BR112013000306A2 - derivados de indolizina, processo para a preparação dos mesmos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

derivados de indolizina, processo para a preparação dos mesmos e uso terapêutico dos mesmos Download PDF

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Chantal Alcouffe
Corentin Herbert
Gilbert Lassalle
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Sanofi
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Abstract

DERIVADOS DE INDOLIZINA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E SEU USO TERAPÊUTICO. A presente invenção refere-se aos compostos correspondendo à fórmula (I), N R1 O R3 R4 R2 (I) em que - R3 e R4 juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) abaixo: N N O O Ra Ra' N N O Rb Rb' N O Rc Rc" (A) (B) (C) em que as linhas onduladas representam o núcleo de fenila ao qual R3 e R4 estão ligados. Processo de preparação e uso terapêutico.

Description

; 1/101 í Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS , DE INDOLIZINA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS,
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E É SEU USO TERAPÊUTICO".
ç 5 A presente invenção refere-se aos derivados de indolizina que são inibidores de FGFs (Fatores de Crescimento de Fibroblastos), ao pro- cesso para a preparação dos mesmos e ao uso terapêutico dos mesmos.
FGFs são uma família de polipeptídeos sintetizados por um grande número de células durante o desenvolvimento embrionário e por cé- lulasde tecidos adultos em várias condições patológicas. Os derivados de indolizina, que são antagonistas da ligação de FGFs a seus receptores, são descritos nos pedidos de patente internacio- nais WO 03/084956 e WO 2005/028476, enquanto os derivados de imida- zo[1,5-a]piridina, que são antagonistas de FGF, são descritos no pedido de patente internacional WO 2006/097625. Novos derivados de indolizina, que são antagonistas da ligação de FGFs a seus receptores, foram agora identi- ficados. Desse modo, o tema da presente invenção são compostos, deri- vados de indolizina, correspondendo à fórmula (1): 1 TN O) R, o emque: - Ri representa . um átomo de hidrogênio ou halogênio, . um grupo alquila opcionalmente substituído com - COOR;s, 25 . um grupo alquenila opcionalmente substituído com - COOR;, . um grupo -COOR;s ou -CONR5Rs, . um grupo -NR;COR; ou -NR5-SO>2Rs,
' . um grupo -OR5, -O-AIKk-OR5, -O-AIk-COORs, -O-Alk- ORs, -O-AIk-NRsR6, -O-AIk-NR7Rg, ou . um grupo arila, em particular fenila, ou um grupo hete- roarila, o dito grupo arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de: átomos de halogênio, grupos alquila, grupos cicloalquila, -COORs, -CF3, -OCFa, -CN, -C(NH)NOH, -ORs, -O-Alk- COORs, -O-AIK-NRsR6, -O-AIk-NR;Rg, -AIKk-ORs, -AIlk-COORs, -CONRsRe, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R;7, -CONRs-AIK-NRsRe, -CONRs-AIK-NR;/Re, -AIKkNRsSR6, -NR5R6, -NC(O)JN(CH3)2a, -CO-AIk, -CO(OAIK).OH, COO-Alk- NRsRe, COO-AIK-NR;Rg e grupos heteroarila de 5 membros, os ditos grupos heteroarila sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos sele- &ã cionados de átomos de halogênio e grupos alquila, -CF3, -CN, -COOR;s, -Alk- v OR;s, -AIk-COORs, -CONRsR6s, -CONR7Rg8, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO>2Re, -NR5Re e -AIk-NRsRes, ou com um grupo hidroxila ou com um átomo de oxi- gênio, - né um número inteiro que varia de 1a 3, - R2 representa: . um átomo de hidrogênio, 20 . um grupo alquila, . um grupo fenila opcionalmente substituido com um ou mais grupos alquila, - Rg e Ra juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) abaixo: o o o ea O o CA v R.
Ra R$ (A) (B) (C)
' em que as linhas onduladas representam o núcleo de fenila ao qual R3 e R, estão ligados e: . Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, haloalquila, -AIk-CF3, -AIk-COORs, -AIkK-COORs, -AIk-CONRsRs, -AIK-CONRsR6, -AIk-CONR;7Ra, -AIK-NRsR6, -AIKCONR5-OR6, -AIK-NR7Re, -Alk-cicloalquila, -AIKk-O-Rs, -AIlk-S-Rs, -AIKk-CN, -ORs5, -OAIkKCOORs, -NR6Re, -NRs5-COORs, -Alk-arila, -Alk-O-arila, -Alk-O-heteroarila, -Alk-heteroarila ou heteroarila, onde o grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos alquila, cicloalquila, -CFs, -OCF3,-O-Rs ou -S-Rse, . R2' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila linear, ramificado, cíclico ou parcialmente cíclico, ou um grupo -Alk- í ORs, -AIKk-NRsR; ou -AIlk-NR;Rg, Ra' sendo opcionalmente substituído com . um ou mais átomos de halogênio, 7 15 . Ry representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou -AIk-COORs, . Ry' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, haloalquila, cicloalquila, fenita ou -AIk-COORs, . R« representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, - CN, -COORs, -CO-NRsRe, -CONR7Rg, -CO-NRs5-AIK-NRs5Re, -CONRs-Alk- ORs, -CONRsSO>2Rs, -Alk-arila ou -Alk-heteroarila, onde o grupo arila ou he- teroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio elou grupos alquila, cicloalquila, -CF3, -OCF3, -O-alquila ou -S-alquila, . Re representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, 25 . Re" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, -AIKk-NRsRe, -AIk-NR7Rsg, -AIk-ORs ou -Alk- SRs, - R; e Re, que podem ser idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogênio, grupos haloalquila ou grupos alquila, grupos cicloal- —quilaou um grupo Ms (mesila), - R; e Ra, que podem ser idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ou fenila, ou então R; e Re juntos
' formam um anel saturado de 3 a 8 membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo, - Alk representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, e - Alk' representa uma cadeia de alquileno linear, ramificada, ci- —clicaou parcialmente cíclica, estes compostos sendo opcionalmente na forma de um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Eles podem existir, portanto, na forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Estes enantiômeros e diastereoisô- meros, e também misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, fa- zem parte da invenção.
,* Os compostos da fórmula (1) podem existir na forma de bases ou | de ácidos ou podem ser salificados com ácidos ou bases, em particular áci- : 15 dosou bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais de adição fazem parte da invenção. Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos ou ba- ses farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos ou bases que são de uso, por exemplo, para purificar ou isolar os compostos da fór- mula (1) também fazem parte da invenção.
Os compostos da fórmula (1) podem também existir na forma de hidratos ou de solvatos, a saber, na forma de associações ou combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos ou solvatos também fazem parte da invenção.
No contexto da invenção, e a menos que do contrário menciona- donotexto,otermo: - "alquila" é intencionado a significar: um grupo alifático com ba- se em hidrocarboneto saturado, linear ou ramíficado contendo de 1 a 6 áto- mos de carbono; - "cicloalquila" é intencionado a significar: um grupo alquila cícli- cocompreendendo de 3 a 8 membros no anel, contendo entre 3 e 6 átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos, por exemplo 1 ou 2 heteroátomos, tais como nitrogênio e/ou oxigênio, o dito gru-
' po cicloalquila sendo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos alquila. Por via de exemplos, menção pode ser feita de grupos ciclopropila, ciclopentila, piperazinila, pirrolidinila e piperidinila; - "grupo alquila parcialmente cíclico" é intencionado a significar: umgrupo alquilade que apenas uma parte forma um anel; - "alquileno" é intencionado a significar: um grupo alquila divalen- te linear ou ramíificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono; - "halogênio" é intencionado a significar: um átomo de cloro, flú- or, bromo ou iodo, preferivelmente um átomo de cloro ou flúor; - "haloalquila" é intencionado a significar: uma cadeia de alquila em que todos ou alguns dos átomos de hidrogênio são substituídos com á- tomos de halogênio, tais como átomos de flúor; " - "alquenila" é intencionado a significar: um grupo alquila com- preendendo uma insaturação etilênica; e ' 15 - "arila" é intencionado a significar: um grupo aromático cíclico contendo entre 5 e 10 átomos de carbono, por exemplo um grupo fenila; - "heteroarila" é intencionado a significar: um grupo aromático cí- clico contendo entre 3 e 10 átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, por exemplo entre 1 e 4 heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, este grupo compreendendo um ou mais, preferivelmente um ou dois, anéis. Os heterociclos podem compreender vários anéis condensados. As heteroarilas são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos alquila ou um átomo de oxigênio. Por via de exemplos, menção pode ser feita a grupos tienila, piridinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila e triazolila; -"heteroarila de 5 membros" é intencionado a significar: um gru- po heteroarila que consiste em um anel de 5 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos (tais como átomos de oxigênio e/ou nitrogênio), opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila ou um grupo hidroxila ou com um átomo de oxigênio. Menção pode ser feita, por exemplo, a grupos oxadiazoli- laetetrazolila.
Entre os compostos da fórmula (1) de acordo com a invenção, menção pode ser feita a um subgrupo de compostos em que R, representa
' um grupo -ORs, -O-AIk-ORs, -COORs ou -O-AIk-COORs ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila ou -COORs, em que Rs representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e Alk representa uma cadeia de alquileno conten- do1ou?2 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila, preferivelmente um grupo piridinila.
Outro subgrupo de compostos da fórmula (1) de acordo com a invenção é de modo que R,; representa um grupo -ORs, -O-AIk-ORs ou -O- AIKk-COORs ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alqguila ou -COORs em que Rs representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e Alk representa uma cadeia de alquileno contendo 1 ou 2 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila, preferivelmente um grupo piri- " dinila.
Vantajosamente, R, representa um grupo -ORs, -O-AIk-ORs ou - ' 15 O-AIk-COOR; ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um grupo - COOR;, em que Rs representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e Alk representa uma cadeia de alquileno contendo 2 átomos de carbono.
Entre os compostos da fórmula (1) de acordo com a invenção, menção pode ser feita a outro subgrupo de compostos em que R2 represen- taum grupo alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo feni- la.
Vantajosamente, R2 representa um grupo metila ou fenila.
Entre os compostos da fórmula (1) de acordo com a invenção, menção pode ser feita a outro subgrupo de compostos em que R3 e Ra jun- tos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) definida acima e em que: . Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou haloalquila, -ORs, -AIk-ORs, -AIlk=COORs, -NRsRe, -AIK-NR7Rg, -AIK-CN, - NR5-COORs, -AIk-CO-NR5Rs6, -AIk-CO-NR5-OR6g ou -O-AIlk-COORs, ou um grupo heteroarila, -Alk-heteroarila ou -Alk-arila, em que o grupo arila ou hete- roarila é opcionalmente substituído com um grupo alquila ou um átomo de
' halogênio, . Ra' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou -AIK-ORs, . Ry representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou - AIKk-COORs, . Ry' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, haloalquila ou -AIk-COORs, . Re representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, - COORs, CN, -CO-NRsRe, -CO-NR;7Rs, Alk-heteroarila ou heteroarila, 10 . Re representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, . Rg" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou alquenila, . . os ditos grupos alquila ou alquenila mencionados acima con- tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ' 15 . Rs e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ou haloalquila, os ditos grupos alquila e haloalquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, . R; e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ; contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou juntos formam um anel saturado de5ou6membros, , Alk representa uma cadeia de alquileno linear ou ramíificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e . Alk' representa uma cadeia de alquileno linear, ramificada, ci- clica ou parcialmente cíclica contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre os compostos da fórmula (1), menção pode ser também fei- ta aos compostos do subgrupo definido acima em que R3 e Ra juntos for- mam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros correspondendo a qualquer uma das fórmulas (A) e (C).
Outro subgrupo corresponde aos compostos da fórmula (1) em que R; e Ru juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado da fórmula (C) em que:
Ú R. representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, - COORs, CN, -CO-NRsRe, -CO-NR7Reg, Alk-heteroarila ou heteroarila, . Rg representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, . Re" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou alquenila, . os ditos grupos alquila ou alquenila mencionados acima con- tendo de 1 a 4 átomos de carbono, . Rs e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ou haloalquila, os ditos grupos alquila e haloalquila contendo de 1 a 4 átomos decarbono, . R; e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou juntos formam um anel saturado f de 5 ou 6 membros, . Alk representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada ' 15 contendo de 1a4 átomos de carbono, e . Alk' representa uma cadeia de alquileno linear, ramificada, ci- clica ou parcialmente cíclica contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre os compostos que são os temas da invenção, menção po- de ser feita aos seguintes compostos: 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1,2-dimetil-4-0x0-1,4- di-hidroquinolino-3-carboxamida ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil])-1-metil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico : 2-(6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil])-2,4-dioxo-1,4-di- —hidroquinazolin-3(2H)-il)-N,N'-dimetilacetamida B-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-i)carbonil]-3-propilquinazolino- 2,4(1H,3H)-diona ácido (6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-i))carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il--acético (6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-iN) carbonil)-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il) acetato de metila 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil])-2-metilquinazolin-
' 4(3H)-ona 146-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)-N N-dimetilciclopropanocarboxamida 6-1(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1,2-dimetil-4-0x0-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxamida 6-1(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-3-metilquinazolino- 2,4(1H,3H)-diona 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-V-metil-4-0x0-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida N-1-dimetil-6-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-0x0-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxamida.
No texto seguinte, o termo "grupo protetor" é intencionado a sig- í nificar um grupo que torna possível, primeiramente, proteger uma função reativa tal como uma hidroxila ou uma amina durante uma síntese e, em se- ' 15 gundo lugar, regenerar a função reativa intacta ao término da síntese.
E- xemplos de grupos protetores e também métodos de proteção e desproteção são dados em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et a/., 3º Edi- ção (John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque). No restante do texto, o termo "grupo de partida" é intencionado a significar um grupo que pode ser facilmente clivado a partir de uma molécula quebrando uma ligação heterolítica, com a partida de um par de elétrons.
Este grupo pode ser, desse modo, facilmente substituído com outro grupo durante uma reação de substituição, por exemplo.
Tais grupos de partida são, por exemplo, halogênio ou um grupo hidroxila ativado, tal como um me- sila,tosila, triflato, acetila, para-nitrofenila, etc.
Exemplos de grupos de parti- da e também métodos para a preparação dos mesmos são dados em "Ad- vances in Organic Chemistry", J.
March, 3º Edição, Wiley Interscience, págs., 310-316. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (1) podem ser doravante preparados de acordo com os processos.
Esquema 1 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula (1) em que R;3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula
' (A) como definido acima, R, representa um grupo -ORs5s, -O-AIKk-ORs, -COORs, -O-AIk-<COORs, -O-AIk-ORs, O-AIKk-NR5Rg ou -O-AIKk-NR7Re, e R2 representa um grupo como definido acima. ESQUEMA 1 (MÉTODO 1):
R R R E a CE Ccioc. rs À o ow om CA, m A " nos R s R
E QB RA R a OMe — Oo “Us “Mo, “Uh W qm À DD) - não no 8 O composto da fórmula Il (obtido de acordo com uma reação de Tschitschibabin descrita em WO 03084956) em que R, e R2 são como defi- nidos para o composto da fórmula |, são condensados com o composto da fórmula Ill para obter o composto da fórmula IV. O composto da fórmula IV é submetido a uma reação de hidrólise básica para obter o composto da fór- mula V. A esterifcação do composto da fórmula V produz o composto da fórmula VI. Reagindo trifosgênio, o isocianato correspondendo ao composto da fórmula VI é formado que é condensado com uma amina da fórmula R,. NH> para obter a uréia da fórmula VII. O composto da fórmula VII é submeti- do a uma reação de ciclização em um meio básico para obter o composto da fórmula VIII. O composto VIII é submetido a uma reação de alquilação na ' presença de uma base e de um derivado halogenado R.X para obter o composto da fórmula | em que R2 é como definido acima. Esquema 2 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula (1) em que R3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (A) como definido acima, R, é como definido acima, com exceção de um grupo -ORs, -O-AIk-ORs, -COORs, -O-AIk-COORs, -O-Alk-ORs, O-AIKk-NRsRs
' ou -O-AIKk-NR;Rs, e R2 representa um grupo como definido acima.
ESQUEMA 2 (MÉTODO 2): Cor =—> Tv =— TA co. o rs o o oH n O. " em 2 leis pe — ww o GC) o E a Ho oo com É ue Br x R E Rs > No no * Neo - o [SD on” Re O composto da fórmula IX (obtido de acordo com uma reação de : Tschitschibabin descrita em WO 03084956) em que R2 é como definido para ocompostoda fórmula, é condensado com o composto da fórmula Ill para obter o composto da fórmula X.
O composto da fórmula X é submetido a uma reação de hidrólise básica para obter o composto da fórmula XI.
A este- rificação do composto da fórmula X! resulta no composto da fórmula XII.
Re- agindo N-bromossuccinimida, é formado o composto da fórmula XIII.
Rea- gindo trifosgênio, é formado o isocianato correspondendo ao composto da fórmula XIII que é condensado com uma amina da fórmula RaNHz para obter a uréia da fórmula XIV.
O composto da fórmula XIV é submetido a uma rea- ção de ciclização em um meio básico para obter o composto da fórmula XV.
