KR102046196B1 - 이미다조피리딘 유도체의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 (I)(R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 화학식 (A), (B) 및 (C) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성함)에 상응하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112014072265315-pct00049

Description

이미다조피리딘 유도체의 치료적 용도{THERAPEUTIC USE OF IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, FGF (섬유아세포 성장 인자) 수용체 억제제인 이미다조피리딘 유도체의 치료적 용도에 관한 것이다.
FGF는 배아 발달 중의 수많은 세포와, 다양한 병리학적 조건 하의 성인 조직 세포에 의해 합성되는 폴리펩타이드 군이다.
방광암은 선진국들에서 여섯 번째로 가장 흔하고, 미국에서는 네 번째로 가장 흔한 암으로서, 미국에서는 방광암으로 진단받는 경우가 매년 63,000건을 넘으며, 이로 인한 사망자는 13,000명을 초과한다 (Gwynn et al., 2006; Knowles et al., 2008; Jemal et al., 2005). 주로 연령이 50세가 넘는 사람들이 방광암의 영향 하에 있지만, 그 인구는 대단히 증가하고 있다. 전 세계에 걸쳐서, 매년 300,000건 이상이 발견되고 있으며, 그 수치는 점점 증가하고 있다. 방광암은 두 가지 주요 그룹으로 분류된다: i) 기저막의 상피층 또는 그 아래의 근육을 관통하지 않는 표재성, 유두상 비침윤적 형태 (Ta 및 T1 유두종 단계: Knowles et al., 2008)로서, 진단 사례들 중 70% 내지 80%를 차지함; 및 ii) 침윤적 형태 (T2, T3 및 T4 단계; Knowles et al., 2008).
표재성 비침윤성 방광암을 앓고 있는 환자들의 생명 예후는 양호하지만, 이러한 방광암은 재발율이 매우 높은 (70%) 다병소성 암종을 일으킨다. 기존 치료법에는 반복적인 침윤성 과정 (미토미아신 B와 같은 화학요법의 정맥내 점적주입과 병행된 경요도 절제술을 시행하거나, 또는 독성을 약화시킨 칼메트-구에린 간균(BGC)의 용액을 정맥내 주입시킴)이 요구되며, 매번 며칠 동안 입원해야 한다 (http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1).
이들 모든 특징으로 의학적 추적이 필요하게 되면서 방광암은 진료비가 매우 비싼 질환이 되었다. 또한, 기존 치료법들은 소수 사례들에만 (30% 미만) 치유적 효과를 나타내며, 배뇨시 통증, 메스꺼움, 열, 현저하게 단축되는 배뇨 간격, 방광 염증 등과 같은 수많은 부작용을 일으킨다 (Oosterlink et al., 2002). 이에 따라, 기존 약물치료법의 수많은 부작용을 피하면서 방광암을 치유할 수 있는 치료법이 여전히 필요하다.
최근, 이러한 방광의 표재성 요로상피암 (UC)과 FGF 수용체 3 (FGF-R3)의 돌연변이 형태의 발현 사이에 연관이 있다는 것이 증명되었다. 이와 관련하여, FGF-R3의 돌연변이 형태의 발현과 저 분화도/단계 방광 UC 사이에 매우 강한 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 이와 같은 돌연변이는 요로상피 유두종에서도 동정 (확인)되었으며, 유두상 UC의 징후인 병소들을 만드는 것으로 제의되었다 (Knowles et al., 2008; Wu et al., 2005). 주요 돌연변이들은 Arg248 및 Ser249 위치에 있는 FGF-R3 (전체 사례의 75%)의 세포외 영역, Gly372, Gly382, Ser373, Tyr375 및 Ala393 위치에 있는 막관통 영역 (전체 사례의 25%), 또는 Lys652 위치에 있는 티로신 키나아제 영역 (전체 사례의 2.5%)에 있다 (Knowles et al., 2008; Dodurga et al., 2011). 가장 흔한 두 돌연변이는 Ser249 또는 Tyr375가 시스테인으로 대체되는 것이며, 이는 사슬 간 디설파이드 브릿지에 의해 수용체의 리간드-비의존성 구성 이량체화로 이어져 수용체의 영구적 활성화 및 근본적 세포내 (intracellular) 신호전달 경로의 영구적 활성화를 야기한다(di Martino et al., 2005; Qing et al., 2009). 이러한 "기능-획득" 돌연변이는 종양 세포의 증식과, 이들 종양 세포가 융합 수준 이상으로 성장하여 세포자멸에 저항하는 능력의 원인이 된다(Tomlinson et al, 2007b; di Martino et al., 2009; Lamont et al., 2011). 또한, FGF-R3 단백질의 발현은, 이들 FGF-R3 돌연변이를 지닌 대다수의 표재성 종양에서의 발현 증가와 함께, 상기 돌연변이의 존재와 강한 상호관계를 나타내는 것으로 보이는 한편(Tomlinson et al., 2007a), 이러한 돌연변이 형태는 건강한 요로상피에서는 검출되지 않는다 (Otto et al., 2009).
Ser249Cys 돌연변이는 방광 UC에서 가장 흔한 돌연변이이다. 이 돌연변이는 UC의 표재성 형태의 70%가 넘는 부분을 차지한다. siRNA 접근법을 이용하여 이러한 FGF-R3의 돌연변이된 형태의 발현을 감소시키면, 이와 같은 돌연변이된 수용체는, 기질에 대한 부착 상태와 상관없이, 방광암 종양 세포의 증식 및 성장을 제어한다는 것을 입증할 수 있었다(Tomlinson et al., 2007b). 따라서, 이러한 FGF-R3의 돌연변이된 형태는 비침입성 표재 방광암의 치료를 위한 최상의 치료학적 목표인 것으로 보인다. 문헌에 기재된 TCC97-7 세포주는 FGF 수용체-3 Ser249Cys-돌연변이-의존성 방광암을 치료하기 위한 화합물의 효과와, 이러한 돌연변이된 수용체의 과발현을 연구하는데 관련이 있는 세포주이다 (Qing et al., 2009; Lamont et al., 2011). 이에 따라, FGF 수용체 3의 Ser249Cys 돌연변이의 프로-종양 효과에 대항하는 본 발명의 FGF-R 길항제의 능력을 평가하기 위해 상기 세포주를 사용하여 왔다.
따라서, 본 발명의 주제는 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 상응하는 화합물인 이미다조피리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 용도이며:
Figure 112014072265315-pct00001
(화학식에서,
- R1은
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알킬기,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알케닐기,
ㆍ -COOR5 또는 -CONR5R6 기,
ㆍ -NR5COR6 또는 -NR5-SO2R6 기, 또는
ㆍ 아릴, 특히, 페닐 또는 헤테로아릴 기 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, 산소 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR5-Alk-페닐, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, -COO-AlkNR5R6, -COO-AlkNR7R8, 및 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 알킬, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6, --NR5R6 및 -Alk-NR5R6 기 중에서 선택된 1개 이상의 기로, 또는 하이드록실기로, 또는 산소 원자로 임의로 치환됨)중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
- n은 1 내지 3 범위의 정수이고,
- R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 하기 화학식 (A), (B) 및 (C) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고;
Figure 112014072265315-pct00002
(화학식에서, 물결 모양 선은 R2 및 R3이 부착된 페닐 핵을 나타내며,
ㆍ Ra는 수소 원자, 또는 알킬, 할로알킬, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-COOR5, -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk-NR5R6, -AlkCONR5-OR6, -Alk-NR7R8, -Alk-사이클로알킬, -Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -OR5, -OAlkCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6, -Alk-아릴, -Alk'-아릴, -Alk-O-아릴, -Alk-O-헤테로아릴, -Alk-헤테로아릴 또는 헤테로아릴 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -O-R5, -S-R5, 또는 -O-Alk-NR7R8 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
ㆍ Ra'는 수소 원자, 또는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5, -Alk-NR5R6 또는 -Alk-NR7R8 기를 나타내며, Ra'는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고,
ㆍ Rb는 수소 원자, 또는 알킬 또는 -Alk-COOR5 기를 나타내고,
ㆍ Rb'는 수소 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 -Alk-COOR5 기를 나타내고,
ㆍ Rc는 수소 원자, 또는 알킬, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-OR5, -CONR5SO2R5, -Alk-아릴 또는 -Alk-헤테로아릴 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -O-알킬 또는 -S-알킬 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
ㆍ Rc'는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
ㆍ Rc"는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-OR5 또는 -Alk-SR5 기를 나타냄)
- 이미다조피리딘 핵의 6, 7 또는 8번 위치에 있는 R4는
ㆍ 수소 원자,
ㆍ -COOR5기,
ㆍ -CO-NR5-Alk-NR5R6기,
ㆍ -CO-NR5-Alk-NR7R8기, 또는
ㆍ -CO-NR5-Alk-OR6기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자, 할로알킬기, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 Ms (메실)기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소 원자, 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 이와 달리 R7 및 R8은 함께, 헤테로원자를 선택적으로 포함한 3- 내지 8-원 포화 고리를 형성하고,
- Alk는 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타내고,
- Alk'는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬렌 사슬을 나타냄)
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 거울상 이성질체 형태 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물 역시 본 발명의 일부이다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 형태 또는 산 형태로 존재할 수 있거나, 또는 산 또는 염기, 특히, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 염화될 수 있다. 유리하게, 화학식 (I)의 화합물은 나트륨염 또는 염산염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염 또한 본 발명의 일부이다. 유리하게 이들 염은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 제조되지만, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리시키는데 사용되는 다른 산 또는 염기의 염들 역시 본 발명의 일부이다.
