DE60301570T2 - 1,2,3-substituierte indolizinderivate, fgf inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

1,2,3-substituierte indolizinderivate, fgf inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 1,2,3-substituierte Indolizin-Derivate, die Inhibitoren der FGFen (basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor) sind, ihr Herstellungsverfahren und die pharmazeutischen Zubereitungen, die sie enthalten.
  • Die FGFen sind eine Familie von Polypeptiden, die während der embryonalen Entwicklung von einer großen Anzahl von Zellen und bei verschiedenen pathologischen Zuständen von den Zellen der adulten Gewebe synthetisiert werden.
  • Bestimmte Derivate von Naphthyridindiaminen und entsprechende Harnstoffe, die selektive FGF-1-Inhibitoren sind, sind bekannt (Batley B. et al., Life Sciences (1998), Band 62 Nr. 2, Seiten 143-150; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000), Band 43, Seiten 4200-4211).
  • In den Patentanmeldungen und Patentschriften US 4 378 362 , FR 2 341 578 , GB 2 064 536 , EP 0 097 636 , EP 302 792 , EP 0 382 628 , und EP 0 235 111 sind bestimmte Indolizin-Derivate beschrieben. Diese Verbindungen werden bei der Behandlung von Angina pectoris und Arrhythmie eingesetzt. Für bestimmte von diesen Verbindungen werden inhibitorische Eigenschaften der Calcium-Translokation beschrieben.
  • Die Patentanmeldung EP 0 022 762 beschreibt auch bestimmte Indolizin-Derivate, die eine inhibitorische Aktivität der Xanthinoxidase und der Adenosindesaminase sowie eine Uratausscheidende Aktivität besitzen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von physiologischen Störungen in Folge eines Harnsäureüberschusses, von Störungen des Immunsystems und von Störungen in Folge von parasitären Mitteln verwendet werden.
  • Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen, Indolizin-Derivate, sehr wirksame Antagonisten der Bindung der FGFen an ihre Rezeptoren sind.
  • Somit besteht der Gegenstand der Erfindung in neuen Indolizin-Derivaten der Formel I
    Figure 00020001
    wobei
    • – R1 eine Hydroxygruppe, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
    • • -NR5R6
    • • -NH-SO2-Alk
    • • -NH-SO2-Ph
    • • -NH-CO-Ph
    • • -N(Alk)-CO-Ph
    • • -NH-CO-NH-Ph
    • • -NH-CO-Alk
    • • -NH-CO2-Alk
    • • -O-(CH2)n-cAlk
    • • -O-Alk-COOR7
    • • -O-Alk-O-R8
    • • -O-Alk-OH
    • • -O-Alk-C(NH2)NOH
    • • -O-Alk-NR5R6
    • • -O-Alk-CN
    • • -O-(CH2)n-Ph
    • • -O-Alk-CO-NR5R6
    • • -CO-NH-(CH2)m-COOR7
    • • -CO-NH-Alk darstellt, wobei
    • • Alk einen linearen oder verzweigten Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • cAlk einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
    • • m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
    • • R5 und R6, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellen,
    • • R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • R8 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CO-Alk darstellt,
    • • Ph einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, umfassend 3 bis 5 Halogenatome, einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt,
    • – A einen Rest -CO-, -SO- oder -SO2- darstellt,
    • – R3 und R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, einen Rest der Formel
    • • -Alk-COOR7
    • • -NR5R6
    • • -NH-Alk-COOR7
    • • -NH-COO-Alk
    • • -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
    • • -N(R11)-SO2-Alk
    • • -N(R11)-Alk-NR5R6
    • • -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
    • • -N(R11)-CO-Alk
    • • -N(R11)-CO-CF3
    • • -NH-Alk-HetN
    • • -O-Alk-NR9R10
    • • -O-Alk-CO-NR5R6
    • • -O-Alk-HetN darstellt, wobei n, m, Alk, R5, R6 und R7für die zuvor R1 gegebene Bedeutung besitzen, und
    • • R9 und R10, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • R11 ein Wasserstoffatom oder einen Rest-Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt,
    • • HetN einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, umfassend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, oder R3 und R4 zusammen einen ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass, wenn R3 einen Alkoxyrest darstellt und R4 einen Rest -O-Alk-NR9R10 oder eine Hydroxygruppe darstellt, R1 kein Wasserstoffatom oder keinen Alkoxyrest darstellt,
    gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei
    • – R1 eine Hydroxygruppe, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
    • • -NR5R6
    • • -NH-SO2-Alk
    • • -NH-SO2-Ph
    • • -NH-CO-Ph
    • • -N(Alk)-CO-Ph
    • • -NH-CO-NH-Ph
    • • -NH-CO-Alk
    • • -NH-CO2-Alk
    • • -O-(CH2)n-cAlk
    • • -O-Alk-COOR7
    • • -O-Alk-O-R8
    • • -O-Alk-OH
    • • -O-Alk-NR5R6
    • • -O-Alk-CN
    • • -O-(CH2)n-Ph
    • • -O-Alk-CO-NR5R6
    • • -CO-NH-(CH2)m-COOR7
    • • -CO-NH-Alk darstellt, wobei
    • • Alk einen Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • cAlk einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
    • • m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
    • • R5 und R6, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellen,
    • • R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • • R8 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CO-Alk darstellt,