O composto da fórmula XV é submetido, na presença de um catalisador de : —paládio, de um ligante e de uma base, - a uma reação com derivados fenilborônicos ou heteroarilborô- nicos ou de éster de fenilboronato ou de éster de heteroarilboronato de a- cordo com um acoplamento de Suzuki, - ou então a uma reação de cianação com cianeto de zinco, se- —guida por uma hidrólise de ácido, para obter o composto da fórmula XVI.
O composto XVI é sub-
' metido a uma reação de alquilação na presença de uma base e de um deri- vado halogenado R2'X para obter o composto da fórmula | em que R2 é co- mo definido acima e R, é como definido acima, com exceção de um grupo - ORs, -O-AIk-ORs5s, -COORs, -O-AIlk-COORs, -O-AIKk-OR5, O-Alk-NRsR6 ou -O- AIKNR/Re Esquema 3 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula (1) em que R;3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (B) como definido acima, e em que R; é como definido acima com exceção de um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila, -OR5s, -NRsRs ou -COORs, e R2 é como definido acima. ESQUEMA 3 (MÉTODO 3):
R R R . CO qm cão O. ee EH L o 4, —— o DA Tr o a vw EI) 0 O composto da fórmula V em que R,; é como definido acima, com exceção de um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila ou -COORs, é submetido a uma reação de condensação com um anidrido de ácido para obter o composto da fórmula XVII em que R; e R2 são como definidos acima. O composto XVII é submetido a uma reação de substituição para obter o composto da fórmula | em que R, e R2 são como definidos acima. Esquema 4 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula(l) em que R;3 e R, juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (B) como definido acima, e em que R, representa um grupo arila ou heteroa- rila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila, -ORs, -NRsR6 ou -COORs, e R2 representa um grupo como definido acima.
' ESQUEMA 4 (MÉTODO 4): . o o r F) NH, o NH; o OR an i EV x) 7 R, RANH, É É EN Va É * Ra T — 5 a — o Pr co o
O composto da fórmula XIII é submetido a uma reação de sapo- nificação em um meio básico para obter o composto XVIII.
O composto XVIII é submetido a uma reação de condensação com um anidrido de ácido para ' 5 obterocomposto da fórmula XIX.
O composto XIX é submetido a uma rea- v ção de substituição para obter o composto da fórmula XX.
O composto da fórmula XX é submetido, na presença de um catalisador de paládio, de um ligante e de uma base, a uma reação com derivados fenilborônicos ou hete- roarilborônicos ou de éster de fenilboronato ou de éster de heteroarilborona- tode acordo com um acoplamento de Suzuki para obter o composto da fór-
mula | em que R, e R; são como definidos acima.
Esquema 5 apresenta uma via para obter os compostos da fór- muia (1) em que R;3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C) como definido acima, e em que R, representa um grupo -ORs, -O-Alk- ORs, -COORs, -O-AIk-COORs, -O-AIKk-OR5, O-AIk-NRsRg ou -O-AIK-NR7Rg, e
R2 é como definido acima.
' ESQUEMA 5 (MÉTODO 5): R R & 2 F o ” CQ e — Ed Cs 0 º Wo 6 NO f v 000 com PR No R R Re po & À Rn o la Qt" e =—— — EN o nO É nO Re | | PorRe HOR. oo ” O V composto é submetido a uma reação de condensação para . obter o composto XXI.
O composto XXI é submetido a uma reação de alqui- lação na presença de uma base e de um derivado halogenado R."X ou de - 5 um grupo protetor para obter o composto XXII.
O composto XXI! é submetido a uma reação de condensação com um derivado malônico para obter o composto XXIII| em que R.' e Rc são como definidos acima.
O composto XXI- 1l é submetido a uma reação de desproteção para obter os compostos da fórmula | em que R, e R> são como definidos acima. i Esquema 6 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula (1) em que R3 e R, juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C) como definido acima e em que R, representa um grupo arila ou heteroa- rila onde o grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila, -ORs, -NRsRs ou -COORs, e R.' representa preferenci- almente uma alquila e R." e R2 são como definidos acima.
ESQUEMA 6 (MÉTODO 6): Br Pr Br Q* É; a % É Y cm co) vom Fere Pr &. pH Re ço 62* Re Pr ã Ae Ur — Ç —— Ç — Y Ci NOR o Re E nº Re . | * | PorRe POR HorR, POVI com o O composto XVII! é submetido a uma reação de condensação para obter o composto XXIV.
O composto XXIV é submetido a uma reação * de alquilação na presença de uma base e de um derivado halogenado Re"X oude um grupo protetor para obter o composto XXV.
O composto XXV é " submetido a uma reação de condensação com um derivado malônico para obter o composto XXVI em que R.' e R. são como definidos acima.
O com- posto XXVI é submetido, na presença de um catalisador de paládio, de um ligante e de uma base, a uma reação com derivados fenilborônicos ou hete- roarilborônicos ou de éster de fenilboronato ou de éster de heteroarilborona- to de acordo com um acoplamento de Suzuki para obter o composto da fór- mula XXVII.
O composto XXVII é submetido a uma reação de desproteção para obter os compostos da fórmula | em que R; e R2 são como definidos acima. : Esquema 7 apresenta uma via para obter os compostos da fór- mula (1) em que Ra e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C) com R.' que representa um hidrogênio e R. e R." como definido acima, e em que R, representa um hidrogênio ou um grupo -ORs, -O-AIk-ORs, - COORs, -O-AIk-COORs, -O-AIk-ORs, O-AIKk-NRsRg ou -O-AIk-NR7Reg, e R2 é como definido acima.
] ESQUEMA 7 (MÉTODO 7): Rh & R R 0" bi NO, É) NH, o s & pv ox) 0000 — E % :
ÓA
DJ O composto da fórmula Il em que R, e R2 são como definidos a- cima, é condensado com cloreto de ácido 4-nitrobenzoico para obter o com- posto XXVIII. O composto XXVII! é submetido a uma redução na presença deferroede ácido acético para obter o composto XXIX. O composto XXIX é : submetido a uma reação de condensação para obter o composto XXX. O . composto XXX é submetido a uma reação de alquilação na presença de um haleto R."X e de uma base para obter o composto da fórmula | em que R; e R2 são como definidos acima.
Nos esquemas precedentes, os compostos de partida e os rea- gentes, quando o método para preparar os mesmos não for descrito, estão comercialmente disponíveis ou descritos na literatura, ou então podem ser preparados de acordo com os métodos que são descritos na mesma ou que são conhecidos àqueles versados na técnica.
Um tema da invenção, de acordo com outros de seus aspectos, são também os compostos das fórmulas (1) a XX) definidas acima. Estes compostos são de uso como intermediários de síntese para os compostos da fórmula (1).
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de certos com- postos de acordo com a invenção, Estes exemplos não estão limitativos e meramente ilustram a presente invenção. Os números dos compostos e- xemplificados se referem de volta àqueles dados na tabela doravante que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
Os reagentes e intermediários, quando sua preparação não for
' explicada, são conhecidos na literatura ou estão comercialmente disponí- veis.
Alguns intermediários que são de uso para preparar os compostos da fórmula | podem também servir como produtos finais da fórmula (1), como ficará evidente nos exemplos dados doravante.
Similarmente, alguns com- postos da fórmula (1) da invenção podem servir como intermediários que são de uso para preparar outros compostos da fórmula (1) de acordo com a in- venção.
Por via de exemplo, os compostos da fórmula (1) são seleciona- dos dos seguintes compostos: 246-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-iI-N,N'-dimetilacetamida, 2-(6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-2,4-dioxo- ' 1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iI)-N,N'-dimetilacetamida, 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-3-[(3-metil-1,2,4- ' 15 oxadiazol-S-il)metillquinazolino-2,4(1H,3H)-diona, ácido 3-(3-(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6- il)carbonil)-2-metilindolizin-1-il)benzoico, ácido (6-[(1-metóxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)-acético, (16-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-iljóxi)acetato de etila, 3-amino-6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3il)carbonil]quinazolino- ' 2,A(1H,3H)-diona, 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-i)carbonil)-2-metilquinazolin- 4(3H)ona, ácido 3-(2-metil-3-[(2-metil-4-0x0-3,4-di-hidroquinazolin-6- iDcarbonillindolizin-1-il)benzoico, 6[1(2-metoxietóxi)-2-metilindolizin-3-il|carbonil)-3- propilquinazolino-2,4(1H,3H)-diona, ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-iN'carbonil]-1-metil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil4-0x0-
' 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, 6-(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil--V-metil-4-0x0-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida, N-1-dimetil-6-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-0x0-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxamida, cloridrato de N-1-dimetil-8-[[2-metil-1-(piridin-4-il)indolizin-3- ill|carbonil)-4-0x0-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida.
ABREVIAÇÕES - DMF: N N-dimetilformamida - THF: tetra-hidrofurano - DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno - HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-i-N,N,N' N'-tetra- ' metilurônio - DIEA: Di-isopropiletilamina : 15 - DME: dimetil éter de etileno glico! - TOTU: tetra-fluoroborato de O-[(etoxicarbonil) cianometilenoa- mino]-N,N,N',N'-tetrametilurônio As análises de RMN foram realizadas em instrumentos Bruker Avance 250 MHz, 300 MHz e 400 MHz. - Os pontos de fusão foram medidos em um instrumento Buchi B450. : - As análises de espectrometria de massa foram realizadas em um instrumento de Waters Alliance 2695 (UV: PDA996, MS: LCZ), Alliance 2695 (UV: PDA 996, MS: ZQ (Quadrupolo simples) ZQ1), Alliance 2695 (UV: PDA 996, MS: ZQ (Quadrupolo simples) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV: Acquity PDA, MS: SQD (Quadrupolo simples) SQW), Agilent MSD, Waters ZOQ, ou Waters SQD. EXEMPLO 1: (Composto No. 35) 2-(6-[1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- — DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-IL-N,N'-DIMETILACETAMIDA 2-AMINO-5-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-
ILICARBONILJBENZOATO DE METILA
: 1,51 ml (24,26 mmol) de iodeto de metila é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 8 9 (23,1 mmol) do sal de só- dio de ácido 2-amino-5-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil|benzoico (descrito em WO 03/084956) em 130 ml! de DMF.
Após agitar por 1 hora, água é adicionada.
O precipitado formado é separado por filtração, enxa- guado com água, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 7,17 g de um sólido amarelo são obtidos. , MH+: 339 2-(1[2-(DIMETILAMINO)-2-O0XOETILJCARBAMOILJAMINO)-5- [(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONILJBENZOATO DE METILA 0,798 g (2,69 mmol) de trifosgênio diluído em 10 ml de dioxano é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 1,3g ' (3,84 mmol) de 2-amino-5-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil|benzoato de metila em 50 ml! de dioxano.
Após agitar por 1 hora, 1,25 g (7,68 mmol) ' 15 de acetato de N,N-dimetilglicinamida e 2,68 ml (19,21 mmol) de trietilamina são adicionados.
O meio de reação é agitado durante a noite em temperatu- ra ambiente e depois hidrolizado com água.
A fase aquosa é extraída com diclorometano.
A fase orgânica obtida é secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. 1,8 g de um sólido amarelo é obtido, Ponto de fusão: 228ºC MH+ = 467 246-1(1 -METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-IL-N,N'-DIMETILACETAMIDA 0,69 ml! (4,63 mmol) de DBU é adicionado, em temperatura am- biente sob uma atmosfera inerte, a 1,8 g (3,86 mmol) de 2-(f([2-(dimetilami- no)-2-oxoetil)-carbamoiltamino)-5-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-i)carbonil] benzoato de metila em 25 ml de THF.
O meio de reação é agitado durante a noite em temperatura ambiente.
O THF é concentrado sob pressão reduzida.
O resíduoé absorvido em água.
A fase aquosa é extraída com diclorometa- no.
A fase orgânica obtida é secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O sólido amarelo obtido é purificado a-
' través de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma miístura de diclorometano/metano! (95/5). A espuma laranja obtida é absorvida em uma quantidade mínima de metanol. Após a adição de água, o precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 1,14 g de um pó ama- relo é obtido. Ponto de fusão: 290ºC MH+ = 435 TH-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,95 (t, J = 6,85 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8,43, 1H), 7,66 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,53 (d, J : =7,26 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H). EXEMPLO 2: (Composto No. 68) 246-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-1-METIL- 2,4-DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-IL)-N,N'-
DIMETILACETAMIDA 0,04 m! (0,69 mmol) de iodeto de metila e 0,225 9 (0,69 mmol) de carbonato de césio são adicionados, sob uma atmosfera inerte em tem- peratura ambiente, a 0,150 g (0,35 mmol) de 2f6-[(1-metóxi-2-metilindolizin- 3-i)carbonil)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-I-N, N'-dimetilacetamida em 5 ml de DMF. O meio de reação é agitado por 2,5 horas em temperatura ambiente e depois hidrolizado com água. A fase aquosa é extraída com ace- tato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metano!l (95/5). O sólido obtido é absorvido em uma quantidade mínima de metanol. Após a adição de água, o precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 0,135 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 276ºC
MH+: 449 TH-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,97 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,62 (d, J = 875Hz 1H),7,67 (d,J=8,75 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,67H, 1H), 8,19 (d, J= 2,19 Hz, 1H), 9,75 (d, J=7,13 Hz, 1H). EXEMPLO 3: (Composto No. 36) 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL)-3-[(3- METIL-1,2,4-OXADIAZOL-5-ILIMETILJQUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA (6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- DIOXO-1,4-D-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILJACETATO DE METILA 1,22 g (4,14 mmol) de trifosgênio diluído em 15 ml de dioxano é Í adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 29 (5,91 mmol) de 2-amino-5-[(1-metóxi-indolizin-3-i)carbonil|benzoato de meti- ' 15 laem65mlde dioxano.
O meio de reação é agitado por 1 hora em tempera- R tura ambiente e depois 1,48 g (11,82 mmol) de glicinato de metila e 4,12 ml (29,55 mmol) de trietilamina são adicionados.
O meio de reação é agitado por 18 horas e depois 1,08 g (5,91 mmol) de DBU é adicionado.
Após agitar por 24 horas, o meio é hidrolizado com água.
A fase aquosa é extraída com diclorometano.
A fase orgânica obtida é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida, O sólido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). O sólido obtido é recristalizado, sob condições quentes, de metanol. 1,5 g de um sólido a- —mareloé obtido.
Ponto de fusão: 253ºC MH+ = 422 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-3-[(3- METIL-1,2,4-OXADIAZOL-5-IL)METILJQUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA 0,14 g (0,37 mmol) de HBTU, 0,21 ml (1,23 mmol) de DIEA e depois 0,18 g (1,23 mmol) de (1E)-N'-hidroxietanimidamida são adicionados, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,1 g (0,25 mmol) de
16-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-iacetato de metila em 5 ml de DMF. O meio de reação é aquecido para 90ºC durante 24 horas. Após hidrólise com água, o meio de reação é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão re- duzida. O sólido amarelo obtido é purificado através de cromatografia de coluna ern sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorome- tano/metano! (95/5). 0,046 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 176ºC MH+: 446 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) 5 ppm: : 1,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (t, J = 7,04 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,81Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,32 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 1,92 Hz, 1H), 9,54 (d, J= 7,43 Hz, 1H), 12,01 (s, 1H). EXEMPLO 4: (Composto No. 14) SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 343-[(2,4-DIOXO-3-PROPIL-1,2,3,4- TETRA-HIDROQUINAZOLIN-6-IL)-CARBONIL)-2-METILINDOLIZIN-1-
ILIBENZOICO 2-AMINO-5-[(1-BROMO-2-METILINDOLIZIN-3-
ILYCARBONILJBENZOATO DE METILA 0,492 g (2,73 mmol) de N-bromossuccinimida é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,812 g (2,6 mmol) de 2- amino-5-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil|benzoato de metila em 17 ml de diclo- rometano. O meio de reação é agitado por 2 horas e depois hidrolizado com água. A fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica obtida é lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca- daemsulfatode sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com diclorometano. 0,9 g de um sólido amarelo é obtido.
MH+: 387, 389. 2-AMINO-5-((1-[3-(METOXICARBONIL)FENIL]-2- METILINDOLIZIN-3-ILICARBONIL)BENZOATO DE METILA 0,229 g (1,27 mmol) de ácido [3-(metoxicarbonil)fenil]lborônico, 0,492g (212mmol) de di-hidrato de fosfato de potássio e 0,0249g (0,02 mmol) de tetraquis (trifenitfosfina)paládio são adicionados, sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente, a 0,410 g (1,068 mmol) de 2- amino-5-[(1-bromo-2-metil-indolizin-3-il)carbonil]benzoato de metila em 8 ml de uma mistura de DME/H,O (5/1). O meio de reação é aquecido para 90ºC durante 18 horas.
O meio de reação é extraído com diclorometano, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de sódio, filtrado, e depois concentrado sob pressão reduzida.
O sólido obti- : do é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo rea- lizada com diclorometano. 309 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 232ºC MH+: 443 5-((1-[3-(METOXICARBONIL)FENIL]-2-METILINDOLIZIN-3-ILY- CARBONIL)-2-[PROPILCARBAMOIL)AMINOJBENZOATO DE METILA 0,143 mg (0,47 mmol) de trifosgênio diluído em 2 m! de dioxano é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 308 mg (0,688 mmol) de 2-amino-5-(f1 -[3-(metoxicarbonil)fenil]-2-metilindolizin-3-i) carbonil)-benzoato de metila em 5,6 ml de dioxano.