본 발명과 관련하여, 본 명세서에 달리 언급되지 않는 한:
- 알킬이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소계 지방족 기를 의미하고자 한다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 기를 언급할 수 있다.
- 알케닐이란 용어는 예를 들어 1 또는 2개의 에틸렌성 불포화기와 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형, 1가 불포화 또는 다가 불포화 지방족 기를 의미하고자 한다.
- 사이클로알킬이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 선택적으로는 질소 및/또는 산소와 같은 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개 함유하며, 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 환형 알킬기를 의미하고자 한다. 예로서, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 기를 언급할 수 있다.
- 부분적 환형 알킬기란 용어는 그 일부만이 고리를 형성하는 알킬기를 의미하고자 한다.
- 알킬렌이란 용어는 1 내지 6개, 더 구체적으로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형, 2가 알킬기를 의미하고자 한다.
- 할로겐이란 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 유리하게는 불소 또는 염소를 의미하고자 한다.
- 할로알킬이란 용어는 함유하고 있는 수소 원자 모두 또는 그의 일부가 불소 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 사슬을 의미하고자 한다.
- 아릴이란 용어는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 환형 방향족기, 예를 들면 페닐기를 의미하고자 한다.
- 헤테로아릴이란 용어는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자 1개 이상, 예를 들면 헤테로원자 1 내지 4개를 비롯한 3 내지 10개의 원자를 함유하며, 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 포함하는 환형 방향족기를 의미하고자 한다. 헤테로아릴은 여러 개의 축합 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬 기 또는 산소 원자로 임의로 치환된다. 예로서, 티에닐, 피리디닐, 피리디노닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 기의 1-고리 헤테로아릴과, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이미다조피리디닐, 벤조퓨라닐 및 벤조디옥솔릴 기의 2-고리 헤테로아릴을 언급할 수 있다.
- 5-원 헤테로아릴이란 용어는 (산소 및/또는 질소 또는 황 원자와 같은) 헤테로원자를 1 내지 4개 함유한 5-원 고리로 구성되고, 1개 이상의 알킬기 또는 하이드록실기로 임의로 치환되거나 또는 산소 원자를 치환되는 헤테로아릴기를 의미하고자 한다. 예로서, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 및 테트라졸릴 기를 언급할 수 있다.
본원에서, "..의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도"란 표현은 "...의 치료 용도의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염"과 같은 것을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명의 주제인 제1 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 상응하는 화합물인 이미다조피리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 용도이며:
Figure 112014072265315-pct00003
(화학식에서,
- R1은
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알킬기,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알케닐기,
ㆍ -COOR5 또는 -CONR5R6 기,
ㆍ -NR5COR6 또는 -NR5-SO2R6 기, 또는
ㆍ 아릴, 특히 페닐 또는 헤테로아릴 기 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, -COO-Alk-NR5R6, -COO-Alk-NR7R8 및 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 알킬, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6, -NR5R6 및 -Alk-NR5R6 기 중에서 선택된 1개 이상의 기로, 또는 하이드록실기로, 또는 산소 원자로 임의로 치환됨)중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
- n은 1 내지 3 범위의 정수이고,
- R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 하기 화학식 (A), (B) 및 (C) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고;
Figure 112014072265315-pct00004
(화학식에서, 물결 모양 선은 R2 및 R3이 부착된 페닐 핵을 나타내며,
ㆍ Ra는 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-COOR5, -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6 , -Alk-CONR7R8, -Alk-NR5R6, -AlkCONR5-OR6, -Alk-NR7R8, -Alk-사이클로알킬, -Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -OR5, -OAlkCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6 , -Alk-아릴, -Alk-O-아릴, -Alk-O-헤테로아릴, -Alk-헤테로아릴 또는 헤테로아릴 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -O-R5 또는 -S-R5 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
ㆍ Ra'는 수소 원자 또는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5, -Alk-NR5R6 또는 -Alk-NR7R8 기를 나타내며, Ra'는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고,
ㆍ Rb는 수소 원자, 또는 알킬 또는 -Alk-COOR5 기를 나타내고,
ㆍ Rb'는 수소 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 -Alk-COOR5 기를 나타내고,
ㆍ Rc는 수소 원자, 또는 알킬, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-OR5, -CONR5SO2R5, -Alk-아릴 또는 -Alk-헤테로아릴 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -O-알킬 또는 -S-알킬 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
ㆍ Rc'는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
ㆍ Rc"는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-OR5 또는 -Alk-SR5 기를 나타냄)
- 이미다조피리딘 핵의 6, 7 또는 8번 위치에 있는 R4는
ㆍ 수소 원자,
ㆍ -COOR5기,
ㆍ -CO-NR5-Alk-NR5R6기,
ㆍ -CO-NR5-Alk-NR7R8기, 또는
ㆍ -CO-NR5-Alk-OR6기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자, 할로알킬기, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 Ms (메실)기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소 원자, 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 이와 달리 R7 및 R8은 함께, 헤테로원자를 선택적으로 포함한 3- 내지 8-원 포화 고리를 형성하고,
- Alk는 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타내고,
- Alk'는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬렌 사슬을 나타냄)
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제2 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 상응하는 화합물인 이미다조피리딘 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 용도이며:
Figure 112014072265315-pct00005
(화학식에서,
- R1은
ㆍ 수소 원자,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알킬기,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알케닐기,
ㆍ -CONR5R6 기,
ㆍ -NR5-SO2R6 기, 또는
ㆍ 아릴, 특히, 페닐 또는 헤테로아릴 기 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 또는 산소 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR5-Alk-페닐, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, -COO-Alk-NR5R6, -COO-Alk-NR7R8 및 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 기로, 또는 하이드록실기로 임의로 치환됨)중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
- n은 1 내지 3 범위의 정수이고,
- R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 하기 화학식 (A), (B) 및 (C) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고;
Figure 112014072265315-pct00006
(화학식에서, 물결 모양 선은 R2 및 R3이 부착된 페닐 핵을 나타내며,
ㆍ Ra는 수소 원자, 또는 알킬, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk-CONR5R6, -Alk-사이클로알킬, -Alk'-아릴, -Alk-아릴, -Alk-O-아릴 또는 -Alk-헤테로아릴 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬, 사이클로알킬, -CF3, 또는 -O-Alk-NR7R8 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
ㆍ Ra'는 수소 원자, 또는 선형, 분지형, 부분적 환형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5, -Alk-NR5R6 또는 -Alk-NR7R8 기를 나타내며, Ra'는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고,
ㆍ Rb는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
ㆍ Rb'는 수소 원자, 또는 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 -Alk-COOR5 기를 나타내고,
ㆍ Rc는 수소 원자, 또는 -CO-NR5R6을 나타내고,
ㆍ Rc'는 알킬기를 나타내고,
ㆍ Rc"는 알킬기를 나타냄)
- 이미다조피리딘 핵의 6, 7 또는 8번 위치에 있는 R4는
ㆍ 수소 원자,
ㆍ -COOR5기,
ㆍ -CO-NR5-Alk-NR7R8기, 또는
ㆍ -CO-NR5-Alk-OR6기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자, 할로알킬기, 알킬기 또는 Ms (메실)기를 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 이와 달리 R7 및 R8은 함께, 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3- 내지 8-원 포화 고리를 형성하고,
- Alk는 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타내고,
- Alk'는 환형 알킬렌 사슬을 나타냄)
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제3 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R1은
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자,
ㆍ -COOR5로 치환 또는 비치환되는 알킬기,
ㆍ -COOR5로 치환 또는 비치환되는 알케닐기,
ㆍ -COOR5기,
ㆍ -CONR5R6기,
ㆍ -NR5-SO2R6 기,
ㆍ 하기 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐기
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알킬기,
ㆍ -CN(시아노), -C(NH2)NOH, -COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, -OR5 , -OCF3, -O-Alk-COOR5, -Alk-OR5, NR5R6 또는 -NC(O)N(CH3)2 기,
ㆍ 알킬기 및/또는 하이드록실시 또는 산소 원자로 임의로 치환되는 5-원 헤테로아릴,
(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나 또는 -NR7R8기로 임의로 치환되는 알킬기를 나타내고; R7은 수소 원자, 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 또는 페닐기를 나타내고; n은 1 내지 3 범위의 정수임), 또는
ㆍ 알킬기 중에서 선택된 1 또는 2개의 기, OR5 , -COOR5, -NR5R6 및 사이클로알킬 기, 산소 원자와 임의로 축합되고/되거나 이들로 임의로 치환되는 헤테로아릴기 (화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한 알킬기를 나타냄),
를 나타내며,
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제4 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께, 위에 정의된 화학식 (A) 및 (B) 중 하나에, 바람직하게는 화학식 (A)에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하며,
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제5 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식 (A) 또는 (B)에서 유리하게
ㆍ Ra는 수소 원자, 또는 알킬(1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨), -Alk-CONR5R6, 할로알킬, -CH2-COOR5, -Alk-헤테로아릴, -Alk-O-페닐 또는 -Alk-페닐(페닐기는 1 또는 2개의 알킬기 및/또는 OR5기 및/또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -Alk-사이클로알킬 기를 나타내고,
ㆍ Ra'는 수소 원자, 또는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬기, 또는 -CH2-OR5 또는 -Alk-NR5R6 기를 나타내고,
ㆍ Rb는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
ㆍ Rb'는 수소 원자, 또는 알킬, 페닐 또는 -CH2-COOR5 기 (알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, R5는 위에 정의된 바와 같음)를 나타내고,
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제6 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R4는 수소 원자, 또는 -COOH, -CO-NH-Alk-NR7R8 또는 -CO-NH-Alk-OH 기 (Alk, R7 및 R8은 앞서 정의된 바와 같음), 또는 이와 달리, 바람직하게는 1 또는 3개의 탄소 원자를 함유한 비치환 알킬기를 나타내며,
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제7 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R4는 유리하게는 이미다조피리딘 핵의 6 또는 7번 위치에 있으며,
단, 화학식 (I)의 화합물은
3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따른다.
