ES2560619T3

ES2560619T3 - Uso terapéutico de derivados de imidazopiridina

Info

Publication number: ES2560619T3
Application number: ES13702101.0T
Authority: ES
Inventors: Chantal Alcouffe; Corentin Herbert
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2012-01-04
Filing date: 2013-01-03
Publication date: 2016-02-22
Anticipated expiration: 2033-01-03
Also published as: CA2860413C; BR112014016632A8; CA2860413A1; SG11201403793UA; ZA201404928B; KR102046196B1; CN104144687B; PH12014501537A1; EP2800566B1; MX2014008244A; AU2013207082B2; CN104144687A; EA027058B1; KR20140107667A; IL233493A0; EA201491307A1; UY34564A; IL233493A; FR2985185A1; TW201333008A

Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - R1 representa - un átomo de hidrógeno o de halógeno, - un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -COOR5, - un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con -COOR5, - un grupo -COOR5 o -CONR5R6, - un grupo -NR5COR6 o -NR5-SO2R6, o - un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno o de oxígeno, grupos alquilo, grupos cicloalquilo, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CONR5-Alk-fenilo, -CONR5- SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6,-NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, - CO(OAlk)nOH, -COO-Alk-NR5R6, -COO-Alk-NR7R8 y grupos heteroarilo de 5 miembros, estando dichos grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de átomos de halógeno y grupos alquilo, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-OR6, -CO20 NR5-SO2R6, -NR5R6 y -Alk-NR5R6, o con un grupo hidroxilo o con un átomo de oxígeno, - n es un número entero que oscila de 1 a 3, - R2 y R3 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo de fenilo al que están unidos, un heterociclo nitrogenado de 6 miembros que corresponde a una de las fórmulas (A), (B) y (C) a continuación:**Fórmula** en las que las líneas onduladas representan el núcleo de fenilo al que están unidos R2 y R3, y: - Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-COOR5, - Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk-NR5R6, -AlkCONR5-OR6, -Alk-NR7R8, -Alk-cicloalquilo, - Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -OR5, -OAlkCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6, -Alk-arilo, -Alk'-arilo, -Alk-O-arilo, - Alk-O-heteroarilo, -Alk-heteroarilo o heteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo, cicloalquilo, -CF3, -OCF3, -O-R5, -S-R5, o - O-Alk-NR7R8, - Ra' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo cíclico o parcialmente cíclico, lineal o ramificado, o un grupo -Alk-OR5, -Alk-NR5R6 o -Alk-NR7R8, estando Ra' opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, - Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o -Alk-COOR5, - Rb' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo o -Alk-COOR5, - Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5- Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-OR5, -CONR5SO2R5, -Alk-arilo o -Alk-heteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo, cicloalquilo, -CF3, -OCF3, -O-alquilo o -S-alquilo, - Rc' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, - Rc" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo,-Alk-NR5R6, - Alk-NR7R8, -Alk-OR5 o -Alk-SR5, - R4, situado en la posición 6, 7 o 8 del núlceo de imidazopiridina, representa: - un átomo de hidrógeno, - un grupo -COOR5, - un grupo -CO-NR5-Alk-NR5R6, - un grupo -CO-NR5-Alk-NR7R8, o - un grupo -CO-NR5-Alk-OR6, - R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno, grupos haloalquilo o grupos alquilo, grupos cicloalquilo, o un grupo Ms (mesilo), - R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo o fenilo, o también R7 y R8 forman juntos un anillo de 3 a 8 miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroátomo, - Alk representa una cadena alquilénica lineal o ramificada, y - Alk' representa una cadena alquilénica, cíclica o parcialmente cíclica, lineal o ramificada, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de: ácido 3-{3-[1-(2-dimetilaminoetil)-3-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico, dimetilamida del ácido 1,2-dimetil-4-oxo-6-(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1,4-dihidroquinolin-3- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de vejiga.

Description

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o un grupo heteroarilo que está opcionalmente condensado y/u opcionalmente sustituido con uno o dos grupos escogidos de grupos alquilo; OR5, -COOR5, -NR5R6 y grupos cicloalquilo, un átomo de oxígeno, en los que R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo que comprenden 1 o 2 átomos de carbono,

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea diferente de:

ácido 3-{3-[1-(2-dimetilaminoetil)-3-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico,

dimetilamida del ácido 1,2-dimetil-4-oxo-6-(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1,4-dihidroquinolin3-carboxílico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de vejiga.

Un cuarto subgrupo que es un objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I) en el que R2 y R3 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo de fenilo al que están unidos, un heterociclo nitrogenado de 6 miembros que corresponde a una de las fórmulas (A) y (B) definidas antes, preferiblemente que corresponde a la fórmula (A),

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de:

Un quinto subgrupo que es un objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I) en el que la fórmula (A) o (B) es ventajosamente tal que:

: o Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -AlkCONR5R6, haloalquilo, -CH2-COOR5, -Alk-heteroarilo,-Alk-O-fenilo o -Alk-fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y/o OR5 y/o átomos de halógeno; Alk-cicloalquilo,

o Ra’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo cíclico o parcialmente cíclico, lineal o ramificado, o un grupo -CH2-OR5 o -Alk-NR5R6,

: o Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

: o Rb’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, fenilo o -CH2-COOR5, en el que los grupos alquilo comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, siendo R5 como se ha definido anteriormente,

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de:

Un sexto subgrupo que es un objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I), en el que R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -COOH, -CO-NH-Alk-NR7R8 o -CO-NH-Alk-OH, en el que Alk, R7 y R8 son como se definen anteriormente, o también un grupo alquilo no sustituido, que comprende preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de:

Un séptimo subgrupo que es un objeto de la invención es el compuesto de fórmula (I), en el que R4 está ventajosamente situado en la posición 6 o 7 del núcleo de imidazopiridina;