O meio de reação é agi- tado por 2 horas em temperatura ambiente e depois 0,28 ml! (2,03 mmol) de trietilamina, e 0,11 ml! (1,35 mmol) de n-propilamina diluída em 4 ml de dio- xanosão adicionados.
Após agitar por 2 horas o meio de reação foi hidroli- zado com água.
A fase aquosa é extraída com diclorometano.
A fase orgâni- ca obtida é lavada com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico, e de- pois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sul- fato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metano! (95/5). 215 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ú Ponto de fusão: 143ºC MH+: 496 SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 3-(3-[(2,4-DIOXO-3-PROPIL-1,2,3,4- TETRA-HIDROQUINAZOLIN-6-IL)CARBONIL]-2-METILINDOLIZIN-1-
ILBENZOICO 0,96 ml! (0,98 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,203 mg (0,39 mmol) de 5-((1-[3-(metóxi-carbonil)fenil])-2-metilindolizin-3-il)carbonil)-2-[(propilcar- bamoil)amino]-benzoato de metila em 4 ml de metanol. O meio de reação é refluxado por 7 horas. O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado ' com água, e secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 0,31 ml (0,31 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,158 g (0,33 mmol) do sólido obtido. O meio de reação é agitado por uma hora e depois éter de di- isopropila é adicionado. O precipitado obtido é separado por filtração, enxa- guado com éter de di-isopropila, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 155 mg de um sólido amarelo são obtidos. Ponto de fusão: 361ºC MH+: 504 ?H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 3 ppm: 0,88 (t, J = 7,97 Hz, 3H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 3,80- ' 3,88 (m, 2H), 6,94 (t, J = 6,78 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,58Hz, 1H), 7,39 (t J = 758 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,78 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,33 (d, J=7,58 Hz, 1H). EXEMPLO 5: (Composto No. 24) SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO (6-[(1-METÓXI-2-FENILINDOLIZIN- 3-IL)CARBONIL]-2,4-DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILJACÉTICO 6-[(-METÓXI-2-FENILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2-FENIL- 4H-3,-BENZOXAZIN4-ONA
S 2,25 ml! (16,12 mmol) de trietilamina e 3 9 (13,44 mmol) de 1- metóxi-2-fenilindolizina (de acordo com o método descrito em WO 03/084956) diluído em 20 ml! de dicloroetano são adicionados, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 4,22 g (14,78 mmol) de ácido 4-0x0-2-fenil-4H-3,1-benzoxazino-B-carboxílico (descrito em WO 06/097625) em 100 ml! de dicloroetano. Após agitar durante a noite em temperatura am- biente, o meio de reação é filtrado, e enxaguado com dicloroetano. O filtrado é lavado com água, secado em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado através de um patê de sílica, elução sendo realizada com diclorometano. 4,4 g de um sólido amarelo são obtidos. MH+: 473 ÁCIDO 2-AMINO-5-[(1-METÓXI-INDOLIZIN-3- ' ILICARBONILJBENZOICO 1,56 9 (27,94 mmol) de hidróxido de potássio dissolvido em 4 ml! ] 15 de água é adicionado, em temperatura ambiente, a 4,4 g (9,31 mmol) de 6- [(1-metóxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2-fenil-4H-3, 1-benzoxazin4-ona — em 50 ml! de N-metilpirrolidona. O meio de reação é aquecido para 80ºC durante 24 horas. O meio de reação é vertido em uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. O precipitado formado é separado por filtração e enxaguado com água. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometa- no/metano! (95/5). 3,05 g de um sólido verde são obtidos. Ponto de fusão: 106ºC. MH+: 387 2-AMINO-5-[(1-METÓXI-2-FENILINDOLIZIN-3-
ILICARBONILJBENZOATO DE METILA 0,54 ml (8,63 mmol) de iodeto de metila e 2,8 g (8,63 mmol) de carbonato de césio são adicionados, sob uma atmosfera inerte em tempera- tura ambiente, a 3,03 g (7,84 mmol) de ácido 2-amino-5-[(1-metóxi-indolizin- 3icarbonil|benzoico em 50 m! de DMF. Após agitar por 3 horas em tempe- ratura ambiente, água é adicionada. O precipitado formado é separado por filtração, enxaguado com água, e depois secado sob pressão reduzida a
: 26/101 ! 50ºC durante a noite.
O sólido obtido é purificado por cromatografia de colu- na em sílica-gel, elução sendo realizada com diclorometano. 1,98 g de um sólido amarelo é obtido.
MH+: 401 (6-[(-METÓXI-2-FENILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILJACETATO DE ETILA 0,208 g (0,7 mmol) de trifosgênio diluído em 15 ml! de dioxano é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,4 g (1 mmol) de 2-amino-5-[(1-metóxi-indolizin-3-iI)carbonillbenzoato de metila em 50ml de dioxano.
Após agitar por 1 hora, 0,279 g (2 mmol) de glicinato de etila e 0,70 ml! (5 mmol) de trietilamina são adicionados.
Após agitar em temperatura ambiente por 2 horas, o meio de reação é hidrolizado com á- ' gua.
Após um período noturno em temperatura ambiente, a fase aquosa é extraída com diclorometano.
A fase orgânica obtida é lavada com uma solu- i 15 ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtra- da, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). 0,362g de um sólido amarelo é obtido.
Ponto de fusão: 221ºC MH+ = 498 : SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO (6-[(1-METÓXI-2-FENILINDOLIZIN- 3-ILICARBONIL]-2,4-DIOXO-1,4-D F-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILJACÉTICO 0,75 ml (0,75 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,312 mg (0,63 mmol) de (6-[(1-metóxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-iljacetato de etila em 10 m! de metanol.
O meio de reação é refluxado por 7 horas.
O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico.
O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água, e secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 0,52 ml (0,52 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido
' de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,250 g (0,53 mmol) do sólido obtido.
O meio de reação é agitado por uma hora e depois éter de di- isopropila é adicionado.
O precipitado obtido é separado por filtração, enxa- guado com éter de di-isopropila, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 0,237 g de um sólido amarelo é obtido.
Ponto de fusão: 337ºC MH+: 470 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 3,64 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,00-7,1 (m, 6H) 7,21-7,27 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,88 (d, JU = 1,92 Hz, 1H), 9,55 (d, J =7,15 Hz, 1H), 11,27 (s, 1H). EXEMPLO 6: (Composto No. 34) ' (6-[1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- DIOXO-1 4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILIÓXI)ACETATO DE ETILA 5 5-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2-([(PROP- 2-EN-1-1L-ÓX1)- CARBAMOILJAMINO)BENZOATO DE METILA 0,251 g (0,83 mmol) de trifosgênio diluído em 3 ml de dioxano é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,49 (1,18mmol) de 2-amino-5-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil|lbenzoato de metila em 10ml de dioxano.
Após agitar por 2,5 horas, 0,267 9 (2,36 mmol) de O-prop-2-en-1-il-hidroxilamina e 0,82 ml (5,91 mmol) de trieti- lamina é adicionado.
O meio de reação é agitado por uma hora e depois hi- drolizado com água.
A fase aquosa é extraída com diclorometano.
A fase orgânica obtida é lavada com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em sul- fato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0,581 g de um sólido amarelo é obtido.
MH+: 438 B-[(-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-3-(PROP-2- —EN-T-ILÓXI)-QUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA 1,27 ml! (1,27 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,370 mg (0,85 mmol)
' de 5-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-2-f[(prop-2-en-1-ilóxi)carbamoil] aminolbenzoato de metila em 5 ml de metanol. O meio de reação é refluxa- do por 1 hora. O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a IN deácido clorídrico.
A fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obti- do é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo rea- lizada com diclorometano. 0,293 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 258ºC MH+: 406 ' 3-HIDRÓXI-6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3- IL)YCARBONILJQUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA ' 15 0,15 m! (1,18 mmol) de fenilsilano e 0,030 g (0,03 mmol) de te- traquis (trifenilfosfina)paládio são adicionados, sob uma atmosfera inerte a 0ºC, a 0,276 g (0,685 mmol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil)-3- (prop-2-en-1-ilóxi)-quinazolino-2,4(1H,3H)-diona em 7 ml de diclorometano. O meio de reação é agitado por 4 horas em temperatura ambiente e depois filtrada. O precipitado é enxaguado com diclorometano. O sólido é absorvido em uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio. Após a adição de uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico, o precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água, e secado sob pressão reduzida durante a noite a 50ºC. 0,208 mg de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 300ºC MH+: 366 (UB-II-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2,4- DIOXO-1,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-3(2H)-ILIÓXIACETATO DE ETILA 0,11 ml (0,99 mmol) de bromoacetato de etila e depois 0,14 ml (0,99mmol) de trietilamína são adicionados, em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, a 0,369 (0,99 mmol) de 3-hidróxi-6-[(1-metóxi-2- metilindolizin-3-il)-carbonil])-quinazolino-2,4(1H,3H)-diona em 12,5 ml de eta-
] nol.
O meio de reação é agitado por 18 horas e depois 0,14 ml! (0,99 mmol) de trietilamina e 0,11 ml! (0,99 mmol) de bromoacetato de etila são adiciona- dos.
Após agitar por 18 horas em temperatura ambiente, o meio de reação é concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado por croma- tografiade coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol. 217 mg de um pó amarelo são obtidos.
MH+ = 452 Ponto de fusão = 230ºC 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,05-1,25 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,16-4,22 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,97-6,97 (t, 1H), 7,20-7,24 (t, 1H), 7,28-7,30 (d, 1H), 7,65-7,67 (d, 1H), 7,88-7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,52-9,54 (d, 1H), 11,9 (s, 1H). . ] EXEMPLO 7: (Composto No. 51) 3-AMINO-6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN- 3ILCARBONILJQUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA 0,123 g (0,41 mmol) de trifosgênio é adicionado, sob uma atmos- fera inerte em temperatura ambiente, a 0,2 g (0,6 mmol) de 2-amino-5-[(1- metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil|benzoato de metila em 10 ml de dioxano.
Após agitar por 10 minutos, 58 ul (1,2 mmol) de hidrato de hidrazina e 0,4 ml (3mmol)de trietilamina é adicionado, O meio de reação é agitado por 3 ho- ras e depois hidrolizado com água.
A fase aquosa é extraída com acetato de etila.
A fase orgânica obtida é secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mis- turade diclorometano/metanol (95/5). 16 mg de um sólido amarelo são obti- dos.
Ponto de fusão: 220ºC MH+ = 365 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,95 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 9,52 (d, J = 6,95 Hz, 1H), 1,90
(s, 1H). EXEMPLO 8: (Composto No. 15) 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-2- METILQUINAZOLIN-4(3H)-ONA 6-[U-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL]-2-METIL- 4H-3,1-BENZOXAZIN-4-ONA 0,100 g (0,31 mmol) de ácido 2-amino-5-[(1-metóxi-2-metilindo- lizin-3-il)-carbonil]lbenzoico (Exemplo 150 descrito em WO 03/084956) em 1 ml de anidrido acético é refluxado por 3 horas.
O meio de reação é con- centrado sob pressão reduzida. 0,107 g de um sólido amarelo é obtido.
Ponto de fusão: 218ºC 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-2- : METILQUINAZOLIN-4(3H)-ONA 0,100 g (0,29 mmol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbo- ' 15 nil-2-metil-4H-3,1-benzoxazin4-ona em 2 ml de uma solução a 20% de a- mônia aquosa é aquecido por 2 horas a 50ºC e depois hidrolizado com 3 ml de solução a 10% de hidróxido de sódio aquosa e traga para 50ºC durante 2 horas.
O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico, para pH = 9. O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água e depois secado sob pressão reduzida a 40ºC durante a noite.
O sólido obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10). 67 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 290ºC MH+: 348 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 3 ppm: 1,75 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,98 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,20(d, J = 2,23 Hz, 1H), 9,61 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H). EXEMPLO 8: (Composto No. 43) SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 3-(2-METIL-3-[(2-METIL-4-0X0-3,4- DI-HIDROQUINAZOLIN-6-IL)-CARBONILJINDOLIZIN-1-ILIBBENZOICO
ÁCIDO 2-AMINO-5-[(1-BROMO-2-METILINDOLIZIN-3-IL) CAR-
BONILJBENZOICO 4,92 ml (4,92 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio são adicionados, em temperatura ambiente, a 1,91 g (4,69 mmol) de 2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil|benzoato de metila em 30 ml de metanol. O meio de reação é refluxado por 10 horas e depois hidro- lizado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é enxaguado com éter de di-isopropila e diclorometano, e se- cado sob pressão reduzida durante a noite a 50ºC. 1,55 g de um sólido ama- relo é obtido. : MH+: 374 Ponto de fusão: 230ºC 6-[(1-BROMO-2-METILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL]-2- METILQUINAZOLIN4(3H)-ONA 0,450 g (1,15 mmol) de ácido 2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindo- lizin-3-il)-carbonil)-benzóico em 3,79 ml de anidrido acético é refluxado por 1,5 hora sob uma atmosfera inerte. O meio de reação é concentrado sob pressão reduzida.
0,457 g (1,15 mmol) do sólido obtido em 8 ml! de uma solução aquosa a 0,5N de amônia em dioxano é aquecido para 50ºC durante 1 hora. Após a adição de éter de di-isopropila, o precipitado formado é separado por filtração, enxaguado com água, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 182 mg de um sólido amarelo são obtidos. MH+: 348 3SA2-METIL-3-[(2-METIL-4-0X0-3,4-DI-HIDROQUINAZOLIN-6- IL-CARBONILJINDOLIZIN-1-ILIBENZOATO DE METILA 0,139 g (0,78 mmol) de ácido [3-(metoxicarbonil)fenil]borônico, 0,3219g (1,29mmol) de di-hidrato de fosfato de potássio dissolvido em 0,81 ml de água, e 0,0149 g (0,01 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina)paládio são adicionados, sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente, a
' 0,256 g (0,65 mmol) de 6-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-i)carbonil]-2-metilqui- nazolin-4(3H)-ona em 9 ml! de DMF.
O meio de reação é aquecido em micro- onda para 150ºC durante 15 minutos.
Após diluição com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico e —depoisuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obti- do é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/2). 172 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 232ºC MH+: 452 SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 3-(2-METIL-3-[(2-METIL-4-0X0-3 ,4- ' DI-HIDROQUINAZOLIN-6-IL)CARBONIL]JINDOLIZIN-1-ILIBENZOICO 0,45 ml (0,45 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,171 g (0,38 mmol) de 3-(2-metil-3-[(2-metil-4-0x0-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)carboniljindolizin-1- illbenzoato de metila em 4 ml! de metanol.
O meio de reação é refluxado por 10 horas e depois hidrolizado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorí- drico.
A fase aquosa é extraída com acetato de etila.
A fase orgânica obtida é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obtido é enxaguado com água e depois secado sob pressão reduzida durante a noite a 50ºC, 0,12 m! (0,12 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,056 g do sólido obtido, em 4 ml! de metanol.
O meio de reação é agitado por uma hora e depois éter de di-isopropila é adicionado.
O preci- piítado obtido é separado por filtração, enxaguado com éter de di-isopropila, e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 58 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 344ºC MH+: 438 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,04 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 7,25-7,44 (m,
: 3H), 7,55 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,71 Hz, 1H), 7,85 (d, J=6,70 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,59 (d, J =6,70 Hz, 1H), 12,53 (s, 1H). EXEMPLO 10: (Composto No. 48) 6411 (2-METOXIETÓXI)-2-METILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL])-3- PROPIL-QUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA DE METILA 2-AMINO-5-[(1-HIDRÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)
CARBONILJBENZOATO 0,365mg (5,79mmol) de formato de amônio e 0,1029g (0,1mmol) de paládio-em-carbono (10%) são adicionados, em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, a 0,8 g (1,93 mmol) de 2-amino-5([1- (benzilóxi)-2-metilindolizin-3-il|carbonillbenzoato de metila em 30 ml de DMF. : O meio de reação é agitado por 3 horas em temperatura ambiente e depois filtrado. O paládio é enxaguado com acetato de etila. A fase orgânica é lava- da com água, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pres- são reduzida. Um óleo verde é obtido. MH+: 325 2-AMINO-54[1-(2-METOXIETÓXI)-2-METILINDOLIZIN-3-IL]- —“CARBONIL-BENZOATO DE METILA 0,161g (1,16mmol) de 1-bromo-2-metoxietano e 0,359 mg (1,16 mmol) de carbonato de césio são adicionados, sob uma atmosfera i- nerte em temperatura ambiente, a 0,313 g (0,97 mmol!) de 2-amino-5([1- hidróxi-2-metilindolizin-3-il)-carbonil)benzoato de metila em 10 ml! de DMF. O : —meiode reação é agitado por 24 horas em temperatura ambiente, hidroliza- do com água, e depois acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, se- cada em sulfato de sódio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzi- da O sólido obtido é purificado através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). 150 mg de um óleo amarelo são obtidos.
