JP2013530210A - インドリジン誘導体、それらを調製するための方法およびそれらの治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−R1は、
・水素もしくはハロゲン原子、
・−COOR5により場合によって置換されているアルキル基、
・−COOR5により場合によって置換されているアルケニル基、
・−COOR5もしくは−CONR5R6基、
・−NR5COR6もしくは−NR5−SO2R6基、
・−OR5、−O−アルク−OR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、−O−アルク−NR5R6、−O−アルク−NR7R8基、
または
・アリール基、特にフェニルもしくはヘテロアリール基(前記アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−COOR5、−CF3、−OCF3、−CN、−C(NH2)NOH、−OR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−NR5R6、−O−アルク−NR7R8、−アルク−OR5、−アルク−COOR5、−CONR5R6、−CO−NR5−OR6、−CO−NR5−SO2R7、−CONR5−アルク−NR5R6、−CONR5−アルク−NR7R8、−アルク−NR5R6、−NR5R6、−NC(O)N(CH3)2、−CO−アルク、−CO(Oアルク)nOH、COO−アルク−NR5R6、COO−アルク−NR7R8および5員のヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基によって場合によって置換されており、前記へテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、−CF3、−CN、−COOR5、−アルク−OR5、−アルク−COOR5、−CONR5R6、−CONR7R8、−CO−NR5−OR6、−CO−NR5−SO2R6、−NR5R6および−アルク−NR5R6基から選択される1つまたは複数の基により、またはヒドロキシル基により、または酸素原子により場合によって置換されており、nは、1から3までの整数である。)、
を表し、
−R2は、
・水素原子、
・アルキル基、
・1つまたは複数のアルキル基により場合によって置換されているフェニル基、
を表し、
−R3およびR4は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式(A)、(B)もしくは(C):
・Raは、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、−アルク−CF3、−アルク−COOR5、−アルク’−COOR5、−アルク−CONR5R6、−アルク’−CONR5R6、−アルク−CONR7R8、−アルク−NR5R6、−アルクCONR5−OR6、−アルク−NR7R8、−アルク−シクロアルキル、−アルク−O−R5、−アルク−S−R5、−アルク−CN、−OR5、−OアルクCOOR5、−NR5R6、−NR5−COOR6、−アルク−アリール、−アルク−O−アリール、−アルク−O−ヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、アリールもしくはヘテロアリール基は、1つまたは複数のハロゲン原子および/またはアルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−O−R5もしくは−S−R5基により場合によって置換されており、
・Ra’は、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−アルク−OR5、−アルク−NR5R6もしくは−アルク−NR7R8基を表し、
・Ra’は、1つまたは複数のハロゲン原子により場合によって置換されており、
・Rbは、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rb’は、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rcは、水素原子またはアルキル、−CN、−COOR5、−CO−NR5R6、−CONR7R8、−CO−NR5−アルク−NR5R6、−CONR5−アルク−OR5、−CONR5SO2R5、−アルク−アリールもしくは−アルク−ヘテロアリール基を表し、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、1つまたは複数のハロゲン原子および/またはアルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−O−アルキルもしくは−S−アルキル基により場合によって置換されており、
・Rc’は、水素原子またはアルキル基を表し、
・Rc”は、水素原子またはアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルク−NR5R6、−アルク−NR7R8、−アルク−OR5もしくは−アルク−SR5基を表す。)、
の1つに相当する6員の窒素複素環を形成し、
−R5およびR6は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基もしくはアルキル基、シクロアルキル基またはMs(メシル)基を表し、
−R7およびR8は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはアルキルもしくはフェニル基を表し、あるいは、R7およびR8は、一緒になって、ヘテロ原子を場合によって含有することができる3から8員の飽和環を形成し、
−アルクは、直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
−アルク’は、直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表す。]、
に相当する化合物、インドリジン誘導体であり、これらの化合物は、場合によって、薬学的に許容されるそれらの塩の形である。
−「アルキル」は、1から6個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝の飽和炭化水素に基づく脂肪族基を意味することが意図されており、
−「シクロアルキル」は、3個と6個の間の炭素原子を含有しており、1個以上のヘテロ原子、例えば窒素および/または酸素等の1個もしくは2個のヘテロ原子を場合によって含む3から8個までの間の員数を含む環状アルキル基(前記シクロアルキル基は1つまたは複数のハロゲン原子および/またはアルキル基によって場合によって置換されている。)を意味することが意図されている。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル基が挙げられ、
−「部分的に環状のアルキル基」は、一部分のみが環を形成するアルキル基を意味することが意図されており、
−「アルキレン」は、1から6個までの炭素原子を含有する線状のまたは枝分かれした二価のアルキル基を意味することが意図されており、
−「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素原子、特に塩素もしくはフッ素原子を意味することが意図されており、
−「ハロアルキル」は、水素原子の全てもしくはいくつかがフッ素原子等のハロゲン原子により置き換えられているアルキル鎖を意味することが意図されており、
−「アルケニル」は、エチレン性不飽和を含んでいるアルキル基を意味することが意図されており、
−「アリール」は、5個と10個の間の炭素原子を含有する環状芳香族基、例えばフェニル基を意味することが意図されており、
−「ヘテロアリール」は、1または複数個のヘテロ原子、例えば、1個と4個の間の窒素、酸素もしくは硫黄等のヘテロ原子を含めて3個と10個の間の原子を含有する環状芳香族基(この基は、1つまたは複数、好ましくは1つまたは2つの環を含む。)を意味することが意図されている。この複素環は、いくつかの縮合環を含むことができる。ヘテロアリールは、1つまたは複数のアルキル基または酸素原子により場合によって置換されている。例としては、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられ、
−「5員ヘテロアリール」は、1から4個のヘテロ原子(例えば、酸素および/または窒素原子など)を含み、1つまたは複数のアルキル基もしくはヒドロキシル基によりまたは酸素原子により場合によって置換されている5員環からなるヘテロアリール基を意味することが意図されている。例えば、オキサジアゾリル基およびテトラゾリル基を挙げることができる。
・Raが、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル、−OR5、−アルク−OR5、−アルク’−COOR5、−NR5R6、−アルク−NR7R8、−アルク−CN、−NR5−COOR6、−アルク’−CO−NR5R6、−アルク−CO−NR5−OR6もしくは−O−アルク−COOR5基、またはヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくは−アルク−アリール基(ここで、アリールまたはヘテロアリール基はアルキル基またはハロゲン原子により場合によって置換されている。)を表し、
・Ra’が、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−OR5基を表し、
・Rbが、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rb’が、水素原子またはアルキル、ハロアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rcが、水素原子またはアルキル、−COOR5、CN、−CO−NR5R6、−CO−NR7R8、アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
・Rc’が、水素原子またはアルキル基を表し、
・Rc”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、1から4個の炭素原子を含有しており、
・R5およびR6が、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル基(前記アルキルおよびハロアルキル基は1から4個の炭素原子を含有する。)を表し、
・R7およびR8が、水素原子または1から4個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって5もしくは6員の飽和環を形成し、
・アルクが、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
・アルク’が、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表している、
化合物の別のサブグループを挙げることができる。
・Rcが、水素原子またはアルキル、−COOR5、CN、−CO−NR5R6、−CO−NR7R8、アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
・Rc’が、水素原子またはアルキル基を表し、
・Rc”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、1から4個の炭素原子を含有しており、
