30分钟后,反应介质用水进行水解。水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。所得固体用二氯甲烷研磨,过滤,然后在40℃减压干燥过夜。
MH+:459,461。熔点:236℃。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度将3.14ml(3.1mmol)1N氢氧化钠水溶液加到1.2g(2.6mmol)5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-(丙基氨甲酰基)氨基苯甲酸甲酯/20ml甲醇中。加热回流3小时后,反应介质用1N盐酸水溶液进行水解。将所得析出物滤出,用甲醇冲洗,并在40℃减压干燥过夜。得到1.09g黄色固体。MH+:427,429。熔点:322℃。
6-[(1-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度和氩气气氛下将1.45g(4.7mmol)碳酸铯、1.13ml(6.7mmol)二苯甲酮亚胺、0.278g(0.45mmol)binap和0.204g(0.22mmol)(二亚苄基丙酮)二钯加到0.955g(2mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/20ml DMSO中。将反应介质在110℃加热18小时。反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。
将所得残余物溶解在40ml THF中。在环境温度加入4.5ml(9mmol)2N盐酸水溶液。在环境温度搅拌4小时后,将反应介质减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷和甲醇洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。得到0.558g红色固体。
MH+:364。
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺
在0℃和惰性气氛下将0.1ml(1.2mmol)甲磺酰氯加到0.25g(0.4mmol)6-[(1-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/5ml吡啶中。加入甲醇后,将反应介质减压浓缩。残余物用二氯甲烷吸收。有机相先后用1N盐酸水溶液和水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。残余物在热的条件下从甲醇中重结晶,并通过硅胶垂熔漏斗(用DMF洗脱)纯化。得到0.057g橙色固体。熔点:334℃。MH+:442。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):0.88(t,J=7.37Hz,3H),1.55-1.65(m,2H),3.29(s,3H),3.87-3.90(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),8.52(d,J=8.46Hz,1H),9.15(d,J=2.18Hz,1H),9.71(d,J=7.1Hz,1H),10.2(s,1H),11.8(s,1H)。
实施例9:3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(吗啉-4-基)乙基酯盐酸盐(化合物编号82)
在惰性气氛下将0.022g(0.61mmol)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和0.189g(1.37mmol)碳酸钾加到0.3g(0.55mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/8mlDMF中。在环境温度搅拌18小时,然后在50℃搅拌8小时后,反应介质用水进行水解,并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱)纯化。将0.61ml 1N盐酸水溶液加到0.334g所得黄色固体/5ml甲醇中。将反应介质在环境温度搅拌1小时。加入二乙醚,然后将反应介质过滤。所得析出物用二乙醚冲洗,然后在50℃减压干燥过夜。得到0.298g黄色固体。熔点:215℃。MH+:662。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):3.21-3.31(m,2H),3.31(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.61(s,3H),3.70-3.80(m,2H),3.90-4(m,2H),4.65-4.75(m,2H),5.16(s,2H),7.11-7.16(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.42-7.45(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.67(d,J=9.28Hz,1H),7.73(t,J=7.69Hz,1H),8.07(d,J=7.69Hz,1H),8.29-8.34(m,2H),8.55(s,1H),8.82(d,J=9.01Hz,1H),9.27(d,J=1.85Hz,1H),9.83(d,J=7.16Hz,1H),10.9(s,1H)。
实施例10:N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物编号116)
将0.06ml(0.55mmol)N,N-二甲基乙二胺、0.134g(0.41mmol)TOTU和0.14ml(0.82mmol)二异丙基乙胺加到0.15g(0.27mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/5ml DMF中。将反应介质在80℃加热16小时。反应介质用水进行水解,并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱)纯化。将0.23ml 1N盐酸水溶液/二乙醚加到0.095g所得黄色固体中。搅拌1小时后,加入二乙醚。将所得析出物滤出,用水冲洗,然后在50℃减压干燥过夜。得到0.1g黄色固体。熔点:247℃。MH+:619。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):2.50(m,6H),2.84(s,2H),3.31(s,3H),3.61(s,1H),3.64-6.70(m,1H),5.16(s,2H),7.7.11-7.17(m,2H),7.37-7.46(m,3H),7.55-7.60(m,1H),7.67-7.71(m,2H),7.93(d,J=8.19Hz,1H),8.19(d,J=7.51Hz,1H),8.38-8.43(m,2H),8.87(d,J=8.88Hz,1H),8.92(t,J=5.12Hz,1H),9.27(d,J=2Hz,1H),9.81(s,1H),9.84(d,J=7.1Hz,1H)。