Ú MH+: 383 54[1-(2-METOXIETÓXI)-2-METILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL)-2- [(PROPILCARBAMOIL)AMINO]JBENZOATO DE METILA 0,108 g (0,37 mmol) de trifosgênio diluído em 1 ml de dioxano é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,29 (0,52 mmol) de 2-amino-5-f[1-(2-metoxietóxi)-2-metilindolizin-3-il|carbonil) benzoato de metila em 5 ml de dioxáno. O meio de reação é agitado por 1 hora em temperatura ambiente e depois 0,22 ml (1,57 mmol) de trietilamina e 0,09 ml (1,05 mmol) de n-propilamina são adicionados. Após agitar por 18 horas, o meio de reação é hidrolizado com água. A fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica obtida é secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é purificado " através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). 170 mg de um sólido amarelo são obtidos. Ponto de fusão: 125ºC MH+: 468 BH[I(2-METOXIETÓXI)-2-METILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL)-3- PROPIL-QUINAZOLINO-2,4(1H,3H)-DIONA
20. 0,44 ml (0,44 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,17 g (0,368 mmol) de 5- 1[1-(2-metoxietóxi)-2-metilindolizin-3-il|carbonil)-2- [(propilcarbamoil)amino]benzoato de metila em 5 ml! de metanol. O meio de reação é refluxado por 7 horas.
O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com água, e secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite.
79 mg de um sólido amarelo são obtidos. Ponto de fusão: 215ºC MH+: 436 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 0,89 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 3,31 (s,
' 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 2H), 6,95 (tJ= 7,17 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,11 Hz, 1H), 9,51 (d, J= 7,17 Hz, 1H), 1,7 (s, 1H). EXEMPLO 11: (Composto No. 62) SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN- 3-ILICARBONIL]-1-METIL-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-
CARBOXÍLICO (1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)(4-
NITROFENILIMETANONA 1,8 m! (12,92 mmol) de trietilamina é adicionado, em temperatu- ra ambiente sob uma atmosfera inerte, a 1,7 g (10,77 mmol) de 1-metóxi-2- : metilindolizina em 15ml de dicloroetano, seguido, a gotas, por 2,29 (11,85 mmol) de cloreto de ácido 4-nitrobenzoico. O meio de reação é agita- dodurante 30 minutos em temperatura ambiente, hidrolizado com uma solu- ção aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois extraída com diclorometano. À fase orgânica é lavada com uma solução aquosa satu- rada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é lavado com éter dietílico. 3 g de um ;sólidolaranja são obtidos.
MH+: 311 Ponto de fusão: 151ºC (4-AMINOFENIL)(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL) META-
NONA 1,93 g (34,46 mmol) de ferro e 8,21 ml! (143,57 mmol) de ácido acético glacial são adicionados a 2,97 g (9,57 mmol) de (1-metóxi-2-metilin- dolizin-3-iN)(4-nitrofenil)metanona em 120 ml! de uma mistura 2/1 de água e etanol. O meio de reação é aquecido para 80ºC durante 3 horas. O meio de reação é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de só- dio, e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purifica-
] do através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10). 2,58 g de um sólido amarelo são obtidos.
MH+: 281 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]I-4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXILATO DE ETILA 0,36 ml! de malonato de etoximetileno de dietila é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 0,4 g (1,43 mmol) de (4-aminofenil)(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)metanona em 6 ml! de tolueno.
O meiode reação é aquecido para 110ºC durante 1 h 45 e depois concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é dissolvido em 8,2 ml de éter de difenila e depois aquecido para 230ºC durante 1 h 20. Após a adição de éter ' de di-isopropila e pentano em temperatura ambiente, o precipitado formado é separado por filtração e enxaguado com pentano.
O resíduo obtido é puri- ficado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo reali- zada com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10). 142 mg de um pó amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 271ºC MH+: 405 6-[(-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-1-METIL-4- OXO-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXILATO DE ETILA 38g (27,89mmol) de carbonato de potássio e 1,74ml (27,89 mmol) de iodeto de metila é adicionado, em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, a 10 g (23,24 mmol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindo- lizin-3-ilcarbonil)-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxilato de etila em 100 ml de DMF.
O meio de reação é aquecido para 90ºC durante 1 h 30. O meio de reação é filtrado através de talco, diluído com diclorometano, e depois lava- do com água.
A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e depois con- centrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mis- tura de diclorometano/metano! (90/10). 9,1 g de um sólido amarelo são obti- dos.
Ponto de fusão: 258ºC MH+: 419 SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN- 3-ILICARBONIL]-1-METIL-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3- —CARBOXÍLICO 0,34 ml (0,34 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,348 g (0,83 mmol) de B-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-1-metil-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino- 3-carboxilato de etila de em uma mistura de 4 ml de t-butano! e água (1/1). O meiode reação é refluxado por 2 horas.
O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. O precipitado obtido é purificado através de cromatogra- ' fia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de di- clorometano/metano! (95/5).
0,56 ml! (0,56 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado a 0,231 g do sólido obtido, em 4 ml de metanol. O meio de reação é agitado por uma hora e depois éter dietílico é adicionado. O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 265 mg de um sólido amarelo são obtidos. Ponto de fusão: 258ºC MH+: 391 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,75 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,96 (t, J = 6,43 Hz, 1H), 7,22(tJ=6,89,1H),7,66(d,J=8,72Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,57 (d, J = 7,35 Hz, 1H). EXEMPLO 12: (Composto No. 73) SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN- 3-ILYCARBONIL]-2-METIL-4-0X0-1,4-D-HIDROQUINOLINO-3- —“CARBOXÍLICO B-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-1-PROP-2- EN-1-11L-2H-3,1-BENZOXAZINO-2,4(1H)-DIONA
' 0,5 ml! (5,71 mmol) de brometo de alila e 0,19 g (4,28 mmol) de hidreto de sódio a 60% são adicionados, sob uma atmosfera inerte em tem- peratura ambiente, a 1g (2,85 mmol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3- icarbonil]-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona em 15 ml! de DMF. O meio de reação é agitado por 2 horas em temperatura ambiente e depois concentra- do sob pressão reduzida. Após a adição de gelo ao resíduo, o precipitado formado é separado por filtração, enxaguado com água, e secado sob pres- são reduzida a 50ºC durante a noite. 0,773 g de um sólido amarelo é obtido.
MH+: 391 B-[(-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)YCARBONIL]-2-METILA4- OXO-1-PROP-2-EN-1-11-1,4-D-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXILATO — DE
ETILA ' 0,49 ml (3,80 mmol) de acetoacetato de etila diluído em 20 m! de DMF anidro é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambi- ' 15 ente, a 0,668g (1,52mmol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1- prop-2-en-1-il-2H-3, 1-benzoxazino-2,4(1H)-diona em 30 ml de DMF. O meio de reação é agitado em temperatura ambiente durante a noite e depois ex- traído com acetato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com uma solu- : ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtra- da,edepois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em síilica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometa- no/metano! (95/5). 0,441 g de um sólido amarelo é obtido.
Ponto de fusão: 101ºC MH+: 459 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-2-METIL-4- OXO0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXILATO DE ETILA 6,7 mg (0,02 mmol) de rutênio(IV) de dicloro(2,6,10-dodeca- trieno)-1,12-diila são adicionados, em temperatura ambiente sob uma atmos- ferainerte, a 0,307 (0,67 mol) de 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2- metil-4-0x0-1-prop-2-en-1-il-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxilato de etila de em 12 ml de uma mistura de DMFt-butano!l e água (1/1). O meio de reação é
] aquecido em micro-ondas durante 30 minutos a 120ºC e depois extraído com acetato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com uma solução a- quosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O precipitado obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metano! (95/5). 94 mg de um sólido amarelo são obtidos. - Ponto de fusão: 257ºC MH+: 419 SAL DE SÓDIO DE ÁCIDO 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN- 3-ILICARBONIL]-2-METIL-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-S-
CARBOXÍLICO , 0,32 ml! (0,32 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,066 g (0,16 mmol) de 6-(I-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino- 3-carboxilato de etila em 4 ml de etanol. O meio de reação é refluxado por 2 horas. O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a 1N de ácido clorídrico. O precipitado obtido é purificado através de cromatogra- fiade coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de di- clorometano/metano!l (95/5). 0,04 ml! (0,04 mmol) de uma solução aquosa à 1N de hidróxido de sódio é adicionado a 0,019 g do sólido obtido, em 2 m! de metanol. O meio de reação é agitado por uma hora e depois éter dietílico é adicionado. O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 16 mg de um sólido amarelo são obtidos. MH+: 391 TH-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,79 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,91 (t, J = 6,28 Hz, 1H),
7.17 (t J = 7,70 Hz, 1H), 7,61-7,77 (m, 3H), 8,31 (s, 1H), 9,50 (d, J = 6,56 Hz, 1H).
Ú EXEMPLO 13: (Composto No. 96) 6-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-1L)CARBONIL]-N-METILA4- OXO0-1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA ÁCIDO 6(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-4- OXO-1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXÍLICO 3,07 ml (37,09 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio são adicionados, em temperatura ambiente, a 3 g (7,42 mmol) de 6- [(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino-3- carboxilato de etila em 36 ml de uma mistura de t-butanol e água (1/1). O meiode reação é refluxado por 2 horas.
O meio de reação é acidificado com uma solução aquosa a IN de ácido clorídrico. O precipitado obtido é enxaguado com acetato de etila, Í com metanol e depois com água, e secado sob pressão reduzida durante a noite a 50ºC. 1,8 g de um sólido amarelo-verde é obtido.
] 15 Ao mesmo tempo, a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é enxaguado com éter, e secado sob pressão reduzida durante a noite a 50ºC. 0,85 g de um sólido amarelo é ob- tido.
Ponto de fusão: 289ºC MH+: 377 B-[(1-METÓXI-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-N-METIL-4- OXO-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXAMIDA 0,38g (531mmol) de cloridrcato de metilaminay 1,39 (3,99mmol) de TOTU e 1,37 g (10,63 mmol) de DIEA são adicionados a 1 9 (2,66 mmol) de ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-iN)carbonil)-4-0x0-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxílico em 23 ml! de DMF anidro. O meio de reação é agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 8 h. 0,36 g (5,33 mmol) de cloridrato de metilamina é adicionado ao meio de rea- ção. Após 18h em temperatura ambiente, o meio de reação é hidrolizado com uma solução a 1N de HCI e depois extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada
' em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão reduzída.
O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10). 0,06 q de um sólido amarelo é obtido.
Ponto de fusão: 324ºC MH+ = 390 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,75 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 6,99 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,25 (ddd, J = 8,8, 6,8, 0,9 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 85Hz 1H)7,96(dd,J=8,6,2,0 Hz, 1 H) 8,40 (d, J= 1,9 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 9,61 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 9,70 - 9,82 (m, 1 H) 12,88 (br. s., 1h). EXEMPLO 14: (Composto No. 105) Í N-1-DIMETIL-6-[(2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-4-0X0- 1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXAMIDA (2-METILINDOLIZIN-3-IL)(4-NITROFENIL)METANONA 4,54 ml (32,52 mmol) de trietilamina são adicionados, em tempe- ratura ambiente sob uma atmosfera inerte, a 3,56 g (27,14 mmoles) de 2- metilindolizina em 15ml de dicloroetano, seguido, a gotas, por 5,53g (29,85 mmol) de cloreto de ácido 4-nitrobenzoico.
O meio de reação é agita- dopor18hem temperatura ambiente, hidrolizado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois extraído com diclo- rometano.
A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é lavado com éter dietílico. 5,69 q de um sólido amarelo são obtidos.
MH+: 281 Ponto de fusão: 149ºC (4-AMINOFENIL)(2-METILINDOLIZIN-3-ILIMETANONA 5,66 9 (86,57 mmol) de zinco e 20,63 ml! (360,71 mmol) de ácido acético glacial são adicionados a 6,74 g (24,05 mmol) de (2-metilindolizin-3- iN)(4-nitrofenil)netanona em 120 ml! de uma mistura 2/1 de água e etanol.
O meio de reação é aquecido para 80ºC durante 4 horas. 0,57 g (8,7 mmol) de
' zinco e 2,06 ml de ácido acético glacial são adicionados.
Refluxo é mantido por 1 hora.
Em temperatura ambiente, o meio de reação é separado por fil- tração.
O resíduo obtido é enxaguado com acetato de etila e com THF de metila, A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de car- —bonatode hidrogênio de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorome- tano/metanol! (90/10). 4,9 g de um sólido amarelo são obtidos.
MH+: 251 Ponto de fusão: 186ºC 6-[(2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-4-0X0-1,4-DI- ' HIDROQUINOLINO-3-CARBOXILATO DE ETILA 1,69 ml! de malonato de etoximetileno de dietila é adicionado, sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a 1,83 g (6,8 mmol) de (4-aminofenil)(2-metilindolizin-3-i/)metanona em 23 ml de tolueno.
O meio de reação é aquecido para 110ºC durante 1h 45 e depois concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é dissolvido em 45 ml! de éter de difenila e depois aquecido para 230ºC durante 30 minutos.
Após a adição de éter de diisopropila em temperatura ambiente, o precipitado formado é separado por filtração, enxaguado com éter de di-isopropila, com metano! e depois com diclorometano, e secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 1,2 g de um pó amarelo é obtido.
MH+: 375 i Ponto de fusão: 287ºC 6-[(2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-1-METIL-4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXILATO DE ETILA 1,539 (1112mmol) de carbonato de potássio e 0,69ml (11,12 mmol) de iodeto de metila são adicionados, em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, a 3,73g (9,27 mmol) de 6-[(2-metilindolizin-3- iDcarbonil]-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxilato de etila em 100 ml de DMF.
O meio de reação é aquecido para 90ºC durante 2h. 0,3849
' (2,78 mmol) de carbonato de potássio e 0,173 ml (2,78 mmol) de iodeto de metila são adicionados e depois o aquecimento é continuado por 40 minutos.
O meio de reação é hidrolizado com água e depois extraído com acetato de etila e com diclorometano.
A fase orgânica é lavada com uma solução satu- radade cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado através de cromatogra- fia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de di- clorometano/metano! (90/10). 3,15 g de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 232ºC MH+: 389 ÁCIDO 6-[(2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-1-METIL-4- OXO-1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXÍLICO , 0,27 ml (3,22 mmol) de uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio é adicionado, em temperatura ambiente, a 0,5 g (1,29 mmol) de 6- : 15. [(2-metilindolizin-3-il) carbonil]- 1-metil-4-0x0-1,4-di-hidroquinolino-3- carboxilato de etila em 9 ml de uma mistura de t-butanol e água (1/1). O meio de reação é refluxado por 1 hora, acidificado com uma solução aquosa a IN de ácido clorídrico em temperatura ambiente, e depois extraído com diclorometano.
A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é enxaguado com éter e depois secado sob pressão reduzida a 50ºC. 448 mg de um sóli- do amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 308ºC MH+: 361 N-1-DIMETIL-6-[(2-METILINDOLIZIN-3-IL)|CARBONIL]-4-0X0- 1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA 0,16g (244mmol) de cloridrcato de metilaminay O0,6g (1,589 mmol) de HBTU e 0,74 ml (4,27 mmol) de DIEA são adicionados a 0,44g (1,22 mmol) de ácido 6-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico em 7 ml! de DMF anidro.
O meio de rea- ção é agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 5h30, 0,16g (244mmol) de cloridrato de metilamina, 602 mg
] (1,29 mmol) de HBTU e 0,74 ml (4,27 mmol) de DIEA é adicionado ao meio de reação. Após 48 h em temperatura ambiente, o meio de reação é hidroli- zado com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e de- pois extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de croma- tografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol! (90/10). 0,273 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 328ºC MH+ = 374 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,85 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 6,53 (s, 1 H) ' 7,01 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,0 Hz, 1 H)8,92(s,1H)9,61(d,J=7,0 Hz, 1H)9,67-9,76(m, 1H).
EXEMPLO 15: (Composto No. 106) CLORIDRATO DE N1-DIMETIL-S(f[2-METIL-1-(PIRIDIN-4- ILINDOLIZIN-3-ILJCARBONIL)-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-
CARBOXAMIDA 6-[(1-BROMO-2-METILINDOLIZIN-3-IL)CARBONIL]-N-1- DIMETIL-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINO-3-CARBOXAMIDA 0,108 mg (0,6 mmol) de N-bromossuccinimida é adicionado, em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, a 0,188g (0,5 mmol) de N-1-dimetil-86-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil)-4-0x0-1,4-di-hidro- quinolino-3-carboxamida em 6 ml de diclorometano. Após agitar por 3 h em temperatura ambiente o meio de reação foi hidrolizado com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e depois extraído com diclo- rometano. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, e depois concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometa- no/metanol (90/10). 0,217 g de um sólido amarelo é obtido.
45/101 . ' MH+ = 453 N-1-DIMETIL-6-([2-METIL-1-(PIRIDIN-4-IL)INDOLIZIN-3- ILJCARBONILY-4-0X0-1,4-DIFHIDROQUINOLINO-3-CARBOXAMIDA 0,061 g (0,29 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2)-piridina, 0,178g (0,72 mmol) de di-hidrato de fosfato de potássio e 0,0055 g (0,004 mmol) de tetraquis (trifenitfosfina)paládio são adicionados, sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente, a 0,108g (0,24 mmol) de 6-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil)-N-1-dimetil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxamida em 2,5 ml! de DMF.
