ES2552850T3 - Derivados de indolizina, procedimiento para la preparación de los mismos, y sus usos terapéuticos - Google Patents

Derivados de indolizina, procedimiento para la preparación de los mismos, y sus usos terapéuticos Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - R1 representa - un átomo de hidrógeno o de halógeno, - un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -COOR5, - un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con -COOR5, - un grupo -COOR5 o -CONR5R6, - un grupo -NR5COR6 o -NR5-SO2R6, - un grupo -OR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, o - un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos cicloalquilo, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -OAlk- NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, - CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(O)N(CH3)2, -CO-Alk, - CO(OAlk)nOH, COO-Alk-NR5R6, COO-Alk-NR7R8 y grupos heteroarilo de 5 miembros, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno y alquilo, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CONR5- OR6, -CO-NR5-SO2R6,-NR5R6, o grupos Alk-NR5R6, o con un grupo hidroxilo o con un átomo de oxígeno, - n es un número entero que oscila de 1 a 3, - R2 representa: - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo, - un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, - R3 y R4 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo de fenilo al que están unidos, un heterociclo nitrogenado de 6 miembros que corresponde a una de las fórmulas (A), (B) o (C) a continuación:**Fórmula** en las que las líneas onduladas representan el núcleo de fenilo al que están unidos R3 y R4, y: - Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, -Alk-CF3, -Alk- COOR5, -Alk'-COOR5 , -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk-NR5R6, - AlkCONR5-OR6, -Alk-NR7R8, -Alk-cicloalquilo, -Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -OR5, - OAlkCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6, -Alk-arilo, -Alk-O-arilo, -Alk-O-heteroarilo, -Alk- heteroarilo o heteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo, cicloalquilo, -CF3, - OCF3, -O-R5 o -S-R5, - Ra' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, o un grupo -Alk-OR5, -Alk-NR5R6 o -Alk-NR7R8, estando Ra' opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, - Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o -Alk-COOR5, - Rb' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo o -Alk-COOR5, - Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, - CONR7R8 -CO-NR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-OR5, -CONR5SO2R5, -Alk-arilo o -Alkheteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo, cicloalquilo, -CF3, -OCF3, -O-alquilo o -Salquilo, - Rc' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, - Rc" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-OR5 o -Alk-SR5, - R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno, grupos haloalquilo o grupos alquilo, grupos cicloalquilo o un grupo Ms, - R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo o fenilo, o también R7 y R8 forman juntos un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo, - Alk representa una cadena de alquileno lineal o ramificada, y - Alk' representa una cadena de alquileno lineal o ramificada, cíclica o parcialmente cíclica, estando estos compuestos opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente de los mismos.

Description

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heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, -OR5, -NR5R6 o -COOR5, y R2 representa un grupo como se define anteriormente.
Esquema 4 (Método 4):
imagen7
5 El compuesto de fórmula XIII se somete a una reacción de saponificación en un medio básico a fin de obtener el compuesto XVIII. El compuesto XVIII se somete a una reacción de condensación con un anhídrido de ácido a fin de obtener el compuesto de fórmula XIX. El compuesto XIX se somete a una reacción de sustitución a fin de obtener el compuesto de fórmula XX. El compuesto de fórmula XX se somete, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base, a una reacción con derivados fenilborónicos o heteroarilborónicos o de éster de fenilboronato
10 o de éster de heteroarilboronato según un acoplamiento de Suzuki, a fin de obtener el compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente.
El Esquema 5 presenta una ruta para obtener los compuestos de fórmula (I) en la que R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de fórmula (C) como se define anteriormente, y en la que R1 representa un grupo -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6 o -O-Alk-NR7R8, y R2 es como se define anteriormente.
15 Esquema 5 (Método 5):
imagen8
El compuesto V se somete a una reacción de condensación a fin de obtener el compuesto XXI. El compuesto XXI se somete a una reacción de alquilación en presencia de una base y de un derivado halogenado Rc”X o de un grupo protector a fin de obtener el compuesto XXII. El compuesto XXII se somete a una reacción de condensación con un
20 derivado malónico a fin de obtener el compuesto XXIII, en el que Rc’ y Rc son como se definen anteriormente. El compuesto XXIII se somete a una reacción de desprotección a fin de obtener los compuestos de fórmula I en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente.
El Esquema 6 presenta una ruta para obtener los compuestos de fórmula (I) en la que R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de fórmula (C) como se define anteriormente, y en la que R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, -OR5, -NR5R6 o -COOR5, y Rc’ representa preferentemente un alquilo, y Rc” y R2 son como se definen anteriormente.
