JP2005532286A - 新規な1,2,3−置換インドリジン誘導体類、FGFsの阻害剤、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
-Alk-COOR7、-NR5R6、-NH-Alk-COOR7、-NH-COO-Alk、-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10、-N(R11)-SO2-Alk、-N(R11)-Alk-NR5R6、-N(R11)-CO-Alk-NR9R10、-N(R11)-CO-Alk、-N(R11)-CO-CF3、-NH-Alk-HetN、-O-Alk-NR9R10、-O-Alk-CO-NR5R6、-O-Alk-HetN表すか、あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する]の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい誘導体に関する。
【化1】
Description
FGFsは、胚発育中の大多数の細胞により、そして種々の病的状態下の成熟組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
したがって、本発明の主題は、式I:
・ -NH-SO2-Alk
・ -NH-SO2-Ph
・ -NH-CO-Ph
・ -N(Alk)-CO-Ph
・ -NH-CO-NH-Ph
・ -NH-CO-Alk
・ -NH-CO2-Alk
・ -O-(CH2)n-cAlk
・ -O-Alk-O-R8
・ -O-Alk-OH
・ -O-Alk-C(NH2):NOH
・ -O-Alk-NR5R6
・ -O-Alk-CN
・ -O-(CH2)n-Ph
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・ -CO-NH-Alk
・ Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・ cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・ nは、0〜5の整数を表し、
・ mは、1〜5の整数を表し、
・ R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
の基を表し、
− R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式:
・ -Alk-COOR7
・ -NR5R6
・ -NH-Alk-COOR7
・ -NH-COO-Alk
・ -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-SO2-Alk
・ -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-CO-Alk
・ -N(R11)-CO-CF3
・ -NH-Alk-HetN
・ -O-Alk-NR9R10
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -O-Alk-HetN
・ R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基もしくはベンジル基を表す)を表し、
・ HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す]の基を表すか、
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、新規なインドリジン誘導体である。
・ -NR5R6
・ -NH-SO2-Alk
・ -NH-SO2-Ph
・ -NH-CO-Ph
・ -N(Alk)-CO-Ph
・ -NH-CO-NH-Ph
・ -NH-CO-Alk
・ -NH-CO2-Alk
・ -O-Alk-COOR7
・ -O-Alk-O-R8
・ -O-Alk-OH
・ -O-Alk-NR5R6
・ -O-Alk-CN
・ -O-(CH2)n-Ph
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・ -CO-NH-Alk
・ Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・ cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・ nは、0〜5の整数を表し、
・ mは、1〜5の整数を表し、
・ R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・ R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・ Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す]の基を表し、
− R3およびR4が、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式:
・ -Alk-COOR7
・ -NR5R6
・ -NH-Alk-COOR7
・ -NH-COO-Alk
・ -N(R11)-SO2-Alk
・ -N(R11)-Alk-NR5R6
・ -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-CO-Alk
・ -N(R11)-CO-CF3
・ -NH-Alk-HetN
・ R9およびR10が、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R11が、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基またはベンジル基を表す)を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、式Iの化合物が好ましい。
− Aが、基-CO-を表し、
− R3およびR4は、異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、式Iの化合物が特に好ましい。
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
− 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
− 2-[[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
− 3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
− メチル 3-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イルカルボニル]ベンゾエート
− 4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
− 2-アミノ-5-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
− 2-アミノ-5-([2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)アミノ]インドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
− 2-アミノ-5-([1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
である。
の誘導体と縮合させ、次いで、
あるいは、
あるいは、
あるいは、
の化合物を得るために、R1がベンジルオキシ基を表すとき、式Iaの化合物をトリフルオロ酢酸の作用に付すか、または式Idの化合物を水素添加に付し、次いで、式Ig:
の化合物を得るために、式Ifの化合物をO-アルキル化に付すか、
あるいは、
の化合物を得るために、R1がアルコキシカルボニル基を表すときは、式Iaの化合物をけん化に付し、次いでR1が基-CO-NH-Alkを表す式Iの化合物を得るためにアミン誘導体の作用に付すか、または、R1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Iの化合物を得るためにアミノ酸誘導体の作用に付すか、
あるいは、
・ 式Iiの化合物を得るために、アルキル化に続く脱保護、そして第2の任意のアルキル化に付すか、
・ またはR5が水素原子を表す式Ijの化合物を得るために、脱保護に続くアシル化、R5がアルキル基を表す式Ijの化合物を得るために、続いて任意のアルキル化に付すか、
次いで、R1がエトキシカルボニル基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表す式Iaの化合物を得るために、酸化剤の存在下に、アクリル酸エチルまたはエチル クロトネートのハロゲン化誘導体との1,3-双極付加環化に付すことを特徴とする、式Iの化合物の製造方法にも関する。
式Iaの化合物(ここで、R2は水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aは基-CO-を表し、R1はアルコキシカルボニルのような電子吸引基である)は、公知の付加環化方法に従って製造される[J. Heterocyclic Chem.、(2001)、38、853-857]。
式Ibの化合物をアシル化することにより、R3および/またはR4が基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す式Icの化合物が得られる。
R3および/またはR4が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表すこれらの
化合物を、アルコキシカルボニル残基を含む誘導体でのアルキル化に付すことにより、R3および/またはR4 が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を表す式Iの化合物が得られる。後者の化合物をけん化に付すことにより、R3および/またはR4が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す化合物が得られる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口経路により投与される。
錠剤をスクロースまたはその他の適当な材料で被覆することが可能であり、またはその代わりに、延長された遅延の活性を有するか、もしくは予め決められた量の有効成分を継続的に放出するようにそれらを処理することが可能である。
シロップまたはエリキシルの製剤は、好ましくはカロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、風味増強剤および適切な着色剤と共に活性成分を含むことができる。
有効成分は、任意に1以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルの形態に処方することもできる。
経口投与のための本発明の組成物は、したがって、0.01〜700 mgの推奨される投与量を含む。
限定されないで示される次の実施例は、本発明を説明する。
製造例 I
tert-ブチル 2-メチルインドリジン-1-イルカルバメートの合成
アセトニトリル50 ml中のtert-ブチル[(ピリジン-2-イル)メチル]カルバメート10 g (48 mmol)に、炭酸カリウム11.7 g (62.4 mmol)およびリチウムブロマイド6.3 g (72 mmol)、引き続きクロロアセトン5 ml (62.4 mmol)を加え、媒体を還流下に終夜加熱する。