    • • Ph einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – R2 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt,
    • – A einen Rest -CO-, -SO2- darstellt,
    • – R3 und R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, einen Rest der Formel
    • • -Alk-COOR7
    • • -NR5R6
    • • -NH-Alk-COOR7
    • • -NH-COO-Alk
    • • -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10
    • • -N(-R11)-SO2-Alk
    • • -N(R11)-Alk-NR5R6
    • • -N(R11)-CO-Alk-NR9R10
    • • -N(R11)-CO-Alk
    • • -N(R11)-CO-CF3
    • • -NH-Alk-HetN darstellen, wobei n, m, Alk, R5, R6 und R7 die zuvor für R1 gegebene Bedeutung besitzen, und
    • • R9 und R10, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
    • • R11 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt,
    • • HetN einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, umfassend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff
    gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I wobei
    • – R1 einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Rest -O-Alk-COOH, wobei Alk einen Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, einen Rest der Formel -O-Alk-Ph, wobei Alk einen Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Ph einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem oder mehreren Carboxyresten, darstellt, einen Rest der Formel -NH-CO-Ph, einen Rest der Formel -NH-SO2-Ph oder einen Rest der Formel -NH-CO-NH-Ph darstellt,
    • – R2 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • – A einen Rest -CO- darstellt,
    • – A3 und R4, die verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
    gegebenenfalls in der Form eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen die folgenden:
    • – (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon
    • – 3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure
    • – 2-([3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy)essigsäure
    • – (4-Amino-3-methoxyphenyl){2-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}methanon
    • – (4-Amino-3-methoxyphenyl){1-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}methanon
    • – 4-({[3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy}methyl)benzoesäure
    • – 3-(4-Carboxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure
    • – 3-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl-carbonyl]methylbenzoat
    • – 4-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoesäure
    • – 2-Amino-5-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoesäure
    • – 2-Amino-5-({1-[(3-methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure
    • – 2-Amino-5-({2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]indolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure
    • – 2-Amino-5-({1-{[(3-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure
    gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
    • A) ein Indolizinderivat der Formel II
      Figure 00080001
      wobei R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, R2 allerdings kein Wasserstoffatom oder keinen Alkyhalogenidrest darstellt, mit einem Derivat der Formel (III)
      Figure 00080002
      wobei X ein Halogenatom darstellt und R3 oder R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, einen Trifluoracetamidorest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, kondensiert wird, um die Verbindungen der Formel Ia, Id oder Ik zu erhalten
      Figure 00090001
      und anschließend
    • a) die Verbindungen der Formel Ia einer Reduktion unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ib zu erhalten,
      Figure 00090002
      wobei R3 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, wobei anschließend die Verbindungen der Formel Ib
    • • der Wirkung eines Halogenalkyls unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NR5R6 (wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt), einen Rest -NH-Alk-NR5R6 oder einen Rest -NH-Alk-COOR7 (wobei R7 kein Wasserstoffatom darstellt) darstellen, ausgehend wovon durch eine finale Verseifung die Verbindungen der For mel I erhalten werden, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-Alk-COOR7 darstellen, wobei R7 ein Wasserstoffatom darstellt, oder
    • • einer Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-CO-Alk oder einen Rest -NH-CO-Alk-NR9R10 darstellen, die anschließend einer Alkylierungsreaktion unterzogen werden, um einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 zu erhalten, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt, wobei die letzteren Verbindungen anschließend gegebenenfalls einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 darstellen, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt oder
    • • einer Sulfonylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-SO2-Alk oder einen Rest -NH-SO2-Alk-NR9R10 darstellen, die anschließend einer Alkylierungsreaktion unterzogen werden, um einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 zu erhalten, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt, wobei die letzteren Verbindungen anschließend gegebenenfalls einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 darstellen, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt.