본 발명의 주제인 제8 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R1은
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알킬기,
ㆍ -COOR5로 임의로 치환되는 알케닐기,
ㆍ -COOR5 또는 -CONR5R6 기,
ㆍ -NR5COR6 또는 -NR5-SO2R6 기,
ㆍ 할로겐 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, -COO-Alk-NR5R6, -COO-Alk-NR7R8 및 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 알킬, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8,-CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6, -NR5R6 및 -Alk-NR5R6 기 중에서 선택된 1개 이상의 기로, 또는 하이드록실기로, 또는 산소 원자로 임의로 치환됨)중에서 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴기, 특히 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 주제인 제9 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께, 앞서 정의된 화학식 (A) 및 (B) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 주제인 제10 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 화학식에서 Ra'는 수소 원자, 또는 선형, 분지형, 환형 또는 부분적 환형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5, 또는 -Alk-NR7R8 기를 나타내며, Ra'는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
위에 정의된 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제7, 제8, 제9 및 제10 하위군 각각 또는 이들의 조합 역시 본 발명의 일 부분이다.
본 발명의 주제인 제11 하위군은 방광암 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다:
3-[3-(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐)이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일]벤즈아미드
3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
3-[3-(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카보닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤즈아미드
3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메톡시메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산 에틸 에스테르
3-{3-[3-(3-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤즈아미드
3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
N-(2-디메틸아미노에틸)-3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤즈아미드
3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-{1-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐}-1H-퀴나졸린-2,4-디온
3-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
3-{3-[3-(4-메틸펜틸)-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
1-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
3-(3-{3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
3-(3-{3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
3-{3-[3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
3-(4-플루오로벤질)-6-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
6-[1-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐]-3-(4-플루오로벤질)-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온
3-(4-플루오로벤질)-6-[1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐]-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온.
하기 본문에서, "보호기"란 용어는, 첫째로, 합성 과정 동안 하이드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있게 하고, 둘째로, 합성 과정이 끝나면 온전한 반응성 관능기를 재생할 수 있게 하는 기를 의미하고자 한다. 보호기의 예와, 보호 및 탈보호 방법들에 대해 <<Protective Groups in Organic Synthesis>> Green et al., 4차 개정판(John Wiley & Sons, Inc., New York)에 기재되어 있다.
하기 본문에서, "이탈기"란 용어는 전자쌍의 이탈을 통해 헤테로 결합이 끊어짐으로써 분자로부터 쉽게 절단 (분해)될 수 있는 기를 의미하고자 한다. 따라서 이러한 이탈기는 예를 들면 치환 반응시 또 다른 기로 쉽게 치환될 수 있다. 이와 같은 이탈기의 예로, 할로겐 또는 활성화된 하이드록실기, 이를테면 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸, 파라-니트로페닐 등이 있다. 이탈기의 예와, 그의 제조 방법에 대해 <<Advances in Organic Chemistry>>, J. March, 3차 개정판, Wiley Interscience, p. 310-316에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 일반 화학식 (I)의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은, J. Chem . Soc . (1955), 2834-2836에 기재된 하기 반응식에 따라, 적합하게 치환된 2-아미노메틸피리딘을 출발물질로 하여 상기 문헌에 공지되어 있는 방법으로 수득된다.
Figure 112014072265315-pct00007
R4가 -COOR5를 나타내는 경우, 화학식 (II)의 화합물은 WO 06/097625에 기재된 반응식에 따라 수득된다.
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1 및 Ra'는 수소 원자를 나타낸다.
반응식 1 (방법 1):
Figure 112014072265315-pct00008
R4가 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 축합시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VI)의 화합물을 염기성 가수분해 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VII)의 화합물의 에스테르화 반응의 결과로 화학식 (VIII)의 화합물을 수득한다. 트리포스겐의 작용을 통해, 화학식 (VIII)의 화합물에 상응하는 이소시아네이트가 형성되며, 이를 화학식 RaNH2의 아민과 축합시켜 화학식 (IX)의 우레아를 수득한다. 화학식 (IX)의 화합물을 염기성 매질 내에서 고리화 반응시켜, R4 및 Ra가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 2는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1은 상기 일반 화학식에서 정의된 바와 같은 기를 나타내되 수소 원자는 제외한다.
반응식 2 (방법 2):
Figure 112014072265315-pct00009
화학식 (VIII)의 화합물을 브로민화 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득한다. 트리포스겐의 작용을 통해, 화학식 (X)의 화합물에 상응하는 이소시아네이트가 형성되며, 이를 화학식 RaNH2의 아민과 축합시켜 화학식 (XI)의 우레아를 수득한다. 화학식 (XI)의 화합물을 염기성 매질 내에서 고리화 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 수득한다. 화합물(XII)을 염기 및 할로겐화된 유도체 Ra'X의 존재 하에 알킬화 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XIII)의 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에
- 스즈키 커플링에 따라 페닐보론산 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 또는 페닐보로네이트 에스테르, 또는 헤테로아릴보로네이트 에스테르와 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 벤조페논이민과의 이민화 반응에 이어, 산 가수분해, 및 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐과 알킬화 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 시안화아연과의 시안화 반응에 이어, 산 가수분해 및 에스테르화 또는 아민 R5R6NH2와 펩타이드 커플링시켜,
R1, R4, Ra 및 Ra'가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 3은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1은 상기 일반 화학식에서 정의된 바와 같은 기를 나타내되 수소 원자는 제외하며, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 3 (방법 3):
Figure 112014072265315-pct00010
화학식 (X)의 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에
- 스즈키 커플링에 따라 페닐보론산 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 또는 페닐보로네이트 에스테르, 또는 헤테로아릴보로네이트 에스테르와 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 벤조페논이민과의 이민화 반응에 이어, 산 가수분해, 및 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐과 알킬화 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 시안화아연과의 시안화 반응에 이어, 산 가수분해 및 에스테르화 또는 아민 R5R6NH2와 펩타이드 커플링시켜,
R1이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 트리포스겐의 작용을 통해, 화학식 (XIV)의 화합물에 상응하는 이소시아네이트가 형성되며, 이를 화학식 RaNH2의 아민과 축합시켜 화학식 (XV)의 우레아를 수득한다.
화학식 (XV)의 화합물을 염기성 매질 내에서 고리화 반응시켜 화학식 (XVI)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XVI)의 화합물을 염기 및 할로겐화된 유도체 Ra'X의 존재 하에 알킬화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 4는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1은 상기 일반 화학식에서 정의된 바와 같은 기를 나타내되 수소 원자를 제외하며, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 4 (방법 4):
Figure 112014072265315-pct00011
화학식 (XII)의 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에
- 스즈키 커플링에 따라 페닐보론산 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 또는 페닐보로네이트 에스테르, 또는 헤테로아릴보로네이트 에스테르와 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 벤조페논이민과의 이민화 반응에 이어, 산 가수분해, 및 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐과 알킬화 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 시안화아연과의 시안화 반응에 이어, 산 가수분해 및 에스테르화 또는 아민 R5R6NH2와 펩타이드 커플링시켜,
R1이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XVI)의 화합물을 염기 및 할로겐화된 유도체 Ra'X의 존재 하에 알킬화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 5는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (B)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1은 수소 원자를 나타내며, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 5 (방법 5):
Figure 112014072265315-pct00012
화학식 (VII)의 화합물을 비누화 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXIV)의 화합물을 알킬 또는 아릴 무수물(Rb'CO)2O와 축합 반응시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XVII)의 화합물을 아민 RbNH2와 축합 반응시켜, Rb 및 Rb'가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 6은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (B)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, R1은 앞서 정의된 바와 같되 수소를 제외하며, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 6 (방법 6):
Figure 112014072265315-pct00013
화학식 (XIV)의 화합물을 비누화 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (XXV)의 화합물을 알킬 또는 아릴 무수물(Rb'CO)2O와 축합 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XVIII)의 화합물을 아민 RbNH2와 축합 반응시켜, Rb 및 Rb'가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
반응식 7은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경로를 나타내는 것으로, 상기 화학식에서 R2 및 R3은 함께 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (C)의 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, Rc ", R1 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 7 (방법 7):
Figure 112014072265315-pct00014
화학식 (X)의 화합물을 비누화 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XIX)의 화합물을 트리포스겐의 존재 하에 축합 반응시켜 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XX)의 화합물을 할로겐화된 유도체 Rc "X 또는 보호기의 존재 하에 알킬화 반응시켜 화학식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXI)의 화합물을 말론산 유도체와 축합 반응시켜, Rc' 및 Rc가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (XXII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXII)의 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에
- 스즈키 커플링에 따라 페닐보론산 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 또는 페닐보로네이트 에스테르, 또는 헤테로아릴보로네이트 에스테르와 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 벤조페논이민과의 이민화 반응에 이어, 산 가수분해, 및 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐과 알킬화 반응시키거나, 또는
- 대안으로, 시안화아연과의 시안화 반응에 이어, 산 가수분해 및 에스테르화 또는 아민 R5R6NH2와 펩타이드 커플링시켜,
R1이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XXIII)의 화합물을 탈보호화 반응시켜, Rc "가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
하기 실시예들에는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하고자 함이 아니라, 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식 (I)을 단지 설명하고자 함이다. 예시된 화합물 번호는 하기의 표에서 주어진 화합물 번호를 가리키는 것으로, 표에는 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타내었다.