实施例11:3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸钠(化合物编号72)
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸丙酯
在惰性气氛下将1.371g(4.21mmol)碳酸铯和0.715g(4.21mmol)丙基碘加到0.75g(1.4mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/30ml DMF中。在环境温度和氮气气氛下将反应介质搅拌3小时,然后减压浓缩。所得残余物用100ml水洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。所得固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(75/1)混合物洗脱)纯化。得到0.55g黄色固体。MH+:619。
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸钠
将8.9ml(8.9mmol)1N氢氧化锂水溶液加到0.55g(0.889mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸丙酯/50ml THF中。将反应介质加热回流6小时,然后在5℃用17ml 1N盐酸水溶液酸化,最后用100ml水稀释。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥过夜。
将0.408ml(0.408mmol)1N氢氧化钠水溶液加到0.24g(0.416mmol)所得黄色固体/20ml甲醇中。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥过夜。得到0.24g黄色固体。MH+:577。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):0.97(t,J=7.5Hz,3H,1.71(tq,J1/J2=7.5Hz,2H),4.18(t,J=7.5Hz,2H),5.20(s,2H),7.17(ps t,J=9.3Hz,2H),7.37-7.41(m,1H),7.44-7.49(3m,3H),7.59(m,1H),7.78(ps d,J=8.5Hz,1H),7.91(2m,2H),8.28(psd,J=9.8Hz,1H),8.45(m,1H),8.99-9.02(m,1H),9.23(m,1H),9.90(ps d,J=7.5Hz,1H)。
实施例12:3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物编号112)
5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-{[(4-氟苄基)氨甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在惰性气氛下将在40ml二噁烷中稀释的3g(10.4mmol)三光气加到5.57g(14.9mmol)2-氨基-5-[1-溴-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯/160ml二噁烷中。将反应介质加热回流1小时。在环境温度加入3.7g(0.030mol)4-氟苄基胺和6.22ml(0.045mol)三乙胺。将反应介质在环境温度搅拌4小时,然后用水进行水解。将所得析出物滤出,用水冲洗并在50℃减压干燥过夜。所得黄色固体用甲醇吸收,过滤,用甲醇冲洗,并减压干燥过夜。得到12g黄色固体(收率=95.5%)。MH+:525,527。熔点:203℃。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将22.33ml(22.33mmol)1N氢氧化钠水溶液加到7.8g(0.0149mol)5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-{[(4-氟苄基)氨甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯/100ml甲醇中。将反应介质加热回流2.5小时。用水进行水解后,将所得析出物滤出,用水冲洗并在50℃减压干燥过夜。
所得固体用0.1N盐酸水溶液吸收,用水冲洗并在50℃减压干燥过夜。得到5.4g黄色固体。熔点:325℃。MH+:494,496。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度和惰性气氛下将1.87g(5.7mmol)碳酸铯和0.39ml(6.2mmol)甲基碘加到2.6g(5.17mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/50ml DMF中。将反应介质在环境温度搅拌18小时,然后过滤。析出物用水冲洗,然后在50℃减压干燥过夜。得到2.54g黄色固体。熔点:280℃。MH+:507,509。
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在惰性氩气气氛下将0.04g(0.32mmol)吡啶-3-基硼酸,溶解在0.29ml水中的0.2g(0.81mmol)磷酸钾二水合物和6.2mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加到0.15g(0.27mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/3ml DMF中。将反应介质在150℃微波加热20分钟。用滑石过滤后,将反应介质减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱)纯化。得到0.12g黄色固体。
熔点:207℃。MH+:506。
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