O meio de reação é aquecido em micro-ondas por 15 minutos a 150ºC.
O meio de reação é fil trado através de talco.
O resíduo obtido é lavado com diclorometano e com metanol.
A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo : obtido é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, elução sendo realizada com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10). 53 mg deumsólido amarelo são obtidos.
Este sólido é absorvido em 2 m! de metanol. 0,16 ml (0,16 mmol) de uma solução a IN de HC! é adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após agitar por 5 minutos, éter é adicionado.
O precipitado obtido é separado por filtração, enxaguado com éter, e depois : secado sob pressão reduzida a 50ºC durante a noite. 55 mg de um sólido amarelo são obtidos.
Ponto de fusão: 228ºC MH+ = 451 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5 ppm: 1,99 (s, 3 H) 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3 H) 4,09 (s, 3 H) 7,20 (t J=6,5 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 8,19 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 6,5 Hz, 2 H) 8,94 (s, 1 H) 9,46 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 9,65 - 9,74 (m, 1 H). A tabela que segue ilustra as estruturas químicas e as proprie- dades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
Nesta tabela: - Me e Et representam, respectivamente, grupos metila e etila;
: - a linha ondulada representa a ligação presa ao resto da molé- cula; - Mp representa o ponto de fusão do composto, expresso em graus Centígrado; - M+H* representa a massa do composto, obtido por LC-MS (Cromatografia Líquida - Espectroscopia de Massa).
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. Os compostos de acordo com a invenção foram o tema dos en- saios farmacológicos para determinar seu efeito inibidor de FGF. » EXEMPLO 16: ANGIOGÊNESE /N VITRO INDUZIDA POR FGF
DE CÉLULAS HUVEC Para demonstrar a habilidade dos antagonistas de FGF-R da presente invenção para inibir angiogênese induzida por FGF, experimentos de angiogênese in vitro foram realizados com células endoteliais humanas do tipo HUVEC estimuladas com FGF-2 ou b-FGF. Para fazer isso, matrizes compostas de matrigel (matrigel com - 10 fator de crescimento reduzido, Becton Dickinson 356230) e colágeno (colá- geno tipo | de cauda de rato, Becton Dickinson 354236) são depositados, a ' uma taxa de 160 ul, em cada poço das lâminas da câmara (colágeno de Bi- ocoat Cellware, Tipo |, lâminas de cultura de 8 poços: Becton Dickinson 354630), ou 60 ul por poço das placas de 96 poços (utensílio celular de co- lágeno | de Biocoat, Becton Dickinson 354407). A matriz é preparada mistu- rando 1/3 de matrigel, 1 mg/ml de concentração final de colágeno, NaOH (0,1N) (0,026x o volume de colágeno em ul) e 1x PBS, e o volume é depois ajustado com água. Os géis são mantidos a 37ºC durante 1 hora para permi- tí-los polimerizar-se. Em seguida, células endoteliais de veia humana (ref de HUVECs: C-12200 - Promocell) foram semeadas a 15 x 10º ou 6 x 10º célu- las/poço em 400 ou 120 yl (para as placas de 8 poços ou de 96 poços, res- pectivamente) do meio de EBM (Clonetics 63121) + 2% de FBS + 10 pg/ml de hEGF. Elas foram estimuladas com 1 ou 3 ng/ml de FGF-2 (R&D Sys- tems, 133-FB-025; Invitrogen, PHGO0026) por 24 h a 37ºC na presença de 5% de CO, Após 24 horas, o comprimento da rede de microtúbulos forma- dos foi medida usando um sistema de análise de imagem assistido por com- putador (Imagenia Biocom, Courtaboeuf, França) e o comprimento total dos pseudotúbulos em cada poço foi determinado. O comprimento total médio da rede microcapilar foi calculado em pm para cada condição correspondente à —médiade6 réplicas. Estimulação com FGF2 torna possível induzir a formação de no- vos túbulos. Um antagonista de FGF-R é considerado ser ativo neste teste
. contanto que seja capaz de parcialmente inibir esta angiogênese a uma do- se menor ou igual a 300 nM. + Exemplo de triagem para os antagonistas de FGF-R Neste experimento, as moléculas são avaliadas a 3 e 30 nM sob indução da angiogênese de células humanas de HUVEC por FGF-2. Os compostos antagonistas No. 87, 88, 89 e 90 são declarados ativar uma vez que eles exibem uma atividade inibidora de formação de pseudotúbulos que é maior ou igual a 20% a uma dose menor ou igual a 300 nM. TABELA 1: - 10 Angiogênese in vitro das células HUVEC estimuladas com FGF-2 e efeito dos antagonistas de FGF-R (inibição da angiogênese como uma ' porcentagem do controle)
PORCENTAGEM DE INIBIÇÃO |) aca | Eos Te Lo E a Ea dB EXEMPLO 17: PROLIFERAÇÃO IN VITRO INDUZIDA POR FGF-2 DE CÉLULAS HUVEC Para demonstrar a habilidade dos antagonistas de FGF-R da presente invenção para inibir a proliferação celular induzida por FGF, expe- rimentos de proliferação in vitro foram realizados com células endoteliais humanas do tipo HUVEC estimuladas com FGF-2 ou b-FGF. Para isso, células endoteliais HUVEC de veia humana (Promo- cell /WC-12200) são semeadas a uma taxa de 5000 células por poço de uma placa de 96 poços (utensílio celular de colágeno | de Biocoat, Becton Dickin- son 354650) em 100 ul de meio de privação de RPMI 1640 (Invitrogen, 31872-025) suplementado com 0,5% ou 1% de FCS, 2 mM de glutamina, 1x — &
. piruvato de sódio (Invitrogen, 11360-039) e 1x NEAA (Invitrogen, 11140- 035), durante a noite a 37ºC na presença de 5% de CO. Na manhã seguin- - te, o meio é removido por sucção e substituído com 50 ul de meio de priva- ção contendo os antagonistas a uma concentração de 2x ao qual são adicio- nados50yuldeFGF-2(R&D Systems, 133-FB-025; Invitrogen, PHG0026) a 0,2 ng/ml (isto é, 2x). Após 48 ou 72 h, 100 ul de Ensaio Luminescente da Viabilidade Celular Cell Titer-GLO'Y (Promega, G7571) são adicionados por min a fim de medir, por meio de um luminômetro, a quantidade de ATP presente nas células e que está em relação ao número de células por poço . 10 correspondendo à proliferação celular. Os antagonistas da presente invenção são considerados ser ati- ' vos contanto que eles sejam capazes de inibir proliferação induzida por FGF-2 das células HUVEC a uma dose menor ou igual a 300 nM. Exemplo de proliferação de células HUVEC induzida por FGF-2 einibida por antagonistas de FGF-R Os compostos No. 66 e No. 69 inibem a proliferação celular in- duzida por FGF-2 uma vez que, em sua presença, uma redução na prolifera- ção maior ou igual a 20% é observada para doses menor ou igual a 300 nM. TABELA 2: Proliferação celular das células HUVEC estimuladas com o efeito dos antagonistas FGF-2 e FGF-R (inibição da proliferação como porcentagem do controle)
PORCENTAGEM DE INIBIÇÃO | “Semasa | La A Eos Es Eos a Eos a os Mais em geral, todos os compostos de acordo com a invenção são ativos, na dose de 300 nM, em angiogênese in vitro das células HUVEC induzidas por FGF-2 ou em proliferação in vitro das células HUVEC induzida por FGF-2. : ] EXEMPLO 18: MODELO DE ANGIOGÊNESE INFLAMATÓRIA . EM CAMUNDONGOS Angiogênese é requerida para o desenvolvimento de doenças in- flamatórias crônicas tais como artrite reumatóide, A formação de vasos no- vos não só permite a perfusão dos tecidos patológicos, mas também o transporte das citocinas responsáveis por estabelecer a cronicidade da do- ença.
O modelo descrito por Colville-Nash et a/., em 1995, torna possí- - 10 velestudar agentes farmacológicos capazes de modular a ocorrência de an- giogênese em um contexto inflamatório.
O modelo é desenvolvido em ca- ' mundongos OF1 fêmeas (Charles River Laboratories) pesando aproxima- damente 25 g, e por grupos de 12. Os animais são anestesiados com pento- i barbital de sódio (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé animale) intraperitoneal- mente.
Uma bolsa de ar é criada nas costas do camundongo por injeção subcutânea de 3 ml de ar.
Após eles despertarem, os animais recebem um tratamento em geral através de gavagem, e recebe uma injeção de 0,5 ml! do adjuvante de Freund (Sigma) com 0,1% de óleo de croton (Sigma) na bolsa.
Sete dias depois, os camundongos são novamente anestesiados e coloca- dosem uma chapa elétrica a 40ºC.
Um ml de carmim vermelho (Aldrich Chemicals, 5% em 10% de gelatina) é injetado na veia da cauda.
Os animais são depois colocados a 4ºC durante 2-3 horas.
As peles são depois absorvi- das e secadas por 24 h em um forno a 56ºC.
Os tecidos secos são pesados e colocados em 1,8 ml! de solução de digestão (2 mM de ditiotreitol, 20 mM de NazHPO,, 1mM de EDTA, 12 U/ml de papaína) por 24 h.
A tintura é de- pois dissolvida em 0,2 ml de SM de NaOH.
As peles são centrifugadas a 2000 rpm por 10 min em temperatura ambiente.
Os sobrenadantes são fil- trados através de membranas de 0,2 um de acetato de celulose.
Os filtrados são lidos em um espectrofotômetro a 492 nm contra uma faixa de calibração decamim vermelho.
Dois parâmetros são estudados: o peso seco do granu- loma e a quantidade de tintura após digestão dos tecidos.
Os resultados são expressados como valores médios (+ sem). As diferenças entre os grupos são testadas com um ANOVA seguido por um teste de Dunnett, do qual o grupo de referência é o grupo de "controle de solvente". - Os antagonistas de FGF-R são avaliados em 1 e 50 mg/kg u- sando metilcelulose/Tween (0,6% v/v) como veículo ou qualquer outro veícu- lo que permita solubilizar o ingrediente ativo.
As moléculas são administra- das todo dia, oralmente (uma ou duas vezes ao dia) através de gavagem.
Os antagonistas da presente invenção são considerados ser ativos contanto que eles permitam uma redução significativa no parâmetro angiogênico, isto é, uma redução na quantidade de tintura de carmim vermelho nas peles dos - 10 animais testados.
Exemplo de avaliação dos antagonistas de FGF-R no modelo de : angiogênese inflamatória em camundongos.
Compostos No. 76 e No. 35 (exemplo 1) em 10 ou 30 mg/kg, após uma semana de tratamento diário, reduziu significativamente os dois parâmetros medidos: o peso do granulo- 15 ma (peso seco da pele) correspondendo à parte de inflamação do modelo, e o conteúdo de tintura correspondendo à angiogênese.
TABELA 3: Efeito dos antagonistas de FGF-R, em um modelo de angiogênese inflamatória, no peso seco das peles ou em seu conteúdo de tintura 20 de carmim vermelho. a UN E MODELO DE RÂMETRO INFLA- RÂMETRO ANGIO- ANGIOGÊNESE INFLAMATÓRIA | MATÓRIO (MASSA | GÊNICO (CONTEÚ- DO GRANULOMA) DO DE TINTURA) eme | | Loma eme as mg/kg Eca RE CO mgo/kg [compostomo tome o 1 [composto ma trtomeNa Bo [mo [composto ma an someta — [ 28 [28 oca ESSES , MODELO DE RÂMETRO INFLA- RÂMETRO ANGIO- ANGIOGÊNESE INFLAMATÓRIA | MATÓRIO (MASSA | GÊNICO (CONTEÚ- - DO GRANULOMA) DO DE TINTURA) [composto mo sosometa [a [= m [Composto ma retoma [to EXEMPLO 19: MODELO DE CARCINOMA MAMÁRIO ORTO- TÓPICO DE 4T1 EM CAMUNDONGOS . Para avaliar o efeito dos antagonistas de FGF-R em um modelo de tumor murino, células de carcinoma mamário de camundongo de 4T1 são ' 5 injetadas na glândula mamária.
As células proliferam-se até a formação de um tumor após a infiltração das células do microambiente de tumor.
As células 4T1 são cultivadas em meio de RPMI 1640 contendo 10% de FCS e 1% de glutamina, suplementado com 1 mg/ml de genetícina.
A concentração de células 4T1 é ajustada para 2 x 10º células/m! em PBS parainjetar 1x 10º células em 50 ul no dia da injeção no camundongo.
Camundongos (Balb/c, fêmea, Charles River, aproximadamente 8+/-2 semanas de idade) são anestesiados por injeção intraperitoneal de uma mistura de 5% de Rompun (xilazina), 10% de Imalgene (cetamina) e 85% de NaCl, em uma proporção de 10 ml/kg.
A zona de injeção (mamilo superior direito) é desinfetada com hexomedina.
Após terem sido submeti- das a vórtice as células, 50 ul foram removidos em uma seringa e injetados no mamilo com uma agulha 26G.
O dia da injeção corresponde a D1. Há 15 camundongos em cada grupo de camundongos (10 camundongos serão dedicados aos ensaios de ELISA e 5 camundongos à histologia). Os anta- gonistas de FGF-R são avaliados entre 1 e SO mg/kg em metilcelulo- se/Tween (0,6% v/v) ou qualquer outro veículo que torne possível solubilizar o ingrediente ativo.
As moléculas são administradas todo dia oralmente (uma ou duas vezes ao dia) através de gavagem, isto ocorrendo do D5 ao D21, que é o dia antes das amostras serem absorvidas.
A partir do D5, os tumo- res são medidos o mais cedo possível, a cada dois dias, ou mesmo diaria-
. mente até o término do experimento, usando um calibrador (calibrador de lâmina). Isto é feito do seguinte modo: o comprimento mais longo (L) e o - perpendicular ao centro (1) são medidos em mm. O volume em mm? é depois definido por meio da fórmula matemática que determina o volume de um e- lipsóide: (É x L) x 0,52. No dia que as amostras são tiradas, em geral D22, os camundongos são sacrificados por meio de um excesso pentobarbital de sódio após ter medido o volume dos tumores. Os tumores são depois limpa- dos, fotografados e pesados. Os pulmões são também removidos e as me- tástases são contadas após tingimento boin, . 10 Os antagonistas da presente invenção são considerados ser ati- vos contanto que eles permitam uma redução significativa no volume do tu- ' mor e/ou qualquer número de metástases pulmonares. Exemplo de carcinoma mamário de 4T1 em camundongos Os compostos considerados ser ativos no modelo de angiogê- nese inflamatória são avaliados no modelo de carcinoma mamário de 4T1 em camundongos entre 1 e 50 mg/kg e mostraram uma redução no volume de tumor de até 37% e uma diminuição no número de metástases pulmona- res de até 38%. Portanto, parece que os compostos da fórmula (1) de acordo com apresente invenção, em virtude de seu efeito antagonista de FGF, reduzem in vitro e in vivo, angiogênese, crescimento tumoral e metastatização.
Em geral, FGFs e seus receptores representam um papel impor- tante, por meio de secreções autócrinas, parácrinas ou juxtácrinas, em fe- nômenos onde há desregulação da estimulação do crescimento de células cancerosas. Além disso, FGFs e seus receptores afetam a angiogênese do tumor que representa um papel predominante tanto no crescimento do tumor e também em fenômenos de metastatização. Angiogênese é um processo em que novos vasos capilares são gerados a partir dos vasos pré-existentes ou por mobilização e diferenciação das célulasdamedula óssea. Desse modo, tanto a proliferação descontrola- da das células endoteliais como a mobilização dos angioblastos da medula óssea são observadas em processos de neovascularização do tumor. Foi
. mostrado, in vitro e in vivo, que vários fatores de crescimento estimulam a proliferação endotelial, e em particular FGF-1 ou a-FGF e FGF-2 ou b-FGF. - Estes dois fatores induzem proliferação, migração e produção de protease através de células endoteliais em cultura e neovascularização in vivo. a-FGF eb-FGF interagem com as células endoteliais por meio de duas classes de receptores, receptor de alta afinidade das tirosina cinases (FGF-Rs) e recep- tores de baixa afinidade do tipo proteoglicano de sulfato de heparina (HSPGs) localizado na superfície das células e em matrizes extracelulares. Embora o papel parácrino destes dois fatores em células endoteliais seja . 10 amplamente descritos, estes FGFs poderiam também interferir com as célu- las através de um processo autócrino. Desse modo, FGFs e seus receptores , representam alvos muito relevantes para terapias visadas em inibir os pro- cessos de angiogênese (Keshet E, Ben-Sasson SA., J. Clin. Invest, (1999), Vol. 501, págs. , 104-1497; Presta M, Rusnati M, DellEra P, Tanghetti E, UrbinatiC, Giuliani R et al, New York: Plenum Publishers, (2000), págs. 7- 34, Billottet C, Janji B, Tiery J. P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) Vol. 21, págs. , 8128-8139).
Além disso, estudos sistemáticos visados em determinar a ex- pressão devido aos FGFs e seus receptores (FGF-Rs) de vários tipos de células tumorais demonstram que uma resposta celular a estes dois fatores são funcionais em grande parte das linhagens estudadas de tumor humano.