・R5およびR6が、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル基(前記アルキルおよびハロアルキル基は1から4個の炭素原子を含有する。)を表し、
・R7およびR8が、水素原子または1から4個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって5もしくは6員の飽和環を形成し、
・アルクが、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
・アルク’が、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表している、
式(I)の化合物に対応する。
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1,2−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−プロピルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}酢酸、
メチル{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}アセテート、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン、
1−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1,2−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
N−1−ジメチル−6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−あるいは、酸加水分解が後に続くシアン化亜鉛を用いるシアン化反応にかけられる。この化合物XVIは、R2が上で定義されているものと同じであり、R1が、−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、O−アルク−NR5R6もしくは−O−アルク−NR7R8基を除けば上で定義されているものと同じである式Iの化合物を得るために塩基およびハロゲン化誘導体Ra’Xの存在下でアルキル化反応にかけられる。
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
3−{3−(2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル}−2−メチルインドリジン−1−イル}安息香酸、
{6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}酢酸、
エチル({6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}オキシ)アセテート、
3−アミノ−6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3イル)カルボニル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン、
3−{2−メチル−3−[(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル]インドリジン−1−イル}安息香酸、
6−{[1(2−メトキシエトキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}−3−プロピルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
N−1−ジメチル−6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
N−1−ジメチル−6−{[2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)インドリジン−3−イル]カルボニル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩。
−DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
−THF:テトラヒドロフラン
−DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
−HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
−DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
−DME:エチレングリコールジメチルエーテル
−TOTU:O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
NMR分析は、Bruker Avance250MHz、300MHzおよび400MHz装置に基づいて行なわれた。
−融点は、Buchi B−450装置に基づいて測定された。
−質量分析は、Waters Alliance 2695(UV:PDA996、MS:LCZ)、Alliance 2695(UV:PDA 996、MS:ZQ(simple Quad)ZQ1)、Alliance 2695(UV:PDA 996、MS:ZQ(simple Quad)ZQ2)、Waters UPLC Acquity(UV:Acquity PDA、MS:SQD(simple Quad)SQW)、Agilent MSD、Waters ZQまたはWaters SQD装置に基づいて行なわれた。
(化合物番号35)
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド
メチル2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエート
1.51ml(24.26mmol)のコウ化メチルを、室温の不活性雰囲気下で、130mlのDMF中の8g(23.1mmol)の2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸のナトリウム塩(WO03/084956に記載されている)に加える。1時間にわたる撹拌後、水を加える。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。7.17gの黄色固体が得られる。
MH+:339
10mlのジオキサン中に希釈した0.798g(2.69mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、50mlのジオキサン中1.3g(3.84mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。1時間にわたる撹拌後、1.25g(7.68mmol)のN,N−ジメチルグリシンアミドアセテートおよび2.68ml(19.21mmol)のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。1.8gの黄色固体が得られる。
融点:228℃
MH+=467
0.69ml(4.63mmol)のDBUを、不活性雰囲気下の室温で、25mlのTHF中の1.8g(3.86mmol)のメチル2−({[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバモイル}アミノ)−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌する。THFを減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解する。その水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄色固体を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られたオレンジ色の泡を最小量のメタノールに溶解する。水の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。1.14gの黄色粉末が得られる。
融点:290℃
MH+=435
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.82(s,3H)、2.85(s,3H)、3.08(s,3H)、3.83(s,3H)、4.75(s,2H)、6.95(t,J=6.85Hz,1H)、7.19−7.24(m,1H)、7.32(d,J=8.43,1H)、7.66(d,J=8.87Hz,1H)、7.91(d,J=8.47Hz,1H)、8.09(d,J=2.02Hz,1H)、9.53(d,J=7.26Hz,1H)、11.83(s,1H)。
(化合物番号68)
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド
0.04ml(0.69mmol)のヨウ化メチルおよび0.225g(0.69mmolの)炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、5mlのDMF中の0.150g(0.35mmol)の2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミドに加える。この反応媒体を、室温で2.5時間にわたって撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。この水相を酢酸エチルにより抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン/メタノール(95/5)混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を最小量のメタノールに溶解する。水の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。0.135gの黄色固体が得られる。
融点:276℃
MH+:449
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.82(s,3H)、2.85(s,3H)、3.09(s,3H)、3.60(s,3H)、3.83(s,3H)、4.81(s,2H)、6.97(t,J=7.05Hz,1H)、7.21−7.26(m,1H)、7.62(d,J=8.75Hz,1H)、7.67(d,J=8.75Hz,1H)、8.02(d,J=8.67H,1H)、8.19(d,J=2.19Hz,1H)、9.75(d,J=7.13Hz,1H)。
(化合物番号36)
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
メチル{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}アセテート