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3-(4-fluorobencil)-1-metil-6-(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1H-quinazolin-2,4-diona

N-(2-dimetilaminoetil)-3-{3-[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzamida

3-(4-fluorobencil)-1-metil-6-{1-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil}-1Hquinazolin-2,4-diona

ácido 3-(3-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbonil}imidazo[1,5a]piridin-1-il)benzoico

ácido 3-{3-[3-(4-metilpentil)-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}benzoico

1-metil-3-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-6-(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1H-quinazolin-2,4-diona

ácido 3-(3-{3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbonil}imidazo[1,5a]piridin-1-il)benzoico

ácido 3-(3-{3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbonil}imidazo[1,5a]piridin-1-il)benzoico

ácido 3-{3-[3-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-2,4-dioxo-1-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbonil]imidazo[1,5a]piridin-1-il}benzoico

3-(4-fluorobencil)-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1-metil-1H-quinazolin-2,4-diona

6-[1-(2-dimetilaminopirimidin-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil]-3-(4-fluorobencil)-1-propil-1H-quinazolin2,4-diona

3-(4-fluorobencil)-6-[1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonil]-1-propil-1H-quinazolin2,4-diona,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de cáncer de vejiga.

En lo siguiente, la expresión “grupo protector” pretende significar un grupo que hace posible, en primer lugar, proteger una función reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante una síntesis, y, en segundo lugar, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. En «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 4ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) se dan ejemplos de grupos protectores y también métodos de protección y de desprotección.

En lo siguiente, la expresión “grupo saliente” pretende significar un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula mediante ruptura de un enlace heterolítico, con la salida de un par de electrones. Este grupo se puede sustituir así fácilmente por otro grupo en una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxilo activado, tal como mesilo, tosilo, triflato, acetilo, para-nitrofenilo, etc. En «Advances in Organic Chemistry», J. March, 5ª Edición, Wiley Interscience, p. 310-316 se dan ejemplos de grupos salientes y también métodos para prepararlos.

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según los procedimientos aquí en lo sucesivo.

Los compuestos de fórmula (IV) se obtienen mediante métodos conocidos en la bibliografía, a partir de las 2aminometilpiridinas correspondientes adecuadamente sustituidas, según el siguiente esquema de reacción, descrito en J. Chem. Soc. (1955), 2834-2836.

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Cuando R4 representa -COOR5, los compuestos de fórmula (II) se obtienen según el esquema de reacción descrito en el documento WO06/097625.

El Esquema 1 presenta una ruta para obtener los compuestos de fórmula (I) en los que R2 y R3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de fórmula (A) como se define previamente, y en los que R1 y Ra’ representan átomos de hidrógeno.

Esquema 1 (Método 1):

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El compuesto (X) se somete a una reacción de saponificación a fin de obtener el compuesto (XIX). El compuesto

(XIX) se somete a una reacción de condensación en presencia de trifosgeno a fin de obtener el compuesto (XX). El compuesto (XX) se somete a una reacción de alquilación en presencia de un derivado halogenado Rc”X o de un

5 grupo protector a fin de obtener el compuesto (XXI). El compuesto (XXI) se somete a una reacción de condensación con un derivado malónico a fin de obtener el compuesto (XXII) en el que Rc’ y Rc son como se definen previamente. El compuesto (XXII) se somete, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base,

-a una reacción con derivados fenilborónicos o heteroarilborónicos o ésteres de fenilboronato o ésteres de heteroarilboronato según un acoplamiento de Suzuki,

10 -o, como alternativa, a una reacción de iminación con imina benzofenónica, seguida de hidrólisis ácida y una reacción de sulfonilación con cloruro de sulfonilo de fórmula R6SO2Cl,

-o, como alternativa, a una reacción de cianación con cianuro de cinc, seguida de hidrólisis ácida y esterificación o acoplamiento peptídico con una amina R5R6NH2,

a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXIII) en el que R1 es como se define previamente. El compuesto (XXIII)

15 se somete a una reacción de desprotección a fin de obtener los compuestos de fórmula I en los que Rc” es un átomo de hidrógeno.

Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos según el uso según la invención. Estos ejemplos no son limitantes, e ilustran meramente la fórmula (I) para el uso según la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a los datos en la tabla aquí en lo sucesivo, que muestra las estructuras

20 químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos.

En los esquemas anteriores, los compuestos de partida, los agentes reaccionantes y los intermedios, cuando no se describe su preparación, están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía, o también se pueden preparar según métodos que se describen allí o que son conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos intermedios que son de uso para preparar los compuestos de fórmula (I) pueden servir también como productos

25 finales de fórmula (I), como será manifiesto en los ejemplos dados aquí en lo sucesivo.

A título de ejemplo, los derivados de fórmula (I) escogidos a partir de los siguientes compuestos se pueden usar para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de vejiga:

6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona,

ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico,

30 ácido 3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,

ácido 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5a]piridin-1-il)benzoico,

3-{3[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzamida,

6-({1-[3-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)35 diona,

6-({1-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil)-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)

diona, N-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}metanosulfonamida,

5 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1

il)benzoato de 2-morfolin-4-iletilo, N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il)benzamida,

ácido 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-propil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,510 a]piridin-1-il)benzoico, 3-(4-fluorobencil)-1-metil-6-[(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, ácido 3-{3-[(2-metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico, 3-{3-[(2-metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzamida, 6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)quinazolin-4(3H)-ona, 15 ácido 3-[3-({3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-propil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il}carbonil)imidazo[1,5a]piridin-1-il]benzoico. Abreviaturas TOTU: Tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N’,N’-tetrametiluronio NMP: N-Metilpirrolidona 20 DME: Éter dimetílico de etilenglicol DMF: Dimetilformamida THF: Tetrahidrofurano Binap: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo Los análisis de RMN se llevaron a cabo en aparatos Bruker Avance 250 MHz, 300 MHz y 400 MHz. 25 -Los puntos de fusión se midieron en un aparato Buchi B-450.