Estes resultados confirmam a hipótese que um antagonista do receptor de FGF poderia também inibir a proliferação das células tumorais (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF, Int. J. Can- cer,(1999), Vol. 58, págs. , 81-451).
FGFs representam um papel importante no crescimento e manu- tenção das células de próstata. Foi mostrado, tanto em modelos animais como em humanos que um prejuízo na resposta celular a estes fatores re- presenta um papel essencial na progressão do câncer de próstata. Especifi- camente, nestas condições patológicas, tanto um aumento na produção de a-FGF, b-FGF, FGF-6, FGF-8 etc., pelos fibroblastos, células estromais, cé- lulas basais residuais e células endoteliais presentes no tumor como um
. aumento na expressão dos receptores e ligantes de FGF pelas células tumo- rais são registrados, Desse modo, uma estimulação parácrina das células de - câncer de próstata ocorre, e este processo parece ser um componente prin- cipal desta condição patológica. Um composto tendo uma atividade de anta- gonistado receptor FGF, tal como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha nestas condições patológicas (Giri D, Ropiquet F., Clin. Cancer Res., (1999), Vol. 71, págs., 5-1063; Doll JA, Rei- her FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostafe, (2001), Vol. 305, págs., 49-293) (Sahadevan et al., 2007) (Kwabi-Addo et al., 2004). - 10 Vários estudos mostram a presença de FGFs e de seus recepto- res, FGF-Rs, tanto nas linhagens de tumor de mama humano (em particular , MCF7) como nas biópsias do tumor. Estes fatores parecem ser responsá- veis, neste condição patológica, pelo aparecimento do fenótipo muito agres- sivo e induzem uma metastatização forte. Desse modo, um composto tendo atividade de antagonista do receptor de FGF-R, tal como os compostos da fórmula |, pode representar uma terapia de escolha nestas condições pato- lógicas (Vercoutter-Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, Le Bourhis X et al., Exp. Cell Res., (2001), Vol. 262, págs., 59-68) (Schwert- feger, 2009).
Melanomas cancerosos são tumores que induzem metástase com uma frequência alta e que são muito resistentes aos vários tratamentos de quimioterapia. O processo de angiogênese representa um papel predo- minante na progressão de um melanoma canceroso., Além disso, foi mostra- do que a probabilidade da ocorrência da metástase aumenta muito grande- mentecom o aumento na vascularização do tumor primário. Células de me- lanoma produzem e segregam vários fatores angiogênicos, incluindo a-FGF e b-FGF. Além disso, foi mostrado que a inibição do efeito celular destes dois fatores por meio do receptor de FGF-R1 solúvel bloqueia a proliferação das células tumoraos de melanoma e a sobrevivência in vitro e bloqueia a progressão do tumor in vivo. Desse modo, um composto que tem uma ativi- dade de antagonista do receptor de FGF, tal como os compostos da presen- te invenção, pode representar uma terapia de escolha nestas condições pa-
. tológicas (Rofstad EK, Halsor EF., Cancer Res., (2000); Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), Vol. 14, págs., 2999- - 3009).
Células de glioma produzem a-FGF e b-FGF in vitro e in vivo, e tem vários receptores de FGF em sua superfície. Portanto, isto sugere que estes dois fatores representem um papel pivotante, por meio de um efeito autócrino e parácrino, na progressão deste tipo de tumor. Além disso, como a maioria dos tumores sólidos, a progressão de gliomas e sua habilidade para induzir metástase é altamente dependente dos processos angiogênicos - 10 notumor primário. Também foi mostrado que os antissentidos do receptor de FGF-R1 bloqueiam a proliferação de astrocitoma humana. Além disso, os 7 derivados de naftalenossulfonato são descritos para inibir os efeitos celula- res de a-FGF e b-FGF in vitro e a angiogênese induzida por estes fatores de crescimento in vivo. Uma injeção intracerebral destes compostos induz um aumento muito significativo em apoptose e uma diminuição considerável em angiogênese, refletida por uma regressão considerável de gliomas em ratos. Desse modo, um composto que tem uma atividade de antagonista de a-FGF e/ou de antagonista de b-FGF e/ou de antagonista do receptor FGF, tal co- mo os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha nestes condições patológicas (Yamada SM, Yamaguchi F, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia, (1999), Vol. 76, págs., 28-66; Auguste P, Gúursel DB, Lemiêre S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F ef al., Cancer Res., (2001), Vol. 26, págs., 61-1717) (Loilome ef a/., 2008), Angiogênese ativa é também descrita para hepatocarcinomas ou carcinoma hepatocelular (HCC). In vivo, progressão de tumor em HCCs re- quer uma provisão considerável de oxigênio e nutrientes. Hepatocarcinomas são tumores que são tipicamente angiogênicos, porque uma modificação drástica é observada com respeito à vascularização arterial, e isto resulta na aquisição de um potencial uvasivo e metastático (Tanaka et a/., 2006). FGFs participam ativamente no desenvolvimento da angiogênese tumoral dentro de HCCs e são frequentemente associados com o processo inflamatório. Eles são também supraexpressados no contexto de hepatite crônica e escle-
. rose hepática (Uematsu et al., 2005) e o nível de FGF sérico foi correlatado com a progressão clinicopatológica de HCCs.
Além disso, o receptor de . FGF-RA, e também FGF-R1, foi descrito como participando ativamente na gênese de tumor de HCC (Huang et a/., 2006) (Nicholes et a/., 2002). Os antagonistas da presente invenção podem ser, portanto, um tratamento de escolha para carcinomas hepatocelulares ou hepatocarcinomas.
Em cânceres pulmonares do tipo NSCLC (Câncer Pulmonar de Células Não-Pequenas), recentes estudos mostram que b-FGF, FGF-9, FGF-R1 e FGF-R2 são regularmente coexpressados em linhagens de cân- - 10 cerde NSCLC e especialmente naquelas resistentes ao tratamento anti- EGFR tal como gefitinib.
Estas expressões são conectadas à capacidade de Í proliferação por meio de sinalização celular autócrina e crescimento inde- pendente da atracagem dos tumores do tipo NSCLC e principalmente o tipo insensível ao tratamento com gefitinib (Marek et al., 2008). Além disso, b- FGF foi sugerido como representando um papel importante na sobrevivência das células de NSCLC durante o tratamento através de quimioterapia, indu- zindo a supraexpressão das proteínas antiapoptóticas BCL-2, BCL-X, XIAP ou BIRC3 (Pardo ef al., 2002, 2003 e 2006). Desse modo, antagonista do receptor de FGF, tal como aqueles da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha para cânceres pulmonares do tipo NSCLC, sozinho ou em combinação com inibidores do receptor de EGF ou quimioterapias.
Em aproximadamente 10% de cânceres gástricos, esta amplifi- cação de gene de FGF-R2 é observada.
Esta amplificação está associada com um prognóstico vital ruim para cânceres do tipo difuso.
A proliferação de células tumorais pode ser independente de ligante ou dependente da ativa- ção parácrina por FGF-7 (Turner et al., 2010). Os antagonistas da presente invenção podem ser, portanto, um tratamento de escolha para cânceres gás- tricos.
Mais recentemente, o papel potencial de agentes pró- angiogênicos em leucemias e linfomas foram documentados.
De fato, em geral, foi relatado que os clones celulares nestas condições patológicas po- dem ser destruídos naturalmente pelo sistema imune ou trocados para um
. fenótipo angiogênico que promova sua sobrevivência e depois sua prolifera- ção. Esta alteração para fenótipo é induzida por uma supraexpressão de - fatores angiogênicos, em particular através de macrófagos, e/ou uma mobili- zação destes fatores da matriz extracelular (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, —Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, págs. 106-190). Entre os fatores angiogênicos, b-FGF foi detectado em muitas linhagens ce- lulares de tumor linfoblástico e hematopoético. Receptores de FGF estão também presentes na maior parte destas linhagens, sugerindo um possível efeito celular autócrino de a-FGF e b-FGF induzindo proliferação destas cé- . 10 lulas, Além disso, foi relatado que angiogênese da medula óssea por meio dos efeitos parácrinos é correlatada com a progressão de algumas destas , condições patológicas.
Mais particularmente, foi mostrado, em células de CLL (leucemia linfocítica crônica), que b-FGF induz um aumento na expressão de proteína antiapoptótica (Bcl2), resultando em um aumento na sobrevivência destas células, e que, portanto, participa consideravelmente em sua cancerização. Além disso, os níveis de b-FGF medidos nestas células são muito bem cor- relatados com o estágio de avanço clínico da doença e a resistência à qui- mioterapia aplicada nesta condição patológica (fludarabina). Desse modo, um composto tendo uma atividade de antagonista do receptor de FGF, tal como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha, ou sozinho ou em combinação com fludarabina ou outros produtos que são ativos nesta condição patológica (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, págs., 106-190; —GabriloveJL, Oncologist, (2001), Vol. 6, págs., 4-7). Além disso, foi mostrado em muitos estudos recentes que FGFs e FGF-Rs participam ativamente na resistência do tumor e/ou células endo- teliais aos tratamentos por quimioterapia, radioterapia ou então tratamentos anti-VEGF. Estas resistências usam vários mecanismos celulares, tais como proteção contra apoptose para regulação positiva da proteína de Bel-xl| por FGF-R4 no caso de resistência de câncer de mama à doxorrubicina (Roidl et al., 2009) ou por produção de FGF-2 no caso de resistência dos tumores de
. bexiga à cisplatina (Miyake et a/., 1998), por ativação da via de PISK/AKT pelo acoplamento de FGF2/FGF-R1 no caso de resistência das células de - leucemia mieloide aguda à citarabina (Karajannis et a/., 2006), por estimula- ção da via de RAS/MAP-K, PI3-K e mTOR por FGF-1 para certos tumores de mama resistentes aos tratamentos anti-estrogênio (Manuvakhova et al., 2006). O acoplamento de FGFs/FGF-Rs está também envolvido na resistên- cia aos tratamentos anti-VEGF no caso de carcinomas pancreáticos (Casa- novas et al., 2005) ou de glioblastomas (Batchelor et a/., 2007) ou então em fenômenos de resistência à radioterapia (Gu et al., 2004; Moyal et al., 2009). . 10 Desse modo, os compostos da presente invenção poderiam ser combinados com as terapias existentes para limitar o aparecimento de fenômenos de ' resistência.
Além disso, invasão do tumor, que é uma das marcas de malig- nidade, consiste na translocação das células tumorais do locus neoplástico inicial para os tecidos hospedeiros circunvizinhos, permitindo o tumor pene- trar no endotélio vascular a fim de circular e formar loci metastáticos remotos do tumor primário. Um número crescente de artigos recentes sugere que alterações na arquitetura de tecido na periferia do tumor parecem ser res- ponsáveis pelo processo de transição epitelia-mesenquimal (EMT). EMT é um processo celular pelo qual as células epiteliais modulam seu fenótipo e adquirem propriedades das células mesenquimais através do rompimento de adesão intercelular e um aumento na motilidade celular, desse modo repre- sentando um papel essencial na progressão do tumor conferindo um fenóti- po invasivo e metastático nos carcinomas. Fatores de crescimento tais como FGFs participam deste processo celular em virtude de sua atividade estimu- ladora em migração e invasão celulares, mas também, com respeito aos re- ceptores de FGF, em virtude de sua habilidade para interagir com as cader- rinas, desse modo facilitando a migração das células tumorais (Cowin et al, 2005). Os antagonistas de FGF-R descritos aqui podem ser usados para impedirestas fases metastáticas em um número grande de cânceres, Uma correlação existe entre o processo de angiogênese da me- dula óssea e a "doença extramedular" em CML (leucemia mielomonociítica
. crônica). Vários estudos demonstram que a inibição da angiogênese, em particular por meio de um composto tendo uma atividade de antagonista do - receptor de FGF, poderiam representar uma terapia de escolha nesta condi- ção patológica.
A proliferação e migração das células vasculares do músculo liso contribuem para a hipertrofia intimal das artérias e desse modo representa um papel predominante em aterosclerose e em restenose após angioplastia e endoarterectomia.
Estudos in vivo mostram, após lesão da carótida "lesão do ba- . 10 lão”, uma produção local de a-FGF e de b-FGF. Neste mesmo modelo, um anticorpo neutralizador de anti-FGF2 inibe a proliferação de células vascula- ' res do músculo liso e desse modo diminui a hipertrofia intimal, Uma proteína quimérica que consiste em FGF2 ligado a uma molécula tal como saporina inibe a proliferação de células vasculares do músculo liso in vitro e hipertrofia intimal in vivo (Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), Vol. 87, págs., 84-778; o Wal- tenberger J., Circulation, (1997), págs. 96-4083).
Desse modo, antagonistas do receptor de FGF, tais como os compostos da presente invenção, representam uma terapia de escolha, ou sozinho ou em combinação com os compostos que são os antagonistas de outros fatores de crescimento envolvidos nestas condições patológicas, tais como PDGF, no tratamento de condições patológicas relacionadas à prolife- ração de células vasculares do músculo liso, tais como aterosclerose, reste- nose pós-angioplastia ou restenose seguindo a implantação de próteses en- —dovasculares (sfents) ou durante desvios aortocoronários. Hipertrofia cardíaca ocorre em resposta a uma tensão da parede ventricular induzida por uma sobrecarga em termos de pressão ou volume. Esta sobrecarga pode ser a consequência de numerosos estados fisiopato- lógicos, tais como hipertensão, AC (coarctação aórtica), infartação do mio- cárdio, e vários distúrbios vasculares. As consequências desta condição pa- tológica são alterações morfológicas, moleculares e funcionais tais como hipertrofia de miócito cardíaco, acumulação de proteína da matriz e re-
expressão gênica fetal. b-FGF está implicado nesta condição patológica. Especificamente, a adição de b-FGF às culturas de cardiomiócitos de ratos ú recém-nascidos modifica o perfil dos genes correspondendo às proteínas contráteis, resultando em um perfil de gene do tipo fetal. De uma maneira complementar, os miócitos de ratos adultos mostram uma resposta hipertró- fica sob o efeito de b-FGF, esta resposta sendo bloqueada por anticorpos neutralizadores de anti-b-FGF. Experimentos in vivo realizados em camun- dongos transgênicos geneticamente inativados em b-FGF mostram que b- FGF é o fator principal que estimula a hipertrofia dos miócitos cardíacos nes- . 10 ta condição patológica (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J. Clin. Invest., (1999), Vol. 19, págs., 104-709). Desse ' modo, um composto, tal como os compostos da presente invenção que têm uma atividade antagonista do receptor de FGF, representa uma terapia de escolha no tratamento de parada cardíaca e qualquer outra condição patoló- gica associada com degeneração do tecido cardíaca. Este tratamento pode- ria ser realizado sozinho ou em combinação com os tratamentos comuns (beta-bloqueadores, diuréticos, antagonistas angiotênsicos, antiarrítmicos, agentes anticálcio, antitrombóticos, etc.).
Distúrbios vasculares devido ao diabetes são caracterizados por um prejuízo da reatividade vascular e do fluxo sanguíneo, hiperpermeabili- dade, uma resposta proliferativa exacerbada e um aumento nos depósitos de proteína da matriz. Mais especificamente, a-FGF e b-FGF estão presen- tes nas membranas pré-retinol de pacientes que têm retinopatia diabéticas, nas membranas dos vasos capilares subjacentes e no humor vítreo de paci- entes que sofrem de retinopatia proliferativa. Um receptor de FGF solúvel capaz de ligar ambos a-FGF e b-FGF é desenvolvido em distúrbios vascula- res relacionados ao diabetes (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA,, Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), Vol. 84, págs., 6-1671). Desse modo, um composto, tal como os compostos da fórmula | que têm uma atividade de antagonista do receptor de FGF representa uma terapia de escolha, ou sozinho ou em combinação com os compostos que são os antagonistas de outros fatores de crescimento envolvidos nestas condições patológicas, tais como VEGF.
. Fibrose é a formação anormal de tecidos de cicatriz seguindo uma lesão de tecido, e resulta em um prejuízo crônico e progressivo dos ór- - gãos afetados que podem resultar em disfunção séria do órgão afetado. Po- de ocorrer em todos os tecidos, mas é principalmente prevalecente em ór- gãos expostos a ataques químicos ou biológicos, tais como os pulmões, a pele, os rins, o trato digestivo, o fígado, etc. FGFs participam neste processo celular promovendo a produção e acumulação das matrizes extracelulares através dos fibroblastos, a proliferação dos ditos fibroblastos e infiltração em muitos órgãos tais como os rins ou os pulmões (Khalil et a/., 2005) (Strutz ef . 10 al, 2003). Antagonistas da atividade destes FGFs, tais como as moléculas da presente invenção, podem ser usados sozinhos ou em combinação no ' tratamento de fibrose.