沈降後に有機相を移し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(95:5)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。6.27 gの白色粉末を回収する。
収率:53%
融点:111℃
N-ベンジル-N-メチル-N-(2-メチルインドリジン-1-イル)アミンの合成
N-ベンジル-N-メチル-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]アミン2.47 gおよびクロロアセトンを出発して、チチバビン反応を用いて製造例 Iの化合物と同じ方法に従って、この化合物を得る。970 mgの黄色の油を得る。
収率:34%
質量分析 (ES+ モード):MH+ = 251
1-メトキシ-2-メチルインドリジンの合成
2-(メトキシメチル)ピリジンおよびクロロアセトンを出発してチチバビン反応を用いて、この化合物を得る。この生成物は黄色の油の形態で単離され、冷蔵庫の中で結晶化する。
収率:77.5%
質量分析 (ES+ モード):MH+ = 161.8
1-ベンジルオキシ-2-メチルインドリジンの合成
チチバビン反応を用い製造例Iに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を得る。
この物質を黄色の油の形態で単離する。
収率:39%
メチル 5-(クロロカルボニル)-2[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートの合成
工程A
4-アミノ-3-(メトキシカルボニル)安息香酸の合成
ジメチルホルムアミド10 mlおよびメタノール10 ml中の溶液状態の[J. Med. Chem.、(1981)、24(6)、735-742に記載されている]2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸2.5 g (12.1 mmol)に、4-ジメチルアミノピリジン150 mg (1.21 mmol)を加え、この混合物を60℃で3時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水の中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた固体を酢酸エチル中に採取し、ろ過して乾燥する。1.98 gの白色粉末を得る。
収率:84%
融点:224.5℃
メチル 3-(メトキシカルボニル)-4-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートの合成
ジクロロメタン15 ml中の懸濁液状態の4-アミノ-3-(メトキシカルボニル)安息香酸1.0 g (5.12 mmol)に無水トリフルオロ酢酸868μl (6.15 mmol)を速やかに加える。この溶液を室温で30分間撹拌する。溶液を濃縮乾固し、得られた固体をペンタン/エチルエーテル混液中に採取し、次いでろ取する。1.48 gの白色粉末を乾燥後に得る。
収率:99%
融点:239℃
ジクロロメタン9 ml中の溶液状態のメチル 3-(メトキシカルボニル)-4-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート784 mg (2.69 mmol)に、チオニルクロライド530μl (7.27 mmol)およびジメチルホルムアミド3滴を加え、次いで媒体を還流下に90分間加熱する。それを蒸発乾固し、過剰のチオニルクロライドをトルエンとの共沸により取り除く。黄色固体の形態にある834 mgの酸クロライドを得、その固体を更なる精製をせずにそのまま、インドリジンベンゾイル化の工程で用いる。
収率:定量的.
実施例 1
(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
1,2-ジクロロメタン50 mlに溶解した(その製造を製造例 IIIに記載した)1-メトキシ-2-メチルインドリジン3 g (0.0186 mol)に、3-メトキシ-4-塩化ニトロベンゾイル4.21 g (0.0195 mol)を加え、媒体を室温で4時間撹拌する。
反応媒体を水に注ぐ。沈降後に有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。
残渣をジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。蒸発後に、6.05 gの黄色固体を得る。
収率:95%
融点:287℃
上記に記載の製造例に記載の方法を実施し、好適に置換されているベンゾイルクロライドで1-または2位において様々に置換されたインドリジン類の3位のベンジル化により、以下の表1に記載されているAが基-CO-を表す式Iの化合物を合成した。
Me = メチル
Et = エチル
BOC = t-ブトキシカルボニル
(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルバメート643 mg (1.51 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸2.32 mlを滴下する。導入が完了したら媒体を室温に戻して4時間撹拌する。反応媒体を炭酸カリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた結晶をイソプロピルエーテル中に採取し、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。425 mgの褐色固体を得る。
収率:87%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 326.3
N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]メタンスルホンアミド
実施例 29の化合物350 mg (1.08 mmol)のピリジン(3 ml)溶液に、メシルクロライド0.292 ml (3.78 mmol)を加え、媒体を室温で4時間撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を1 N塩酸中に採取し、ジクロロメタンで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。327 mgの黄色結晶を得る。
収率:75%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 404.3
メチル 5-[(1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
先の実施例と同じ方法に従って、3-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いるメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートのスルホン化によりこの化合物を製造する。466 mgの黄色粉末を得る。
収率:83%
融点:220.5℃
メチル 5-[(1-[[(3-メトキシアニリノ)カルボニルアミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
テトラヒドロフラン13 mlに溶解したメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート400 mg (0.95 mmol)に、3-メトキシフェニルイソシアネート140μl (1.05 mmol)を加える。反応混合物を40℃で20時間加熱して減圧下に濃縮する。得られた残渣をアセトン中に採取し、固体をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄する。442 mgの黄色粉末を得る。
収率:82%
融点:314℃
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)[2-メチル-1-(メチルアミノ)インドリジン-3-イル]メタノン
工程A
tert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル(メチル)カルバメートの合成
0℃に冷却したテトラヒドロフラン50 ml中の溶液状態のtert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルバメート3.05 g (7.2 mmol)を、テトラヒドロフラン10 ml中の懸濁状態の水素化ナトリウム(油中懸濁物として60%) 315 mg (7.9 mmol)に滴下する。0℃で1時間撹拌後、媒体を0℃で保持しながら、ヨウ化メチル0.59 ml (9.5 mmol)を加える。室温に戻して1時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。3.47 gのオレンジ色の泡沫を得る。
収率:96%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 440.3
0℃に冷却した工程Aで得られた物質3.38 g (7.7 mmol)のジクロロメタン(60 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸13 mlを滴下する。導入が完了したときに、媒体を室温に戻して3時間撹拌する。
反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。蒸発後に2.2 gの赤色粉末を得る。
収率:76%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 340.2
実施例 35 - 工程Aに記載の方法を実施して、以下の表に記載されているAが基-CO-を表す式Iの化合物を、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下に、3-メトキシベンジルクロライドを用いるインドリジンの1位におけるtert-ブチルカルバメートのアルキル化により合成する。
実施例 35 - 工程Bに記載の方法を実施して、以下の表IVに記載のAが基-CO-を表す式Iの化合物を、トリフルオロ酢酸の助けでインドリジン類の1位におけるアミンの脱保護により合成する。
[1-(ジメチルアミノ)-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
0℃に冷却したテトラヒドロフラン5 ml中の懸濁状態の水素化ナトリウム(60%油中懸濁物) 44 mg (1.1 mmol)に、テトラヒドロフラン10 ml中の溶液状態の実施例 21の化合物382 mg (1.1 mmol)を滴下する。導入が完了してから媒体を1時間以上室温に戻し、次いでヨウ化メチル69μl (1.1 mmol)を加え、媒体を室温で17時間撹拌する。
反応媒体を食塩の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣をトルエン/酢酸エチル混液(95/5)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。143 mgのオレンジ色の泡沫を得る。
収率:37%
[1-[(3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