위의 반응식들에서, 제조법이 기술되지 않은 출발 화합물, 반응물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 그 제조법이 기재되어 있거나, 그렇지 않으면 상기 문헌에 기재되어 있거나 당업자에 공지된 방법에 따라 제조가능하다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 특정 중간체는 또한 이하 제공되는 실시예에서 명백해지는 것과 같이 화학식 (I)의 최종 생성물로서의 역할도 할 수 있다.
예로서, 하기 화합물들 중에서 선택된 화학식 (I)의 유도체는 방광암의 치료용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다:
6-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,
3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일}벤조산,
3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a] 피리딘-6-카복실산,
3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일] 카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산,
3-{3[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일}벤즈아미드,
6-({1-[3-(5-메틸-1,3,4 옥사디아졸-2-일)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온,
6-({1-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온,
N-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일}메탄설폰아미드,
2-모르폴린-4-일에틸 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조에이트,
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤즈아미드,
3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일] 카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산,
3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-[(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-일) 카보닐]퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온,
3-{3-[(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
3-{3-[(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일}벤즈아미드,
6-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)퀴나졸린-4(3H)-온,
3-[3-({3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일}카보닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤조산.
약어
TOTU: O-[(에톡시카보닐)시아노메틸en아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
NMP: N-메틸피롤리돈
DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로퓨란
Binap: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
NMR 분석은 Bruker Avance 250 MHz, 300 MHz 및 400 MHz 장치에서 수행하였다.
- 융점은 Buchi B-450 장치에서 측정하였다.
- 질량 분광 분석은 Waters Alliance 2695(UV: PDA996, MS: LCZ), Alliance 2695(UV: PDA 996, MS: ZQ(단순 쿼드) ZQ1), Alliance 2695(UV: PDA 996, MS: ZQ(단순 쿼드) ZQ2), Waters UPLC Acquity(UV: Acquity PDA, MS: SQD(단순 쿼드) SQW), Agilent MSD, Waters ZQ, Waters SQD 장치에서 수행하였다.
실시예 1: 6-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -3- 일카보닐 )-3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )-디온 (화합물 번호 1)
메틸 2-아미노-5-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일 카보닐) 벤조에이트
250 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해된 3.5 g (30 mmol)의 이미다조[1,5-a]피리딘(J. Chem. Soc.; (1955), 2834-2836]에 기재되어 있음)에, 13.4 ml (96 mmol)의 트리에틸아민에 이어, 질소 분위기 하에 0℃에서 13.7g (48 mmol)의 4-옥소-2-페닐-4H-3,1-벤족사진-6-카보닐 클로라이드 (WO 05/028476에 기술되어 있음)를 첨가하였다. 상온(ambient temperature)에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 여과하였다. 수득된 잔류물을 1,2-디클로로에탄으로 세척하였다. 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시킨 후, 3 g의 황색 고형물을 수득하였다.
이렇게 수득된 잔류물을 100 ml의 NMP에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 상온에서 10 ml의 물에 용해된 8.4 g (0.15mol)의 KOH 용액을 적가하였다. 반응 매질을 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, 상온에서 1N 염산 수용액에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올/0.1% 트리에틸아민 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 5.5 g의 황색 고형물을 수득하였다.
이렇게 수득된 잔류물을 100 ml의 DMF에 용해하고, 여기에 7 g(0.022 mol)의 탄산세슘을 적가한 후, 질소 분위기 하에 상온에서 1.34 ml(0.022 mol)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 5.1 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 192℃
MH+: 296
메틸 5-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -3- 일카보닐 )-2-[( 프로필카바모일 )아미노] 벤조에이트
20 ml의 무수 디옥산 내 0.5 g (1.7 mmol)의 메틸 2-아미노-5-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)벤조에이트의 현탁액에, 질소 분위기 하에 상온에서 0.35 g (1.2 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 상온에서 0.28 ml (3.4 mmol)의 n-프로필아민 및 이어서, 0.71 ml (5 mmol)의 트리에틸아민을 반응 매질에 첨가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 황색 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.410 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 205℃
MH+: 381
6-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -3- 일카보닐 )-3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
10 ml의 메탄올 내 0.436 g (1.15 mmol)의 메틸 5-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)-2-[(프로필카바모일)아미노]벤조에이트 현탁액에, 상온에서 1.38 ml (1.38 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 메탄올을 감압 하에 농축시켰다. 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.27 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 304℃
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 0.91 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.63 (q, J= 7.59 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 7.17 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.86 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.74 (d, J= 7.17 Hz, 1H), 11.8 (s, 1H)
실시예 2 : 3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일)카보닐] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일}벤조산의 나트륨 염 (화합물 번호 10)
메틸 2-아미노-5-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ] 벤조에이트
20 ml의 디클로로메탄에 용해된 0.67 g (2.4 mmol)의 메틸 2-아미노-5-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)벤조에이트 용액에, 질소 분위기 하에 상온에서 0.42 g (2.4 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 2시간 30분 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 이렇게 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.77 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 230℃
MH+: 375, 377
메틸 2-아미노-5-({1-[3-( 메톡시카보닐 ) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-3-일} 카 보닐) 벤조에이트
10 ml의 DME에 용해된 0.43 g(1.15 mmol)의 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]벤조에이트 용액에, 불활성 아르곤 분위기 하에서 0.248 g (1.38 mmol)의 [4-(메톡시카보닐)페닐]보론산, 2 ml의 물에 용해된 0.57 g (2.30mmol)의 탄산칼륨, 및 0.027 g (0.02 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고형물을 5 ml의 DMF에 용해시켰다. 30 μl (0.5 mmol)의 요오드화메틸 및 0.052 g(0.16 mmol)의 탄산세슘을 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물로 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고형물을 메탄올에 용해시켰다. 여과하고, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시킨 후, 0.379 g의 황색 분말을 수득하였다.
융점: 203℃
MH+: 430
메틸 5-({1-[3-( 메톡시카보닐 ) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-3-일} 카보닐 )-2-[(프 로필카바모 일)아미노] 벤조에이트
10 ml의 디옥산에 용해된 0.75 g (0.87 mmol)의 메틸 2-아미노-5-({1-[3-(메톡시카보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)벤조에이트에, 불활성 분위기 하에서 0.181 g (0.61 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 반응 매질을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상온에서 0.14 ml (1.75 mmol)의 프로필아민 및 0.37 ml (2.62 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물로 가수분해하였다. 매질을 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄/메탄올(95/5) 혼합물로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.27 g의 황색 분말을 수득하였다.
융점: 212℃
MH+: 515
3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이 미다조[ 1,5-a]피리딘 -1-일}벤조산
8 ml의 메탄올에 용해된 0.27 g (0.52 mmol)의 메틸 5-({1-[3-(메톡시카보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)-2-[(프로필카바모일)아미노]벤조에이트에 1.31 ml (1.31 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 70℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액층을 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고형물을 메탄올에 용해시킨 후, 여과한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.245 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 365℃
MH+: 469
3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이 미다조[ 1,5-a]피리딘 -1-일}벤조산의 나트륨 염
5 ml의 메탄올에 용해된 0.245 g (0.52 mmol)의 3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산에 0.51 ml (0.51 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.242 g의 황색 분말을 수득하였다.