15mlのジオキサン中に希釈した1.22g(4.14mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、65mlのジオキサン中の2g(5.91mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−メトキシインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。この反応媒体を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、1.48g(11.82mmol)のメチルグリシネートおよび4.12ml(29.55mmol)のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を18時間にわたって撹拌し、次いで1.08g(5.91mmol)のDBUを加える。24時間撹拌した後、この媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。その固体をジクロロメタン/メタノール(95/5)混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を、メタノールから高温条件下で再結晶させる。1.5gの黄色固体が得られる。
融点:253℃
MH+=422
0.14g(0.37mmol)のHBTU、0.21ml(1.23mmol)のDIEAおよび次に0.18g(1.23mmol)の(1E)N’−ヒドロキシエタンイミドアミドを室温の不活性雰囲気下で、5mlのDMF中の0.1g(0.25mmol)のメチル{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}アセテートに加える。この反応媒体を24時間にわたり90℃で加熱する。水を加えて加水分解した後、この反応媒体を酢酸エチルにより抽出する。その有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄色固体をジクロロメタン/メタノール(95/5)混合物により溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.046gの黄色固体が得られる。
融点:176℃
MH+:446
1H−NMR(D6−DMSO,500MHz)δppm:
1.82(s,3H)、2.30(s,3H)、3.82(s,3H)、5.36(s,2H)、6.96(t,J=7.04Hz,1H)、7.20−7.24(m,1H)、7.35(d,J=8.48Hz,1H)、7.66(d,J=8.81Hz,1H)、7.94(d,J=8.32Hz,1H)、8.11(d,J=1.92Hz,1H)、9.54(d,J=7.43Hz,1H)、12.01(s,1H)。
(化合物番号14)
3−{3−[(2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル}−2−メチルインドリジン−1−イル]安息香酸のナトリウム塩
メチル2−アミノ−5−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエート
0.492g(2.73mmol)のN−ブロモスクシンイミドを、室温の不活性雰囲気下で、17mlのジクロロメタン中の0.812g(2.6mmol)のメチル2−アミノ−5−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。この反応媒体を2時間にわたって撹拌し、次に水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンにより溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.9gの黄色固体が得られる。
MH+:387、389
0.229g(1.27mmol)の[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸、0.492g(2.12mmol)のリン酸カリウム二水和物および0.024g(0.02mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、8mlのDME/H2O(5/1)混合物中の0.410g(1.06mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。この反応媒体を18時間にわたって90℃で加熱する。その反応媒体をジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンにより溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。309mgの黄色固体が得られる。
融点:232℃
MH+:443
2mlのジオキサン中に希釈した0.143mg(0.47mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、5.6mlのジオキサン中の308mg(0.68mmol)のメチル2−アミノ−5−({1−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−メチルインドリジン−3−イル}カルボニル)ベンゾエートに加える。この反応媒体を、室温で2時間にわたって撹拌し、次に0.28ml(2.03mmol)のトリエチルアミンおよび4mlのジオキサン中に希釈した0.11ml(1.35mmol)のn−プロピルアミンを加える。2時間にわたる撹拌の後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を1Nの塩酸の水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。215mgの黄色固体が得られる。
融点:143℃
MH+:496
0.96ml(0.96mmol)の水酸化ナトリウムの1N水溶液を、室温で、4mlのメタノール中の0.203mg(0.39mmol)のメチル5−({1−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−メチルインドリジン−3−イル}カルボニル)−2−[(プロピルカルバモイル)アミノ]ベンゾエートに加える。この反応媒体を7時間にわたって還流させる。
融点:361℃
MH+:504
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
0.88(t,J=7.97Hz,3H)、1.52−1.64(m,2H)、1.96(s,3H)、3.80−3.88(m,2H)、6.94(t,J=6.78Hz,1H)、7.12(d,J=8.38Hz,1H)、7.16−7.22(m,1H)、7.34(d,J=7.58Hz,1H)、7.39(t,J=758Hz,1H)、7.51(d,J=8.78Hz,1H)、7.80−7.86(m,2H)、7.92−7.95(m,1H)、8.17(d,J=2Hz,1H)、9.33(d,J=7.58Hz,1H)。
(化合物番号24)
{6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}酢酸のナトリウム塩
6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
2.25ml(16.12mmol)のトリエチルアミンおよび20mlのジクロロエタン中に希釈された3g(13.44mmol)の1−メトキシ−2−フェニルインドリジン(WO03/084956に記載されている方法による)を、室温の不活性雰囲気下で、100mlのジクロロエタン中の4.22g(14.78mmol)の4−オキソ−2−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸(WO06/097625に記載されている)に加える。室温で一晩撹拌した後、この反応媒体を、濾過し、ジクロロエタンですすぐ。その濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカパテ材を通して濾過され、溶離はジクロロメタンにより行なわれる。4.4gの黄色固体が得られる。
MH+:473
4mlの水に溶解された1.56g(27.94mmol)の水酸化カリウムを、室温で、50mlのN−メチルピロリドン中の4.4g(9.31mmol)の6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オンに加える。この反応媒体を、80℃で24時間にわたって加熱する。その反応媒体を塩酸の1N水溶液中に注ぐ。形成された沈殿物を、濾別して水ですすぐ。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物を用いて行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。3.05gの緑色の固体が得られる。
融点:106℃
MH+:387
0.54ml(8.63mmol)のヨウ化メチルおよび2.8g(8.63mmol)の炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、50mlのDMF中の3.03g(7.84mmol)の2−アミノ−5−[(1−メトキシインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸に加える。室温で3時間にわたって撹拌した後、水を加える。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタンにより行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。1.98gの黄色固体が得られる。
MH+:401
15mlのジオキサンに希釈された0.208g(0.7mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、50mlのジオキサン中の0.4g(1mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−メトキシインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。1時間にわたる撹拌後、0.279g(2mmol)のエチルグリシネートおよび0.70ml(5mmol)のトリエチルアミンを加える。室温で2時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。室温での一晩の間隔の後、水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.362gの黄色固体が得られる。
融点:221℃
MH+=498
0.75ml(0.75mmol)の水酸化ナトリウムの1N水溶液を、室温で、10mlのメタノール中の0.312mg(0.63mmol)のエチル{6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}アセテートに加える。この反応媒体を7時間にわたって還流させる。この反応媒体を、塩酸の1N水溶液により酸性化する。得られた沈殿物を、濾別し、水ですすぎ、減圧下50℃で一晩乾燥させる。
融点:337℃
MH+:470
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
3.64(s,3H)、4.07(s,2H)、6.70(d,J=8.55Hz,1H)、7.00−7.1(m,6H)、7.21−7.27(m,1H)、7.49(d,J=8.37Hz,1H)、7.76(d,J=9.07Hz,1H)、7.88(d,J=1.92Hz,1H)、9.55(d,J=7.15Hz,1H)、11.27(s,1H)。
(化合物番号34)
エチル({6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}オキシ)アセテート