ジメチルホルムアミド15 ml中の溶液状態の[1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニルメタノン542 mg (1.22 mmol)に、炭酸セシウム595 mg (1.83 mmol)およびヨウ化メチル83μl (1.34 mmol)を加える。
反応混合物を40℃で21時間加熱する。
この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(95/5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。赤色ゴムを得る。
収率:96%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 460.3
メチル 2-アミノ-5-([1-[3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート
メチル 2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンジル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート340 mg (0.76 mmol) を出発して、上記の実施例に記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造する。260 mgのオレンジ色の固体を得る。
収率:80%
融点:60℃
メチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート
ジメチルホルムアミド30 mlおよびジクロロメタン60 mlに溶解した3-メトキシ安息香酸1.16 g (7.6 mmol)に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP) 3.37 g (7.6 mmol)およびトリエチルアミン2.1 mlを加える。
室温で16時間撹拌後、反応媒体中に得られた黄色析出物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄する。2.38 gの黄色粉末を得る。
収率:60%
融点:239℃
上記方法に従った方法を実施して、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)の存在下に、(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノンまたはメチル 5-[(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエートと、適当なカルボン酸とをカップリングさせることにより、以下の表Vに記載の化合物を合成する。
N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]アセトアミド
ジクロロメタン10 mlに溶解した(1-アミノ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン410 mg (1.26 mmol)に、無水酢酸1.20 ml (12.60 mmol)を加える。
反応混合物を室温で15分間撹拌する。得られた析出物をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して295 mgのオレンジ色の粉末を得る。
収率:63%
融点:238℃
3-メトキシ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]-N-メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン19 ml中の溶液状態の3-メトキシ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド466 mg (1.01 mmol)に、水素化ナトリウム(60%油中懸濁液)51 mgを加える。
媒体を室温で10分間撹拌し、次いでヨウ化メチル65μlを加える。2時間撹拌後、反応媒体に水を加え、次いで媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。435 mgの黄色固体を得る。
収率:91%
融点:190℃
メチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-ニトロベンゾエート
上記の実施例に記載のプロトコールに従って、ヨウ化メチルを用いるメチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-ニトロベンゾエート1.9 g (3.9 mmol)のメチル化により、この化合物を製造する。1.85 gの赤色固体を得る。
収率:84%
融点:158.5℃
エチル [3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-1-イル]カルボキシレート
工程A
1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイドの合成
アセトニトリル13 ml中の溶液状態の(Bull. Soc. Chim. Fr.、(1962)、2255-2261に記載されている)2-ブロモ-1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-エタノン1.32 g (4.82 mmol)に、ピリジン467μl (5.78 mmol)を加え、媒体を室温で5時間撹拌する。
反応媒体を沈殿させる。
エチルエーテルを加え、結晶をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。1.65 gの黄色結晶を得る。
収率:97%
融点:216℃
ジメチルホルムアミド4.5 ml中のトリエチルアミン219μl (1.56 mmol)に、1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイド500 mg (1.42 mmol)を少しずつ加え、その後エチル 4,4,4-トリフルオロクロトネート1.06 ml (7.08 mmol)およびテトラピリジンコバルト(II) ジクロメート561 mg (0.92 mmol)を加える。
反応媒体を90℃で6時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いで1 N塩酸に注ぎ、このようにして得られた生成物を酢酸エチルで抽出する。
沈降後に有機相を分離し、水、次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた生成物をジクロロメタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。437 mgの黄色粉末を得る。
収率:71%
融点:63℃
エチル [3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)インドリジン-1-イル]カルボキシレート
先の実施例の工程Bと同じ方法に従って、アクリル酸エチルを用いる(先の実施例の工程Aで得られた) 1-[2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウム ブロマイドの1,3-双極付加環化により、この化合物を得る。ジクロロメタンで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色粉末を得る。
収率:78%
融点:168℃
(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
実施例 3の化合物、[1-(ベンジルオキシ-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン5 g (12 mmol)のトリフルオロ酢酸(30 ml)溶液を還流下に2時間加熱する。
反応媒体を減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に採取し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。
得られた生成物をジクロロメタン/メタノール混液(99/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。2.93 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率:75%
融点:193℃
メチル 4-([[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)ベンゾエート
炭酸カリウム508 mg (3.68 mmol)の存在下に、(1-ヒドロキシ-2-メチル-3-インドリジニル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン1 g (3.06 mmol)のジメチルホルムアミド(16 ml)溶液に、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート812 mg (3.37 mmol)を加え、媒体を90℃で4時間加熱する。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた生成物をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。880 mgの黄色粉末を得る。
収率:60.5%
融点:154℃
実施例 68に記載の方法 に従った方法を実施して、(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノンを、適当に選択したハロゲン化誘導体でアルキル化することにより、以下の表VIに記載の化合物を合成する。実施例80の化合物を得るために、実施例79の化合物をけん化に付す。
メチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート
10% Pd/C 690 mgの存在下に、エタノール40 ml中のメチル 4-[(1-(ベンジルオキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート3.45 g (8.64 mmol)に、シクロヘキセン8.75 ml (86.37 mmol)を加え、媒体を還流下に1時間加熱する。
反応媒体を室温に冷却し、結晶をタルクろ過で取り除く。ろ液は減圧下である。
得られた生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98/2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。2.5 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率:93.5%
融点:192℃
メチル 4-[[1-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル]ベンゾエート
炭酸カリウム268 mg (1.94 mmol)の存在下に、ジメチルホルムアミド10 ml中の実施例 85の化合物、メチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート500 mg (1.62 mmol)に、ブロモ酢酸エチル202μl (1.78 mmol)を加え、媒体を90℃で1時間加熱する。