융점: 383℃
MH+: 469
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 0.90 (t, J= 7.82 Hz, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 3.88 (t, J= 7.07 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.82 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.22 (d, J= 8.94 Hz, 1H), 8.44 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.82 (d, J= 7 Hz, 1H), 11.9 (bs, 1H)
실시예 3 : 3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-6-카 복실산 (화합물 번호 8)
3-[(4-아미노-3- 카복시페닐 ) 카보닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-6- 카복실산
60 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해된 4.02 g (0.014 mol)의 4-옥소-2-페닐-4H-3,1-벤족사진-6-카보닐 클로라이드에 3.68 ml (0.026 mol)의 트리에틸아민에 이어, 질소 분위기 하에 상온에서 1.5 g (8.5 mmol)의 메틸 이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트를 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 여과하고, 이를 1,2-디클로로에탄, 1N 염산 수용액 및 물 순서로 세척하였다. 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시킨 후, 수득된 생성물을 60 ml의 NMP에 용해시켰다. 11ml의 물에 용해시킨 3.59 g (6.4 mmol)의 수산화칼륨을 첨가하였다. 반응 매질을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 1N 염산 수용액에 부었다. 여과한 후, 수득된 고형물을 물로 세정한 후, 감압 하에 40℃ 오븐에서 밤새건조시켰다. 5.45 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 326
메틸 3-{[4-아미노-3-( 메톡시카보닐 ) 페닐 ] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-6-카복실레이트
60 ml의 DMF에 용해된 4.2 g (1.3 mmol)의 3-[(4-아미노-3-카복시페닐)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산에, 9.4 g (2.9 mmol)의 탄산세슘에 이어, 상온에서 불활성 분위기 하에 1.8 ml (2.9 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 상온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물로 가수분해하였다. 이에 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.3 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 354
메틸 3-({3-( 메톡시카보닐 )-4-[( 프로필카바모일 )아미노] 이미다조 [1,5-a]피리딘-6- 카복실레이트
10 ml의 무수 디옥산에 용해된 0.3 g (0.7 mmol)의 메틸 3-{[4-아미노-3-(메톡시카보닐)페닐]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트에, 질소 분위기 하에 상온에서 0.14 g (0.49 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 15 동안 가열한 후, 반응 매질에 0.12 ml (1.4 mmol)의 n-프로필아민 및 0.29 ml (2mmol)의 트리에틸아민을 상온에서 첨가하였다. 4시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 매질을 물로 가수분해하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 THF에서 분쇄(triturate)시킨 후, 여과하고, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.21 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 266℃
MH+: 439
3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다 조[ 1,5-a]피리딘 -6- 카복실산
5 ml의 메탄올에 용해된 0.21 g의 메틸 3-({3-(메톡시카보닐)-4-[(프로필카바모일)아미노]이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트에, 상온에서 1.2 ml (1.2 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 1N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과한 후, 물로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 고온 조건 하에 메탄올로부터 재결정화한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.118 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 384℃
MH+: 393
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 9.20(d, J= 2.03 Hz, 1H), 11.8 (s, 1H), 13.7 (s, 1H)
실시예 4 : 3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산의 나트륨 염 (화합물 번호 49)
메틸 2-{[(4- 플루오로벤질 ) 카바모일 ]아미노}-5-({1-[3-( 메톡시카보닐 ) 페닐 ]이미다조[ 1,5-a]피리딘 -3-일} 카보닐 ) 벤조에이트
50 ml의 디옥산에 용해된 2.58 g (6 mmol)의 메틸 2-아미노-5-({1-[3-(메톡시카보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)벤조에이트에, 불활성 분위기 하에 상온에서 2.14 g (7.2 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 7시간 동안 환류시킨 후, 상온에서 2.25 g (18 mmol)의 4-플루오로벤질아민 및 1.82 g (18 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에서 분쇄시켰다. 여과한 후, 고형물을 메탄올로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 3.3 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 581
3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일]카보닐} 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일) 벤조산
250 ml의 메탄올에 용해된 3.3 g (5.7 mmol)의 메틸 2-{[(4-플루오로벤질)카바모일]아미노}-5-({1-[3-(메톡시카보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)벤조에이트에 2.85 ml (0.0285 mol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 50 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 700 ml의 물로 희석시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 3.01 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 535
메틸 3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴 나졸린-6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일) 벤조에이트
50 ml의 DMF에 용해된 1.3 g (2.5 mmol)의 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산에, 불활성 분위기 하에서 2.44 g (7.5 mmol)의 탄산세슘 및 1.06 g (7.5 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 반응 매질을 질소 분위기 하에 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 200 ml의 물로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 1.35 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 563
3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸 린-6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산의 나트륨 염
120 ml의 THF에 용해된 1.3 g (2.4 mmol)의 메틸 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조에이트에 24 ml (24 mmol)의 1N 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 5시간 동안 환류시킨 후, 5℃에서 45 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 다음, 끝으로 200 ml의 물로 희석시켰다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이렇게 수득된 황색 고형물 0.35 g(0.64 mmol)이 용해된 20 ml의 메탄올에 0.62 ml (0.62 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.38 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 549
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 3.62 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.11-7.18 (ps t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.35-7.40 (ps t, 8.9 Hz, 1 H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.54-7.60 (ps t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.70-7.74 (ps d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89-7.95 (ps t, J= 8.9 Hz, 2H), 8.26-8.30 (ps d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.96-9.01 (ps d, J= 8.9 Hz, 1 H), 9.22-9.24 (m, 1H), 9.88-9.91 (ps d, J= 7.2 Hz, 1H)
실시예 5 : 3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일)카보닐] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일} 벤즈아미드 (화합물 번호 29)
2 ml의 DMF에 용해된 46.8 mg (0.1 mmol)의 3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산에, 불활성 분위기 하에 0℃에서 10.7 mg (0.2 mmol)의 염화암모늄, 5.17 mg (0.4 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 49.2 mg (0.2 mmol)의 TOTU를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 30 ml의 탄산수소나트륨 포화 용액에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.042 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 468
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): δ = 0.92 (t, 3H, J= 7.7 Hz), 1.66 (tq, 2H, J= 7.7 Hz, 7.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 7.34-7.42 (2 m, 2H), 7.52-7.61 (2m, 2H), 7.69 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.96 ( m, 1H), 8.10-8.23 (2 m, 2H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.80 (dd, 1 H, J= 8.9 Hz, 2.2 Hz), 9.27 (d, 1H, 1.9 Hz), 9.88 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 11.83 (s, 1 H)
실시예 6 : 6-({1-[3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-3-일} 카보닐 -3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온 (화합물 번호 34)
N' -아세틸-3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일)카보닐] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일} 벤조하이드라지드
6 ml의 DMF에 용해된 93.7 mg (0.2 mmol)의 3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산에, 불활성 분위기 하에 0℃에서 29.6 mg (0.4 mmol)의 아세토하이드라지드, 98.4 mg (0.3 mmol)의 TOTU 및 0.104 ml(0.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 0℃에서 1시간, 이어서 50℃에서 6시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 및 펜탄으로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 45 mg의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 525
6-({1-[3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-3-일}카보닐-3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
1 ml의 옥시염화인 내 35 mg (0.066 mmol)의 N'-아세틸-3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조하이드라지드를 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물과 탄산수소나트륨 포화 용액으로 가수분해시켰다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.025 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 507
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J= 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 7333-7.43 (m, 2 H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.7-7.84 (m, 1H), 8.0-8.06 (m, 1 H), 8.2-8.32 (m, 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.86-9.90 (s, 1H), 11.85 (br s, 1H)
실시예 7 : 6-({1-[3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-3-일} 카보닐 )-3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온 (화합물 번호 36)
3-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [ 1,5-a]피리딘 -1-일}-N-[(1E)-하이드 록시에탄이미도일 ] 벤즈아미드
5 ml의 DMF에 용해된 94 mg (0.2mmol)의3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산에, 불활성 분위기 하에 상온에서 39 mg (0.24 mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 22.2 mg (0.3 mmol)의 아세트아미독심을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 분쇄시키고, 여과한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.101 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 525
6-({1-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
3 ml의 DMF에 용해된 0.1 g (0.19 mmol)의 3-{3-[(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}-N-[(1E)-하이드록시에탄이미도일]벤즈아미드의 용액을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.083 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 507
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J= 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 7.30-7.43 (m, 2 H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.7-7.84 (m, 1H), 8.0-8.06 (m, 1 H), 8.2-8.32 (m, 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.86-9.90 (s, 1H), 11.85 (br s, 1H)
실시예 8 : N-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일)카보닐] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일} 메탄술폰아미드 (화합물 번호 13)
메틸 5-[(1- 브로모이미다조(1,5-a)피리딘 -3-일) 카보닐 ]-2-[( 프로필카바모일 )아미노벤조에이트
30 ml의 무수 디옥산에 용해된 1 g (2.7mmol)의 메틸 2-아미노-5-[1-브로모(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐)]벤조에이트에, 불활성 분위기 하에 상온에서 0.55 g (0.0019 mol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 반응 매질을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상온에서 0.44 ml (5.3 mmol)의 n-프로필아민 및 1.12 ml (8mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 2시간 30분이 지난 후, 반응 매질을 물로 가수분해하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄에서 분쇄시키고, 여과한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다.
MH+: 459, 461
융점: 236℃
6-[(1- 브로모이미다조(1,5-a)피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3- 프로필퀴나졸린 -[0270] 2,4(1 H ,3 H )-디온
20 ml의 메탄올에 용해된 1.2 g (2.6 mmol)의 메틸 5-[(1-브로모이미다조(1,5-a)피리딘-3-일)카보닐]-2-[(프로필카바모일)아미노벤조에이트에 상온에서 3.14 ml (3.1 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 3시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 1N 염산 수용액으로 가수분해하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 1.09 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 427, 429
융점: 322℃
6-[(1- 아미노이미다조(1,5-a)피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3- 프로필퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )-디온
20 ml의 DMSO에 용해된 0.955 g (2mmol)의 6-[(1-브로모이미다조(1,5-a)피리딘-3-일)카보닐]-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에, 아르곤 분위기 하에 상온에서 1.45 g (4.7 mmol)의 탄산세슘, 1.13 ml (6.7 mmol)의 벤조페논이민, 0.278 g(0.45 mmol)의 binap 및 0.204 g (0.22 mmol)의 디벤질리덴아세톤 디팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다.
수득된 잔류물을 40 ml의 THF에 용해시켰다. 4.5 ml (9 mmol)의 2N 염산 수용액을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 이어 메탄올로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.558 g의 적색 고형물을 수득하였다.
MH+: 364
N-{3-[(2,4- 디옥소 -3-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [ 1,5-a]피리딘 -1-일} 메탄술폰아미드
5 ml의 피리딘에 용해된 0.25 g (0.4 mmol)의 6-[(1-아미노이미다조(1,5-a)피리딘-3-일)카보닐]-3-프로필퀴나졸린-2,4(1 H ,3H)-디온에, 불활성 분위기 하에 0℃에서 0.1 ml (1.2 mmol)의 메실 클로라이드를 첨가하였다. 메탄올을 첨가한 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 1N 염산수용액에 이어 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고온 조건 하에서 메탄올로 재결정화하고, DMF로 용리시키면서, 실리카겔 프릿 상에서 정제하였다. 0.057 g의 오렌지색 고형물을 수득하였다.