    • b) die Verbindungen der Formel Id, wobei R3 und/oder R4 einen Alkoxycarbonylrest darstellen, einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R3 und/oder R4 eine Carboxygruppe darstellen, oder
    • c) wenn R1 einen Benzyloxyrest darstellt, die Verbindungen der Formel Ia der Wirkung von Trifluoressigsäure unterzogen werden oder die Verbindungen der Formel Id einer Hydrierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel If zu erhalten
      Figure 00110001
      wobei R3 und/oder R4 die vorstehend gegebenen Bedeutungen aufweisen, und dass anschließend die Verbindungen der Formel If einer O-Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ig zu erhalten,
      Figure 00110002
      wobei R3 und/oder R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Rest -O-(CH2)n-cAlk, einen Rest -O-Alk-COOR7, einen Rest -O-Alk-NR5R6, einen Rest -O-(CH2)n-Ph, einen Rest -O-Alk-O-R8 darstellen, die, wenn R8 einen Rest -COCH3 darstellt, durch finale Verseifung einen Rest -O-Alk-OH oder einen Rest -O-Alk-CN ergeben können, der durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem Rest -O-Alk-C(NH2)=NOH führt, oder
    • d) wenn R1 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, die Verbindungen der Formel Ia einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ih zu erhalten
      Figure 00110003
      wobei R3 und/oder R4 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, die anschließend der Wirkung eines Aminderivats unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R1 einen Rest -CO-NH-Alk darstellt, oder der Wirkung eines Aminosäurederivats ausgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R1 einen Rest -CO-NH-(CH2)m-COOR7 darstellt, oder
    • e) wenn R1 einen Rest -NH-CO2-tButyl darstellt, die Verbindungen der Formel Ia oder Id
    • • entweder einer Alkylierung und einer anschließenden Entschützung und gegebenenfalls einer zweiten Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ii zu erhalten
    • • oder einer Entschützung und einer anschließenden Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ij zu erhalten, wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt, und anschließend gegebenenfalls einer Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ij zu erhalten, wobei R5 einen Alkylrest darstellt
      Figure 00120001
      oder
    • f) wenn R1 einen Rest -NH-CO2-tButyl darstellt, die Verbindungen der Formel Ik
    • • entweder einer Entschützung und einer anschließenden Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel II zu erhalten
      Figure 00130001
    • • oder einer Entschützung und anschließend einer Sulfonylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Im zu erhalten
      Figure 00130002
    • • oder einer Entschützung und anschließend einer Behandlung mit einem Phenylisocyanat unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel In zu erhalten,
      Figure 00130003
      ODER
    • B) wenn R1 eine elektronenziehende Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Halogenalkylrest darstellt und A einen Rest -CO- darstellt, das Pyridin mit einem Bromacetophenon der Formel IV reagieren gelassen wird
      Figure 00140001
      um die Verbindungen der Formel V zu erhalten
      Figure 00140002
      die anschließend einer 1,3-dipolaren Cycloaddition mit Ethylacrylat oder einem halogenierten Derivat von Ethylcrotonat in Gegenwart eines Oxidationsmittels unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ia zu erhalten, wobei R1 einen Ethoxycarbonylrest darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Halogenalkylrest darstellt.
  • Die 1 und 2 geben das Syntheseschema der Produkte Ia bis Ig und Ik an.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder einen Halogenalkylrest darstellt, A einen Rest -CO- darstellt und R1 eine elektronenziehende Gruppe, wie Alkoxycarbonyl, darstellt, werden nach den bekannten Verfahren der Cycloaddition [J. Heterocyclic Chem., (2001), 38, 853-857] hergestellt.