反応媒体を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで沈降後分離する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた生成物をトルエン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。570 mgの黄色粉末を得る。
収率:89%
融点:84.5℃
メチル 4-([1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)ベンゾエート
実施例 86のものと同じ方法に従って、3-メトキシベンジル ブロマイドを用いるメチル 4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエートのO-アルキル化により、この化合物を得る。106℃で溶融する黄色粉末を得る。
収率:76%
3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
ジオキサン50 ml中の懸濁状態の、-実施例 1の方法に従って、J. Chem. Soc.、(1963)、pp. 3277-3280に記載のエチル (2-メチルインドリジン-1-イル)カルボキシレートのベンゾイル化により製造した-実施例 13の化合物、エチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート5 g (13.1 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム26.2 mlを加え、媒体を還流下に17時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、媒体を沈降後に分離する。硫酸水素カリウム溶液で、水相をpH 6に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。4.9 gのオレンジ色の粉末を得る。
収率:定量的
融点:215℃
N-エチル 3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキサミド
ジメチルホルムアミド12 ml中の実施例 88の酸750 mg (2.12 mmol)に、トリエチルアミン0.61 ml (4.34 mmol)を加え、引き続きベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート983 mg (2.22 mmol)を少しずつ加える。媒体を室温で5分間撹拌し、次いで182 mg (2.22 mmol)のエチルアミン 塩酸塩を加える。
この生成物をジクロロメタン/メタノール(98/2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。700 mgの黄色粉末を得る。
収率:87%
融点:188℃
エチル 2-([[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]カルボニル]アミノ)アセテート
先の化合物と同じ方法に従って、3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸とエチル グリシネート 塩酸塩とのカップリングにより、この化合物を得る。
この生成物をジクロロメタン/メタノール(93/7)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率:86%
融点:191℃
1-メトキシ-2-メチル-3-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]インドリジン
1,2-ジクロロメタン8 mlに溶解した1-メトキシ-2-メチルインドリジン500 mg (3.1 mmol)に、1,2-ジクロロメタン4 ml中の溶液状態の塩化4-ニトロベンゼンスルホニル690 mg (3.1 mmol)を加え、媒体を室温で20時間撹拌する。反応媒体を水およびジクロロメタンに注ぐ。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル(9/1)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。330 mgの黄色の油を得る。
収率:31%
1-メトキシ-2-メチル-3-[(3-ニトロフェニル)スルホニル]インドリジン
上記の実施例に記載のプロトコールに従って、塩化3-ニトロベンゼンスルホニルを用いる1-メトキシ-2-メチルインドリジン1 g (6.2 mmol)のスルホン化により、この化合物を製造する。540 mgの黄色の油を得る。
収率:98%
4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)スルホニル]安息香酸のナトリウム塩
実施例 91の化合物と同じ方法に従って、4-クロロスルホニル安息香酸を用いる1-メトキシ-2-メチルインドリジンのスルホン化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタン/アセトン(9/1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。120 mgの黄色粉末を得る。
収率:11%
1当量の1 N水酸化ナトリウムの添加により、メタノールに溶解したこの化合物を塩化する。メタノールを留去し、残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ過し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄して乾燥する。黄色粉末の形態にある100 mgのナトリウム塩を得る。
融点:175℃
(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
エタノール100 ml中の実施例 1の化合物、(1-メトキシ-2-メチル-3-インドリジニル)(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン6 g (0.0176 mol)に、10% Pd/C 700 mg、次いでシクロヘキセン35.71 ml (0.352 mol)を加え、媒体を還流下に2時間加熱する。反応媒体を冷却し、タルクろ過し、触媒をジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン中に採取する。有機相を1 N水酸化ナトリウム次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。5.05 gの黄色粉末を回収する。
上記で得られた粉末を、ジクロロメタン60 mlに加えたメタノール20 mlに溶解し、次いでエチルエーテル中の1 N塩酸21 mlを加えることにより、この物質を塩化する。エチルエーテルの添加後、得られる析出物をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。塩酸塩の形態にある5.4 gの黄色粉末を回収する。
収率:88%
融点:198℃
上記の製造例に記載の方法を実施して、触媒として10% Pd/Cの存在下に、式Iaの化合物のニトロ官能基を、シクロヘキセンで還元することにより、以下の表VIIに記載の化合物を合成する。
(4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン 塩酸塩
メタノール5 mlおよびジクロロメタン10 ml中の[1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン470 mg (1.04 mmol)に、10% Pd/C 47 mg、次いでヒドラジン水和物253μl (5.21 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体をタルクでろ過し、触媒をメタノールで洗浄する。
ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル中に採取し、有機相を食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。460 mgの黄色粉末を回収する。
上記で得られた粉末を酢酸エチルおよびメタノールの混液に溶解し、次いでエチルエーテル中の1 N塩酸1.25ml (1.2当量)を加えることによりこの物質を塩化する。エチルエーテルの添加後、得られる析出物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。塩酸塩 0.65H2Oの形態にある440 mgの黄色粉末を回収する。
収率:90%
融点:177℃
実施例 118に記載の製造に従った方法を実施して、触媒として10% Pd/Cの存在下に、式Iaの化合物のニトロ官能基をヒドラジン水和物で還元することにより、以下の表VIIIに記載の化合物を合成する。
4-クロロ-N-[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド9 ml中の4-クロロ-N-[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]ベンズアミド384 mg (0.83 mmol)および酸化白金115 mgの混合物を、5バールの水素下で室温で24時間撹拌し、次いでタルクでろ過する。ろ液を減圧下に濃縮する。
この生成物をトルエン/アセトン(9/1〜8/2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。エチルエーテル中の1 N塩酸1 mlを、ジクロロメタン5 mlおよびメタノール5 mlに懸濁した得られた黄色粉末に加える。得られる析出物をろ取し、アセトンで洗浄し、次いでメタノール2 mlおよび水40 mlに溶解させる。このようにして得られた塩酸塩を凍結乾燥する。162 mgのオレンジ色の粉末を得る。
収率:50%
融点:191℃
[1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルインドリジン-3-イル](3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノン
ジオキサン6 mlに溶解した実施例 79の化合物、2-[[3-(3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸エチル420 mg (1.02 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム1.52 mlを加え、媒体を室温で6時間撹拌する。反応媒体を水および酢酸エチルに注ぐ。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。340 mgのオレンジ色の粉末を得、その粉末を更なる精製をせずに、引き続くニトロ還元工程で用いる。
収率:90%
融点:142℃
4-[(1-メトキシ-2-メチル-3-インドリジニル)カルボニル]安息香酸のナトリウム塩