Artrite reumatóide (RA) é uma doença crônica com uma etiologia desconhecida. Embora afete muitos órgãos, a forma mais séria de RA é uma inflamação sinovial progressiva das juntas que resulta em destruição. Angio- gênese parece afetar consideravelmente a progressão desta condição pato- lógica. Desse modo, a-FGF e b-FGF foram detectados no tecido sinovial e no fluido das articulações de pacientes que sofrem de RA, indicando que este fator de crescimento está envolvido na iniciação e/ou a progressão des- ta condição patológica. Em modelos de AIA (modelo de artrite induzido por adjuvante) em ratos, foi mostrado que a supraexpressão de b-FGF aumenta a severidade da doença, enquanto que um anticorpo neutralizante de anti-b- FGF bloqueia a progressão de RA (Malemud, 2007) (Yamashita A, Yonemit- su Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T et al., J. Immunol., (2002), Vol. 57, págs. 168450; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), Vol. 20, págs. 38-714). Desse modo, os compostos de acordo com a invenção representam uma terapia de escolha nesta condição patológica. Artigos científicos recentes documentam o envolvimento de b- FGF em dor neuropática. Especificamente, um aumento na produção de b- FGF astroglial é observado em astrócitos seguindo uma lesão da espinha dorsal (Madiai et al., 2003). Este b-FGF contribui para dor neuropática devi-
do ao contato ou alodinia. Tratamento usando um anticorpo neutralizante de anti-FGF2 reduz esta alodinia mecânica (Madiai ef a/., 2005). Os antagonis- . tas da presente invenção são tratamentos de escolha para dor inibindo o efeito de FGF-2 nestes receptores.
Também foi descrito que o nível de fatores de crescimento tendo uma atividade pró-angiogênica, tal como FGF-1 e -2, é grandemente aumen- tado no fluido sinovial de pacientes que sofrem de osteoartrite. Neste tipo de condição patológica, uma modificação considerável é registrada no equilíbrio entre os fatores pró e antiangiogênicos que induzem a formação de vasos . 10 novos, e, por conseguinte, a vascularização das estruturas não- vascularizadas, tais como cartilagens das articulações ou discos interverte- ' brados. Desse modo, a angiogênese representa um fator chave na formação de osso (osteófitos), desse modo contribuindo para a progressão da doença. Adicionalmente, a inervação dos novos vasos pode também contribuir para a dor crônica associada com esta condição patológica (Walsh DA., Curr Opin Rheumatol. 2004 set;16(5):609-15). Desse modo, os compostos de acordo com a invenção representam uma terapia de escolha nesta condição patoló- gica.
1BD (doença inflamatória do intestino) inclui duas formas de do- enças inflamatórias crônicas do intestino: UC (colite ulcerativa) e doença de Crohn (CD). IBD é caracterizada por uma disfunção imune refletida por uma produção imprópria de citocinas inflamatórias que induzem o estabelecimen- to de um sistema microvascular local. Esta angiogênese de origem inflama- tória resulta em uma isquemia intestinal induzida por vasoconstrição. Níveis circulantes e locais altos de b-FGF foram medidos em pacientes que sofrem destas condições patológicas (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Joumal of Gastroenterology, (2001), Vol. 28, págs. 96-822; Thorn M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), Vol. 12, págs. 35-408). Os compostos da invenção que exibem uma atividade antiangiogênica alta em um modelo de angiogênese inflamatória representa uma terapia de esco- lha nestas condições patológicas. .
. Outra doença que tem um componente inflamatório considerável e para a qual uma implicação forte de FGFs e FGF-Rs é descrita é hiperpla- . sia prostática benigna (BPH). BPH é uma doença relacionada ao envelheci- mento que é caracterizada por hiperplasia dos tecidos glandulares e do es- troma ao redor da uretra até ser obstruída. Ao nível celular, esta condição patológica envolve hiperplasia das células basais, um aumento na massa estromal, depósito de matriz amplificado ou então uma redução na elastici- dade de tecido (Untergasser et al., 2005). FGFs participam no desenvolvi- mento desta doença estimulando a proliferação do estroma prostático e célu- . 10 lasepiteliais, e em particular FGF-7 ou KGF, mas também FGF-2 ou FGF-17 (Wang 2008, Boget 2001, Giri 2001). Além disso, FGFs promovem a etapa Ú de transdiferenciação modificando as interações das células epiteli- ais/células estromais, em combinação com TGF-B (Untergasser 2005). Por fim, certos receptores são supraexpressados, tais como FGF-R1, em BPH, promovendo a indução da condição patológica e potencializando os efeitos parácrinos de FGF-2 (Boget 2001). Antagonista do efeito destes FGFs é, portanto, um tratamento de escolha para hiperplasia prostática benigna. Psoríase é uma doença cutânea crônica causada por uma hi- perproliferação dos ceratinócitos epidérmicos, enquanto acantoma de célu- laclaras(CCA) é um neoplasma benigno da epiderme que também envol- ve uma proliferação anormal de ceratinócitos. Estas duas doenças cutã- neas têm características histológicas similares apesar de causas subjacen- tes diferentes: um engrossamento da epiderme, infiltrações inflamatórias de linfócitos e neutrófilos, dilatação e tortuosidade dos vasos capilares papila- res. Em ambos os casos, KGF ou FGF-7 representam um papel predomi- nante no desenvolvimento da condição patológica (Kovacs et al., 2006) (Finch et al., 1997). O uso dos antagonistas da presente invenção pode tornar possível reduzir a velocidade do desenvolvimento de tais doenças cutâneas.
Receptores de FGF-R1, -R2 e R; estão envolvidos em proces- sos de cronogênese e osteogênese. Mutações resultantes na expressão de FGF-Rs que sempre estão ativadas foram conectadas a um número grande
: de doenças genéticas humanas refletidas por malformações do esqueleto, tal como síndrome de Pfeiffer, síndrome de Crouzon, síndrome de Apert, - síndrome de Jackson-Weiss e síndrome de Bear-Stevenson cutis gyrata. Algumas destas mutações afetam mais particularmente o receptor de FGF- R3,resultando em particular em acondroplasias (ACH), hipercondroplasias (HCH) e TD (displasia tanatofórica); ACH sendo a forma mais comum de dwarfismo. De um ponto de vista bioquímico, a ativação contínua destes re- ceptores ocorre por meio de uma dimerização do receptor na ausência de ligante (Chen L., Adar R., Yang X. Monsonego E.O, LI C., Hauschka P.V, . 10 YagonA, e Deng C.X., (1999), The Joum. Of Clin. Invest., Vol. 104, nº 11, págs. 1517-1525). Desse modo, os compostos da invenção que exibem ati- Ú vidade de antagonista do receptor de FGF ou de FGF e que inibem a sinali- zação intracelular dependente de FGF-R representam uma terapia de esco- lha nestas condições patológicas.
Sabe-se também que o tecido adiposo é um dos tecidos raros que, em adultos, pode desenvolver ou regressar. Este tecido é altamente vascularizado e uma rede muito densa de microvasos circunda cada adipóci- to. Estas observações resultaram na testagem do efeito de agentes antian- giogênicos em desenvolvimento de tecido adiposo em adultos. Desse modo, parece que, em modelos farmacológicos em camundongos ob/ob, a inibição da angiogênese é refletida pela perda de peso significativa nos camundon- gos (Rupnick MA et al, (2002), PNAS, Vol, 99, No. 16, págs. 10730-10735). Além disso, FGFs parecem ser reguladores fundamentais de adipogênese em seres humanos (Hutley et al., 2004). Desse modo, um composto de an- tagonista do receptor FGF que tem uma atividade antiangiogênica poderosa pode representar uma terapia de escolha em condições patológicas relacio- nadas à obesidade.
Em virtude de sua baixa toxicidade e suas propriedades farma- cológicas e biológicas, os compostos da presente invenção são de uso no tratamento e prevenção de qualquer carcinoma tendo um grau alto de vascu- larização, tal como carcinomas de pulmão, de mama, próstata, esofaringe, pâncreas, fígado, cólon ou rim, ou que induz metástase, tal como carcino-
R mas ou melanomas de cólon, mama, fígado ou de estômago, ou que é sen- sível a-FGF ou a b-FGF de uma maneira autócrina ou então em condições ” patológicas do tipo glioma, linfomas e leucemias ou, por fim, em qualquer fenômeno de resistência à terapia. Estes compostos representam uma tera- —piade escolha, ou sozinhos ou em combinação com uma quimioterapia, uma radioterapia ou qualquer outro tratamento adequado. Os compostos de a- cordo com a invenção são também de uso no tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, ou pós-angioplastia de restenose, no tratamento de doenças relacionadas a complicações ocorren- . 10 do seguindo a implantação de stents endovasculares e/ou bypasses aortoco- ronários ou outros enxertos vasculares, e hipertrofia cardíaca ou complica- ' ções vasculares do diabetes, tais como retinopatia diabética. Os compostos de acordo com a invenção são também de uso no tratamento e prevenção de doenças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatóide, IBD ou hi- —perplasia prostática benigna. Por fim, os compostos de acordo com a inven- ção podem ser usados no tratamento e prevenção de acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (displasia tanatofórica), como também no tratamento de obesidade. Os produtos de acordo com a invenção são também de uso no tratamento e prevenção de degeneração macular, em particular degene- ração macular relacionada à idade (ou ARMD). Uma característica princi- pal da perda de visão em adultos é a neovascularização e as hemorragias subsequentes que causam distúrbios funcionais consideráveis no olho e que são refletidos por cegueira prematura. Recentemente, estudando os mecanismos envolvidos em fenômenos de neovascularização ocular tor- nou possível demonstrar o envolvimento dos fatores pró-angiogênicos nestas condições patológicas. Usando um modelo de neoangiogênese coroidal induzida a laser, foi possível confirmar. que os produtos de acordo com a invenção também tornam possível modular a neovascularização da coroide.
Além disso, os produtos da invenção podem ser usados em par- ticular no tratamento ou prevenção de trombopenias devido à quimioterapia
. anticâncer. Demonstrou-se que os produtos da invenção podem melhorar os níveis de plaquetas circulantes durante a quimioterapia. - Por fim, os produtos de acordo com a invenção são de uso no tratamento e prevenção de doenças cutâneas, tais como psoríase ou acan- toma de célula clara, em combater a progressão do fígado, rim ou fibrose pulmonar, e também no tratamento de dor neuropática.
Uma tem da invenção é, de acordo com outros de seus aspec- tos, medicamentos compreendendo um composto da fórmula (1), ou um sal de adição do mesmo com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, . 10 ouentãoum hidrato ou um solvato do composto da fórmula (1). De acordo com outros de seus aspectos, a presente invenção É diz respeito às composições farmacêuticas compreendendo, como ingredi- ente ativo, um composto da fórmula (1) de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose efetiva de pelo menos um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou solvato do dito composto, e também a pelo menos um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável. Os ditos excipientes são selecionados, de acordo com a forma farmacêutica e o método de administração desejado, a partir dos excipientes usuais que são conhecidos àqueles versados na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para ad- ministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueana, intranasal, transdérmica ou retal, o ingrediente ativo da fórmula (1) acima, ou sal, solvato ou hidrato opcionais do mesmo, pode ser administrado em forma de administração de unidade, como uma mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças menciona- dos acima.
As formas de administração de unidade adequadas compreen- demas formas para administração oral, tais como tabletes, cápsulas de gel macias ou duras, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublinguais, bucais, intratraqueanas, intraoculares ou intrana-
. sais, formas para administração através de inalação, formas de administra- ção tópicas, transdérmicas, subcutâneas, intramusculares ou intravenosas, . formas de administração retais, e implantes.
Para aplicação tópica, os com- postos de acordo com a invenção podem ser usados em cremes, géis, un- guentosouloções.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são preferivelmente administradas de forma oral.
Por via de exemplo, uma forma de administração de unidade de um composto de acordo com a invenção em forma de tablete pode compre- . 10 enderoscomponentes a seguir.
Composto de acordo com a invenção — 50,0 mg ' Manitol 223,75 mg Croscarmelose sódica 6,0 mg Amido de milho 15,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica como definida acimã, como um medicamento.
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- toda fórmula (1), como definido acima, para uso do mesmo no tratamento e prevenção de doenças que requerem uma modulação de FGFs.
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- to da fórmula (1), como definido acima, para uso dos mesmos no tratamento e prevenção de cânceres, em particular carcinomas que têm um grau alto de —vascularização, tais como carcinomas de pulmão, mama, próstata, pâncreas, cólon, rim e esofaringe, cânceres que induzem metástase, tais como câncer de cólon, câncer de fígado e câncer de estômago, melanomas, gliomas, lin- fomas e leucemias.
Um composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção — pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais compos- to(s) que tem (têm) uma atividade antiangiogênica ou com um ou mais com- posto(s) citotóxico(s) (quimioterapia), ou então em combinação com um tra-
. tamento de radiação. Desse modo, um tema da presente invenção é tam- bém o uso de um composto da fórmula (1), como definido acima, em combi- - nação com um ou mais ingrediente(s) ativo(s) anticâncer e/ou com radiote- rapia.
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- to da fórmula (1), como definido acima, no tratamento e prevenção de doen- ças cardiovasculares, tais como aterosclerose ou restenose pós-angio- plastia, doenças relacionadas a complicações ocorrendo seguindo a implan- tação de stents endovasculares e/ou bypasses aortocoronários ou outros - 10 enxertos vasculares, hipertrofia cardíaca, ou complicações vasculares de diabetes, tais como retinopatia diabética.
' Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- to da fórmula (1), como definido acima, no tratamento ou prevenção de doen- ças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatóide ou IBD.
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- to da fórmula (1), como definido acima, no tratamento ou prevenção de oste- oartrite, acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (displasia ta- natofórica).
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- todafórmula (I), como definido acima, no tratamento ou prevenção de obe- sidade.
Um tema da presente invenção é também o uso de um compos- to da fórmula (1), como definido acima, no tratamento ou prevenção de de- generação macular, tal como degeneração macular relacionada à idade (ARMD).
As composições de acordo com a invenção, para administra- ção oral, contêm doses recomendadas de 0,01 a 700 mg. Pode haver ca- sos particulares onde dosagens mais altas ou mais baixas são apropria- das; tais dosagens não divergem do contexto da invenção. De acordo coma prática usual, a dosagem apropriada para cada paciente é determi- nada pelo médico de acordo com o método de administração e a idade, peso e resposta do paciente, e também de acordo com o grau de pro-
. gressão da doença.
De acordo com outros de seus aspectos, a presente invenção - também diz respeito a um método para tratar as condições patológicas indi- cadas acima, que compreende a administração a um paciente, de uma dose efetiva de um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo.