Esquema 6 (Método 6):
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El compuesto XVIII se somete a una reacción de condensación a fin de obtener el compuesto XXIV. El compuesto XXIV se somete a una reacción de alquilación en presencia de una base y de un derivado halogenado Rc”X o de un grupo protector a fin de obtener el compuesto XXV. El compuesto XXV se somete a una reacción de condensación 10 con un derivado malónico a fin de obtener el compuesto XXVI, en el que Rc’ y Rc son como se definen anteriormente. El compuesto XXVI se somete, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base, a una reacción con derivados fenilborónicos o heteroarilborónicos o de éster de fenilboronato o de éster de heteroarilboronato según un acoplamiento de Suzuki, a fin de obtener el compuesto de fórmula XXVII. El compuesto XXVII se somete a una reacción de desprotección a fin de obtener los compuestos de fórmula I en la que R1 y R2
15 son como se definen anteriormente.
El Esquema 7 presenta una ruta para obtener los compuestos de fórmula (I) en la que R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de fórmula (C), representando Rc’ un hidrógeno, y Rc y Rc” son como se definen anteriormente, y en la que R1 representa un hidrógeno o un grupo -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6 o -O-Alk-NR7R8, y R2 es como se define anteriormente.
20 Esquema 7 (Método 7):
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El compuesto de fórmula II, en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente, se condensa con cloruro de ácido 4-nitrobenzoico a fin de obtener el compuesto XXVIII. El compuesto XXVIII se somete a una reducción en presencia de hierro y de ácido acético a fin de obtener el compuesto XXIX. El compuesto XXIX se somete a una reacción de
25 condensación a fin de obtener el compuesto XXX. El compuesto XXX se somete a una reacción de alquilación en presencia de un haluro Rc”X y de una base a fin de obtener el compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente.
En los esquemas anteriores, los compuestos de partida y los agentes reaccionantes, cuando no se describe el método para prepararlos, están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía, o también se pueden preparar según métodos que se describen allí o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Un objeto de la invención, según otro de sus aspectos, es también los compuestos de fórmulas (I) a (XXX) definidos
anteriormente. Estos compuestos son de uso como intermedios sintéticos para los compuestos de fórmula (I). Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos son no limitantes, e ilustran meramente la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a los dados en la tabla aquí en lo sucesivo, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Los agentes reaccionantes e intermedios, cuando su preparación no se explica, son conocidos en la bibliografía o están comercialmente disponibles. Algunos intermedios que son de uso para preparar los compuestos de fórmula I también pueden servir como productos finales de fórmula (I), como será manifiesto en los ejemplos dados aquí en lo sucesivo. De forma similar, algunos compuestos de fórmula (I) de la invención pueden servir como intermedios que son de uso para preparar otros compuestos de fórmula (I) según la invención.
A título de ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos: 2-{6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}-N,N’-dimetilacetamida, 2-{6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-quinazolin-3(2H)-il}-N,N’
dimetilacetamida, 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, ácido 3-{3-(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil}-2-metilindolizin-1-il}benzoico, ácido {6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}-acético, ({6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}oxi)acetato de etilo, 3-amino-6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3il)carbonil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metilquinazolin-4(3H)-ona, ácido 3-{2-metil-3-[(2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)carbonil]indolizin-1-il}benzoico, 6-{[1(2-metoxietoxi)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona, 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida, N-1-dimetil-6-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida, hidrocloruro de N-1-dimetil-6-{[2-metil-1-(piridin-4-il)indolizin-3-il]carbonil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3
carboxamida.
Abreviaturas -DMF: N,N-dimetilformamida -THF: tetrahidrofurano -DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno -HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio -DIEA: Diisopropiletilamina -DME: Éter dimetílico de etilenglicol -TOTU: tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
Los análisis de RMN se llevaron a cabo en instrumentos Bruker Avance 250MHz, 300MHz y 400MHz. -Los puntos de fusion se midieron en un instrumento Buchi B-450.
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Punto de fusión: 276ºC
MH+: 449
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
1.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.97 (t, J=7.05 Hz, 1H), 7.21
7.26 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.75 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.67H, 1 H), 8.19 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 9.75 (d, J=7.13 Hz, 1 H).