メタノール15 mlに加えたジオキサン15 ml中の溶液状態の実施例 8の化合物、メチル 4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]ベンゾエート720 mg (2.23 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム2.45 mlを加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。700 mgのオレンジ色の粉末を得、その粉末をメタノール20 mlに懸濁し、次いで1当量の1 N水酸化ナトリウムを加える。得られた溶液を減圧下に濃縮する。残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥して680 mgの黄色粉末を得る。
収率(Na塩):92%
融点 > 400℃
実施例 143に記載の方法に従った方法を実施して、式Idの化合物のエステル官能基のけん化により、以下の表IXに記載の化合物を合成する。
2-アミノ-5-([1-[3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
ジオキサン40 mlおよびメタノール20 ml中の、懸濁状態のメチル 5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)-2-[2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート3.31 g (6.0 mmol)に、水酸化ナトリウム溶液(2 N) 6.6 mlを加える。反応媒体を還流下に2.5時間加熱し、次いで室温に戻して減圧下に濃縮する。得られた残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に採取し、酢酸エチルで抽出する。傾瀉ろ過後、水相を1モル塩酸で酸性化する。得られる析出物をろ取し、十分に水洗し、真空乾燥する。2.4 gの黄色粉末を得る。
収率:90%
融点:290℃
Na塩、1水和物:融点:265℃
上記の方法に従った方法を実施して、R3およびR4のメチルエステルおよびトリフルオロアセトアミドを水酸化ナトリウムで加水分解することにより、以下の表Xに記載されている、Aが-CO-を表す式Iの化合物を合成した。
3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
ジオキサン30 ml中の溶液状態のエチル 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1-インドリジンカルボキシレート2.1 g (5.96 mmol)に、2 N水酸化ナトリウム30 mlを加え、媒体を還流下に20時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。
残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。硫酸水素カリウムの10%水溶液で水相をpH 6.5酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。1.8 gの黄色粉末を得る。
収率:93%
次いで、この化合物の2つの塩を調製する:
ナトリウム塩、1水和物、融点:224℃;
塩酸塩、融点:213℃
上記の製法に従った方法を実施して、水酸化ナトリウムを用いる、Aが基-CO-を表す式Idの化合物の置換基R1に含まれるエステル官能基のけん化により、以下の表XIに記載の化合物を合成する。
3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸の2ナトリウム塩
ジオキサン20 mlに加えたエタノール20 ml中の、溶液状態のエチル 3-[4-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート910 mg (2.49 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム7.47 mlを加え、媒体を還流下に6時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。650 mgの黄色粉末を得、その粉末をメタノール20 mlに懸濁し、次いで1 N水酸化ナトリウム4.02 ml (2当量)を加える。
得られた溶液を減圧下に濃縮する。残渣をアセトンから結晶化する。生成物をろ取し、アセトン次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。700 mgの黄色粉末を得る。
収率、2ナトリウム塩、2水和物:81%
融点:> 400℃
実施例 186に記載の方法を実施して、1 N水酸化ナトリウムを用いる、Aが基-CO-を表す式Iの化合物の置換基R1およびR4に含まれるエステル官能基のけん化により、以下の表XIIに記載の化合物を合成する。
(4-[[3-(ジブチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン 塩酸塩
テトラヒドロフラン5 mlに溶解した実施例 94に記載した化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン700 mg (2.25 mmol)を、テトラヒドロフラン5 ml中のカリウムtert-ブトキシド278.4 mg (2.25 mmol)に加え、媒体を室温で15分間撹拌する。
次いで、テトラヒドロフラン5 ml中の塩化ジブチルアミノプロピル510.5 mg (2.48 mmol)を加え、媒体を還流下に終夜加熱する。
反応媒体を冷却し、水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
700 mgのオレンジ色の樹脂を得、その樹脂をエチルエーテル中で、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。
得られた結晶をろ取し、エチルエーテルで洗浄して乾燥する。塩酸塩、1.25H2Oの形態にあるオレンジ色の粉末を得る。
収率:65%
融点:51℃
[3-メトキシ-4-(メチルアミノ)フェニル](1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン 塩酸塩
実施例 192に記載したのと同じ方法により、ヨウ化メチルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率:45%
融点:172℃
(4-[[3-(ジブチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノン 二塩酸塩
実施例 192に記載したのと同じ方法により、塩化ジブチルアミノプロピルを用いる実施例 95の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により得る。オレンジ色の粉末を得る (2塩酸塩:1.3H2O)。
収率:37%
融点:158℃
エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
実施例 192に記載したのと同じ方法により、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率:60.5%
融点:125℃
2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸
エタノール10 ml中の溶液状態の実施例 195で得られた化合物、エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート1 g (2.52 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム3.15 mlを加え、媒体をt室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で中和する。形成した析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、次いでエチルエーテル中に採取し、ろ過して乾燥する。黄色粉末を得る。
収率:48.5%
融点:196℃
エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
実施例 192に記載の方法に従って、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 95の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンのアルキル化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る。
収率:78%
融点:132℃
2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸
実施例 196の化合物と同じ方法に従って、1 N水酸化ナトリウムを用いる実施例 197の化合物、エチル 2-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートのけん化により得る。黄色粉末を得る。
収率:80%
融点:206℃
3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド 塩酸塩
5℃に冷却したジクロロメタン20 ml中の実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン2.5 g (8.06 mmol)に、トリエチルアミン2.5 ml (17.7 mmol)、引き続きジクロロメタン10 ml中の溶液状態の塩化3-クロロプロピオニル846μl (8.86 mmol)を加え、媒体を室温で3時間撹拌する。反応媒体を、水次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
収率:65%
融点:82℃
3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド 塩酸塩
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンの塩化3-クロロプロピオニルを用いるアシル化により、引き続きジブチルアミンを用いるアミノ化により、この化合物を得る。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率:52%
融点:190℃
N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]アセトアミド
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、塩化アセチルを用いる実施例 94の化合物、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアシル化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(99:1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る(0.3H2O)。
収率:73%
融点:180℃
エチル 2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニルカルバメート
実施例 199に記載したものと同じ方法に従って、クロロギ酸エチルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのアシル化により、この化合物を得る。この生成物をジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率:41%