-Los análisis de espectrometría de masas se llevaron a cabo en un aparato Waters Alliance 2695 (UV: PDA996, MS: LCZ), Alliance 2695 (UV: PDA 996, MS: ZQ (simple Quad) ZQ1), Alliance 2695 (UV: PDA 996, MS: ZQ (simple Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV: Acquity PDA, MS: SQD (simple Quad) SQW), Agilent MSD, Waters ZQ, Waters SQD.

30 Ejemplo 1: 6-(Imidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto nº 1) 2-Amino-5-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il-carbonil)benzoato de metilo Se añaden 13,4 ml (96 mmoles) de trietilamina y después, en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC, 13,7 g (48 mmoles)

de cloruro de 4-oxo-2-fenil-4H-3,1-benzoxazin-6-carbonilo (descrito en el documento WO 05/028476) a 3,5 g (30 mmoles) de imidazo[1,5-a]piridina [descrita en J. Chem. Soc.; (1955), 2834-2836] en 250 ml de 1,2-dicloroetano. 35 Tras 4,5 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El residuo obtenido se lava con

1,2-dicloroetano. Tras secar toda la noche a 40ºC a presión reducida, se obtienen 3 g de un sólido amarillo. El residuo obtenido se coloca en disolución en 100 ml de NMP. Una disolución de 8,4 g (0,15 moles) de KOH en 10 ml de agua se añade gota a gota, en una atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 6 horas y después se vierte, a temperatura ambiente, en una disolución acuosa 1N de ácido

40 clorhídrico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con agua y después se seca a 40ºC a presión reducida toda la noche. Tras la cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol/0,1% de trietilamina, se obtienen 5,5 g de un sólido amarillo.

Se añaden 7 g (0,022 moles) de carbonato de cesio, después, gota a gota, 1,34 ml (0,022 moles) de yoduro de metilo, en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, a 5,5 g (0,02 moles) del residuo obtenido en 100 ml 45 de DMF. Tras agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en agua. El

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obtenido se lava con 200 ml de agua y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 1,35 g de un sólido amarillo.

MH+: 563

Sal sódica del ácido 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5a]piridin-1-il)benzoico

Se añaden 24 ml (24 mmoles) de una disolución acuosa 1 N de hidróxido de litio a 1,3 g (2,4 mmoles) de 3-(3-{[3-(4fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il)benzoato de metilo en 120 ml de THF. El medio de reacción se calienta durante 5 horas a reflujo y después se acidifica a 5ºC con 45 ml de una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y, finalmente, se diluye con 200 ml de agua. Tras filtrar, el residuo obtenido se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se añaden 0,62 ml (0,62 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio a 0,35 g (0,64 mmoles) del sólido amarillo obtenido, en 20 ml de metanol. Tras filtrar, el residuo obtenido se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 0,38 g de un sólido amarillo.

MH+: 549

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 3,62 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,11-7,18 (ps t, J= 8,9 Hz, 2H), 7,35 -7,40 (ps t, 8,9 Hz, 1 H), 7,42 -7,48 (m, 3H), 7,54 -7,60 (ps t, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,70 -7,74 (ps d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,89 -7,95 (ps t, J= 8,9 Hz, 2H), 8,26 -8,30 (ps d, J= 8,9 Hz, 1 H), 8,44 -8,48 (m, 1 H), 8,96 -9,01 (ps d, J= 8,9 Hz, 1 H), 9,22 -9,24 (m, 1 H), 9,88 -9,91 (ps d, J= 7,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 5: 3-{3[(2,4-Dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}benzamida (compuesto nº 29)

Se añaden 10,7 mg (0,2 mmoles) de cloruro de amonio, 5,17 mg (0,4 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 49,2 mg (0,2 mmoles) de TOTU, a 0ºC en una atmósfera inerte, a 46,8 mg (0,1 mmoles) de ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico en 2 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y después se vierte en 30 ml de una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado obtenido se separa por filtración, se lava con agua, y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 0,042 g de un sólido amarillo.

MH+: 468

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): δ = 0,92 (t, 3H, J= 7,7 Hz), 1,66 (tc, 2H, J= 7,7 Hz, 7,3 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 7,34-7,42 (2 m, 2H), 7,52-7,61 (2m, 2H), 7,69 (t, 1 H, J= 7,6 Hz), 7,96 (m, 1H), 8,10 -8,23 (2 m, 2H), 8,41-8,46 (m, 2H), 8,80 (dd, 1 H, J= 8,9 Hz, 2,2 Hz), 9,27 (d, 1 H, 1,9 Hz), 9,88 (d, 1 H, J= 7,1 Hz), 11,83 (s, 1 H)

Ejemplo 6: 6-({1-[3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil-3-propilquinazolin2,4(1H,3H)-diona (compuesto nº 34)

N’-acetil-3-{3-[2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzohidrazida

Se añaden 29,6 mg (0,4 mmoles) de acetohidrazida, 98,4 mg (0,3 mmoles) de TOTU y 0,104 ml (0,6 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, en una atmósfera inerte, a 0ºC, a 93,7 mg (0,2 mmoles) de ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico en 6 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC, después durante 6 horas a 50ºC, y después se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 10 ml de metanol. El precipitado obtenido se separa por filtración, se lava con éter dietílico y con pentano, y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 45 mg de un sólido amarillo.

MH+: 525

6-({1-[3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona

Se calientan a 100ºC durante 15 minutos 35 mg (0,066 mmoles) de N’-acetil-3-{3-[2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzohidrazida en 1 ml de oxicloruro de fósforo. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se hidroliza con agua y con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con metanol. Se obtienen 0,025 g de un sólido amarillo.