メチル5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−{[(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)カルバモイル]アミノ}ベンゾエート
3mlのジオキサン中に希釈された0.251g(0.83mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、10mlのジオキサン中の0.4g(1.18mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。2.5時間にわたる撹拌の後、0.267g(2.36mmol)のO−プロパ−2−エン−1−イルヒドロキシルアミンおよび0.82ml(5.91mmol)のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を1時間にわたって撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。この水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を、塩酸の1N水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.581gの黄色固体が得られる。
MH+:438
1.27ml(1.27mmol)の水酸化ナトリウムの1N水溶液を、室温で、5mlのメタノール中の0.370mg(0.85mmol)のメチル5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−{[(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)カルバモイル]アミノ}ベンゾエートに加える。この反応媒体を1時間にわたり還流させる。
融点:258℃
MH+:406
0.15ml(1.18mmol)のフェニルシランおよび0.030g(0.03mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、0℃の不活性雰囲気下で、7mlのジクロロメタン中の0.276g(0.65mmol)の6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンに加える。この反応媒体を室温で4時間にわたって撹拌し、次いで濾過する。沈殿物をジクロロメタンですすぐ。その固体を水酸化ナトリウムの1N水溶液に溶解する。塩酸の1N水溶液の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、減圧下一晩50℃で乾燥させる。0.208mgの黄色固体が得られる。
融点:300℃
MH+:366
0.11ml(0.99mmol)のエチルブロモアセテートおよび次いで0.14ml(0.99mmol)のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、12.5mlのエタノール中の3−ヒドロキシ−6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンに加える。この反応媒体を18時間にわたって撹拌し、次に0.14ml(0.99mmol)のトリエチルアミンおよび0.11ml(0.99mmol)のブロモ酢酸エチルを加える。室温で18時間撹拌した後、この反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノールの混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。217mgの黄色粉末が得られる。
MH+=452
融点=230℃
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.05−1.25(t,3H)、1.82(s,3H)、3.64(s,3H)、4.16−4.22(q,2H)、4.77(s,2H)、6.97−6.97(t,1H)、7.20−7.24(t,1H)、7.28−7.30(d,1H)、7.65−7.67(d,1H)、7.88−7.91(d,1H)、8.08(s,1H)、9.52−9.54(d,1H)、11.9(s,1H)。
(化合物番号51)
3−アミノ−6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3イル)カルボニル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
0.123g(0.41mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、10mlのジオキサン中の0.2g(0.6mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。10分間にわたる撹拌の後、58μl(1.2mmol)のヒドラジン水和物および0.4ml(3mmol)のトリエチルを加える。この反応媒体を、3時間にわたって撹拌し、次に水を加えて加水分解する。その水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。16mgの黄色固体が得られる。
融点:220℃
MH+=365
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.81(s,3H)、3.82(s,3H)、5.52(s,2H)、6.95(t,J=6.95Hz,1H)、7.18−7.24(m,1H)、7.31(d,J=8.69Hz,1H)、7.66(d,J=8.69Hz,1H)、7.88(d,J=8.69Hz,1H)、8.09(d,J=2.09Hz,1H)、9.52(d,J=6.95Hz,1H)、1.90(s,1H)。
(化合物番号15)
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
1mlの無水酢酸中の0.100g(0.31mmol)の2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸(WO03/084956に記載されている実施例150)を3時間にわたって還流させる。この反応媒体を、減圧下で濃縮する。0.107gの黄色固体が得られる。
融点:218℃
2mlの20%のアンモニア水溶液中の0.100g(0.29mmol)の6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オンを2時間にわたって50℃で加熱し、次に3mlの10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解し2時間にわたって50℃にする。この反応媒体を、1Nの塩酸の水溶液により酸性化してpH=9にする。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の40℃で一晩乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。67mgの黄色固体が得られる。
融点:290℃
MH+:348
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.75(s,3H)、2.39(s,3H)、3.82(s,3H)、6.98(t,J=7.07Hz,1H)、7.22−7.27(m,1H)、7.66−7.70(m,2H)、7.94(d,J=8.19Hz,1H)、8.20(d,J=2.23Hz,1H)、9.61(d,J=7.07Hz,1H)、12.39(s,1H)。
(化合物番号43)
3−{2−メチル−3−[(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル]インドリジン−1−イル}安息香酸のナトリウム塩
2−アミノ−5−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸
4.92ml(4.92mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、30mlのメタノール中の1.91g(4.69mmol)のメチル2−アミノ−5−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートに加える。この反応媒体を10時間にわたって還流させ、次に1Nの塩酸の水溶液を加えて加水分解する。その水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびジクロロメタンによりすすぎ、減圧下の50℃で一晩乾燥させる。1.55gの黄色固体が得られる。
MH+:374
融点:230℃
3.79mlの無水酢酸中の0.450g(1.15mmol)の2−アミノ−5−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸を、不活性雰囲気下で1.5時間にわたって還流させる。この反応媒体を、減圧下で濃縮する。
アンモニアの0.5Nの水溶液の8ml中で得られた0.457g(1.15mmol)の固体を、ジオキサン中で、1時間にわたって50℃で加熱する。ジイソプロピルエーテルの添加後、形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。182mgの黄色固体が得られる。
MH+:348
0.139g(0.78mmol)の[3−(メトキシカルボニル)ボロン酸、0.81mlの水に溶解した0.321g(1.29mmol)のリン酸カリウム二水和物、および0.0149g(0.01mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、9mlのDMF中の0.256g(0.65mmol)の6−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オンに加える。この反応媒体を、15分間にわたって150℃でマイクロ波加熱する。酢酸エチルで希釈後その有機相を1Nの塩酸の水溶液および次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/2)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。172mgの黄色固体が得られる。
融点:232℃
MH+:452
0.45ml(0.45mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、4mlのメタノール中のメチル3−{2−メチル−3−[(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル]インドリジン−1−イル}ベンゾエートに加える。この反応媒体を、10時間にわたって還流させ、次いで1Nの塩酸の水溶液を加えて加水分解させる。この水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を水ですすぎ、次いで減圧下の50℃で一晩乾燥させる。0.12ml(0.12mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、4mlのメタノール中の0.056gの得られた固体に加える。この反応媒体を1時間にわたって撹拌し、次にジイソプロピルエーテルを加える。得られた沈殿物を、濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、次に減圧下の50℃で一晩乾燥させる。58mgの黄色固体が得られる。