融点:140℃
エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
ジメチルホルムアミド10 ml中の溶液状態の実施例 199の化合物、3-(ジブチルアミノ-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミド1 g (2.03 mmol)を、ジメチルホルムアミド10 ml中の水素化ナトリウム(油中60%分散体) 89.1 mg (2.23 mmol)に滴下し、次いで媒体を室温で1時間撹拌する。次いで、ブロモ酢酸エチル247μl (2.23 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。
収率:72%
融点:67℃
2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
エタノール5 ml中の溶液状態の実施例 203で得られたエチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート340 mg (0.586 mmol)に、1 N水酸化ナトリウム586μlを加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残渣を水中に採取し、エチルエーテルで洗浄し、沈降後分離する。水相を1 N塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(8:2)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。230 mgの油を得、その油を酢酸エチルに溶解し、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。黄色粉末を得る(塩酸塩、0.6H2O)。
収率:71%
融点:151℃
エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニル-3-インドリジニル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
実施例 203に記載の方法に従って、ブロモ酢酸エチルを用いる実施例 200の化合物、3-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]プロパンアミドのアルキル化により得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩)を得る。
収率:55%
融点:64℃
2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
実施例 204のものと同じ方法に従って、1 N水酸化ナトリウムを用いる実施例 205の化合物、エチル 2-[[3-(ジブチルアミノ)プロパノイル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートのけん化により得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に黄色粉末を得る。
収率:75%
融点:113℃
2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド 塩酸塩
ジクロロメタン15 ml中の(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン1 g (3.22 mmol)に、トリエチルアミン471.5μl (3.38 mmol)、引き続きジクロロメタン5 ml中の溶液状態の塩化2-クロロエチルスルホニル346.9μl (3.22 mmol)を加え、媒体を室温で終夜撹拌する。反応媒体を水次いで食塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた残渣をエタノール10 mlに溶解する。ジブチルアミン375 mg (2.9 mmol)を加え、媒体を還流下に4時間加熱する。反応媒体を減圧下に濃縮する。この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98:2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。1.18 gの物質を得、その物質をエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率:69%
融点:91℃
2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例 207の化合物と同じ方法に従って、(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)メタノンの塩化2-クロロエチルスルホニルを用いるスルホン化により、引き続きジブチルアミンを用いるアミノ化によりこの化合物を得る。黄色粉末を得る(塩酸塩、半水和物)。
収率:63%
融点:111℃
N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド
実施例 207の化合物と同じ方法に従って、塩化メタンスルホニルを用いる(4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノンのスルホン化により得る。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(7:3)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率:67%
融点:165℃
エチル 3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレート
実施例 207に記載したものと同じ方法に従って、塩化メタンスルホニルを用いる実施例 97の化合物、エチル 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボキシレートのスルホン化により、この化合物を得る。この生成物をトルエン/酢酸エチル混液(8:2)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。黄色粉末を得る。
収率:57%
融点:178℃
3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸のナトリウム塩
ジオキサン7 mlに加えた水7 ml中のエチル 3-[3-メトキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]-2-メチルインドリジ-1-イルカルボキシレート290 mg (0.675 mmol)に、水酸価ナトリウム1 mlを加え、媒体を還流下に6時間加熱する。
媒体を冷却し、水に注ぎ、硫酸水素カリウムの水溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
220 mgの黄色粉末を得る。水中のこの物質の懸濁液への1当量の1 N水酸化ナトリウムの添加および溶解が得られるまでの室温での撹拌により、この物質を塩化する。
次いで、得られた溶液を凍結乾燥する。黄色の凍結乾燥した物質を回収する(Na塩、1.85H2O)。
収率:81%
質量分析 (ES+ モード) MH+ = 403.2
2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
工程A
ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート
ジメチルホルムアミド10 ml中の溶液状態の実施例 207の化合物、2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミド400 mg (0.755 mmol)に、炭酸カリウム125 mg (0.906 mmol)、次いでベンジル ブロモアセテート142μl (0.906 mmol)を加え、媒体を60℃で1時間加熱する。反応媒体を水および酢酸エチルに注ぐ。
沈降後に有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(98:2)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。440 mgの油を得、その油を直接次の工程で用いる。
収率:86%
10% Pd/C 100 mgの存在下に、エタノール5 ml中のベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート430 mg (0.634 mmol)に、シクロヘキセン1.3 ml (12.7 mmol)を加え、媒体を還流下に3時間加熱する。反応媒体を冷却する。結晶をろ取し、ろ液を減圧下に濃縮する。
この生成物をジクロロメタン/メタノール混液(9:1)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する。250 mgの油を得、その油を酢酸エチルに溶解し、1当量のエチルエーテル中の1 N塩酸の添加により塩化する。オレンジ色の粉末を得る (塩酸塩、2水和物)。
収率:67%
融点:85℃
ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテート 塩酸塩
実施例 212工程Aと同じ方法に従って、2-(ジブチルアミノ)-N-[2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]フェニル]-1-エタンスルホンアミドのベンジル ブロモアセテートを用いるアルキル化により、この化合物を得る。
エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩、半水和物)を得る。
収率:55%
融点:95℃
2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]酢酸の塩酸塩
実施例 212工程Bと同じ方法に従って、実施例 213の化合物、ベンジル 2-[[[2-(ジブチルアミノ)エチル]スルホニル]-2-メトキシ-4-[(1-メトキシ-2-フェニルインドリジン-3-イル)カルボニル]アニリノ]アセテートを、エタノール中、Pd/Cの存在下に、シクロヘキセンを用いる水素添加により、この化合物を得る。エチルエーテル中の1 N塩酸を用いる塩化後に、黄色粉末(塩酸塩、1.5H2 O)を得る。
収率:75%
融点:113℃
近接シンチレーション法による精製レセプターFGF R α IIIcに対する125I-b-FGFのバインディングの研究
ウェル当たり0.1%ゼラチン100μlを用いて、NBSプレート(コーニング 3600白色固体NBS96ウェルプレート)を、37℃で2時間コーティングする。インキュベーションの終わりに、コーティングを取り除いてプレートをすすぎ、十分に乾燥する。バインディングバッファー(40 mMビストリスバッファー、pH 7.0) 100μlを、プレート中に分配する。
インキュベーションの終わりに、プレートをMIBROBETA TRILUX放射能カウンター (WALLAC-PERKINELMER)で読む。
本発明の化合物は、10-6 M〜10-9 Mの間の比放射能を実証した。
b-FGF 30 ng/mlまたはa-FGF 10 ng/mlに対するHUVECの増殖に対する式Iの化合物の効果