Ejemplo 3: (Compuesto nº 36)
6-[(1-Metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona
{6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidro-quinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo
Se añaden 1,22 g (4,14 mmoles) de trifosgeno diluido en 15 ml de dioxano, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 2 g (5,91 mmoles) de 2-amino-5-[(1-metoxiindolizin-3-il)carbonil]benzoato de emetilo en 65 ml de dioxano. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y entonces se añaden 1,48 g (11,82 mmoles) de glicinato de metilo y 4,12 ml (29,55 mmoles) de trietilamina. El medio de reacción se agita durante 18 horas y entonces se añaden 1,08 g (5,91 mmoles) de DBU. Después de agitar durante 24 horas, el medio se hidroliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida. El sólido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). El sólido obtenido se recristaliza, en condiciones calientes, en metanol. Se obtienen 1,5 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 253ºC
MH+ = 422
6-[(1-Metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]quinazolin-2,4(1H,3H)-diona
Se añaden 0,14 g (0,37 mmoles) de HBTU, 0,21 ml (1,23 mmoles) de DIEA y entonces 0,18 g (1,23 mmoles) de (1 E)-N’-hidroxietanimidamida, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,1 g (0,25 mmoles) de {6-[(1metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo en 5 ml de DMF. El medio de reacción se calienta a 90ºC durante 24 horas. Tras la hidrólisis con agua, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y entonces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida. El sólido amarillo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 0,046 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 176ºC
MH+: 446
1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) δ ppm:
1.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J=7.04 Hz, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.32 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.92 Hz, 1H), 9.54 (d, J=7.43 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H).
Ejemplo 4: (Compuesto nº 14)
Sal sódica de ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil}-2-metilindolizin-1-il]benzoico
2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoato de metilo
Se añaden 0,492 g (2,73 mmoles) de N-bromosuccinimida, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,812 g (2,6 mmoles) de 2-amino-5-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoato de metilo en 17 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 2 horas, y entonces se hidroliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y entonces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con diclorometano. Se obtienen 0,9 g de un sólido amarillo.
MH+: 387, 389
2-amino-5-({1-[3-(metoxicarbonil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoate de metilo
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Se añaden 0,229 g (1,27 mmoles) de ácido [3-(metoxicarbonil)fenil]borónico, 0,492 g (2,12 mmoles) de fosfato potásico dihidratado y 0,024 g (0,02 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, a 0,410 g (1,06 mmoles) de 2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoato de metilo en 8 ml de una mezcla de DME/H2O (5/1). El medio de reacción se calienta a 90ºC durante 18 horas. El medio de reacción se extrae con diclorometano, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con diclorometano. Se obteienen 309 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 232ºC
MH+: 443
5-({1-[3-(metoxicarbonil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2-[(propilcarbamoil)amino]benzoato de metilo
Se añaden 0,143 mg (0,47 mmoles) de trifosgeno diluido en 2 ml de dioxano, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 308 mg (0,68 mmoles) de 2-amino-5-({1-[3-(metoxicarbonil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoato de metilo en 5,6 ml de dioxano. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y entonces se añaden 0,28 ml (2,03 mmoles) de trietilamina, y 0,11 ml (1,35 mmoles) de n-propilamina diluida en 4 ml de dioxano. Después de agitar durante 2 horas, el medio de reacción se hidroliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y entonces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5).
Se obtienen 215 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 143ºC
MH+: 496
Sal sódica del ácido 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)carbonil]-2-metilindolizin-1-il}benzoico
Se añaden 0,96 ml (0,96 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,203 mg (0,39 mmoles) de 5-({1-[3-(metoxi-carbonil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2[(propilcarbamoil)amino]benzoato de metilo en 4 ml de metanol. El medio de reacción se pone a reflujo durante 7 horas.
El medio de reacción se acidifica con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con agua, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche.
Se añaden 0,31 ml (0,31 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,158 g (0,33 mmoles) del sólido obtenido. El medio de reacción se agita durante una hora, y entonces se añade éter diisopropílico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con éter diisopropílico, y entonces se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 155 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 361 ºC
MH+: 504
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
0.88 (t, J=7.97 Hz, 3H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 6.94 (t, J=6.78 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.39 (t, J=758 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 8.17 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
Ejemplo 5: (Compuesto nº 24)
Sal sódica del ácido {6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acético
6-[(1-Metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2-fenil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se añaden 2,25 ml (16,12 mmoles) de trietilamina y 3 g (13,44 mmoles) de 1-metoxi-2-fenilindolizina (según el método descrito en el documento WO 03/084956) diluida en 20 ml de dicloroetano, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 4,22 g (14,78 mmoles) de ácido 4-oxo-2-fenil-4H-3,1-benzoxazin-6-carboxílico (descrito en el documento WO 06/097625) en 100 ml de dicloroetano. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra, y se enjuaga con dicloroetano. El filtrado se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo se filtra a través de una pasta de sílice, llevándose a cabo la elución con diclorometano. Se obtienen 4,4 g de un sólido amarillo.