융점: 334℃
MH+: 442
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 0.88 (t, J= 7.37 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.92 (d, J= 9Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 9.15 (d, J= 2.18 Hz, 1H), 9.71 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)
실시예 9 : 2-모르폴린-4-일-에틸 3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (화합물 번호 82)
8 ml의 DMF에 용해된 0.3 g (0.55 mmol)의 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산에, 불활성 분위기 하에 0.022 g (0.61 mmol)의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 및 0.189 g (1.37 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 상온에서 18시간에 이어, 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 황색 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 수득된 황색 고형물 0.334 g이 용해된 5 ml의 메탄올에 0.61 ml의 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가한 후, 반응 매질을 여과하였다. 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.298 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 215℃
MH+: 662
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 3.21-3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90-4 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.67 (d, J= 9.28 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.69 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.69 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (d, J= 9.01 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 1.85 Hz, 1H), 9.83 (d, J= 7.16 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H)
실시예 10 : N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -2,4-디옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드 (화합물 번호 116)
5 ml의 DMF에 용해된 0.15 g (0.27 mmol)의 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산에, 0.06 ml (0.55 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민, 0.134 g (0.41 mmol)의 TOTU 및 0.14 ml (0.82 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 황색 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 황색 고형물 0.095 g에, 디에틸 에테르 중의 0.23 ml의 1N 염산 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.1 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 247℃
MH+: 619
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (m, 6H), 2.84 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.64-6.70 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.7.11-7.17 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.51 Hz, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.87 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.92 (t, J= 5.12 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 2 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.84 (d, J= 7.1 Hz, 1H)
실시예 11 : 3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산의 나트륨 염 (화합물 번호 72)
프로필 3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일) 벤조에이트
30 ml의 DMF에 용해된 0.75 g (1.4 mmol)의 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산에 불활성 분위기 하에 1.371 g (4.21 mmol)의 탄산세슘 및 0.715 g (4.21 mmol)의 요오드화프로필을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 상온에서 3시간 동안 반응 매질을 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 100 ml의 물로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (75/1) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.55 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 619
3-(3-{[3-(4- 플루오로벤질 )-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴 나졸린-6-일] 카보닐 } 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일)벤조산의 나트륨 염
50 ml의 THF에 용해된 0.55 g (0.889 mmol)[0301] 의 프로필 3-(3-{[3-(4-플루오로벤질)-1-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일]카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조에이트에 8.9 ml (8.9 mmol)의 1N 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 6시간 동안 환류시킨 후, 5℃에서 17 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 끝으로 100 ml의 물로 희석하였다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다.
이렇게 수득된 황색 고형물 0.24 g (0.416 mmol)이 용해된 20 ml의 메탄올에 0.408 ml (0.408 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 0.24 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 577
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H, 1.71 (tq, J1/J2= 7.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.17 (ps t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.44-7.49 (3 m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (ps d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (2 m, 2H), 8.28 (ps d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.99-9.02 (m, 1H), 9.23 (m, 1H), 9.90 (ps d, J = 7.5 Hz, 1H)
실시예 12 : 3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -6-[(1-피리딘-3- 일이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ] 퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온 (화합물 번호 112)
메틸 5-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-2-{[(4-플루오로벤질)카바모일]아미노}벤조에이트
160 ml의 디옥산에 용해된 5.57 g(14.9 mmol)의 메틸 2-아미노-5-[1-브로모(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]벤조에이트에, 불활성 분위기 하에, 40 ml의 디옥산 내 희석된 3 g (10.4 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 환류시켰다. 상온에서 3.7 g (0.030 mol)의 4-플루오로벤질아민 및 6.22 ml(0.045 mol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 반응 매질을 교반한 후, 물로 가수분해하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 에탄올로 세정한 다음, 감압 하에 밤새 건조시켰다.
12 g의 황색 고형물을 수득하였다 (수율=95.5%).
MH+: 525, 527
융점: 203℃
6-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3-(4- 플루오로벤질 ) 퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
100 ml의 메탄올에 용해된 7.8 g (0.0149 mol)의 메틸 5-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-2-{[(4-플루오로벤질)카바모일]아미노}벤조에이트에 22.33 ml (22.33 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 2.5시간 동안 환류시켰다. 물로 가수분해시킨 후, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다.
수득된 고형물을 0.1N 염산 수용액에 용해시키고, 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 5.4 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 325℃
MH+: 494, 496
6-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
50 ml의 무수 DMF에 용해된 2.6 g (5.17 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-3-(4-플루오로벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에, 불활성 분위기 하에 상온에서 1.87 g (5.7 mmol)의 탄산세슘 및 0.39 ml (6.2 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 물로 세정한 후, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 2.54 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 280℃
MH+: 507, 509
3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -6-[(1-피리딘-3- 일이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일)카보닐] 퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
3 ml의 DMF에 용해된 0.15 g(0.27 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에, 불활성 아르곤 분위기 하에 0.04 g (0.32 mmol)의 3-피리딜보론산, 0.29 ml의 물에 용해된 0.2 g (0.81 mmol)의 인산칼륨 이수화물, 및 6.2 mg (0.01 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 20분 동안 150℃에서 극초단파로 가열하였다. 활석을 통해 여과한 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.12 g의 황색 고형물을 수득하였다.
융점: 207℃
MH+: 506
3-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -6-[(1-피리딘-3- 일이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일)카보닐] 퀴나졸린 -2,4(1 H ,3 H )- 디온 하이드로클로라이드
3 ml의 메탄올에 용해된 0.12 g (0.23 mmol)의 3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-[(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에, 디에틸 에테르 내 0.35 ml (0.35 mmol)의 1N 염산 용액을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 여과하였다. 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.12 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 506
융점: 267℃
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 3.60 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.14 (t, J= 8.34 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.60 (t, J= 7.05 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.05 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 8.66-8.75 (m, 2H), 8.83 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 9.30(m, 2H), 9.81 (d, J= 7.05 Hz, 1H)
실시예 13 : 3-{3-[(2- 메틸 -4-옥소-3-프로필-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일}벤조산 (화합물 번호 53)
2-아미노-5-(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3- 일카보닐 )벤조산
300 ml의 메탄올과 125 ml의 물에 용해된 3.74 g(10 mmol)의 메틸 2-아미노-5-[1-브로모(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]벤조에이트에 상온에서 60 ml (60 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 6시간 동안 환류시킨 후, 140 ml의 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 감압 하에 메탄올을 농축시킨 후, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 3.53 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 360, 362
2-( 아세틸아미노 )-5-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]벤조산
30 ml의 아세트산 무수물에 용해된 0.92 g (2.56 mmol)의 2-아미노-5-(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)벤조산을 5.5시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 여과한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 1.1 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 402, 404
6-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-2- 메틸 -3- 프로필퀴나졸린 -4(3H)-온
15 ml의 빙초산에 용해된 0.9 g (2.2 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-2-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온에, 불활성 분위기 하에 0℃에서 1.32 g (22.4 mmol)의 n-프로필아민을 첨가하였다. 반응 매질을 45분 동안 160℃에서 극초단파로 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액에 용해시켰다. 수득된 침전물을 여과한 후, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.67 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 425, 427
메틸 3-{3-[(2- 메틸 -4-옥소-3-프로필-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ]이미다조[ 1,5-a]피리딘 -1-일} 벤조에이트
15 ml의 NMP에 용해된 0.69 g (1.62 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-2-메틸-3-프로필퀴나졸린-4(3H)-온에, 0.35 g (1.95 mmol)의 3-메톡시카보닐페닐보론산, 3 ml의 물에 용해된 0.689 g (3.24 mmol)의 탄산칼륨, 및 0.037 g (0.032 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 15분 동안 150℃에서 극초단파로 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 100 ml의 물을 첨가하고, 침전물을 여과한 다음, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (50/1) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
MH+: 481
3-{3-[(2- 메틸 -4-옥소-3-프로필-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [ 1,5-a]피리딘 -1-일}벤조산
30 ml의 THF에 용해된 0.735 g (1.53 mmol)의 메틸 3-{3-[(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조에이트에 7.65 ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 2.5시간 동안 환류시켰다. 10 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 ml의 물에 용해시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.52g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 467
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.69-1.76 (m, 2 H), 2.71 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2 H), 8.01-8.05 (m, 1 H), 8.28-8.39 (2 m, 2 H), 8.55-8.58 (m, 1 H), 8.79-8.82 (m, 1 H), 9.30-9.34 (m, 1 H), 9.88-9.22 (m, 1 H), 13.23 (br s, 1H)
실시예 14 : 3-{3-[(2- 메틸 -4-옥소-3-프로필-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일) 카보닐 ] 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일} 벤즈아미드 (화합물 번호 55)
30 ml의 DMF에 용해된 0.233 g (0.5 mol)의 3-{3-[(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산에, 불활성 분위기 하에 상온에서 0.107 g (2 mmol)의 염화암모늄, 0.328 g (1 mmol)의 TOTU 및 0.517 g (4mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 50 ml의 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과한 후, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 0.230 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 466
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.74 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2 H), 7.67-7.71 (m, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H), 7.96-8.00 (m, 1 H), 8.19-8.23 (m, 2 H), 8.42-8.48 (m, 2H), 8.82 -8.85 (m, 1H), 9.39-9.41 (m, 1 H), 9.90-9.95 (m, 1 H)
실시예 15 : 6-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -3- 일카보닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 번호 3)
7 ml의 에탄올에 용해된 0.2 g (0.72 mmol)의 2-아미노-5-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일카보닐)벤조산(WO 06/097625에 기재됨)에 0.36 g (3.6 mmol)의 포름아미딘 아세테이트를 첨가하였다 반응 매질을 25분 동안 150℃에서 극초단파로 가열하였다. 반응 매질을 1N 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시켰다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 불균질 유기상을 여과하였다. 수득된 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (90/10) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 54 mg의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 291
융점: 289℃
1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): 7.29-7.47 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.52-9.53 (m, 1H), 12.5 (s, 1H)
실시예 16 : 3-[3-({3-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸]-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4-테 트라하이드로 퀴나졸린-6-일} 카보닐 ) 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일]벤조산의 나트륨 염 (화합물 번호 221)
메틸 5-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-2-({[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸] 카바모일 }아미노) 벤조에이트
220 ml의 디옥산에 용해된 4.99 g (13.33 mmol)의 메틸 2-아미노-5-({1-[3-(메톡시카보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카보닐)벤조에이트에, 불활성 분위기 하에 상온에서 4.75 g (16 mmol)의 트리포스겐을 첨가하였다. 5시간 동안 환류시킨 후, 상온에서 6.21 g (40 mmol)의 2-(4-플루오로페녹시)-1-에틸아민 및 4.05 g(40 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에서 분쇄시켰다. 여과한 후, 고형물을 메탄올로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 6.67 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 555
6-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸] 퀴나졸린 -2,4(1H,3H)- 디온
600 ml의 메탄올에 용해된 6.67 g (12 mmol)의 메틸 5-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-2-({[2-(4-플루오로페녹시)에틸]카바모일}아미노)벤조에이트에 60.1 ml (60.1 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 120 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 다음, 2000 ml의 물로 희석하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 5.83 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 523.2, 525.2
6-[(1- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 -3-일) 카보닐 ]-3-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸]-1- 프로필퀴나졸린 -2,4(1H,3H)- 디온
300 ml의 DMF에 용해된 5.6 g (11.08 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에 불활성 분위기 하에서 7.22 g (22.16 mmol)의 탄산세슘 및 5.65 g (33.24 mmol)의 요오드화프로필을 첨가하였다. 반응 매질을 질소 분위기 하에서 12시간 동안 교반한다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 700 ml의 물로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 5.74 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 565, 567
메틸 3-[3-({3-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸]-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일} 카보닐 ) 이미다조 [1,5-a]피리딘-1-일] 벤조에이트
180 ml의 NMP에 용해된 5.7 g (10.08 mmol)의 6-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카보닐]-3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온에, 2.178 g (12.1 mmol)의 3-메톡시카보닐페닐보론산, 30 ml의 물에 용해된 4.279 g (20.16 mmol)의 탄산칼륨, 및 582.4 g (0.504 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 15분 동안 120℃에서 극초단파로 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고형물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1) 혼합물로 용리시키면서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4.32 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 621.3
3-[3-({3-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸]-1-프로필-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라 하이드로퀴나졸린-6-일} 카보닐 )이미- 다조 [1,5-a]피리딘-1-일]벤조산의 나트륨 염
500 ml의 THF에 용해된 4.32 g (6.96 mmol)[0389] 의 메틸 3-[3-({3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일}카보닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤조에이트에 69.6 ml (69.6 mmol)의 1N 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시킨 후, 상온에서 150 ml의 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 다음, 끝으로 700 ml의 물로 희석하였다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다.