将0.35ml(0.35mmol)1N盐酸在二乙醚中的溶液加到0.12g(0.23mmol)3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/3ml甲醇中。在环境温度搅拌1小时后,将反应介质过滤。所得析出物用二乙醚冲洗并在50℃减压干燥过夜。得到0.12g黄色固体。MH+:506。熔点:267℃。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):3.60(s,3H),5.16(s,2H),7.14(t,J=8.34Hz,2H),7.36-7.47(m,3H),7.60(t,J=7.05Hz,1H),7.65(d,J=8.98Hz,1H),7.83(t,J=7.05Hz,1H),8.43(d,J=8.98Hz,1H),8.66-8.75(m,2H),8.83(d,J=8.98Hz,1H),9.30(m,2H),9.81(d,J=7.05Hz,1H)。
实施例13:3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸(化合物编号53)
2-氨基-5-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸
在环境温度将60ml(60mmol)1N氢氧化钠水溶液加到3.74g(10mmol)2-氨基-5-[1-溴-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯/300ml醇和125ml水中。将反应介质加热回流6小时,然后加入140ml 1N盐酸水溶液。减压浓缩甲醇后,将所得析出物滤出,用水洗涤,然后在40℃减压干燥18小时。得到3.53g黄色固体。MH+:360,362。
2-(乙酰基氨基)-5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸
将0.92g(2.56mmol)2-氨基-5-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸/30ml乙酸酐加热回流5.5小时。将反应介质减压浓缩。残余物用水吸收,然后过滤并在40℃减压干燥过夜。得到1.1g黄色固体。MH+:402,404。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮
在0℃和惰性气氛下将1.32g(22.4mmol)正丙胺加到0.9g(2.2mmol)2-(乙酰基氨基)-5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸/15ml冰醋酸中。将反应介质在160℃微波加热45分钟。将反应介质减压浓缩。所得残余物用饱和碳酸钠水溶液吸收。将所得析出物滤出,然后在50℃减压干燥过夜。得到0.67g黄色固体。MH+:425,427。
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯
将0.35g(1.95mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸、溶解在3ml水中的0.689g(3.24mmol)磷酸钾及0.037g(0.032mmol)四(三苯基膦)钯加到0.69g(1.62mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮/15ml NMP中。将反应介质在150℃微波加热15分钟,然后减压浓缩。加入100ml水后,将析出物滤出,然后在50℃减压干燥过夜。所得固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(50/1)混合物洗脱)纯化。MH+:481。
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
将7.65ml 1N氢氧化钠水溶液加到0.735g(1.53mmol)3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯/30ml THF中。将反应介质加热回流2.5小时。用10ml 1N盐酸水溶液酸化后,将反应介质减压浓缩。残余物用20ml水吸收。将所得析出物滤出,并在50℃减压干燥过夜。得到0.52g黄色固体。MH+:467。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.69-1.76(m,2H),2.71(s,3H),4.07-4.11(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.71-7.80(m,2H),8.01-8.05(m,1H),8.28-8.39(2m,2H),8.55-8.58(m,1H),8.79-8.82(m,1H),9.30-9.34(m,1H),9.88-9.22(m,1H),13.23(br s,1H)。
实施例14:3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺(化合物编号55)
在环境温度和惰性气氛下将0.107g(2mmol)氯化铵、0.328g(1mmol)TOTU和0.517g(4mmol)N,N-二异丙基乙胺加到0.233g(0.5mol)3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/30ml DMF中。将反应介质在环境温度搅拌5小时,然后减压浓缩。将50ml饱和碳酸氢钠溶液加到残余物中。将所得析出物滤出,然后在50℃减压干燥过夜。得到0.230g黄色固体。MH+:466。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):0.98(t,J=8Hz,3H),1.74(m,2H),2.71(s,3H),4.10(t,J=8.1Hz,2H),7.40-7.45(m,1H),7.54-7.64(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.19-8.23(m,2H),8.42-8.48(m,2H),8.82-8.85(m,1H),9.39-9.41(m,1H),9.90-9.95(m,1H)。
实施例15:6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物编号3)
将0.36g(3.6mmol)乙酸甲脒加到0.2g(0.72mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸(参见WO06/097625)/7ml乙醇中。将反应介质在150℃微波加热25分钟。反应介质用1N氢氧化钠水溶液进行水解。水相用二氯甲烷萃取。将非均质有机相过滤。所得固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物洗脱)纯化。得到54mg黄色固体。MH+:291。熔点:289℃。