MH+: 507

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,65 (ct, J= 7,5 Hz, 7,5 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3H), 3,93 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,33-7,43 (m, 2 H), 7,58 -7,64 (m, 1 H), 7,77-7,84 (m, 1 H), 8,04-8,06 (m, 1 H), 8,28-8,32 (m, 1 H), 8,39 8,43 (m, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,71 -8,74 (m, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,86-9,90 (s, 1 H), 11,85 (s a, 1H)

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Ejemplo 7: 6-({1-[3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil)-3-propilquinazolin2,4(1H,3H)-diona (compuesto nº 36)

3-{3-[(2,4-Dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilcarbonil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-N-[(1E)hidroxietanimidoil]benzamida

Se añaden 39 mg (0,24 mmoles) de 1,1’-carbonildiimidazol, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 94 mg (0,2 mmoles) de ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}benzoico en 5 ml de DMF. Tras agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, se añaden 22,2 mg (0,3 mmoles) de acetamidoxima. El medio de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se tritura en éter dietílico, se filtra y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 0,101 g de un sólido amarillo.

MH+: 525

6-({1-[3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil)-3-propilquinazolin-2,4(1H, 3H)-diona

Una disolución de 0,1 g (0,19 mmoles) de 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6ilcarbonil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-N-[(1E)-hidroxietan-imidoil]benzamida en 3 ml de DMF se calienta a 120ºC durante 5 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en éter dietílico, se filtra y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 0,083 g de un sólido amarillo.

MH+: 507

1H-RMN (D6-DMSO): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 (ct, J= 7,5 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 -7,45 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 1 H), 7,82 -7,89 (m, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 1 H), 8,36 -8,45 (m, 2H), 8,68 (s, 1 H), 8,75-8,79 (m, 1 H), 9,25. 9,28 (m, 1 H), 9,85 -9,90 (m, 1 H), 11,85 (s a, 1 H)

Ejemplo 8: N-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}metanosulfonamida (compuesto nº 13)

5-[(1-Bromoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-2-(propilcarbamoil)aminobenzoato de metilo

Se añaden 0,55 g (0,0019 moles) de trifosgeno, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 1 g (2,7 mmoles) de 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil)]benzoato de metilo en 30 ml de dioxano anhidro. El medio de reacción se calienta durante 1,5 horas a 100ºC. Se añaden 0,44 ml (5,3 mmoles) de n-propilamina y 1,12 ml (8 mmoles) de trietilamina a temperatura ambiente. Tras 2 h 30 minutos, el medio de reacción se hidroliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se tritura en diclorometano, se filtra y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche.

MH+: 459, 461

Punto de fusión: 236 °C

6-[(1-Bromoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona

Se añaden 3,14 ml (3,1 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 1,2 g (2,6 mmoles) de 5-[(1-bromoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-2-[(propilcarbamoil)aminobenzoato de metilo en 20 ml de metanol. Tras calentar a reflujo durante 3 horas, el medio de reacción se hidroliza con una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con metanol y se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 1,09 g de un sólido amarillo.

MH+: 427, 429

Punto de fusión: 322ºC

6-[(1-Aminoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona

Se añaden 1,45 g (4,7 mmoles) de carbonato de cesio, 1,13 ml (6,7 mmoles) de imina benzofenónica, 0,278 g (0,45 mmoles) de binap y 0,204 g (0,22 mmoles) de (dibencilidenacetona)dipaladio, a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, a 0,955 g (2 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-3-propilquinazolin2,4(1H,3H)-diona en 20 ml de DMSO. El medio de reacción se calienta a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida.

El residuo obtenido se disuelve en 40 ml de THF. Se añaden 4,5 ml (9 mmoles) de una disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico a temperatura ambiente. Tras agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción

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se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se lava con diclorometano y con metanol, y después se seca a presión reducida a 40ºC toda la noche. Se obtienen 0,558 g de un sólido rojo.

MH+: 364

N-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}metanosulfonamida

Se añaden 0,1 ml (1,2 mmoles) de cloruro de mesilo, a 0ºC en una atmósfera inerte, a 0,25 g (0,4 mmoles) de 6-[(1aminoimidazo(1,5-a)piridin-3-il)carbonil]-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona en 5 ml de piridina. Tras la adición de metanol, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico y después con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recristaliza en condiciones calientes en metanol, y se purifica sobre una frita de gel de sílice, llevándose a cabo la elución con DMF. Se obtienen 0,057 g de un sólido naranja.

Punto de fusión: 334°C

MH+: 442

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz): 0,88 (t, J= 7,37 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,87-3,90 (m, 2H), 7,277,31 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 1 H), 7,92 (d, J= 9Hz, 1 H), 8,52 (d, J= 8,46 Hz, 1 H), 9,15 (d, J= 2,18 Hz, 1 H), 9,71 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 10,2 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H)

Ejemplo 9: Hidrocloruro de 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il)benzoato de 2-morfolin-4-iletilo (compuesto nº 82)

Se añaden 0,022 g (0,61 mmoles) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina y 0,189 g (1,37 mmoles) de carbonato de potasio, en una atmósfera inerte, a 0,3 g (0,55 mmoles) de ácido 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il) en 8 ml de DMF. Tras agitar durante 18 h a temperatura ambiente y después 8 horas a 50ºC, el medio de reacción se hidroliza con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a presión reducida. El sólido amarillo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se añaden 0,61 ml de una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a 0,334 g del sólido amarillo obtenido, en 5 ml de metanol. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade éter dietílico, y después el medio de reacción se filtra. El precipitado obtenido se enjuaga con éter dietílico, y después se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,298 g de un sólido amarillo.