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MH+: 473
Ácido 2-amino-5-[(1-metoxiindolizin-3-il)carbonil]benzoico
Se añaden 1,56 g (27,94 mmoles) de hidróxido de potasio disueltos en 4 ml de agua, a temperatura ambiente, a 4,4 g (9,31 mmoles) de 6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2-fenil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona en 50 ml de Nmetilpirrolidona. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 24 horas. El medio de reacción se vierte en una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El precipitado formado se separa por filtración y se enjuaga con agua. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 3,05 g de un sólido verde.
Punto de fusión: 106ºC.
MH+: 387
2-amino-5-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]benzoato de metilo
Se añaden 0,54 ml (8,63 mmoles) de yoduro de metilo y 2,8 g (8,63 mmoles) de carbonato de cesio, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 3,03 g (7,84 mmoles) de ácido 2-amino-5-[(1-metoxiindolizin-3il)carbonil]benzoico en 50 ml de DMF. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añade agua. El precipitado formado se separa por filtración, se enjuaga con agua, y entonces se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con diclorometano. Se obtienen 1,98 g de un sólido amarillo.
MH+: 401
{6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de etilo
Se añaden 0,208 g (0,7 mmoles) de trifosgeno diluido en 15 ml de dioxano, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,4 g (1 mmoles) de 2-amino-5-[(1-metoxiindolizin-3-il)carbonil]benzoato de metilo en 50 ml de dioxano. Después de agitar durante 1 hora, swe añaden 0,279 g (2 mmoles) de glicinato de etilo y 0,70 ml (5 mmoles) de trietilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el medio de reacción se hidroliza con agua. Después de un periodo durante toda la noche a temperatura ambiente, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 0,362 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 221ºC
MH+ = 498
Sal sódica del ácido {6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acético
Se añaden 0,75 ml (0,75 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,312 mg (0,63 mmoles) de {6-[(1-metoxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de etilo en 10 ml de metanol. El medio de reacción se pone a reflujo durante 7 horas.
El medio de reacción se acidifica con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con agua, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche.
Se añaden 0,52 ml (0,52 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,250 g (0,53 mmoles) del sólido obtenido. El medio de reacción se agita durante una hora y entonces se añade éter diisopropílico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con éter diisopropílico, y entonces se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,237 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 337ºC
MH+: 470
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
3.64 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.00-7.1 (m, 6H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.37 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=9.07 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 9.55 (d, J=7.15 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H).
Ejemplo 6: (Compuesto nº 34)
({6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidro-quinazolin-3(2H)-il}oxi)acetato de etilo
5-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-{[(prop-2-en-1-iloxi)-carbamoil]amino}benzoato de metilo
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Se añaden 0,108 g (0,37 mmoles) de trifosgeno diluido en 1 ml de dioxano, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,2 g (0,52 mmoles) de 2-amino-5-{[1-(2-metoxietoxi)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}benzoato de metilo en 5 ml de dioxano. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y entonces se añaden 0,22 ml (1,57 mmoles) de trietilamina y 0,09 ml (1,05 mmoles) de n-propilamina. Después de agitar durante 18 horas, el medio de reacción se hidroliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 170 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 125ºC
MH+: 468
6-{[1(2-Metoxietoxi)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-3-propilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona
Se añaden 0,44 ml (0,44 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,17 g (0,36 mmoles) de 5-{[1-(2-metoxietoxi)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-2-[(propilcarbamoil)amino]benzoato de metilo en 5 ml de metanol. El medio de reacción se pone a reflujo durante 7 horas.
El medio de reacción se acidifica con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con agua, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche.
Se obtienen 79 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 215ºC
MH+: 436
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
0.89 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 6.95 (t, J=7.17 Hz, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.86 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.11 Hz, 1H), 9.51 (d, J=7.17 Hz, 1H), 1.7 (s, 1H).
Ejemplo 11: (Compuesto nº 62)
Sal sódica del ácido 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(1-Metoxi-2-metilindolizin-3-il)(4-nitrofenil)metanona
Se añaden 1,8 ml (12,92 mmoles) de trietilamina, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 1,7 g (10,77 mmoles) de 1-metoxi-2-metilindolizina en 15 ml de dicloroetano, seguido, gota a gota, de 2,2 g (11,85 mmoles) de cloruro de ácido 4-nitrobenzoico. El medio de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se hidroliza con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y entonces se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se lava con éter dietílico. Se obtienen 3 g de un sólido naranja.