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):7.29-7.47(m,2H),7.80-7.82(m,1H),7.96(s,1H),8.04-8.07(m,1H),8.23(s,1H),8.67-8.70(m,1H),9.29(s,1H),9.52-9.53(m,1H),12.5(s,1H)。
实施例16:3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸钠(化合物编号221)
5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-({[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛下将4.75g(16mmol)三光气加到4.99g(13.3mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/220ml二噁烷中。加热回流5小时后,在环境温度加入6.21g(40mmol)2-(4-氟苯氧基)-乙基-1-胺和4.05g(40mmol)三乙胺。将反应介质加热回流3小时,然后减压浓缩。残余物用水研磨。过滤后,固体用甲醇冲洗,然后在40℃减压干燥过夜。得到6.67g黄色固体。MH+:555。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将60.1ml(60.1mmol)1N氢氧化钠水溶液加到6.67g(12mmol)5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-({[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯/600ml甲醇中。加热回流2小时后,反应介质用120ml 1N盐酸水溶液酸化,然后用2000ml水稀释。将所得析出物滤出,并在40℃减压干燥过夜。得到5.83g黄色固体。MH+:523.2,525.2。
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在惰性气氛下将722g(22.16mmol)碳酸铯和5.65g(33.24mmol)丙基碘加到5.6g(11.08mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/300ml DMF中。将反应介质在环境温度和氮气气氛下搅拌12小时,然后减压浓缩。所得残余物用700ml水洗涤,然后在40℃减压干燥过夜。得到5.74g黄色固体。MH+:565,567。
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯
将2.178g(12.1mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸、溶解在30ml水中的4.279g(20.16mmol)磷酸钾和582.4g(0.504mmol)四(三苯基膦)钯加到5.7g(10.08mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/180ml NMP中。将反应介质在120℃微波加热15分钟,然后减压浓缩。所得固体通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(100/1)混合物洗脱)纯化。得到4.32g黄色固体。MH+:621.3。
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸钠
将69.6ml(69.6mmol)1N氢氧化锂水溶液加到4.32g(6.96mmol)3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯/500ml THF中。将反应介质加热回流3小时,然后在环境温度用150ml 1N盐酸水溶液酸化,最后用700ml水稀释。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥过夜。
将5.88ml(5.88mmol)1N氢氧化钠水溶液加到4.11g(6mmol)所得黄色固体/100ml甲醇中。过滤后,将所得残余物在40℃减压干燥。得到3.46g黄色固体。MH+:607.3。M.p.:190-205℃(分解)。
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):0.98(t,J=7.7Hz,3H),1.71(tq,J1=J2=7.7Hz,2H),4.17(t,J=7.7Hz,2H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),6.97-7.00(2m,2H),7.10-7.16(2m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.94-7.98(2m,2H),8.26-8.30(m,1H),8.49-8.52(m,1H),8.97-9.02(m,1H),9.26-9.28(m,1H),9.89-9.93(m,1H)。
下表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中:
-Me和Et分别表示甲基和乙基;
-波浪线表示与分子剩余部分连接的键;
-“Mp”表示化合物的熔点(单位为摄氏度);
-“M+H+”表示通过LC-MS(液相色谱-质谱)得到的化合物质量。
表1
对本发明化合物进行药理学试验以确定它们治疗膀胱癌的活性。
实施例17:评价FGF-R拮抗剂对携带FGF受体3的Ser249Cys突变的TCC97-7型膀胱癌肿瘤细胞被血清所诱导的增殖进行的抑制且证实其弱的细胞毒性作用
为此在早晨将2000个细胞接种在50μl完全培养基(Ham-F/12、1%FCS、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸、丙酮酸钠、1%胰岛素/转铁蛋白/硒、氢化可的松)中。在晚上将50μl各种化合物在稀释后以0.02、0.2、2或20μM加到完全培养基中以使终浓度为0.01、0.1、1和10μM。3天后,通过测量各孔底部与细胞数目对应的细胞核数目来评价细胞增殖。通过用Hoechst33342(Invitrogen,参考号H3570)进行标记来检测细胞核。将100μl在PBS中稀释至1/5000的Hoechst 33342加到各孔中的非固定细胞上且在环境温度保持30分钟。通过Operetta(PerkinElmer)使用Acapella(PerkinElmer)成像软件在350nm荧光下以2倍放大来检测细胞核且使用Columbus(PerkinElmer)图像分析软件进行分析。对细胞增殖的抑制百分比如下计算:将以下孔中的细胞核数目视为0%抑制,在所述孔中TCC97-7细胞在不存在FGF-R拮抗剂的情况下培养。100%抑制对应于不再含有细胞的孔。若在剂量小于或等于10μM的情况下观察到大于或等于20%的抑制,则认为本发明化合物是具有活性的。