이렇게 수득된 황색 고형물 4.11 g (6 mmol)이 용해된 100 ml의 메탄올에 5.88 ml (5.88 mmol)의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 여과한 후, 수득된 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 3.46 g의 황색 고형물을 수득하였다.
MH+: 607.3
융점: 190-205℃ (분해)
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 0.98 (t, J= 7.7Hz, 3H), 1.71 (tq, J1=J2= 7.7Hz, 2H), 4.17 (t, J= 7.7Hz, 2H), 4.24 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 6.97-7.00 (2m, 2H), 7.10-7.16 (2m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47- 7.52 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.94-7.98 (2m, 2H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 9.26-9.28 (m, 1H), 9.89-9.93 (m, 1H)
아래의 표는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타낸다. 이 표에서:
- Me 및 Et는 각각 메틸기 및 에틸기를 나타내고;
- 물결 모양 선은 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타내고;
- "Mp"는 섭씨(℃) 온도로 표시되는 화합물의 융점을 나타내고;
- "M+H+"는 LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광분석법)로 구한 화합물의 질량을 나타낸다.
Figure 112014072265315-pct00015
Figure 112014072265315-pct00016
Figure 112014072265315-pct00017
Figure 112014072265315-pct00018
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Figure 112014072265315-pct00020
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Figure 112014072265315-pct00042
Figure 112014072265315-pct00043
Figure 112014072265315-pct00044
본 발명에 따른 화합물들에 약리학적 시험을 수행하여, 방광암 치료에 대한 이들 화합물의 활성을 측정하였다.
실시예 17: FGF 수용체 3의 Ser249Cys 돌연변이를 갖는 TCC97 -7 유형의 방광암 종양 세포의 혈청-유도 증식을 억제하기 위한 FGF -R 길항제의 능력 평가 및 이들 길항제의 약한 세포독성 효과 입증
이를 위해, 오전에 완전 배지(Ham-/12, 1% FCS, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산, 피루브산나트륨, 1% 인슐린/트랜스페린/셀레늄, 하이드로코티존) 50 μl에 2000개 세포를 씨딩(접종)하였다. 저녁에는, 완전 배양배지 내에서 희석시킨 후 각종 화합물의 50 μl를 0.02, 0.2, 2 또는 20 μM로 첨가하여, 최종 농도 0.01, 0.1, 1 또는 10 μM를 얻었다. 3일 후, 세포 개수에 상응하는, 각 웰의 바닥에서의 핵들의 개수를 측정함으로써 세포 증식을 검사하였다. Hoechst 33342 (Invitrogen, ref H3570)로 표지하는 방식으로 핵들을 검출하였다. PBS 내 1/5000 배로 희석시킨 Hoechst 33342 100 μl을 상온에서 각 웰에 30분 동안 비고정된 세포 상에 첨가하였다. Acapella (PerkinElmer) 이미징 소프트웨어를 사용하는 Operetta (PerkinElmer)로 x2 배율, 350 nm에서 형광법으로 핵을 검출하고, Columbus (PerkinElmer) 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 세포 증식 억제율은, FGF-R 길항제의 부재 하에 TCC97-7 세포들이 배양된 웰에 존재하는 핵의 개수에 대해 억제율이 0%라는 고려 하에 산출하였다. 억제율 100%는 세포들을 더 이상 함유하지 않는 웰에 해당할 수 있다. 본 발명의 화합물은 10 μM 이하의 용량에서 억제율이 20% 이상이 되는 것으로 관측되는 순간부터 활성으로 간주한다.
이들의 항증식 능력과 병행으로, 침투되는 막의 세포들의 개수를 셈으로써 FGF-R 길항제의 잠재적 세포독성 효과를 측정하였다. 원형질 막에 소공들이 생겼다는 것은 Hoechst 33342가 더 쉽게 세포 내부로 침투할 수 있게 하는 세포 사망 상태에 해당한다. 이는 핵 내에서 검출되는 형광양이 매우 크게 증가하는 것으로 반영된다. 세포 사망 상태로 있는 세포들의 비율은 전체 핵의 개수에 대한 고-형광성 핵의 개수의 비에 100을 곱함으로써 산출된다. 이러한 관측들은 세포 증식에 대한 핵들을 세는 것과 같은 방식으로 수행되었다.
따라서, 화합물 29, 49, 55, 71, 79, 108, 112, 116, 140, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226 및 232는 0.1, 1 또는 10 μM의 용량에서 20%가 넘게 TCC97-7 세포의 증식을 억제할 수 있었다. 이와 같은 억제율은, 최대 용량 10 μM에서 침투성 세포의 개수가 25%를 초과하지 않으므로, 강한 세포독성으로 인한 결과가 아니다 (표 2 참조).
TCC97-7 세포주의 혈청의 존재 하에 화합물들의 증식 억제 능력에 관한 평가 및
상기 화합물들의 약한 세포독성 효과 관측

증식 억제율 (%) 세포 독성(침투 세포 %)
0.01 μM 0.1 μM 1 μM 10 μM 0.01 μM 0.1 μM 1 μM 10 μM
화합물 29 6 9 45 71 3 3 8 17
화합물 49 9 55 81 5 5 6 12
화합물 55 3 -2 29 47 5 5 6 6
화합물 71 0 1 14 85 4 4 5 1
화합물 79 5 0 17 71 1 1 2 10
화합물 108 -4 -5 6 22 4 5 4 4
화합물 112 8 18 61 84 4 4 16 11
화합물 116 -1 -3 22 83 2 2 2 3
화합물 140 0 -1 -7 16 1 1 1 2
화합물 148 12 6 15 81 4 4 4 11
화합물 207 2 7 45 82 5 4 5 23
화합물 220 4 3 13 49 6 5 5 11
화합물 291 1 5 40 81 2 2 2 4
화합물 221 5 27 80 85 4 5 6 7
화합물 224 3 0 27 82 3 3 4 9
화합물 226 3 8 28 73 5 6 10 25
화합물 232 -6 1 20 79 3 3 4 23
실시예 18: FGF 수용체 3의 Ser249Cys 돌연변이를 갖는 TCC97 -7 방광암 세포의 ATP 양을 감소시키기 위한 FGF -R 길항제의 능력 평가 및 이들 길항제의 약한 세포독성 효과 입증
이를 위해, 완전 배지(Ham-/12, 1% FCS, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산, 피루브산나트륨, 1% 인슐린/트랜스페린/셀레늄, 하이드로코티존) 50 μl에 3000개 세포를 씨딩하였다. 16시간이 지나면, 완전 배양배지 내에서 희석시킨 후 각종 화합물의 50 μl를 0.2, 2, 20 또는 60 μM로 첨가하여, 최종 농도 0.1, 1, 10 또는 30 μM를 얻었다. 3일 후, 공급업체의 권고에 따라 Cell Titer-Glo® 발광 세포 생존능 검정 키트(Promega, France)를 사용하여 세포의 ATP 함량을 측정하였다. 세포내 ATP 양의 억제율이 길항제의 부재 하에 배양된 세포의 ATP 양의 억제율이 0%라는 고려 하에 산출하였다. 저해도 100%는 ATP 함량이 제로인 웰에 해당할 수 있다. 본 발명의 화합물은 30 μM 이하의 용량에서 억제율 20% 이상이 되는 것으로 관측되는 순간부터 활성으로 간주한다.