MH+: 311
Punto de fusión: 151ºC
(4-Aminofenil)(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il) metanona
Se añaden 1,93 g (34,46 mmoles) de hierro y 8,21 ml (143,57 mmoles) de ácido acético glacial a 2,97 g (9,57 mmoles) de (1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)(4-nitrofenil)metanona en 120 ml de una mezcla 2/1 de agua y etanol. El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 3 horas. El medio de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (90/10). Se obtienen 2,58 g de un sólido amarillo.
MH+: 281
6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo
Se añaden 0,36 ml de etoximetilen malonato de dietilo, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,4 g (1,43 mmoles) de (4-aminofenil)(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)metanona en 6 ml de tolueno. El medio de reacción se calienta a 110ºC durante 1 h 45 y entonces se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 8,2 ml de éter difenílico y entonces se calienta a 230ºC durante 1 h 20. Después de la adición de éter diisopropílico y
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20
25
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40
45
pentana a temperatura ambiente, el precipitado formado se separa por filtración y se enjuaga con pentano. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (90/10). Se obtienen 142 mg de un polvo amarillo.
Punto de fusión: 271ºC
MH+: 405
6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añaden 3,8 g (27,89 mmoles) de carbonato de potasio y 1,74 ml (27.89 mmoles) de yoduro de metilo, a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, a 10 g (23,24 mmoles) de 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 100 ml de DMF. El medio de reacción se calienta a 90ºC durante 1 h 30. El medio de reacción se filtra a través de talco, se diluye con diclorometano, y entonces se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y entonces se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (90/10). Se obtienen 9,1 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 258ºC
MH+: 419
Ssal sódica del ácido 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
Se añaden 0,34 ml (0,34 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, a temperatura ambiente, a 0,348 g (0,83 mmoles) de 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 4 ml de una mezcla de t-butanol y agua (1/1). El medio de reacción se pone a reflujo durante 2 horas.
El medio de reacción se acidifica con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5).
Se añaden 0,56 ml (0,56 mmoles) de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio a 0,231 g del sólido obtenido, en 4 ml de metanol. El medio de reacción se agita durante una hora y entonces se añade éter dietílico. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con éter dietílico y entonces se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 265 mg de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 258ºC
MH+: 391
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
1.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.96 (t, J=6.43 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=6.89, 1 H), 7.66 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.57 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
Ejemplo 12: (Compuesto nº 73)
Sal sódica del ácido 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
6-[(1-Metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-prop-2-en-1-il-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona
Se añaden 0,5 ml (5,71 mmoles) de bromuro de alilo y 0,19 g (4,28 mmoles) de hidroruro de sodio a 60%, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 1 g (2,85 mmoles) de 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2H-3,1benzoxazin-2,4(1H)-diona en 15 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y entonces se concentra a presión reducida. Después de la adición de hielo al residuo, el precipitado formado se separa por filtración, se enjuaga con agua, y se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 0,773 g de un sólido amarillo.
MH+: 391
6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil-4-oxo-1-prop-2-en-1-il-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añaden 0,49 ml (3,80 mmoles) de acetoacetato de etilo diluido en 20 ml de DMF anhidra, en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a 0,66 g (1,52 mmoles) de 6-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-prop-2-en-1-il-2H3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona en 30 ml de DMF. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y entonces se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y entonces se concentra a presión reducida.
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oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida en 2,5 ml de DMF. El medio de reacción se caliente en microondas durante 15 minutos a 150ºC. El medio de reacción se filtra a través de talco. El residuo obtenido se lava con diclorometano y con metanol. La fase orgánica se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, llevándose a cabo la elución con una mezcla de
5 diclorometano/metanol (90/10). Se obtienen 53 mg de un sólido amarillo.
Este sólido se recoge en 2 ml de metanol. Se añaden 0,16 ml (0,16 mmoles) de una disolución 1N de HCl a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añade éter. El precipitado obtenido se separa por filtración, se enjuaga con éter, y entonces se seca a presión reducida a 50ºC toda la noche. Se obtienen 55 mg de un sólido amarillo.
10 Punto de fusión: 228ºC
MH+=451
1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) δ ppm:
1.99 (s, 3 H) 2.87 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 7.20 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.48 -7.55 (m, 1 H) 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 8.19 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
15 8.83 (d, J=6.5 Hz, 2 H) 8.94 (s, 1 H) 9.46 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 9.65 -9.74 (m, 1 H).