与其抗增殖能力平行地,通过对膜变得有渗透性的细胞数目进行量化来测量FGF-R拮抗剂的潜在细胞毒性作用。细胞质膜中孔的出现对应于细胞死亡状态,这使Hoechst 33342能够较容易地渗透到细胞中。这反映为在细胞核中检测到荧光量的极强增加。处于细胞死亡状态的细胞百分比如下计算:将显示出极强荧光的细胞核数目与总细胞核数目的比值乘以100。以与用于细胞增殖的细胞核量化相同的方式进行观察。
因此,化合物29、49、55、71、79、108、112、116、140、148、207、220、291、221、224、226和232在剂量为0.1、1或10μM的情况下能够将TCC97-7细胞的增殖抑制超过20%。该抑制不是强细胞毒性的结果,这是因为在10μM的最大剂量下可渗透的细胞数目没有超过25%(表2)。
表2:评价化合物在血清存在下抑制TCC97-7细胞系增殖的能力且观察到其弱的细胞毒性作用
实施例18:评价FGF-R拮抗剂使在补充有血清的培养基中培养的携带FGF受体3的Ser249Cys突变的TCC97-7膀胱癌细胞中的ATP含量得以减少的能力
为此将3000个细胞接种在50μl完全培养基(Ham-F/12、1%FCS、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸、丙酮酸钠、1%胰岛素/转铁蛋白/硒、氢化可的松)中。16小时后,将50μl各种化合物在稀释后以0.2、2、20和60μM加到完全培养基中以使终浓度为0.1、1、10和30μM。3天后,按照供应商的推荐使用Cell发光细胞活力测定试剂盒(Promega,France)测量细胞中的ATP含量。对细胞内ATP量的抑制百分比如下计算:将在没有拮抗剂的情况下培养的细胞中的ATP含量视为0%抑制。100%抑制对应于其中ATP含量为0的孔。若在剂量小于或等于30μM的情况下观察到大于或等于20%的抑制,则认为本发明化合物是具有活性的。
因此,化合物29、49、55、71、79、112、116、148、207、220、291、221、224、226、232和240在剂量为1、10或30μM的情况下能够将TCC97-7细胞中的细胞内ATP量抑制超过20%(表3)。
表3:测量对在血清存在下培养且与各种化合物接触的TCC97-7细胞中细胞内ATP量的抑制
实施例19:评价FGF-R拮抗剂使涉及Erk且对在补充有血清的培养基中培养的携带FGF受体3的Ser249Cys突变的TCC97-7膀胱癌细胞的增殖进行控制的信号传导途径的磷酸化得以减少的能力
为此在6孔板中将3×105个细胞接种在1.9ml完全培养基(Ham-F/12、1%FCS、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸、丙酮酸钠、1%胰岛素/转铁蛋白/硒、氢化可的松)中。48小时后,将100μl各种化合物在稀释后以200μM加到不含有血清的培养基中以使终浓度为10μM。4小时后,抽出培养基,细胞用冷PBS冲洗,并将80μl含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的混合剂(Pierce,78440)的RIPA缓冲液(Sigma,R0278)加到各孔中且在4℃保持30分钟。然后收集蛋白质溶胞产物并在4℃以13000rpm离心10分钟。然后通过丙烯酰胺凝胶电泳(4-20%)分离上清液。转移到硝酸纤维素膜上后,将膜在环境温度在TBS、0.05%Tween和5%脱脂乳中饱和1小时,然后在4℃在TBS、0.05%Tween和0.1%BSA中在稀释至1/1000的抗磷酸Erk一级抗体(CellSignaling Technology,4377)或抗GAPDH一级抗体(Cell Signaling Technology,5174)存在下孵育过夜。第二天,用TBS和0.05%Tween洗涤3次后,将膜与在TBS、0.05%Tween和0.1%BSA中稀释至1/1000的与HRP偶联的二级抗体(Cell Signaling Technology,7074)一起孵育3小时。使用SuperSignal WestDura化学发光底物试剂(Pierce)显影后,使用ChemiGenius(Syngene)分析仪对与Erk磷酸化或GADPH磷酸化对应的条带进行量化。然后将结果表示为在DMSO对照条件下测定的对Erk磷酸化的抑制百分比。若在剂量小于或等于10μM的情况下观察到大于或等于20%的抑制,则认为本发明化合物是具有活性的。
因此,化合物49、207、221、224和290在剂量为10μM的情况下能够将TCC97-7细胞中的Erk磷酸化抑制超过20%(表4)。
表4:测量对在血清存在下培养且与各种化合物接触的TCC97-7细胞中Erk磷酸化的抑制
根据另一方面,本发明涉及包含式(I)化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗膀胱癌的用途。这些用于治疗膀胱癌的药物组合物含有有效剂量的至少一种式(I)化合物或药用盐,及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据所期望的药物形式和给药方法而选自本领域技术人员已知的那些常见赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、病灶、气管内、鼻内、透皮、膀胱内或直肠给药的药物组合物中,可将活性成分上述式(I)或其任选的盐、溶剂化物或水合物以单位给药形式,作为与常规药用赋形剂的混合物,给药于动物和人类,用于预防或治疗上述障碍或疾病。
所述适当的单位给药形式包括口服形式,诸如片剂、软或硬明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂;舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式,通过吸入、局部、透皮、皮下、肌内、膀胱内或静脉内给药形式给药的形式,直肠给药形式和植入物。对于局部应用,式(I)化合物可以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式使用。
按照本发明用途的药物组合物优选经口服给药。
例如,片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下成分:
FGF受体抑制剂化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联羧甲基纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
本发明同样涉及如上定义的药物组合物,其作为药剂用于治疗膀胱癌。