(PBSで50 (g/mlに調製した)フィブロネクチンの溶液200μl/ウェルを用いて24-ウェルプレート(FALCON PRIMARIA)をコーティングする。
RPMI 1640培地 + 10% FCS + 1% グルタミン + ヘパリン-ECGF (HE)混合物中に30 000 細胞/ml/ウェルの量で播種する。
37℃で、5% CO2、細胞が接着するために要する時間インキュベートする。
物質および調製溶液を、最終濃度1μMを有するDMSO/反応媒体に最終10-7 Mで溶解する。
誘導体化のために、ネガティブコントロールとして0.1%FCS、ポジティブコントロールとして0%FCSおよびコントロールとして0.1%FCS + b-FGF 30 ng/mlまたはa-FGF 10 ng/mlを用いる。次いで、インキュベーションを5%CO2の存在下に37℃で24時間行う。
2日目に、細胞をPBS 1 mlおよびトリプシン200μlですすぎ、次いでそれらを等張液(isotone)中に回復させる。カウンティングを行う(n > 9 (m)。
b-FGFまたはa-FGFにより誘導される内皮細胞の増殖のこの試験において、本発明の化合物は10-5 Mと10-9 Mの間の特異的活性を示した。
インビトロでの脈管形成のモデル
チャンバースライド(バイオコートセルウェア ラットテイルI型コラーゲン、8-ウェルカルチャースライド:Becton Dickinson 354630)の各ウェルに、コラーゲン(ラットテイルI型コラーゲン:Becton Dickinson 354236)中の1/6希釈した160μlのマトリゲル (成長因子減少マトリゲル:Becton Dickinson 356230)を分配することによりゲルを調製する。37℃で1時間ゲル化させる。
24時間後、4倍レンズの顕微鏡下での検査および画像解析(BIOCOM - Visiolab 2000 ソフトウェア)の前に、細胞を固定し、スライドをマッソン3色染色で染色する。
b-FGFまたはa-FGFにより誘導されるインビトロでの脈管形成試験について、本発明の化合物は、10-7 Mおよび10-11 Mの間の特異的活性を示した。
マウスでの炎症性脈管形成のモデル
脈管形成は、リウマチ性関節炎、IBDのような慢性炎症性疾患の発生だけでなく、充実性腫瘍の発生にも必要である。新しい血管の形成は、病的組織の潅流だけでなく、疾患の慢性化を確立する原因であるサイトカインの移送をも許容する。
Colville-Nash P.ら(D. JPET.、1995、Vol. 274 No. 3、pp. 1463-1472)により記載されるモデルは、脈管形成の発生を調節しうる薬理学的薬剤の研究を可能にする。
皮下に3 mlの空気を注入することにより、マウスの背中に空気嚢をつくる。
覚醒後、動物は、通常、強制給餌による処置を受け、そして嚢の中に0.5 mlのフロイントアジュバント(Sigma)と0.1% クロトン油(Sigma)の注入を受ける。
次いで、皮膚を除去し、56℃のオーブンで48時間乾燥させる。乾燥した組織を秤量し、消化バッファー(2 mM ジチオトレイトール、2 mM Na2HPO4、1 mM EDTA、12 U/ml パパイン) 1.8 ml中に24時間置く。
2つのパラメータを調査する:肉芽腫の乾燥重量、および該組織の消化後の染色量。
結果を、平均値(± SEM)として表す。群の間の差は、分散分析、その後、参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験(Dunnet's test) を用いて試験される。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
マウスにおけるマトリゲル脈管形成のモデル
Passanitiら(Laboratory Investigation (1992) 67 (4) pp. 519-524)により記載されるモデルは、b-FGFにより特異的に誘導される脈管形成の出現を変更させ得る薬理学的薬剤の研究を可能にする。FGF2 (Peprotech)を、4℃で液体の形態に保たれているマトリゲル (Beckton Dickinson)に、300 ng/mlの量で添加する。均質化後、混合物(0.5 ml)を、予め腹膜内経路によりペントバルビタールナトリウム(60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔をかけた約20 gの雌のブラックマウス(C57/B16)の背中の基部に皮下注射する。
組織学的研究のために、肉芽腫を筋肉および皮膚と共に除去し、終夜、10%のホルムアルデヒド溶液中に固定し、パラフィン(Embedder Leica(登録商標))中に包埋する。次いで、肉芽腫をマイクロトーム(Leica)により薄く切り、マッソン3色染色で染色する。次いで、肉芽腫の新血管新生を評価する。血管新生のレベルは、0および5の値の間である。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
マウスにおける腫瘍脈管形成のモデル
このモデルは、腫瘍の発生により特異的に誘導される脈管形成の出現を修飾し得る薬理学的薬剤の研究を可能にする。約20 gのC56/B16マウスを、腹腔内経路によりペントバルビタールナトリウム(60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔にかける。2・105 細胞/マウスでのマウスルイス肺細胞の背中への皮下注射により、腫瘍を確立する。5日後、マウスを強制給餌により毎日処理する。腫瘍のサイズを21日間、1週間当たり2回測定し、腫瘍の容量を式:[π/6(ω)1 ( ω2)] (式中、ω1は最大径を表し、ω2は最小径を表す)を用いて計算する。
結果を、平均値 (± SEM)として表す。群の間の差は、分散分析、その後、参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験を用いて試験される。
本発明の化合物は、0.1〜100 mg/kgの投与量で、経口経路により活性である。
Claims (12)
- 式I:
− R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式:
・ -NR5R6
・ -NH-SO2-Alk
・ -NH-SO2-Ph
・ -NH-CO-Ph
・ -N(Alk)-CO-Ph
・ -NH-CO-NH-Ph
・ -NH-CO-Alk
・ -NH-CO2-Alk
・ -O-(CH2)n-cAlk
・ -O-Alk-COOR7
・ -O-Alk-O-R8
・ -O-Alk-OH
・ -O-Alk-C(NH2):NOH
・ -O-Alk-NR5R6
・ -O-Alk-CN
・ -O-(CH2)n-Ph
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・ -CO-NH-Alk
[ここで、
・ Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・ cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・ nは、0〜5の整数を表し、
・ mは、1〜5の整数を表し、
・ R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・ R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・ Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す]
の基を表し、
− R2は、水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基、ハロゲン原子3〜5を含む炭素原子1〜5のハロゲン化アルキル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
− Aは、基-CO-、-SO-または-SO2-を表し、
− R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式:
・ -Alk-COOR7
・ -NR5R6
・ -NH-Alk-COOR7
・ -NH-COO-Alk
・ -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-SO2-Alk
・ -N(R11)-Alk-NR5R6
・ -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-CO-Alk
・ -N(R11)-CO-CF3
・ -NH-Alk-HetN
・ -O-Alk-NR9R10
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -O-Alk-HetN
[ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・ R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基もしくはベンジル基を表す)を表し、
・ HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す]の基を表すか、
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、5-から6-員の不飽和の複素環を形成する、 但し、R3がアルコキシ基を表し、かつR4が基-O-Alk-NR9R10またはヒドロキシ基を表すとき、R1はアルコキシ基を表さない]
の、任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい化合物。 - − R1は、ヒドロキシ基、炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、または式:
・ -NR5R6
・ -NH-SO2-Alk
・ -NH-SO2-Ph
・ -NH-CO-Ph
・ -N(Alk)-CO-Ph
・ -NH-CO-NH-Ph
・ -NH-CO-Alk
・ -NH-CO2-Alk
・ -O-(CH2)n-cAlk
・ -O-Alk-COOR7
・ -O-Alk-O-R8
・ -O-Alk-OH
・ -O-Alk-NR5R6
・ -O-Alk-CN
・ -O-(CH2)n-Ph
・ -O-Alk-CO-NR5R6
・ -CO-NH-(CH2)m-COOR7
・ -CO-NH-Alk
[式中、
・ Alkは、炭素原子1〜5のアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、
・ cAlkは、炭素原子3〜6のシクロアルキル基を表し、
・ nは、0〜5の整数を表し、
・ mは、1〜5の整数を表し、
・ R5およびR6は、同一または異なって、それぞれが水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子1〜5のアルキル基、またはベンジル基を表し、
・ R7は、水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R8は、炭素原子1〜5のアルキル基または基-CO-Alkを表し、
・ Phは、1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す]の基を表し、