La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla:
-Me y Et representan, respectivamente, grupos metilo y etilo;
-las líneas onduladas representan enlaces unidos al resto de la molécula;
20 -P.f. representa el punto de fusión del compuesto, expresado en grados Celsius;
-M+H+ representa la masa del compuesto, obtenida mediante LC-MS (cromatografía de líquidos – espectroscopía de masas).
Tabla
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
1
-OMe Me / 292 392
2
-OMe Me / 343 350
3
-OMe Me / 285 334
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
4
-OMe Me / 298 364
5
-OMe Me / 277 392
6
-OMe Me HCl 268 461
7
-OMe Me / 260 421
8
-OMe Me HCl 255 447
9
-OMe Me / 317 378
10
-OMe Me imagen18 / 345 432
11
-OMe Me Na 351 408
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
13
-OMe Me / 313 407
14
Me Na 361 482
15
-OMe Me / 287 348
16
-OMe Me / 291 402
17
-OMe Me / 294 394
18
-OMe Me / 292 408
19
-OMe Me / 211 420
20
-OMe Me / 254 422
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
21
-OMe Me Na 333 422
22
fenilo Me imagen19 / 246 482
23
-OMe Me / 147 406
24
-OMe fenilo Na 337 470
25
-OMe fenilo / 220 498
26
-OMe Me / 213 422
27
-OMe Me / 266 408
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
28
-OMe Me / 230 436
29
-OMe Me / 191 420
30
-OMe Me / 149 466
31
-OMe Me / 176 436
32
-OMe Me Na 344 406
33
-OMe fenilo / 250 484
34
-OMe Me / 230 452
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
35
-OMe Me / 290 435
36
-OMe Me / 176 446
37
-OMe Me / 145 389
38
-OMe Me Na 339 432
39
-OMe Me / 297 437
40
-OMe fenilo / 353 483
41
-OMe fenilo / 313 497
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
42
-OMe fenilo / 274 499
43
Me Na 344 438
44
-OMe fenilo Na 304 484
45
-OMe fenilo / 228 508
46
-OMe Me / 267 446
47
-OMe Me Na 310 392
48
-O-(CH2)2-OCH3 Me / 215 436
49
-OMe Me Na / 418
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
50
-OMe fenilo Na 321 496
51
-OMe Me / 220 365
52
-OMe Me Na 283 422
53
-OMe Me / 266 423
54
-OMe Me / 268 449
55
-OMe Me / 226 479
56
-OMe Me / 262 419
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
57
-OMe fenilo / 236 525
58
-OMe fenilo (quiral) / 249 484
59
-OMe Me / 249 436
60
-OMe fenilo / / 512
61
-OMe Me / 101 459
62
-OMe Me Na 258 391
63
-OMe Me / 150 450
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
64
-OMe fenilo / 265 511
65
-OMe fenilo (quiral) / 225 511
66
-OMe fenilo / 307 511
67
-OMe fenilo / 324 539
68
-OMe Me / 276 449
69
-OMe Me / 290 461
70
-OMe Me / / 433
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
71
-OMe Me / 257 419
72
-OMe Me Na 254 405
73
-OMe Me Na / 391
74
-OMe Me / 268 432
75
-OMe Me / 258 418
76
-OMe Me / 313 404
77
-OMe Me / 91 461
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
78
-OMe Me Na 267 433
79
Me HCl 264 519
80
Me Na 246 590
81
Me Na 267 562
82
OMe Me / 271 405
83
OMe Me Na 270 377
84
OMe Me / / 333
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
85
OMe Me / 325 358
86
OMe Me / 224 432
87
OMe Me Na 336 401
88
OMe Me / 298 418
89
OMe Me / 294 404
90
OMe Me / 207 444
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
91
OMe Me / 144 518
92
OMe Me / 216 488
93
OMe Me / 163 463
94
OMe Me Na 289 435
95
OMe Me / 208 448
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
96
OMe Me / 324 390
97
OMe Me / 220 432
98
OMe Me / 239 448
99
OMe Me / 304 372
100
OMe Ph imagen20 / / 481
101
OMe Ph Na 240 453
102
H Me / 232 389
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
103
-O-(OCH2)2-OCH3 Me Na / 435
104
Me / 163 488
105
H Me / 328 374
106
Me HCl 228 451
107
Me HCl 324 451
108
Me Na 311 494
109
O-(OCH2)2-OCH3 Me / / 448
Nº
R1 R2 Sal P.f. (ºC) M+H+
110
Me HCl / 501
111
Ph Me Na 521
112
Ph Me / 450

Ejemplo 16: Angiogénesis in vitro inducida por FGF-2 de células HUVEC
Los compuestos según la invención son el objeto de ensayos farmacológicos para determinar su efecto inhibidor de FGF.