Punto de fusión: 215°C

MH+: 662

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 3,21-3,31 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90-4 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 1 H), 7,67 (d, J= 9,28 Hz, 1 H), 7,73 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 7,69 Hz, 1 H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,55 (s, 1 H), 8,82 (d, J= 9,01 Hz, 1 H), 9,27 (d, J= 1,85 Hz, 1H), 9,83 (d, J= 7,16Hz, 1H), 10,9 (s, 1H)

Ejemplo 10: Hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il)benzamida (compuesto nº 116)

Se añaden 0,06 ml (0,55 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina, 0,134 g (0,41 mmoles) de TOTU y 0,14 ml (0,82 mmoles) de diisopropiletilamina a 0,15 g (0,27 mmoles) de ácido 3-(3-{[3-(4-fluorobencil)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}imidazo[1,5-a]piridin-1-il)benzoico en 5 ml de DMF. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 16 horas. El medio de reacción se hidroliza con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El sólido amarillo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se añaden 0,23 ml de una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico en éter dietílico a 0,095 g del sólido amarillo obtenido. Tras agitar durante 1 hora, se añade éter dietílico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con agua y después se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,1 g de un sólido amarillo.

Punto de fusión: 247 °C

MH+: 619

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz): 2,50 (m, 6H), 2,84 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,61(s, 1H), 3,64-6,70 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,7,11-7,17 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,55-7,60 (m, 1 H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,93 (d, J= 8,19 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 7,51 Hz, 1 H), 8,38-8,43 (m, 2H), 8,87 (d, J= 8,88Hz, 1 H), 8,92 (t, J= 5,12 Hz, 1 H), 9,27 (d, J= 2Hz, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 9,84 (d, J= 7,1 Hz, 1 H)

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Se añaden 1,87 g (5,7 mmoles) de carbonato de cesio y 0,39 ml (6,2 mmoles) de yoduro de metilo, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 2,6 g (5,17 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-3-(4fluorobencil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona en 50 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se filtra. El precipitado se enjuaga con agua y después se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 2,54 g de un sólido amarillo.

Punto de fusión: 280 °C

MH+: 507, 509

3-(4-Fluorobencil)-1-metil-6-[(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona

Se añaden 0,04 g (0,32 mmoles) de ácido 3-piridilborónico, 0,2 g (0,81 mmoles) de fosfato de potasio dihidratado disuelto en 0,29 ml de agua, y 6,2 mg (0,01 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a 0,15 g (0,27 mmoles) de 6[(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-3-(4-fluorobencil)-1-metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona en 3 ml de DMF, en una atmósfera inerte de argón. El medio de reacción se calienta con microondas a 150ºC durante 20 minutos. Tras filtrar a través de talco, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 0,12 g de un sólido amarillo.

Punto de fusión: 207°C

MH+: 506

Hidrocloruro de 3-(4-fluorobencil)-1-metil-6-[(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]quinazolin-2,4(1H,3H)diona

Se añaden 0,35 ml (0,35 mmoles) de una disolución 1N de ácido clorhídrico en éter dietílico a 0,12 g (0,23 mmoles) de 3-(4-fluorobencil)-1-metil-6-[(1-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona en 3 ml de metanol. Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El precipitado obtenido se enjuaga con éter dietílico, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,12 g de un sólido amarillo.

MH+: 506

Punto de fusión: 267°C

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz): 3,60 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,14 (t, J= 8,34 Hz, 2H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,60 (t, J= 7,05 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 8,98 Hz, 1 H), 7,83 (t, J= 7,05 Hz, 1 H), 8,43 (d, J= 8,98 Hz, 1 H), 8,66-8,75 (m, 2H), 8,83 (d, J= 8,98 Hz, 1 H), 9,30(m, 2H), 9,81 (d, J= 7,05 Hz, 1 H)

Ejemplo 13: Ácido 3-{3-[(2-metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}benzoico (compuesto nº 53)

Ácido 2-amino-5-(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)benzoico

Se añaden 60 ml (60 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 3,74 g (10 mmoles) de 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil)]benzoato de metilo en 300 ml de metanol y 125 ml de agua. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, y después se añaden 140 ml de una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Tras concentrar el metanol a presión reducida, el precipitado obtenido se separa por filtración, se lava con agua y después se seca a presión reducida a 40ºC durante 18 horas. Se obtienen 3,53 g de un sólido amarillo.

MH+: 360, 362

Ácido 2-(acetilamino)-5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]benzoico

Se calientan 0,92 g (2,56 mmoles) de ácido 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)benzoico en 30 ml de anhídrido acético durante 5,5 horas a reflujo. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y después se filtra y se seca a presión reducida toda la noche a 40ºC. Se obtienen 1,1 g de un sólido amarillo.

MH+: 402, 404

6-[(1-Bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-2-metil-3-propilquinazolin-4(3H)-ona

Se añaden 1,32 g (22,4 mmoles) de n-propilamina, a 0ºC en una atmósfera inerte, a 0,9 g (2,2 mmoles) de 6-[(1bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-2-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona en 15 ml de ácido acético glacial. El medio de reacción se calienta con microondas a 160ºC durante 45 minutos. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. El precipitado

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MH+: 425, 427

3-{3-[(2-Metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoato de metilo

Se añaden 0,35 g (1,95 mmoles) de ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico, 0,689 g (3,24 mmoles) de fosfato de potasio disuelto en 3 ml de agua, y 0,037 g (0,032 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a 0,69 g (1,62 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-2-metil-3-propilquinazolin-4(3H)-ona en 15 ml de NMP. El medio de reacción se calienta con microondas durante 15 minutos a 150ºC y después se concentra a presión reducida. Tras la adición de 100 ml de agua, el precipitado se separa por filtración y después se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (50/1).

MH+: 481

Ácido 3-{3-[(2-metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico

Se añaden 7,65 ml de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio a 0,735 g (1,53 mmoles) de 3-{3-[(2-metil-4oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoato de metilo en 30 ml de THF. El medio de reacción se calienta durante 2,5 horas a reflujo. Tras acidificar con 10 ml de una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 20 ml de agua. El precipitado obtenido se separa por filtración, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,52 g de un sólido amarillo.