Claims (5)

: 11117 E REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a E fórmula (1):
R
FNE à NPR P» o Ra, o na qual: - R;y representa: um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído com -COORs, um grupo alquenila opcionalmente substituído com -COORs, um grupo -COOR;s ou -CONRsRs, um grupo -NR;COR; ou -NRs5-SO>2R6, um grupo -ORs, -O-AIKk-ORs, -O-AIk-COORs, -O-AIKk-ORs5, -O- AIK-NRsR6 ou -O-AIk-NR;Rg ou .um grupo arila, em particular fenila, ou um grupo heteroarila, o dito grupo arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de: átomos de halogênio, grupos alquila, grupos cicloalquila, -COORs, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -ORs5, -O-AIk-COORs, -O-AIK-NR5Re6, -O-AIKk-NR7Rg, -AIKk-ORsg, -AIk-COORs, -CONRsRe, -CO-NR5- OR, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-AIKk-NR5R5, -CONRs-AIK-NR;Rg, -AIKk-NR5Re, -NR5R6s, -NC(O)N(CH3)2, -CO-AIKk, -CO(OAIK)JOH, -COO-AIK-NRsReÊ, -COO- AIK-NR;Rg e grupos heteroarila de 5 membros, os ditos grupos heteroarila sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de átomos de halogênio e grupos alquila, -CF3, -CN, -COORs, -AIk-OR5, -Alk- COORs, -CONRsR6, -CONR;Rg, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6, -NR5R$ E - —alk-NRs5Rs, ou com um grupo hidroxila ou com um átomo de oxigênio, - né um número inteiro que varia de 1 a 3, - R2 representa:
: 2/17 | . um átomo de hidrogênio, . um grupo alquila,
a . um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila,
- 5 - Rg e Ra juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) abaixo:
dA o o o CA " Re Ra RL : (A) (B) (C) em que as linhas onduladas representam o núcleo de fenila ao qual R;3 e R, estão ligados e:
10 . Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, haloalquila, -AIK-CF3, -AIKk-COORs, -AIK=COORs, -AIKk-CONRsRs, -Alk'- CONRsRse, -AIk-CONR;Ra, -AIKk-NR5R6, -AIKCONR5-OR6, -AIK-NR;/Rg, -Alk- cicloalquila, -AIk-O-Rs5, -AIKk-S-R5, -AIk-CN, -OR5, -OAIKCOORs, -NR5Re, - NR5-COORs, -Alk-arila, -Alk-O-arila, -Alk-O-heteroarila, -Alk-heteroarila ou
—heteroarila, em que o grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos alquila, cicloalquila, -CF3, -OCF3, -O-R5 ou -S-Rs,
. Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila li- near, ramiíficado, cíclico ou parcialmente cíclico, ou um grupo -AIKk-ORs5, -Alk-
NRsRg ou -AIKk-NR;Rg, Ra' sendo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio,
. Rb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou -AIk-COORs, . Rb' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,
—haloalquila, cicioalquila, fenila ou -AIk-COORs,
. Rec representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,
É -CN, -COORs, -CO-NR5Re6, -CONR;Rg, -CO-NRs5-AIKk-NR5R6, -CONRs-Alk- ORs, -CONRsSO>2Rs, -Alk-arila ou -Alk-heteroarila, em que o grupo arila ou  heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogê- nio e/ou grupos alquila, cicloalquila, -CF3, -OCF3, -O-alquila ou -S-alquila, - 5 . RJ' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, . RJ" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, -AIk-NR5Re, -AIKk-NR7Rg, -AIKk-OR5 ou -Alk- SRs, - Rs e Reg, que podem ser idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogênio, grupos haloalquila ou grupos alquila, grupos cicloal- quila ou um grupo Ms, - R; e Rg, que podem ser idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ou fenila, ou então R; e Rg juntos formam um anel saturado de 3 a 8 membros que pode opcionalmente conter um beteroátomo, - Alk representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, e - AIlK' representa uma cadeia de alquileno linear, ramíificada, cí- Clica ou parcialmente cíclica, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R, representa um grupo -ORs, -O-AIk-OR5, -COOR;s ou -O-Alk- COOR; ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais gru- pos alquila ou - COOR; em que Rs representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e Alk representa uma cadeia de alquileno contendo 1 ou 2 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila, preferivelmente um grupo piridinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R, representa um grupo -ORs5, -O-AIKk-OR5 ou -O-Alk- COOR;s ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais gru- pos alguila ou -COORs em que Rs; representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e Alk representa uma cadeia de alquileno contendo 1 ou 2
: 4117 : átomos de carbono, ou um grupo heteroarila, preferivelmente um grupo piri- dinila. E: 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R> representa um grupo alquila contendo * 5 de1ad4dátomosde carbono ou um grupo fenila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 e R, juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais estão ligados, um heterociclo azo- tado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) defini- daacimaeem que: . Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou haloalquila, -OR5s, -AIk-ORs5s, -AIkK-COORs, -NR5R6, -AIKk-NR7Rg, -AIK-CN, - NR5-COORs, -AIKk-CO-NR5Re, -AIk-CO-NR5-OR6Ê ou -O-AIk-COORs, ou um grupo heteroarila, -Alk-heteroarila ou -Alk-arila em que o grupo arila ou hete- roarila é opcionalmente substituído com um grupo alquila ou um átomo de halogênio, . R2' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou -AIK-OR5, . Rb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou -AIk-COORs, . Rb' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo aiquila, haloalquila ou -AIk-COORs, . Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, -COORs, CN, -CO-NRsR ou -CO-NR;Rg, uma heteroarila ou uma Alk- heteroarila, . Re representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, . R." representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou alquenila, . os ditos grupos alquila ou alquenila mencionados acima contêm de1ad4átomos de carbono, . R; e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila ou haloalquila, os ditos grupos alquila e haloalquila contendo de 1 a 4 átomos
: 517 de carbono, . R; e Rg representam átomos de hidrogênio ou grupos alquila : contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou juntos formam um anel saturado de 5 ou 6 membros, - 5 . Alk representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e . AIK' representa uma cadeia de alquileno linear, ramificada, ci- clica ou parcialmente cíclica contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lofatode que R;3 e R4 juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros cor- respondendo a qualquer uma das fórmulas (A) e (C), os radicais Ra, Ra, Rc, R.' e RJ" sendo como definidos na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lofatode que R3 e Ra juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais estão ligados, um heterociclo azotado de 6 membros cor- respondendo à fórmula (C), R., Re' e Rc" sendo como definidos na reivindi- cação 1.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5,caracterizado pelo fato de ser: 246-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil])-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il--N, N'-dimetilacetamida, 246-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-1-metil-2,4-dioxo- 1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-II--N,N'-dimetilacetamida, 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil])-3-[(3-metil-1,2,4- oxadiazol-S-il)]metillquinazolino-2,4(1H,3H)-diona, ácido 3-(3-(2,4-dioxo-3-propil-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6- iN)carbonil)-2-metil-indolizin-1-ilbenzoico, ácido (6-[(1-metóxi-2-fenilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- — hidroquinazolin-3(2H)-il)-acético, (16-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)óxi)acetato de etila,
p 3-amino-6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-Sil)carbonil]quinazolino- 2,4(1H,3H)-diona, h 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-2-metilquinazolin- 4(3H)-ona, - 5 ácido 3-[2-metil-3-[(2-metil-4-0x0-3,4-di-hidroquinazolin-6- il)carbonilJindolizin-1-il)-benzóico, 64[1(2-metoxietóxi)-2-metilindolizin-3-il|carbonil)-3- propilquinazolino-2,4(1H,3H)-diona, ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-1-metil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, ácido 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-metil-4-0x0- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, 6-[(1-metóxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil]- N-metil-4-0x0-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida, N-1-dimetil-6-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]-4-0x0-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxamida, ou cloridrato de N-1-dimetil-6-f[2-metil-1-(piridin-4-iN)indolizin-3- iljcarbonil)-4-0x0-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida.
9. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R;3 e Ra juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais estão ligados, um hete- rociclo azotado de 6 membros correspondendo à fórmula (A), R, representa um grupo -ORs, -O-AIk-ORs, -COORs, -O-AIk-COORs, -O-AIKk-ORs, O-Alk- NR5sRs ou -O-AIKk-NR;7Rg, e R2 é como definido na reivindicação 1, caracteri- —zado pelo fato de que: - o composto da fórmula (II): R,
GDA (1) é condensado com o composto da fórmula (Ill):
: 77 Etc eo Las eee tHEFEdaaEECEE ea rede dddada eo edaoo ea geo no (1) para obter o composto da fórmula (IV): - R,
FO NR: o o o Nor (1) - o composto da fórmula (IV) é submetido a uma reação de hi- drólise básica para obter o composto da fórmula (V): R,
PFPÕ ONZE o oH o - NH, ; - uma esterificação do composto da fórmula (V) é realizada e o compostoda fórmula (VI) é obtido: F R,
FO ONZ o o OMe NH, VI) - o composto da fórmula (VI) é submetido à ação de trifosgênio para formar o isocianato correspondendo ao composto da fórmula (VI), e depois este isocianato é condensado com uma amina da fórmula RaNH>, Ra que é como definido na reivindicação 1, para obter a uréia da fórmula (VII): R,
PÓ ONZE o 'OMe e H “o [ND] " R,
É - o composto da fórmula (VI!) é submetido a uma reação de cicli- zação em um meio básico para obter o composto da fórmula (VIII): - R;
PÓ 1 et AP 0 À N o
VIM - o composto da fórmula (VII!) é submetido a uma reação de al- quilação na presença de uma base e de um derivado halogenado R2'X, Ra' — sendo como definido na reivindicação 1 e X sendo um halogênio.
10. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R;3 e Ry juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (A) e em que R, é como definido na reivindi- cação 1, com a condição que R,; não represente um dos seguintes grupos: - ORs, -O-AIk-ORs, -COORs, -O-AIk-COORs, -O-AIk-OR5s, O-AIKk-NR5Rg e -O- AIK-NR7Rg, R2 sendo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - o composto da fórmula (IX):
FO Cor (DO é condensado com o composto da fórmula (Ill): o a o er am para obter o composto da fórmula (X):
FÓÇÕO NR o Eh NÓ DPh oo
; 917 : - o composto da fórmula (X) é submetido a uma reação de hidró- lise básica para obter o composto da fórmula (XI): - FO N. VÁ R2 o o o OoH NH, oo . - uma esterificação do composto da fórmula (XI) é realizada e o composto da fórmula (XII) é obtido:
FO
NZD OMe o NH, Im - o composto da fórmula (XII) é alcançado com N-bromossuc- cinimida e o composto da fórmula (XIII) é obtido: Br
PFPÇÕ NZ E o o OMe NH, - o composto da fórmula (XIII) é submetido à ação de trifosgênio e o isocianato correspondendo ao composto da fórmula (XIII) é obtido, que é condensado com uma amina da fórmula R.NH2, Ra sendo como definido na reivindicação 1 para obter a uréia da fórmula (XIV): Br
FE ON PR o OMe
É H o Roo OM) - o composto da fórmula (XIV) é submetido a uma reação de ci- clização em um meio básico para obter o composto da fórmula (XV):
; 10/17
FÃ NZD o R o nO . no
H om - - o composto da fórmula (XV) é submetido, na presença de um catalisador de paládio, de um ligante e de uma base: . a uma reação com derivados fenilborônicos ou heteroarilborô- nicos ou de éster de fenilboronato ou de éster de heteroarilboronato de a- cordocom um acoplamento de Suzuki, À . ou então a uma reação de cianação com cianeto de zinco, se- guida por uma hidrólise de ácido, para obter o composto da fórmula (XVI):
R
FO NR o o Wo Yo
VI - o composto da fórmula (XVI) é submetido a uma reação de al- quilação na presença de uma base e de um derivado halogenado Ra'X, Ra' sendo como definido na reivindicação 1 e X sendo um halogênio.
11. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C) em que R, representa um grupo -OR;, - O-AIk-ORs, -COORs, -O-AIlk-COORs, -O-AIKk-OR6s, O-AIKk-NRs5RÊ ou -O-Alk- NR7Reg, e R5, Rg e R2 são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - o composto da fórmula (II):
R
FÃ
ONZE 00) é condensado com o composto da fórmula (Ill):
me fare do edad ad : re oaaaaaaaearao
EA pr (1) para obter o composto da fórmula (IV): - R,
FODE Re NZ o o nor (1) - o composto da fórmula (IV) é submetido a uma reação de hi- drólise básica para obter o composto da fórmula (V): R,
FF
ONZE o oH NH, vv ' o composto (V) é submetido a uma reação de condensação para obterocomposto (XXI): R,
FE ONZE q S R o
H ox) - o composto (XXI) é submetido a uma reação de alquilação na presença de uma base e de um derivado halogenado R."X, RJ" sendo como definido na reivindicação 1 e X sendo um halogênio, ou de um grupo prote- tor, e o composto da fórmula (XXII) é obtido: R,
FÃ ONZE b o PR ão Por coa TM
É - o composto (XXII) é submetido a uma reação de condensação com um derivado malônico para obter o composto da fórmula (XXIII): . R, FÊ,
QE " N o nO R | Pior R. EX) em que R.' e R. são definidos na reivindicação 1, - o composto da fórmula (XXIII) é submetido a uma reação de desproteção.
12. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R;3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C), R': representa um grupo arila ou heteroa- rila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila, -OR5s, NRsRg ou -COORs, Rc' preferivelmente representa uma alquila, Re" Rs5, Re e R>2 sendo definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - o composto da fórmula (IX):
FO
ONG (DO) é condensado com o composto da fórmula (III): o AN: nor (O) para obter o composto da fórmula (X):
Ó DÊ
ONZE o o nor o - o composto da fórmula (X) é submetido a uma reação de hidró-
À; 13/17 É lise básica para obter o composto da fórmula (XI):
FF ÇÕO : NZD o o oH E ou NH, - uma esterificação do composto da fórmula (XI) é realizada e o composto da fórmula (XII) é obtido:
FÓÇÕO ONG PR: o OMe NH, x - o composto da fórmula (XII) é reagido com N-bromossuc- cinimidaeo composto da fórmula (XIII) é obtido: Br
FE NZ o OMe o NH, - o composto da fórmula (XIII) é submetido a uma reação de sa- ponificação em um meio básico para obter o composto XVIII: Br
A NL CcooH o NH, XVI) - o composto (XVIII) é submetido a uma reação de condensação para obter o composto (XXIV): Br FE o NR & o ão h DXKIV)
E 14/17 : - o composto da fórmula (XXIV) é submetido a uma reação de alquilação na presença de uma base e de um derivado halogenado Rc"X, Re" & sendo como definido na reivindicação 1 e X sendo um halogênio, ou de um grupo protetor para obter o composto da fórmula (XXV): f Br & * Ro o
ER O cxV) Fera: - o composto da fórmula (XXV) é submetido a uma reação de condensação com um derivado malônico para obter o composto da fórmula (XXVI): Br
N o nÚ Re Do XVI) em que R,' e R, sendo como definidos na reivindicação 1, - o composto da fórmula (XXVI) é submetido, na presença de um catalisador de paládio, de um ligante e de uma base, a uma reação com de- rivados fenilborônicos ou heteroarilborônicos ou de éster de fenilboronato ou de éster de heteroarilboronato de acordo com um acoplamento de Suzuki para obter o composto da fórmula (XXVII): R,
N o nÓ Re PovR.
EOVIN - o composto da fórmula (XXVII) é submetido a uma reação de desproteção.
13. Processo para preparar um composto, como definido em
E qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R;3 e Ra juntos formam um heterociclo azotado da fórmula (C), onde R.' representa um hidrogênio, R. e : Rc" sendo como definidos na reivindicação 1, e R, representa hidrogênio ou um grupo -ORs, -O-AIk-OR5, -COORs, -O-AIk-COORs, -O-AIk-ORs, O-Alk- - 5 —NRsR.ou-O-AIk-NR;Rg sendo como definidos na reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que: - o composto da fórmula (Il): R,
FO an Pe 0) é condensado com cloreto de ácido 4-nitrobenzoico e o composto da fórmula (XXVIII) é obtido: R,
FE
ONG o NO, QXKVI) - o composto da fórmula (XXVIII) é submetido a uma reação na presença de ferro e de ácido acético e o composto da fórmula (XXIX) é obtido: R, PºÕ
QONZ PR o NH, [1:0:0:4] - o composto da fórmula (XXIX) é submetido a uma redução de condensação e o composto da fórmula (XXX) é obtido: R, FF vYÕA a NPR R R y o N
H LON)
E 16/17 Ã - o composto da fórmula (XXX) é submetido a uma reação de al- quilação na presença de um haleto R-"X, Rc" sendo como definido na reivin- E dicação 1 e X sendo um halogênio, e na presença de uma base.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que - 5 compreende, como ingrediente ativo, um composto, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, opcionalmente em combinação com um ou mais excipientes inertes adequados.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso do mesmo no tratamento e prevenção de doenças que requerem uma modulação de b-FGFs.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso do mesmo no tratamento e prevenção de cânceres, em particular carcinomas que têm um grau alto de vascularização, tal como carcinomas de pulmão, mama, próstata, pâncreas, cólon, rim e esofaringe, cânceres que induzem metástase, tais como câncer de cólon, câncer de fígado e câncer de estômago, melanomas, gliomas, lin- fomas, leucemias, e também trombopenias.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para o uso do mesmo em combinação com um ou mais in- gredientes ativos anticâncer e/ou com radioterapia e/ou com qualquer trata- mento anti-VEGF.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso do mesmo no tratamento e pre- venção de doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose ou restenose —pósangioplastia, doenças relacionadas a complicações que ocorrem se- guindo a implantação de sfents endovasculares e/ou bypasses aortocoroná- rios ou outros enxertos vasculares, hipertrofia cardíaca, complicações vascu- lares de diabetes, tais como retinopatia diabética, fibroses hepáticas, renais e pulmonares, dor neuropática, doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatóide ou IBD, hiperplasia prostática, psoríase, acantoma de cé- lula clara, osteoartrite, acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH), TD (displasia tanatofórica), obesidade, e degeneração macular, tal como dege-
: 17/17 F neração macular relacionada à idade (ARMD).
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das E reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de doenças - 5 — querequerem uma modulação de b-FGFs, e/ou para o tratamento e preven- ção de cânceres, em particular carcinomas que têm um grau alto de vascula- rização, tal como carcinomas de pulmão, mama, próstata, pâncreas, cólon, rim e esofaringe, cânceres que induzem metástase, tais como câncer de có- lon, câncer de fígado e câncer de estômago, melanomas, gliomas, linfomas, leucemias, e também trombopenias, e/ou em que a composição farmacêuti- ca é combinada com um ou mais ingredientes ativos anticâncer e/ou com radioterapia e/ou com qualquer tratamento anti-VEGF, e/ou para o tratamen- to e prevenção de doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose ou restenose pós-angioplastia, doenças relacionadas a complicações que ocor- rem seguindo a implantação de stents endovasculares e/ou bypasses aorto- coronários ou outros enxertos vasculares, hipertrofia cardíaca, complicações vasculares de diabetes, tais como retinopatia diabética, fibroses hepáticas, renais e pulmonares, dor neuropática, doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatóide ou IBD, hiperplasia prostática, psoríase, acantoma de célula clara, osteoartrite, acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (H- CH), TD (displasia tanatofórica), obesidade, e degeneração macular, tal co- mo degeneração macular relacionada à idade (ARMD).
20. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto, proces- —soouuso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustra- da no presente pedido de patente.
: 11
À RESUMO Patente de Invenção: "DERIVADOS DE INDOLIZINA, PROCESSO PARA A À PREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM- PREENDENDO OS MESMOS E SEU USO TERAPÊUTICO".
ba 5 A presente invenção refere-se aos compostos correspondendo à fórmula (1), N R1 O R3 R4 R2 (1) em que - R3 e R4 juntos formam, com os átomos de carbono do núcleo de fenila aos quais eles estão ligados, um he- terociclo azotado de 6 membros correspondendo a uma da fórmula (A), (B) ou (C) abaixo: N N O O Ra Ra' N N O Rb Rb' N O Rc Rc" (A) (B) (C) em que as linhas onduladas representam o núcleo de fenila ao qual R;3 e R, estão ligados. Processo de preparação e uso terapêutico.
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