따라서, 화합물 29, 49, 55, 71, 79, 112, 116, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226, 232 및 240은 1, 10 또는 30 μM의 용량에서 20%가 넘게 TCC97-7 세포에서의 세포내 ATP 양을 억제시킬 수 있었다 (표 3 참조).
혈청의 존재 하에 배양한 후 각종 화합물들과 접촉시킨 TCC97-7 세포에서의
세포내 ATP 양의 억제율 측정

세포내 ATP의 양 억제율 (%)
0.1 μM 1 μM 10 μM 30 μM
DMSO 7
화합물 29 -4 8 24
화합물 49 -2 14 67
화합물 55 11 17 57
화합물 71 -4 -1 94
화합물 79 -6 7 72
화합물 112 -3 51 88
화합물 116 6 9 95
화합물 148 1 8 66
화합물 207 10 23 62
화합물 220 6 10 16 60
화합물 291 8 27 71
화합물 221 -2 7 73
화합물 224 -1 20 83
화합물 226 -1 5 41
화합물 232 7 8 45
화합물 240 -2 7 4 53
실시예 19: 혈청이 첨가된 배지에서 배양된, FGF 수용체 3의 Ser249Cys 돌연변이를 갖는 TCC97 -7 방광암 세포들의 증식을 조절하며 Erk 가 관여된 신호전달 경로의 인산화를 감소시키기 위한 FGF -R 길항제의 능력 평가
이를 위해, 완전 배지 (Ham-/12, 1% FCS, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산, 피루브산나트륨, 1% 인슐린/트랜스페린/셀레늄, 하이드로코티존) 1.9 ml에 3 x 105개 세포를 6-웰 플레이트에 씨딩하였다. 48시간이 지나면, 혈청-비함유 배양배지 내에서 희석시킨 후 각종 화합물의 100 μl를 200 μM로 첨가하여, 최종 농도 10 μM을 얻었다. 4시간이 지나면, 배지를 제거한 후, 세포를 차가운 PBS로 세정하고, 프로테아제와 인산염 억제제 (Pierce, 78440)의 혼합물이 함유된 80 μl의 RIPA 버퍼 (Sigma, RO278)를 4℃에서 30분 동안 각 웰에 첨가하였다. 그런 후에는 단백질 용해물을 수거한 후 13,000 rpm으로, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서 상청액을 아크릴아미드 겔 전기영동법으로 분리하였다 (4-20%). 나이트로셀룰로오스 막 상으로 이동시킨 후, 이들 막을 상온에서 1시간 동안 TBS, 0.05% Tween, 5% 탈지유에서 포화시킨 다음, TBS, 0.05% Tween, 0.1% BSA 내에서 1/1000 배로 희석시킨 항-포스포-Erk (Cell Signaling Technology, 4377) 또는 항-GAPDH (Cell Signaling Technology, 5174) 일차 항체의 존재 하에 밤새 4℃에서 배양시켰다. 다음 날, 막을 TBS, 0.05% Tween으로 3회 세척한 후, TBS, 0.05% Tween, 0.1% BSA 내에서 1/1000 배로 희석된 HRP (Cell Signaling Technology, 7074)에 결합된 이차 항체로 3시간 동안 배양시켰다. SuperSignal West Dura 화학발광 기질 시약 (Pierce)을 사용하여 가시화시킨 다음, ErK의 인산화 또는 GADPH에 상응하는 띠들을 ChemiGenius (Syngene) 분석기를 이용하여 정량화하였다. 이에 따른 결과는 DMSO 대조 조건 하에 검출된 ErK 인산화의 억제율로 표현하였다. 본 발명의 화합물은 10 μM 이하의 용량에서 억제율 20% 이상이 되는 것으로 관측되는 순간부터 활성으로 간주한다.
따라서, 화합물 49, 207, 221, 224 및 290은 10 μM의 용량에서 20%가 넘게 TCC97-7 세포에서의 ErK 인산화를 억제시킬 수 있었다 (표 4 참조).
혈청의 존재 하에 배양한 후 각종 화합물들과 접촉시킨 TCC97-7 세포에서의 Erk 인산화의 억제율 측정

Erk 인산화의 억제율 (%)
10 μM
DMSO 0
화합물 207 39
화합물 290 53
화합물 49 24
화합물 224 44
화합물 221 93
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 방광암 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약학적 조성물은 방광암 치료를 위해 사용되는 유효 용량의 화학식 (I)에 따른 화합물 1종 이상, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 상기 부형제는 원하는 제약적 형태 및 투여 방식에 근거하여, 당업자에게 공지된 일반 부형제 중에서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비내, 경피, 또는 직장 투여를 위한 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물을 위에 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 약학적 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에 투여할 수 있다.
적합한 단위 투여 형태로는 경구 투여용 형태, 이를테면, 정제, 연질 또는 경질 젤 캡슐, 가루, 과립 및 경구액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 또는 비내 투여용 형태, 흡입에 의한 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 직장 투여용 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용인 경우, 화학식 (I)에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
본 발명의 용도에 따른 약학적 조성물은 바람직하게 경구적으로 투여된다.
예로서, 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 아래와 같은 성분들을 함유할 수 있다:
FGF 수용체 억제제 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
본 발명은 또한 방광암 치료용 약제로서, 위에 정의된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 용도에 따른 화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 또는 항-혈관신생 활성을 가진 1종 이상의 화합물(들)과 조합으로, 또는 1종 이상의 세포독성 화합물(들) (화학요법)과 함께 조합으로, 또는 방사선 요법과 함께 병용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한 1종 이상의 항암 활성 성분(들)과의 조합 및/또는 방사선 요법과 병용되는, 위에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
경구 투여시 본 발명에 따른 조성물은 권고 용량인 0.01 내지 700 mg으로 함유된다. 특정 경우에는 이보다 많거나 적은 투여량이 적절할 수 있으며; 이들 투여량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통례에 따라, 각 환자에 적절한 투여량은 투여 방식, 환자의 연령, 체중 및 반응, 그리고 질환의 진행 정도에 따라서 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방광암 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방광암을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112019084039165-pct00045

    (화학식에서,
    - R1은
    ㆍ 수소, 또는
    ㆍ 페닐 기 또는, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴 기 (상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 산소 원자, -COOR5, -CONR5R6, -CONR5-Alk-NR5R6, -NR5R6, 및 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 및 테트라졸릴 기 중에서 선택된 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기 중에서 선택된 1개의 기로 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
    - R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 하기 화학식 (A) 또는 (B) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고;
    Figure 112019084039165-pct00051

    (화학식에서, 물결 모양 선은 R2 및 R3이 부착된 페닐 핵을 나타내며,
    ㆍ Ra는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, -Alk-페닐, -Alk-O-페닐, 또는 -Alk-헤테로아릴 기 (페닐 또는 헤테로아릴 기는 1개의 불소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 상기 "Alk-헤테로아릴 기"의 "헤테로아릴"은 티에닐, 피리디닐, 피리디노닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 선택되고,
    ㆍ Ra'는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5 기를 나타내며,
    ㆍ Rb는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    ㆍ Rb'는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    - 이미다조피리딘 핵의 6, 7 또는 8번 위치에 있는 R4는 수소 원자를 나타내고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    - Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타냄)
    단, 화학식 (I)의 화합물은
    3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산,
    1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 디메틸아미드가 아니라는 조건이 따름).
  2. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방광암을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112019084039165-pct00047

    (화학식에서,
    - R1은
    ㆍ 수소, 또는
    ㆍ 페닐 기(상기 페닐 기는 산소 원자, -COOR5, -CONR5R6, -CONR5-Alk-NR5R6, -NR5R6, 및 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 및 테트라졸릴 기 중에서 선택된 5-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기 중에서 선택된 1개의 기로 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고,
    - R2 및 R3은 자신들이 부착된 페닐 핵의 탄소 원자들과 함께 하기 화학식 (A) 또는 (B) 중 하나에 상응하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고;
    Figure 112019084039165-pct00052

    (화학식에서, 물결 모양 선은 R2 및 R3이 부착된 페닐 핵을 나타내며,
    ㆍ Ra는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬, -Alk-페닐, -Alk-O-페닐, 또는 -Alk-헤테로아릴 기 (페닐 또는 헤테로아릴 기는 1개의 불소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 상기 "Alk-헤테로아릴 기"의 "헤테로아릴"은 티에닐, 피리디닐, 피리디노닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 선택되고,
    ㆍ Ra'는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬 기, 또는 -Alk-OR5를 나타내고,
    ㆍ Rb는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    ㆍ Rb'는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    - 이미다조피리딘 핵의 6, 7 또는 8번 위치에 있는 R4는 수소 원자를 나타내고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R6은 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타내고,
    - Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬을 나타냄).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-[3-(2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐)이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일]벤즈아미드
    3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일-벤조산
    3-[3-(2-메틸-4-옥소-3-프로필-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카보닐)이미다조[1,5-a] 피리딘-1-일]벤즈아미드
    3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메톡시메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
    3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산 에틸 에스테르
    3-{3-[3-(3-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤즈아미드
    3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    N-(2-디메틸아미노에틸)-3-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤즈아미드
    3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-6-{1-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐] 이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐}-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    3-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
    3-{3-[3-(4-메틸펜틸)-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
    1-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-6-(1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    3-(3-{3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
    3-(3-{3-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)벤조산
    3-{3-[3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카보닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-일}벤조산
    3-(4-플루오로벤질)-6-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐)-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    6-[1-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐]-3-(4-플루오로벤질)-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    3-(4-플루오로벤질)-6-[1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐]-1-프로필-1H-퀴나졸린-2,4-디온
    성분들 중에서 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방광암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 나트륨 염 또는 하이드로클로라이드 염의 형태로 존재하는 것인, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
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