MH+: 467

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,69 -1,76 (m, 2 H), 2,71 (s, 3H), 4,07 -4,11 (m, 2 H), 7,40 -7,44 (m, 1 H), 7,59 -7,66 (m, 1 H), 7,71 -7,80 (m, 2 H), 8,01 -8,05 (m, 1 H), 8,28 -8,39 (2 m, 2 H), 8,55 -8,58 (m, 1 H), 8,79 -8,82 (m, 1 H), 9,30 -9,34 (m, 1 H), 9,88 -9,22 (m, 1 H), 13,23 (s a, 1 H)

Ejemplo 14: 3-{3-[(2-Metil-4-oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1il}benzamida (compuesto nº 55)

Se añaden 0,107 g (2 mmoles) de cloruro de amonio, 0,328 g (1 mmol) de TOTU y 0,517 g (4 mmoles) de N,Ndiisopropiletilamina, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 0,233 g (0,5 moles) de ácido 3-{3-[(2-metil-4oxo-3-propil-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-1-il}benzoico en 30 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se añaden 50 ml de una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo. El precipitado obtenido se separa por filtración, y después se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,230 g de un sólido amarillo.

MH+: 466

1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,74 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 7,45 (m, 1 H), 7,54 -7,64 (m, 2 H), 7,67 -7,71 (m, 1 H), 7,75 -7,80 (m, 1 H), 7,96 -8,00 (m, 1 H), 8,19 -8,23 (m, 2 H), 8,42 -8,48 (m, 2H), 8,82 -8,85 (m, 1 H), 9,39 -9,41 (m, 1 H), 9,90 -9,95 (m, 1 H)

Ejemplo 15: 6-(Imidazo[1,5-a]piridin-3-ilcarbonil)quinazolin-4(3H)-ona (compuesto nº 3)

Se añaden 0,36 g (3,6 mmoles) de acetato de formamidina a 0,2 g (0,72 mmoles) de ácido 2-amino-5-(imidazo[1,5a]piridin-3-ilcarbonil)benzoico (descrito en el documento WO06/097625) en 7 ml de etanol. El medio de reacción se calienta con microondas a 150ºC durante 25 minutos. El medio de reacción se hidroliza con una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica heterogénea se filtra. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (90/10). Se obtienen 54 mg de un sólido amarillo.

MH+: 291

Punto de fusión: 289°C

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz): 7,29-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,04-8,07 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,67-8,70 (m, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 9,52-9,53 (m, 1H), 12,5 (s, 1H)

Ejemplo 16: Sal sódica del ácido 3-[3-({3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-propil-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahidroquinazolin-6-il}carbonil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]benzoico (compuesto nº 221)

5-[(1-Bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-2-({[2-(4-fluorofenoxi)etil]carbamoil}amino)benzoato de metilo

imagen18

-: las líneas onduladas indican el enlace unido al resto de la molécula;

-: “P.f.” representa el punto de fusión del compuesto, expresado en grados Celsius;

-: “M+H+” representa la masa del compuesto, obtenida mediante LC-MS (cromatografía de líquidos

espectroscopía de masas).