5 A fin de demostrar la capacidad de los antagonistas de FGF-R de la presente invención para inhibir la angiogénesis inducida por FGF, se llevaron a cabo experimentos de angiogénesis in vitro con células endoteliales humanas de tipo HUVEC estimuladas con FGF-2 o b-FGF.
Para hacer esto, se depositan matrices compuestas de matrigel (matrigel con contenido reducido de factor de crecimiento, Becton Dickinson 356230) y colágeno (colágeno tipo I de cola de rata, Becton Dickinson 354236), en 10 una cantidad de 160 l, en cada pocillo Chamberslide (colágeno Biocoat Cellware, Tipo I, portaobjetos de cultivo de 8 pocillos: Becton Dickinson 354630), o 60 l por pocillo de placas de 96 pocillos (Biocoat collagen I cellware, Becton Dickinson 354407). La matriz se prepara mezclando 1/3 de matrigel, 1 mg/ml de concentración final de colágeno, NaOH (0,1N) (0,026x el volumen de colágeno en l) y 1x PBS, y el volumen se ajusta entonces con agua. Los geles se mantienen a 37ºC durante 1 hora para permitir que se polimericen. A continuación, se sembraron células 15 endoteliales de vena humana (HUVECs ref: C-12200 -Promocell) a 15 x 103 o 6 x 103 células/pocillo en 400 o 120 l (para las placas de 8 pocillos o de 96 pocillos, respectivamente) de medio EBM (Clonetics C3121) + 2% de FBS + 10 g/ml de hEGF. Se estimularon con 1 o 3 ng/ml de FGF-2 (R&D systems, 133-FB-025; Invitrogen, PHG0026) durante 24 h a 37ºC en presencia de 5% de CO2. Después de 24 horas, se midió la longitud de la red de microtúbulos formada usando un sistema de análisis de imágenes asistido por ordenador (Imagenia Biocom,
20 Courtaboeuf, Francia), y se determinó la longitud total de los pseudotúbulos en cada pocillo. La longitud total media de la red microcapilar se calculó en m para cada condición que corresponde al promedio de 6 réplicas.
La estimulación con FGF2 hace posible inducir la formación de nuevos túbulos. Un antagonista de FGF-R se considera que es activo en este ensayo en tanto que sea capaz de inhibir parcialmente esta angiogénesis a una dosis menor o igual a 300 nM.
25 Ejemplo de identificación de antagonistas de FGF-R
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5
10
15
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35
Ejemplo 18: Modelo de angiogénesis inflamatoria en ratones
La angiogénesis es necesaria para el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide. La formación de nuevos vasos permite no solamente la perfusión de tejidos patológicos, sino también el transporte de citocinas responsables de establecer la cronicidad de la enfermedad.
El modelo descrito por Colville-Nash et al., en 1995, hace posible estudiar agentes farmacológicos capaces de modular la aparición de angiogénesis en un contexto inflamatorio. El modelo se desarrolla en ratones hembra OF1 (Charles River Laboratories) que pesan aproximadamente 25 g, y en grupos de 12. Los animales se anestesian con pentobarbital sódico (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé animale)) intraperitonealmente. Se crea un bolsillo de aire en la espalda del ratón mediante inyección subcutánea de 3 ml de aire. Después de que se despiertan, los animales reciben un tratamiento generalmente mediante sonda nasogástrica, y reciben una inyección de 0,5 ml de adyuvante de Freund (Sigma) con 0,1% de aceite de croton (Sigma) en el bolsillo. Siete días más tarde, los ratones se anestesian nuevamente y se colocan en una placa caliente a 40ºC. Se inyecta en la vena de la cola un ml de rojo carmín (Aldrich Chemicals, 5% en 10% de gelatina). Los animales se colocan entonces a 4ºC durante 2-3 horas. Se toman entonces las pieles y se secan durante 24 h en un horno a 56ºC. Los tejidos secos se pesan y se colocan en 1,8 ml de disolución de digestión (2 mM de ditiotreitol, 20 mM de Na2HPO4, 1 mM de EDTA, 12 U/ml de papaína) durante 24 h. El colorante se disuelve entonces en 0,2 ml de NaOH 5M. Las pieles se centrifugan a 2000 rpm durante 10 min. a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se filtran a través de membranas de acetato de celulosa de 0,2 m. Los filtrados se leen en un espectrofotómetro a 492 nm frente a un intervalo de calibración de rojo carmín. Se estudian dos parámetros: el peso seco del granuloma, y la cantidad del colorante tras la digestión de los tejidos. Los resultados se expresan como valores medios (± sem). Las diferencias entre los grupos se estudian con un ANOVA seguido de una prueba de Dunnett, de la cual el grupo de referencia es el grupo de “control con disolvente”.