融点:344℃
MH+:438
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.83(s,3H)、2.40(s,3H)、7.04(t,J=6.70Hz,1H)、7.25−7.44(m,3H)、7.55(d,J=8.04Hz,1H)、7.70(d,J=8.71Hz,1H)、7.85(d,J=6.70Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.04(d,J=8.04Hz,1H)、8.31(s,1H)、9.59(d,J=6.70Hz,1H)、12.53(s,1H)。
(化合物番号48)
6−{[1(2−メトキシエトキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}−3−プロピルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
メチル2−アミノ−5−[(1−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエート
0.365mg(5.79mmol)のギ酸アンモニウムおよび0.102g(0.1mmol)のパラジウム炭素(10%)を、不活性雰囲気下の室温で、30mlのDMF中のメチル2−アミノ−5−{[1−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}ベンゾエートに加える。この反応媒体を、3時間にわたって室温で撹拌し、次いで濾過する。そのパラジウムを、酢酸エチルですすぐ。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。
緑色の油状物が得られる。
MH+:325
0.161g(1.16mmol)の1−ブロモ−2−メトキシエタンおよび0.359mg(1.16mmol)の炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、10mlのDMF中の0.313g(0.97mmol)のメチル2−アミノ−5−{[1−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}ベンゾエートに加える。この反応媒体を、24時間にわたって室温で撹拌し、水を加えて加水分解し、次いで1Nの塩酸の水溶液で酸性化する。この水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。150mgの黄色油状物が得られる。
MH+:383
1mlのジオキサン中に希釈されている0.108g(0.37mmol)のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、5mlのジオキサン中の0.2g(0.52mmol)のメチル2−アミノ−5−{[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}ベンゾエートに加える。この反応媒体を、1時間にわたって室温で撹拌し、次いで0.22ml(1.57mmol)のトリエチルアミンおよび0.09ml(1.05mmol)のn−プロピルアミンを加える。18時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。170mgの黄色固体が得られる。
融点:125℃
MH+:468
0.44ml(0.44mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、5mlのメタノール中の0.17g(0.36mmol)のメチル5−{[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}−2−[(プロピルカルバモイル)アミノ]ベンゾエートに加える。この反応媒体を7時間にわたって還流させる。
79mgの黄色固体が得られる。
融点:215℃
MH+:436
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
0.89(t,J=7.17Hz,3H)、1.55−1.67(m,2H)、1.82(s,3H)、3.31(s,3H)、3.56−3.61(m,2H)、3.83−3.90(m,2H)、4.05−4.10(m,2H)、6.95(t,J=7.17Hz,1H)、7.19−7.24(m,1H)、7.27(d,J=8.44Hz,1H)、7.63(d,J=8.86Hz,1H)、7.87(d,J=8.44Hz,1H)、8.10(d,J=2.11Hz,1H)、9.51(d,J=7.17Hz,1H)、1.7(s,1H)。
(化合物番号62)
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)(4−ニトロフェニル)メタノン
1.8ml(12.92mmol)のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、15mlのジクロロエタン中の1.7g(10.77mmol)の1−メトキシ−2−メチルインドリジンに加え、続いて2.2g(11.85mmol)の4−ニトロ安息香酸クロリドを滴下する。この反応媒体を室温で30分間にわたって撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンにより抽出する。その有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄する。3gの有機固体が得られる。
MH+:311
融点:151℃
1.93g(34.46mmol)の鉄および8.21ml(143.57mmol)の氷酢酸を、120mlの水とエタノールの2/1の混合物中の2.97g(9.57mmol)の(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)(4−ニトロフェニル)メタノンに加える。この反応媒体を3時間にわたって80℃で加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで抽出する。その有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。2.58gの黄色固体が得られる。
MH+:281
0.36mlのジエチルエトキシメチレンマロネートを、室温の不活性雰囲気下で、6mlのトルエン中の0.4g(1.43mmol)の(4−アミノフェニル)(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)メタノンに加える。この反応媒体を、110℃で1時間45分にわたって加熱し、次に減圧下で濃縮する。得られた残渣を8.2mlのジフェニルエーテルに溶解し、次いで230℃で1時間20分にわたって加熱する。ジイソプロピルエーテルおよびペンタンを室温で加えた後、形成された沈殿物を濾別してペンタンですすぐ。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。142mgの黄色粉末が得られる。
融点:271℃
MH+:405
3.8g(27.89mmol)の炭酸カリウムおよび1.74ml(27.89mmol)のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下の室温で、100mlのDMF中の10g(23.24mmol)のエチル6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、1時間30分にわたって90℃で加熱する。この反応媒体を、タルクを通して濾過し、ジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄する。その有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。9.1gの黄色固体が得られる。
融点:258℃
MH+:419
0.34ml(0.34mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、4mlのt−ブタノールと水(1/1)の混合物中の0.348g(0.83mmol)のエチル6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を2時間にわたって還流させる。
融点:258℃
MH+:391
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.75(s,3H)、3.8(s,3H)、3.96(s,3H)、6.96(t,J=6.43Hz,1H)、7.22(t,J=6.89,1H)、7.66(d,J=8.72Hz,1H)、7.82(d,J=8.27Hz,1H)、7.96(d,J=8.27Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.69(s,1H)、9.57(d,J=7.35Hz,1H)。
(化合物番号73)
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4(1H)−ジオン
0.5ml(5.71mmol)の臭化アリルおよび0.19g(4.28mmol)の60%の水素化ナトリウムを、室温の不活性雰囲気下で、15mlのDMF中の1g(2.85mmol)の6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4(1H)−ジオンに加える。この反応媒体を2時間にわたって室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣に氷を加えた後、形成された沈殿物を、濾別し、水ですすぎ、減圧下の50℃で一晩乾燥させる。0.773gの黄色固体が得られる。
MH+:391
20mlの無水DMFに希釈されている0.49ml(3.80mmol)のアセト酢酸エチルを、室温の不活性雰囲気下で、30mlのDMF中の0.66g(1.52mmol)の6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4(1H)−ジオンに加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。
融点:101℃
MH+:459
6.7mg(0.02mmol)のジクロロ(2,6,10−ドデカトリエン)−1,12−ジイルルテニウム(IV)を、不活性雰囲気下の室温で、DMFt−ブタノールと水(1/1)の12mlの混合物中の0.307(0.67mol)のエチル6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4−オキソ−1−プロパ−2−エン−1−イル−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、30分間にわたって120℃でマイクロ波加熱し、次いで酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた沈殿物は、溶離がジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。94mgの黄色固体が得られる。
融点:257℃
MH+:419