− R2は炭素原子1〜5のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素原子3〜6のシクロアルキル基、または1以上のハロゲン原子、炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基、1以上のカルボキシ基または炭素原子2〜6の1以上のアルコキシカルボニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
− Aは、基-CO-または-SO2-を表し、
− R3およびR4は、同一または異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、式:
・ -Alk-COOR7
・ -NR5R6
・ -NH-Alk-COOR7
・ -NH-COO-Alk
・ -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-SO2-Alk
・ -N(R11)-Alk-NR5R6
・ -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
・ -N(R11)-CO-Alk
・ -N(R11)-CO-CF3
・ -NH-Alk-HetN
[ここで、n、m、Alk、R5、R6およびR7は、R1について上記で定義した意味を有しており、そして
・ R9およびR10、は、同一または異なって、それぞれが水素原子または炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
・ R11は、水素原子または基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子、炭素原子1〜5のアルキル基またはベンジル基を表す)を表し、
・ HetNは、少なくとも1つの窒素原子、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含む、5-または6-員の複素環を表す]の基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項1に記載の式Iの化合物。 - − R1が、炭素原子1〜5のアルコキシ基、カルボキシ基、基-O-Alk-COOH (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表す)、式-O-Alk-Ph (ここで、Alkは炭素原子1〜5のアルキレン基を表し、Phは1以上のハロゲン原子または炭素原子1〜5の1以上のアルコキシ基または1以上のカルボキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表す)の基、式-NH-CO-Phの基、式-NH-SO2-Phの基、または式-NH-CO-NH-Phの基を表し、
− R2が、炭素原子1〜5のアルキル基を表し、
− Aが、基-CO-を表し、
− R3およびR4は、異なって、それぞれが水素原子、炭素原子1〜5のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基または炭素原子2〜6のアルコキシカルボニル基を表し、
任意にそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい、請求項1および2のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 次の化合物:
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)メタノン
− 3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
− 2-[[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]酢酸
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
− (4-アミノ-3-メトキシフェニル)[1-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-メチルインドリジン-3-イル]メタノン
− 4-([[3-(4-アミノ-3-メトキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イル]オキシ]メチル)安息香酸
− 3-(4-カルボキシベンゾイル)-2-メチルインドリジン-1-イルカルボン酸
− メチル 3-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イルカルボニル]ベンゾエート
− 4-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
− 2-アミノ-5-[(1-メトキシ-2-メチルインドリジン-3-イル)カルボニル]安息香酸
− 2-アミノ-5-([1-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
− 2-アミノ-5-([2-メチル-1-[(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)アミノ]インドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
− 2-アミノ-5-([1-[[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルインドリジン-3-イル]カルボニル)安息香酸
から選択され、任意にその医薬的に許容される塩の1つの形態にあってもよい請求項1に記載の式Iの化合物。 - A) 式Ia、IdまたはIk:
の化合物を得るために、式II:
のインドリジン誘導体を、式III:
の誘導体と縮合させ、次いで、
a) 式Ib:
[式中、R3および/またはR4はアミノ基を表す]
の化合物を得るために、式Iaの化合物を還元に付し、式Ibの化合物を次いで;
・ R4および/またはR3が基-NR5R6 (式中、R5は水素原子を表し、R6は炭素原子1〜5のアルキル基を表す)および、基-NH-Alk-NR5R6または基-NH-Alk-COOR7 (式中、R7は水素原子を表さない)を表す、式Iの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に付し、それから、引き続きけん化により、R4および/またはR3が基-NH-Alk-COOR7 (ここで、R7は水素原子を表す)を表す、式Iの化合物を得るか、
あるいは、
・ R4および/またはR3が、基-NH-CO-Alkまたは基-NH-CO-Alk-NR9R10を表す、式Iの化合物を得るために、アシル化に付し、次いで、基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表わさない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-CO-Alkまたは基-N(R11)-CO-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Iの化合物を得るために、任意にけん化に付すか、
あるいは、
・ R4および/またはR3が基-NH-SO2-Alkまたは基-NH-SO2-Alk-NR9R10を表す、式Iの化合物を得るためにスルホン化に付し、次いで基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOR12 (ここで、R12は水素原子を表さない)を表す)を得るために、アルキル化に付し、次いで後者の化合物を、R4および/またはR3が基-N(R11)-SO2-Alkまたは基-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 (ここで、R11は基-Alk-COOHを表す)を表す式Iの化合物を得るために、任意にけん化に付す、
b) 式Iの化合物(ここで、R3および/またはR4はカルボキシ基を表す)を得るために、式Id(ここで、R3および/またはR4はアルコキシカルボニル基を表す)の化合物をけん化に付すか、
あるいは、
c) 式If:
の化合物を得るために、R1がベンジルオキシ基を表すとき、式Iaの化合物をトリフルオロ酢酸の作用に付すか、または式Idの化合物を水素添加に付し、次いで、式Ig:
の化合物を得るために、式Ifの化合物をO-アルキル化に付すか、
あるいは、
d) 式Ih:
の化合物を得るために、R1がアルコキシカルボニル基を表すときは、式Iaの化合物をけん化に付し、次いでR1が基-CO-NH-Alkを表す式Iの化合物を得るためにアミン誘導体の作用に付すか、または、R1が基-CO-NH-(CH2)m-COOR7を表す式Iの化合物を得るためにアミノ酸誘導体の作用に付すか、
あるいは、
e) R1が基-NH-CO2t-Butylを表すときは、式IaまたはIdの化合物を;
・ 式Iiの化合物を得るために、アルキル化に続く脱保護、そして第2の任意のアルキル化に付すか、
・ またはR5が水素原子を表す式Ijの化合物を得るために、脱保護に続くアシル化、R5がアルキル基を表す式Ijの化合物を得るために、続いて任意のアルキル化に付すか、
f) R1が基-NH-CO2tButylを表すときは、式Ikの化合物を;
・ 式II:
・ または、式Im:
・ または、式In:
あるいは、
B) 式V:
R1が電子吸引基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表し、Aが基-CO-を表すときは、ピリジンを、式IV:
次いで、R1がエトキシカルボニル基を表し、R2が水素原子またはハロゲン化アルキル基を表す式Iaの化合物を得るために、酸化剤の存在下に、アクリル酸エチルまたはエチル クロトネートのハロゲン化誘導体との1,3-双極付加環化に付すことを特徴とする、請求項1〜4に記載の式Iの化合物の製造方法。 - 1以上の不活性で、かつ好適な賦形剤との任意の組み合わせ中に、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式Iの化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
- b-FGFの調節を必要とする疾患の治療に有用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 肺、乳、前立腺および食道の癌のような高度の血管新生を有する癌、または大腸癌および胃癌、黒色腫、神経膠腫、リンパ腫および白血病のような転移を誘発する癌の治療に有用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄のような心血管疾患、血管内人工挿入物の装着および/または冠状動脈バイパス手術もしくはその他の血管移植に続いて現れる合併症に関連している疾患、心肥大症、または糖尿病性網膜症のような糖尿病における脈管合併症の治療において有用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- リウマチ性関節炎またはIBDのような、慢性炎症性疾患の治療に有用な、請求項6に記載の医薬組成物。
- 軟骨発育不全 (ACH)、低軟骨形成症 (HCH)およびTD (致死性骨異形成症)の治療において有用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- b-FGFの調節を必要とする疾患の治療において有用である医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
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