Los antagonistas de FGF-R se evalúan entre 1 y 50 mg/kg usando metilcelulosa/tween (0,6% v/v) como vehículo o cualquier otro vehículo que permita solubilizar el ingrediente activo. Las moléculas se administran diariamente, de forma oral (una o dos veces al día) mediante sonda nasogástrica. Los antagonistas de la presente invención son considerados activos en tanto que permitan una reducción significativa en el parámetro angiogénico, es decir, una reducción en la cantidad de colorante de rojo carmín en las pieles de los animales estudiados.
Ejemplo de evaluación de antagonistas de FGF-R en el modelo de angiogénesis inflamatoria en ratones. Los compuestos nº 76 y nº 35 (ejemplo 1) a 10 o 30 mg/kg, después de una semana de tratamiento diario, reducen significativamente los dos parámetros medidos: el peso del granuloma (peso seco de la piel) que corresponde a la parte de inflamación del modelo, y el contenido de colorante que corresponde a la angiogénesis.
Tabla 3: Efecto de los antagonistas de FGF-R, en un modelo de angiogénesis inflamatoria, sobre el peso seco de las pieles o sobre su contenido de colorante de rojo carmín.
Modelo de angiogénesis inflamatoria
% de inhibición del parámetro inflamatorio (masa del granuloma) % de inhibición del parámetro angiogénico (contenido de colorante)
Compuesto nº 76; 10 mg/kg
19 23
Compuesto nº 62 (ejemplo 11); 10 mg/kg
38 43
Compuesto nº 35 (ejemplo 1); 30 mg/kg
36 36
Compuesto nº 1; 30 mg/kg
24 44
Compuesto nº 11; 10 mg/kg
23 14
Compuesto nº 20; 30 mg/kg
28 25
Compuesto nº 15 (ejemplo 8); 30 mg/kg
21 21
Compuesto nº 69; 30 mg/kg
35 11
Compuesto nº 76; 10 mg/kg
19 23

Ejemplo 19: Modelo de carcinoma mamario ortotópico 4T1 en ratones
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Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    -el compuesto de fórmula (XIII) se somete a una reacción de saponificación en un medio básico a fin de obtener el compuesto XVIII:
    imagen10
    -el compuesto (XVIII) se somete a una reacción de condensación a fin de obtener el compuesto (XXIV):
    imagen11
    -el compuesto de fórmula (XXIV) se somete a una reacción de alquilación en presencia de una base y de un derivado halogenado Rc”X, siendo Rc” como se define en la reivindicación 1, y siendo X un halógeno, o de un grupo protector, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXV):
    imagen12
    -el compuesto de fórmula (XXV) se somete a una reacción de condensación con un derivado malónico a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXVI):
    imagen13
    en la que Rc’ y Rc son como se definen en la reivindicación 1,
    -el compuesto de fórmula (XXVI) se somete, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base, a una reacción con derivados fenilborónicos o heteroarilborónicos o de éster de fenilboronato o de éster de heteroarilboronato según un acoplamiento de Suzuki, a fin de obtener el compuesto de fórmula (XXVII):
    57
    imagen14
    -el compuesto de fórmula (XXVII) se somete a una reacción de desprotección.
  2. 13. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de fórmula (C), en la que Rc’ representa un hidrógeno, siendo Rc y Rc” como se definen en la reivindicación 1, y R1 representa hidrógeno o un grupo -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6 o -O-Alk-NR7R8 siendo como se define en la reivindicación 1, caracterizado por que:
    -el compuesto de fórmula (II):
    imagen15
    se condensa con cloruro de ácido 4-nitrobenzoico, y se obtiene el compuesto de fórmula (XXVIII)
    imagen16
    -el compuesto de fórmula (XXVIII) se somete a una reacción en presencia de hierro y de ácido acético, y se obtiene el compuesto de fórmula (XXIX):
    imagen17
    -el compuesto de fórmula (XXIX) se somete a una reducción de condensación, y se obtiene el compuesto de fórmula (XXX):
    imagen18
    -el compuesto de fórmula (XXX) se somete a una reacción de alquilación en presencia de un haluro Rc”X, siendo Rc” como se define en la reivindicación 1, y siendo X un halógeno, y en presencia de una base.
    20 14. Composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes inertes adecuados.
    58
    imagen19
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