0.32ml(0.32mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、4mlのエタノール中の0.066g(0.16mmol)のエチル6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を2時間にわたって還流させる。
MH+:391
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.79(s,3H)、2.76(s,3H)、3.83(s,3H)、6.91(t,J=6.28Hz,1H)、7.17(t,J=7.70Hz,1H)、7.61−7.77(m,3H)、8.31(s,1H)、9.50(d,J=6.56Hz,1H)。
(化合物番号96)
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
3.07ml(37.09mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、t−ブタノールと水(1/1)の36mlの混合物中の3g(7.42mmol)のエチル6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を2時間にわたって還流させる。
融点:289℃
MH+:377
0.36g(5.31mmol)のメチルアミン塩酸塩、1.3g(3.99mmol)のTOTUおよび1.37g(10.63mmol)のDIEAを、23mlの無水のDMF中の1g(2.66mmol)の6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸に加える。この反応媒体を窒素雰囲気下の室温で、8時間にわたって撹拌する。0.36g(5.33mmol)のメチルアミン塩酸塩をこの反応媒体に加える。室温で18時間後、この反応媒体を1NのHClの溶液を加えて加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.06gの黄色固体が得られる。
融点:324℃
MH+=390
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.75(s,3H)2.86(d,J=4.8Hz,3H)3.82(s,3H)6.99(td,J=6.9,1.3Hz,1H)7.25(ddd,J=8.8,6.8,0.9Hz,1H)7.68(d,J=8.8Hz,1H)7.81(d,J=8.5Hz,1H)7.96(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)8.40(d,J=1.9Hz,1H)8.80(s,1H)9.61(d,J=7.1Hz,1H)9.70−9.82(m,1H)12.88(br.s.,1H)。
(化合物番号105)
N−1−ジメチル−6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
(2−メチルインドリジン−3−イル)(4−ニトロフェニル)メタノン
4.54ml(32.52mmol)のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、15mlのジクロロエタン中の3.56g(27.14mmol)の2−メチルインドリジンに加え、続いて5.53g(29.85mmol)の4−ニトロ安息香酸クロリドを滴下する。この反応媒体を室温で18時間にわたり撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄する。5.69gの黄色固体が得られる。
MH+:281
融点:149℃
5.66g(86.57mmol)の亜鉛および20.63ml(360.71mmol)の氷酢酸を、120mlの水とエタノールの2/1の混合物中の6.74g(24.05mmol)の(2−メチルインドリジン−3−イル)(4−ニトロフェニル)メタノンに加える。この反応媒体を80℃で4時間にわたって加熱する。0.57g(8.7mmol)の亜鉛および2.06mlの氷酢酸を加える。還流を1時間にわたって維持する。室温でこの反応媒体を濾別する。得られた残渣を酢酸エチルおよびメチルTHFですすぐ。その有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。4.9gの黄色固体が得られる。
MH+:251
融点:186℃
1.69mlのジエチルエトキシメチレンマロネートを、室温の不活性雰囲気下で、23mlのトルエン中の1.83g(6.8mmol)の(4−アミノフェニル)(2−メチルインドリジン−3−イル)メタノンに加える。この反応媒体を1時間45分にわたって110℃で加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を45mlのジフェニルエーテルに溶解し、次いで230℃で30分間加熱する。室温でジイソプロピルエーテルを加えた後、形成された沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで、メタノールで、次いでジクロロメタンですすぎ、減圧下の50℃で一晩乾燥させる。1.2gの黄色粉末が得られる。
MH+:375
融点:287℃
1.53g(11.12mmol)の炭酸カリウムおよび0.69ml(11.12mmol)のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下の室温で、100mlのDMF中の3.73g(9.27mmol)のエチル6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、90℃で2時間にわたって加熱する。0.384g(2.78mmol)の炭酸カリウムおよび0.173ml(2.78mmol)のヨウ化メチルを加え、次いでその加熱を40分間続ける。この反応媒体を、水を加えて加水分解し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。その有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。3.15gの黄色固体が得られる。
融点:232℃
MH+:389
0.27ml(3.22mmol)の1Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、9mlのt−ブタノールと水(1/1)の混合物中の0.5g(1.29mmol)のエチル6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、1時間にわたって還流させ、室温で1Nの塩酸の水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエーテルですすぎ、次いで減圧下の50℃で乾燥させる。448mgの黄色固体が得られる。
融点:308℃
MH+:361
0.16g(2.44mmol)のメチルアミン塩酸塩、0.6g(1.59mmol)のHBTUおよび0.74ml(4.27mmol)のDIEAを、7mlの無水のDMF中の0.44g(1.22mmol)の6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸に加える。この反応媒体を、窒素雰囲気下の室温で、5時間30分間にわたって撹拌する。0.16g(2.44mmol)のメチルアミン塩酸塩、602mg(1.29mmol)のHBTUおよび0.74ml(4.27mmol)のDIEAを、この反応媒体に加える。室温で48時間後、この反応媒体を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.273gの黄色固体が得られる。
融点:328℃
MH+:374
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.85(s,3H)2.86(d,J=4.8Hz,3H)4.08(s,3H)6.53(s,1H)7.01(td,J=6.9,1.3Hz,1H)7.24−7.33(m,1H)7.67(d,J=8.8Hz,1H)7.96(d,J=8.8Hz,1H)8.06(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)8.48(d,J=2.0Hz,1H)8.92(s,1H)9.61(d,J=7.0Hz,1H)9.67−9.76(m,1H)。
(化合物番号106)
N−1−ジメチル−6−{[2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)インドリジン−3−イル]カルボニル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
6−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−1−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
0.108mg(0.6mmol)のN−ブロモスクシンイミドを、窒素雰囲気下の室温で、6mlのジクロロメタン中の0.188g(0.5mmol)のN−1−ジメチル−6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドに加える。室温で3時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。0.217gの黄色固体が得られる。
MH+=453
0.061g(0.29mmol)の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、0.178g(0.72mmol)のリン酸カリウム二水和物および0.0055g(0.004mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、2.5mlのDMF中の0.108g(0.24mmol)の6−[(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−1−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドに加える。この反応媒体を、150℃で15分間マイクロ波加熱する。その反応媒体を、タルクを通して濾過する。得られた残渣を、ジクロロメタンで、そしてメタノールで洗浄する。その有機相を減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。53mgの黄色固体が得られる。
融点:228℃
MH+=451
1H−NMR(D6−DMSO,400MHz)δppm:
1.99(s,3H)2.87(d,J=4.7Hz,3H)4.09(s,3H)7.20(t,J=6.5Hz,1H)7.48−7.55(m,1H)7.93(d,J=9.0Hz,1H)7.99(d,J=8.9Hz,1H)8.02(d,J=5.6Hz,2H)8.19(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)8.65(d,J=2.0Hz,1H)8.83(d,J=6.5Hz,2H)8.94(s,1H)9.46(d,J=7.0Hz,1H)9.65−9.74(m,1H)。
−MeおよびEtは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表し、
−波線は、分子の残部に接続している結合を表し、
−Mpは、摂氏温度で示される化合物の融点を表し、