5: Tabla No. 1

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

1 ej. 1: H H / 304 349

2: H H / 341 307

3 ej. 15: H H / 289 291

4: H 7-COOH / 380 393

5: H 7-COOH / 404 365

7: -CO-NH2 H / / 392

8 ej. 3: H 6-COOH / 384 393

9: H HCl 234 503

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

10 ej. 2: H Na 383 469

11: H H Na 398 365

12: H / 278 436

13 ej. 8: -NH-SO2Me H / 334 442

14: H Na >41 441

15: H Na >410 469

16: imagen19 imagen20 H / 257 497

17: H / 361 455

18: H Na 345 440

19: H Na 340 517

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

20: H Na 363 469

21: H Na 318 487

22: H Na 390 487

23: H H / 308 379

24: H / 318 425

26: H H / 263 377

28: H / 271 483

29 ej. 5: H / 345-346 468

30: H / 371 523

31: H Na 317 535

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

32: H Na 316 553

33: H Na 325 551

34 ej. 6: H / / 507

35: H / 294-296 450

36 ej. 7: H / 276-277 507

37: H / 250-260 546

38: H / 269 484

39: H / 387 509

40: H / 184-185 483

41: H / 255 498

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

42: H / 341 516

43: H / 268 513

44: H / 340 552

45: imagen21 imagen22 H / 319 534

46: H H / / 409

47: H / 230 464

48: H / 274 440

49 ej. 4: H Na 182 549

50: H / 300-301 567

51: imagen23 imagen24 H / 290 566

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

52: H / 305 548

53 ej. 13: H / 305 467

54: H / 265 482

55 ej. 14: H / 238 466

56: H / 311-312 453

57: H / 251 452

58: H / 338 550

59: H / 241 521

60: H / 295 531

61: H / 255 521

62: H / 298 530

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

63: H / 250 511

64: H / 285 548

65: H / 231 510

66: H / 271 523

67: H / 254 522

68: H / 310 564

69: H / 319 591

70: H Na 255 564

71: H Na 284-286 579

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

72 ej. 11: H Na 239-245 577

73: H / 258 605

74: H / 250-252 576

75: H / 297-298 578

76: H / 150-153 481

77: H / 140-145 480

78: H / 263 563

79: H / 203-204 577

80: H / 141-143 494

81: H Na 226-230 494

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

82 ej. 9: H Na 215 662

83: H / 238 620

84: H Na 235-238 493

85: imagen25 imagen26 H Na 244-246 563

86: H / 210 646

87: H / 234 593

88: H / 266-268 587

89: H Na 275-278 549

90: H / / 517

91: H / / 442

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

92: H / / 472

93: H HCl / 602

94: H / / 497

94a: H HCl / 554

95: H HCl / 575

96: H HCl / 575

97: H / / 511

98: H HCl / 583

99: H / / 521

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

100: H / / 524

101: H / / 521

102: H / / 538

103: H HCl / 568

104: H / / 512

105: imagen27 imagen28 H / / 523

106: H HCl / 550

107: H / 318 562

108: H / / 548

109: imagen29 imagen30 H HCl 177 690

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

110: H HCl 187 674

111: H / 224 505

112 ej. 12: H HCl 267 506

113: H / 106 637

114: H / / 530

115: H HCl 214 661

116 ej. 10: H HCl 247 619

117: H Na / 598

118: H Na / 617

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

119: H Na / 593

120a: H / 259 576

120: H HCl 247 606

121: H HCl 287 592

122: H HCl 274 634

123: H / 216 521

124: H Na 258 561

125: H Na 240 589

126: H HCl 275 534

127: H HCl 273 534

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

128: H / 223 550

129: H Na 246 573

130: H Na 256 591

131: imagen31 imagen32 H HCl 291 550

132: H Na / 632

133: H / / 624

134: H / / 605

135: H Na 236 627

136: H / 112 681

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

137: H Na 237 599

138: H HCl 226 563

139: imagen33 imagen34 H / / 573

140: H / / 587

141: H Na / 667

142: H Na / 646

143: H Na / 648

144: H / / 603

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

145: H HCl 250 440

146: H HCl 278 468

147: H / 294 522

148: imagen35 imagen36 H Na 256 563

149: H HCl 225 516

150: H / 257 536

151: H / 259 549

152: H / 128 532

153: H / 233 537

154: H HCl 128 564

155: H / / 504

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

156: H / 278 521

157: Me H / / 471

158: H Na 221 591

159: H HCl 525 548

160: H / 250 564

161: H HCl 230 536

162: H / 194 509

163: H / 160 618

164: H / / 617

165: H / / 482

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

166: H / / 587

167: H / / 506

168: H / / 522

169: H / / 630

170: Me H / / 443

171: H Na / 525

172: H / / 524

173: H / 261 590

174: H / / 498

175: H / / 524

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

176: H Na / 604

177: H Na 236 591

178: H HCl 229 530

179: H Na 270 563

180: H HCl 261 502

181: H / / 506

182: imagen37 imagen38 H / / 524

183: H / 261 590

184: H HCl 261 502

185: H Na 238 573

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

186: H Na 274 545

187: H / / 498

188: H / / 524

189: H Na / 604

190: H Na 236 591

191: H HCl 229 530

192: H HCl 198 520

193: H Na 270 563

194: H HCl 218 548

195: H Na 233 591

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

196: H Na / 587

197: H Na 257 545

198: H Na 285 575

199: H HCl 264 560

200: H Na 258 603

201: H / / 509

202: H / / 494

203: H Na / 537

204: H / / 510

205: imagen39 imagen40 H Na / 565

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

206: H / / 510

207: H Na / 553

208: H HCl 195 506

209: H / 240 588

210: H / / 494

211: H Na / 537

212: H / / 522

213: imagen41 imagen42 H Na / 565

214: H / / 536

215: H / / 564

216: H / 243 511

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

217: H / 255 535

218: nBu H / / 485

219: H / / 580

220: H / / 508

221 ej. 16: H Na / 607

222: H / / 536

223: H Na / 645

224: H Na / 579

225: H Na 313 595

226: H H / / 429

227: H / 146 549

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

228: H / 227 575

229: H / / 573

230: H / / 601

231: imagen43 imagen44 H HCl 290 556

232: H / / 578

233: H / / 591

234: H / / 563

235: H Na 217 607

236: H / 182 591

237: H / 108 619

238: H / / 526

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

239: H / / 554

240: H / 285 550

241: H / / 625

242: H / / 617

243: H / / 589

244: H Na 342 527

245: imagen45 imagen46 H / / 566

246: H Na 349 501

247: H HCl / 592

248: H HCl / 495

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

249: H HCl / 551

250: H HCl / 520

251: H HCl / 495

250: imagen47 imagen48 H HCl / 561

251: H HCl / 589

252: H HCl / 602

253: H HCl / 549

254: imagen49 imagen50 H HCl / 565

255: H HCl / 539

256: H HCl / 553

257: H HCl / 541

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

258: H HCl / 571

259: H HCl / 545

260: H HCl / 544

261: H HCl / 590

262: H HCl / 591

263: H HCl / 557

264: H HCl / 567

265: H HCl / 541

266: H HCl / 549

267: H HCl / 589

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

268: H HCl / 638

269: H HCl / 545

270: H HCl / 556

271: H HCl / 632

272: H HCl / 509

273: H HCl / 555

274: H HCl / 556

275: H HCl / 573

276: H HCl / 598

277: H HCl / 567

No.: R1 R4 Sal P.f (°C) M+H+

278: H HCl / 571

279: H HCl / 522

280: H HCl / 522

281: imagen51 imagen52 H HCl / 550

282: H HCl / 522

283: H HCl / 563

284: H HCl / 553

285: H HCl / 563

286: H / / 395

287: H / / 510

288: H / / 538

imagen53

compuesto 49: 9 55 81 5 5 6 12

compuesto 55: 3 -2 29 47 5 5 6 6

compuesto 71: 0 1 14 85 4 4 5 1

compuesto 79: 5 0 17 71 1 1 2 10

compuesto 108: -4 -5 6 22 4 5 4 4

compuesto 112: 8 18 61 84 4 4 16 11

compuesto 116: -1 -3 22 83 2 2 2 3

compuesto 140: 0 -1 -7 26 1 1 1 2

compuesto 148: 12 6 15 81 4 4 4 11

compuesto 207: 2 7 45 82 5 4 5 23

compuesto 220: 4 3 13 49 6 5 5 11

compuesto 291: 1 5 40 81 2 2 2 4

compuesto 221: 5 27 80 85 4 5 6 7

compuesto 224: 3 0 27 82 3 3 4 9

compuesto 226: 3 8 28 73 5 6 10 25

compuesto 232: -6 1 20 79 3 3 4 23

Ejemplo 18: Evaluación de la capacidad de antagonistas de FGF-R para reducir el contenido en ATP de células TCC97-7 de cáncer de vejiga que portan la mutación Ser249Cys del receptor 3 de FGF, cultivadas en un medio suplementado con suero