本发明用途的式(I)化合物可单独或与一种或多种具有抗血管生成活性的化合物或与一种或多种细胞毒性化合物(化学治疗剂)联合给药,或与放射治疗联合使用。因此,本发明主题也涉及如上定义的式(I)化合物与一种或多种抗癌活性成分和/或放射疗法组合的用途。
用于口服的本发明组合物,含有0.01到700mg的推荐剂量。可能存在适合更高或更低剂量的特定情况,所述剂量并不背离本发明内容。根据一般实践,适合于各患者的剂量是由医师根据给药方式和患者的年龄、体重及反应及疾病的进展程度而确定的。
根据其另一方面,本发明也涉及治疗膀胱癌的方法,包括给予患者有效剂量的本发明化合物或其药用盐。
Claims (6)
1.式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途:
其中
-R1表示
.氢或卤素原子,
.任选被-COOR5取代的烷基,
.任选被-COOR5取代的烯基,
.-COOR5或-CONR5R6,
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6,或
.芳基特别是苯基或杂芳基,所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子、氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代,
-n是1至3的整数,
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环:
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核,及:
.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk’-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5、-S-R5或-O-Alk-NR7R8取代,
.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代,
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5,
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5,
.Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基取代,
.Rc’表示氢原子或烷基,
.Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5,
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子,
.-COOR5,
.-CO-NR5-Alk-NR5R6,
.-CO-NR5-Alk-NR7R8,或
.-CO-NR5-Alk-OR6,
-R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基、环烷基或Ms基团,
-R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基或苯基,或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环,
-Alk表示直链或支链的亚烷基链,及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分成环的亚烷基链,
条件是式(I)化合物不是:
3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1,2-二甲基-4-氧代-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
2.式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途:
其中
-R1表示
.氢或卤素原子,
.任选被-COOR5取代的烷基,
.任选被-COOR5取代的烯基,
.-COOR5或-CONR5R6,
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6,或
.芳基,其任选被一个或多个选自卤素原子、氧原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CONR5-Alk-苯基、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-AlkNR5R6、-COO-AlkNR7R8和5元杂芳基的基团取代,所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子和烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6的基团取代或被羟基或氧原子取代,
-n是1至3的整数,
-R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一种的6元含氮杂环:
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯基核,及:
.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk’-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5、-S-R5或-O-Alk-NR7R8取代,
.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代,
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5,
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5,
.Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基取代,
.Rc’表示氢原子或烷基,
.Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5,
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子
.-COOR5,
.-CO-NR5-Alk-NR5R6,
.-CO-NR5-Alk-NR7R8,或
.-CO-NR5-Alk-OR6,
-R5和R6可相同或不同且表示氢原子、卤代烷基或烷基、环烷基或Ms基团,
-R7和R8可相同或不同且表示氢原子或烷基或苯基,或R7和R8一起形成任选含有杂原子的饱和3至8元环,