−M+H+は、LC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)によって得られた化合物の質量を表す。
HUVEC細胞のFGF−2誘発インビトロ血管新生
本発明のFGF−RアンタゴニストのFGF誘発血管新生を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ血管新生実験が、FGF−2またはb−FGFで刺激されるHUVECタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。
この実験において、分子は、FGF−2によるHUVECヒト細胞の血管新生の誘発に対して3および30nMで評価される。アンタゴニスト化合物番号87、88、89および90は、それらが300nM以下の投与量で、20%以上である偽腺管形成の阻害活性を示すので活性であると断じられる。
HUVEC細胞のFGF−2誘発インビトロ増殖
本発明のFGF−RアンタゴニストのFGF誘発細胞増殖を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ増殖実験が、FGF−2またはb−FGFで刺激されるHUVECタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。
化合物番号66および69は、それらが存在すると、20%以上の増殖の減少が300nM以下の投与量に対して見られるので、FGF−2に誘発される細胞増殖を阻止する。
マウスにおける炎症性血管新生のモデル
血管新生は、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患の発達に対して必要である。新たな血管の形成は、病理組織の潅流のみでなく疾患の慢性化を定着させることに関与するサイトカインの輸送もまた可能にする。
マウスにおける4T1同所性乳癌モデル
マウスの腫瘍モデルにおけるFGF−Rアンタゴニストの効果を評価するために、4T1マウス乳癌細胞を、乳腺中に注射する。その細胞は、腫瘍微小環境の細胞の浸潤後に腫瘍が形成されるまで増殖する。
炎症性血管新生モデルにおいて活性であると見なされた化合物を、マウスの4T1乳癌モデルで、1から50mg/kgの間で評価し、最大37%の腫瘍体積の削減および最大38%の肺腫瘍転移の減少が示された。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (18)
- 式(I)の化合物であって、
−R1は、
・水素もしくはハロゲン原子、
・−COOR5により場合によって置換されているアルキル基、
・−COOR5により場合によって置換されているアルケニル基、
・−COOR5もしくは−CONR5R6基、
・−NR5COR6もしくは−NR5−SO2R6基、
・−OR5、−O−アルク−OR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、−O−アルク−NR5R6もしくは−O−アルク−NR7R8基、
または
・アリール基、特にフェニルもしくはヘテロアリール基を表し、前記アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−COOR5、−CF3、−OCF3、−CN、−C(NH2)NOH、−OR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−NR5R6、−O−アルク−NR7R8、−アルク−OR5、−アルク−COOR5、−CONR5R6、−CO−NR5−OR6、−CO−NR5−SO2R7、−CONR5−アルク−NR5R6、−CONR5−アルク−NR7R8、−アルク−NR5R6、−NR5R6、−NC(O)N(CH3)2、−CO−アルク、−CO(Oアルク)nOH、−COO−アルク−NR5R6、−COO−アルク−NR7R8および5員のヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基によって場合によって置換されており、前記へテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、−CF3、−CN、−COOR5、−アルク−OR5、−アルク−COOR5、−CONR5R6、−CONR7R8、−CO−NR5−OR6、−CO−NR5−SO2R6、−NR5R6および−アルク−NR5R6基から選択される1つまたは複数の基により、またはヒドロキシル基により、または酸素原子により場合によって置換されており、
−nは、1から3までの整数であり、
−R2は、
・水素原子、
・アルキル基、
・1つまたは複数のアルキル基により場合によって置換されているフェニル基、
を表し、
−R3およびR4は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式(A)、(B)もしくは(C):
式中、
波線は、R3およびR4が結合しているフェニル核を表し、
・Raは、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、−アルク−CF3、−アルク−COOR5、−アルク’−COOR5、−アルク−CONR5R6、−アルク’−CONR5R6、−アルク−CONR7R8、−アルク−NR5R6、−アルクCONR5−OR6、−アルク−NR7R8、−アルク−シクロアルキル、−アルク−O−R5、−アルク−S−R5、−アルク−CN、−OR5、−OアルクCOOR5、−NR5R6、−NR5−COOR6、−アルク−アリール、−アルク−O−アリール、−アルク−O−ヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、アリールもしくはヘテロアリール基は、1つまたは複数のハロゲン原子および/またはアルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−O−R5もしくは−S−R5基により場合によって置換されており、
・Ra’は、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−アルク−OR5、−アルク−NR5R6もしくは−アルク−NR7R8基を表し、Ra’は、1つまたは複数のハロゲン原子により場合によって置換されており、
・Rbは、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rb’は、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rcは、水素原子またはアルキル、−CN、−COOR5、−CO−NR5R6、−CONR7R8、−CO−NR5−アルク−NR5R6、−CONR5−アルク−OR5、−CONR5SO2R5、−アルク−アリールもしくは−アルク−ヘテロアリール基を表し、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、1つまたは複数のハロゲン原子および/またはアルキル、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−Oアルキルもしくは−S−アルキル基により場合によって置換されており、
・Rc’は、水素原子またはアルキル基を表し、
・Rc”は、水素原子またはアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルク−NR5R6、−アルク−NR7R8、−アルク−OR5もしくは−アルク−SR5基を表し、
−R5およびR6は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基もしくはアルキル基、シクロアルキル基またはMs基を表し、
−R7およびR8は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはアルキルもしくはフェニル基を表し、あるいは、R7およびR8は、一緒になって、ヘテロ原子を場合によって含有することができる3から8員の飽和環を形成し、
−アルクは、直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
−アルク’は、直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表す、
場合によって薬学的に許容されるその塩の形の化合物。 - R1が、−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5もしくは−O−アルク−COOR5基または1つもしくは複数のアルキルもしくは−COOR5基により場合によって置換されているフェニル基を表し、ここで、R5は、水素原子または1から4個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、アルクは、1個もしくは2個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、またはヘテロアリール基、好ましくはピリジニル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−OR5、−O−アルク−OR5もしくは−O−アルク−COOR5基または1つもしくは複数のアルキルもしくは−COOR5基により場合によって置換されているフェニル基を表し、ここでR5は、水素原子またはメチル基を表し、アルクは、1個もしくは2個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、またはヘテロアリール基、好ましくはピリジニル基を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、1から4個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基を表す、請求項1から3に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物であって、
式中、
R3およびR4が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、上で定義されている式(A)、(B)もしくは(C)の1つに相当する6員の窒素複素環を形成し、式中、
・Raが、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル、−OR5、−アルク−OR5、−アルク’−COOR5、−NR5R6、−アルク−NR7R8、−アルク−CN、−NR5−COOR6、−アルク’−CO−NR5R6、−アルク−CO−NR5−OR6もしくは−O−アルク−COOR5基、またはヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくは−アルク−アリール基を表し、ここで、アリールまたはヘテロアリール基はアルキル基またはハロゲン原子により場合によって置換されており、
・Ra’が、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−OR5基を表し、
・Rbが、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rb’が、水素原子またはアルキル、ハロアルキルもしくは−アルク−COOR5基を表し、
・Rcが、水素原子またはアルキル、−COOR5、CN、−CO−NR5R6もしくは−CO−NR7R8基、ヘテロアリールもしくはアルク−ヘテロアリールを表し、