5 Para hacer esto, se siembran 3000 células en 50 l de medio completo (Ham-F/12, 1% de FCS, 2 mM de glutamina, aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio, 1% de insulina/transferrina/selenio, hidrocortisona). 16 horas después, se añaden 50 l de los diferentes compuestos a 0,2, 2, 20 y 60 M tras la dilución en medio de cultivo completo con el fin de obtener las concentraciones finales de 0,1, 1, 10 y 30 M. Después de 3 días, se mide el contenido en ATP de las células mediante el kit Cell Titer-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Francia)

10 de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. El porcentaje de inhibición de la cantidad de ATP intracelular se calcula considerando el contenido en ATP de las células cultivadas en ausencia de antagonista como el 0% de inhibición. El 100% de inhibición correspondería a un pocillo en el que el contenido en ATP es nulo. Los compuestos de la presente invención se consideran como activos a partir del momento en el que se observa una inhibición mayor

o igual al 20% a la dosis menor o igual a 30 M.

15 Así, los compuestos 29, 49, 55, 71, 79, 112, 116, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226, 232 y 240 son capaces de inhibir la cantidad de ATP intracelular en las células TCC97-7 más del 20% a las dosis de 1, 10 o 30 M (Tabla nº 3).

Tabla nº 3: medida de la inhibición de la cantidad de ATP intracelular en las células TCC97-7 cultivadas en presencia de suero y que se ponen en contacto con diferentes compuestos

Inhibición de la cantidad de ATP intracelular (%)

0.1 M: 1 M 10 M 30 M

DMSO: 7

compuesto 29: -4 8 24

compuesto 49: -2 14 67

compuesto 55: 11 17 57

compuesto 71: -4 -1 94

compuesto 79: -6 7 72

compuesto 112: -3 51 88

compuesto 116: 6 9 95

compuesto 148: 1 8 66

compuesto 207: 10 23 62

compuesto 220: 6 10 16 60

compuesto 291: 8 27 71

compuesto 221: -2 7 73

compuesto 224: -1 20 83

compuesto 226: -1 5 41

compuesto 232: 7 8 45

compuesto 240: -2 7 4 53

Ejemplo 19: Evaluación de la capacidad de antagonistas de FGF-R para reducir la fosforilación de la ruta de señalización que implica Erk y que controla la proliferación de células TCC97-7 de cáncer de vejiga que portan la mutación Ser249Cys del receptor 3 FGF, cultivadas en un medio suplementado con suero

5 Para hacer esto, se siembran 3 x 105 células en 1,9 ml de medio completo (Ham-F/12, 1% de FCS, 2 mM de glutamina, aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio, 1% de insulina/transferrina/selenio, hidrocortisona) en placas de 6 pocillos. 48 h después, se añaden 100 l de los diferentes compuestos a 200 M tras la dilución en medio de cultivo sin suero con el fin de obtener una concentración final de 10 M. Después de 4 horas, el medio se aspira, las células se lavan con PBS frío y se añaden 80 l de tampón RIPA (Sigma, R0278) que contiene un cóctel

10 de inhibidores de proteasas y de fosfatasas (Pierce, 78440) a cada pocillo a 4ºC durante 30 min. Los lisados proteicos se recogen entonces y se centrifugan a 13000 rpm, a 4ºC, durante 10 minutos. Los sobrenadantes se separan entonces por electroforesis en gel de acrilamida (4-20%). Después de la transferencia a una membrana de nitrocelulosa, las membranas se saturan durante 1 hora a temperatura ambiente en TBS, 0,05% de Tween, 5% de leche desnatada, y entonces se incuban toda la noche a 4ºC en presencia de anticuerpos primarios anti-fosfoErk

15 (cell signaling technology, 4377) o anti-GAPDH (cell signaling technology, 5174) diluidos 1/1000 en TBS, 0,05% de Tween, 0,1% de BSA. Al día siguiente, después de 3 lavados con TBS, 0,05% de Tween, las membranas se incuban durante 3 horas con anticuerpos secundarios acoplados a HRP (cell signaling technology, 7074) diluidos 1/1000 en TBS, 0,05% de Tween, 0,1% de BSA. Tras la visualización usando el reactivo de sustrato quimioluminiscente SuperSignal West Dura (Pierce), las bandas correspondientes a la fosforilación de Erk o a la GAPDH se cuantifican

20 mediante un analizador de tipo ChemiGenius (Syngene). Los resultados se expresan entonces como porcentaje de inhibición de la fosforilación de Erk detectada en la condición de control de DMSO. Los compuestos de la presente invención se consideran como activos a partir del momento en el que se observa una inhibición mayor o igual a 20% a la dosis menor o igual a 10 M.

Así, los compuestos 49, 207, 221, 224 y 290 son capaces de inhibir la fosforilación de Erk en las células TCC97-7 25 más del 20% a la dosis de 10 M (Tabla nº 4).

Tabla nº 4: medida de la inhibición de la fosforilación de Erk en las células TCC97-7 cultivadas en presencia de suero y que se ponen en contacto con diferentes compuestos

Inhibición la fosforilación de Erk (%)

10 M

DMSO: 0

compuesto 207: 39

compuesto 290: 53

compuesto 49: 24

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Claims

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