-Alk表示直链或支链的亚烷基链,及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分成环的亚烷基链。
3.式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中R2和R3与苯基核上它们所连接的碳原子一起形成具有式(A)和(B)中的一种的6元含氮杂环。
4.权利要求3或4的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,其中Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分成环的烷基或-Alk-OR5或-Alk-NR7R8,Ra’任选被一个或多个卤素原子取代。
5.前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途,所述化合物选自下列化合物:
3-[3-(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-[3-(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲氧基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯,
3-{3-[3-(3-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
N-(2-二甲基氨基乙基)-3-{3-[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-{1-[3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3-[3-(4-甲基戊基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
1-甲基-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-6-(1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-(3-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3-[3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-(4-氟苄基)-6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
6-[1-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基]-3-(4-氟苄基)-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮,
3-(4-氟苄基)-6-[1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基]-1-丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮。
6.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物的用途,其中式(I)化合物呈钠盐或盐酸盐形式。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115490687A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-12-20 | 国家烟草质量监督检验中心 | 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2019011116A (es) * | 2017-03-22 | 2020-02-05 | Liao Xibin | Inhibidores de la tirosina quinasa de bruton. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101160309A (zh) * | 2005-03-16 | 2008-04-09 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
CN101384258A (zh) * | 2006-01-13 | 2009-03-11 | 赛诺菲-安万特 | Fgf受体激动剂二聚化合物 |
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---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
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CN101160309A (zh) * | 2005-03-16 | 2008-04-09 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
CN101384258A (zh) * | 2006-01-13 | 2009-03-11 | 赛诺菲-安万特 | Fgf受体激动剂二聚化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FR LAMONT, ET AL.: "Small molecule FGF receptor inhibitors block FGFR-dependent urothelial carcinoma growth in vitro and in vivo", 《BRITISH JOURNAL OF CANCER》, vol. 104, 30 November 2010 (2010-11-30), pages 75 - 82, XP002683505, DOI: doi:10.1038/SJ.BJC.6606016 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115490687A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-12-20 | 国家烟草质量监督检验中心 | 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
CN115490687B (zh) * | 2022-09-19 | 2023-10-27 | 国家烟草质量监督检验中心 | 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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