・Rc’が、水素原子またはアルキル基を表し、
・Rc”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、1から4個の炭素原子を含有しており、
・R5およびR6が、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル基を表し、前記アルキルおよびハロアルキル基は1から4個の炭素原子を含有し、
・R7およびR8が、水素原子または1から4個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって5もしくは6員の飽和環を形成し、
・アルクが、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
・アルク’が、1から4個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表している、
化合物。 - R3およびR4が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式(A)または(C)のいずれかに相当する6員の窒素複素環を形成し、基Ra、Ra’、Rc、Rc’およびRc”が請求項1の定義通りである、請求項5に記載の式(I)の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式(C)に相当する6員の窒素複素環を形成し、Rc、Rc’およびRc”が請求項1の定義通りである、請求項5に記載の式(I)の化合物。
- 以下の化合物から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物:
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−N,N’−ジメチルアセトアミド、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−3−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
3−{3−(2,4−ジオキソ−3−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル}−2−メチルインドリジン−1−イル}安息香酸、
{6−[(1−メトキシ−2−フェニルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}酢酸、
エチル({6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}オキシ)アセテート、
3−アミノ−6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3イル)カルボニル]キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチルキナゾリン−4(3H)−オン、
3−{2−メチル−3−[(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)カルボニル]インドリジン−1−イル}安息香酸、
6−{[1(2−メトキシエトキシ)−2−メチルインドリジン−3−イル]カルボニル}−3−プロピルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
N−1−ジメチル−6−[(2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド、
N−1−ジメチル−6−{[2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)インドリジン−3−イル]カルボニル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式中、
R3およびR4が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に式(A)に相当する6員の窒素複素環を形成しており、R1が、−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、O−アルク−NR5R6もしくは−O−アルク−NR7R8基を表し、R2が、請求項1の定義通りであり、
−式(II)
−式(IV)の化合物が、式(V)
−式(V)の化合物のエステル化が行なわれて式(VI)
−式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物に対応するイソシアネートを形成するようにトリホスゲンの作用にかけられ、その後、このイソシアネートが、式(VII)
−式(VII)の化合物が、式(VIII)
−式(VIII)の化合物が、塩基の存在下およびハロゲン化誘導体Ra’X、ここでRa’は請求項1の定義通りであり、Xはハロゲンである、の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式中、
R3およびR4が、一緒になって、式(A)の窒素複素環を形成しており、R1が以下の基:−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、O−アルク−NR5R6および−O−アルク−NR7R8を表さないことを条件として請求項1の定義通りであり、R2が、請求項1の定義通りであり、
−式(IX)
−式(X)の化合物が、式(XI)
−式(XI)の化合物のエステル化が行なわれて式(XII)
−式(XII)の化合物が、N−ブロモスクシンイミドとの反応を受けて式(XIII)
−式(XIII)の化合物が、トリホスゲンの作用にかけられて式(XIII)の化合物に対応するイソシアネートが得られ、それが、式(XIV):
−式(XIV)の化合物が、式(XV)
−式(XV)の化合物が、式(XVI)
・鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応にかけられるか、
・あるいは、酸加水分解が後に続くシアン化亜鉛を用いるシアン化反応にかけられ、
−式(XVI)の化合物が、塩基の存在下およびハロゲン化誘導体Ra’X、ここでRa’は請求項1の定義通りであり、Xはハロゲンである、の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式中、
R3およびR4が、一緒になって、式(C)の窒素複素環を形成しており、R1が、−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、O−アルク−NR5R6もしくは−O−アルク−NR7R8を表し、R5、R6およびR2が請求項1の定義通りであり、
−式(II):
−式(IV)の化合物が、式(V):
化合物(V)が、化合物(XXI):
−化合物(XXI)が、塩基の存在下で、およびRc”が請求項1の定義通りであり、Xがハロゲンであるハロゲン化誘導体Rc”Xの存在下で、または保護基の存在下で、アルキル化反応にかけられて、式(XXII):
−化合物(XXII)が、式中Rc’およびRcが請求項1に定義されている式(XXIII):
−式(XXIII)の化合物が、脱保護反応にかけられる、
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式中、
R3およびR4が、一緒に、式(C)の窒素複素環を形成しており、R1が、1つまたは複数の、アルキル、−OR5、NR5R6もしくは−COOR5基によって場合によって置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を表し、Rc’が好ましくはアルキルを表し、Rc”、R5、R6およびR2が請求項1の定義通りであり、
−式(IX):
−式(X)の化合物が、式(XI):
−式(XI)の化合物のエステル化が行なわれて式(XII):
−式(XII)の化合物が、N−ブロモスクシンイミドとの反応を受けて、式(XIII):
−式(XIII)の化合物が、化合物XVIII:
−化合物(XVIII)が、化合物(XXIV):
−式(XXIV)の化合物が、式(XXV):
−式(XXV)の化合物が、式中Rc’およびRcが請求項1に定義されている式(XXVI):
−式(XXVI)の化合物が、式(XXVII):
−式(XXVII)の化合物が、脱保護反応にかけられる、
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式中、
R3およびR4が一緒に、式(C)の、式中Rc’は水素を表し、RcおよびRc”は請求項1の定義通りである、窒素複素環を形成しており、ならびにR1が、水素または請求項1の定義通りである、−OR5、−O−アルク−OR5、−COOR5、−O−アルク−COOR5、−O−アルク−OR5、O−アルク−NR5R6もしくは−O−アルク−NR7R8基を表し、
−式(II):
−式(XXVIII)の化合物が、鉄および酢酸の存在下で反応にかけられて、式(XXIX):
−式(XXIX)の化合物が、縮合還元にかけられて、式(XXX):
−式(XXX)の化合物が、Rc”が請求項1の定義通りであり、Xがハロゲンであるハロゲン化物Rc”Xの存在下で、および塩基の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
ことを特徴とする、方法。 - 有効成分として請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、場合によって1つまたは複数の適切な不活性の賦形剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
- b−FGFの調節を必要とする疾患の治療および予防において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、特に高度の血管新生を有する癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、膵臓、大腸、腎臓および食道の癌腫など、転移を誘発する癌、例えば、結腸癌、肝臓癌および胃癌など、メラノーマ、グリオーマ、リンパ腫、白血病、さらに血小板減少症の治療および予防において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つまたは複数の抗癌性有効成分および/または放射線治療および/または任意の抗VEGF治療と組み合わせて使用するための、請求項16に記載の化合物。
- 循環器疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症または血管形成術後再狭窄など、血管内ステントおよび/もしくは大動脈冠動脈バイパスの埋め込みまたはその他の血管移植の後に起こる合併症と関係する疾患、心臓肥大、糖尿病の血管合併症、例えば糖尿病性網膜症など、肝臓、腎臓および肺の線維症、神経因性疼痛、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチまたはIBDなど、前立腺肥大、乾癬、透明細胞棘細胞腫、変形性関節症、軟骨形成不全症(ACH)、軟骨低形成症(HCH)、TD(致死性骨異形成症)、肥満症、および黄斑変性症、例えば、加齢性黄斑変性症(ARMD)などの治療および予防において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
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