  • Figure 00140003
  • Die Quaternisierung des Pyridins durch ein zweckmäßig substituiertes Bromacetophenon führt zu Pyridinium. Die 1,3-dipolare Cycloaddition von Letzterem wird in Gegenwart eines Oxidati onsmittels, wie Tetrapyridincobalt(II)-dichromat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R3 und/oder R4 eine Nitrogruppe darstellen, werden durch die bekannten Benzoylierungsverfahren (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, (1983), 18(4), Seiten 339-346) ausgehend von einem Indolizin-Derivat der Formel II und einem Nitrobenzoylchlorid oder einem Nitrobenzolsulfonylchlorid, Verbindungen die einer Verbindung der Formel III entsprechen, hergestellt. Somit werden die Verbindungen der Formel Ia erhalten.
  • Ausgehend von den Verbindungen der Formel Ia werden durch Reduktion der Nitrofunktion die Verbindungen der Formel Ib erhalten, wobei R3 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen. Werden die Verbindungen der Formel Ib der Einwirkung eines Alkylhalogenids unterzogen, werden die Verbindungen der Formel Ic erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -NR5R6 (wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt), einen Rest -NH-Alk-NR5R6 oder einen Rest -NH-Alk-COOR7, wobei R7 kein Wasserstoffatom darstellt, darstellen. Ausgehend von diesen letzteren Verbindungen und indem sie einer späteren Verseifung unterzogen werden, werden die Verbindungen erhalten, wobei R7 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Durch Acylierung der Verbindungen der Formel Ib werden die Verbindungen der Formel Ic erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -NH-CO-Alk oder einen Rest -NH-CO-Alk-NR9R10 darstellen.
  • Wird mit diesen Verbindungen, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -NH-CO-Alk oder einen Rest -NH-CO-Alk-NR9R10 darstellt, eine Alkylierung mit einem Derivat durchgeführt, das einen Alkoxycarbonylrest enthält, werden die Verbindungen der Formel I erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 darstellt, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt. Wird mit diesen letzteren Produkten eine Verseifung durchgeführt, werden die Verbindungen erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 darstellt, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt.
  • Durch Sufonylierung der Verbindungen der Formel Ib werden die Verbindungen der Formel Ic erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -NH-SO2-Alk oder einen Rest -NH-SO2-Alk-NR9R10 darstellt.
  • Wird mit diesen Verbindungen, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -NH-SO2-Alk oder einen Rest -NH-SO2-Alk-NR9R10 darstellt, eine Alkylierung mit einem Derivat durchgeführt, das einen Alkoxycarbonylrest enthält, werden die Verbindungen der Formel I erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 darstellt, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt. Wird mit diesen letzteren Produkten eine Verseifung durchgeführt, werden die Verbindungen erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 darstellt, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt.
  • Wird ein Indolizin-Derivat der Formel II mit einem Alkoxycarbonylbenzoylchlorid-Derivat der Formel III reagieren gelassen, werden die Verbindungen der Formel Id erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Alkoxycarbonylrest darstellen. Wird mit diesen letzteren Verbindungen eine Verseifung durchgeführt, werden die Verbindungen der Formel Ie erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Carboxyrest darstellen.
  • Wird ein Indolizin-Derivat der Formel II mit einem Trifluoracetamidobenzoylchlorid-Derivat der Formel III reagieren gelassen, werden die Verbindungen der Formel Ik erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Trifluoracetamidrest darstellen. Wird mir diesen letzteren Verbindungen eine basische Hydrolyse durchgeführt, werden die Verbindungen der Formel Ik erhalten, wobei R3 und/oder R4 einen Carboxy- und/oder Aminorest darstellen.
  • Wie in 2 angegeben, können ausgehend von den Verbindungen der Formel I, wobei R, ein Benzoylrest darstellt und R3 oder R4 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, indem mit diesen Verbindungen eine Hydrierung durchgeführt wird, die Verbindungen der Formel If erhalten werden. Wenn R3 oder R4 eine Nitrogruppe darstellen, werden die Verbindungen der Formel If durch Einwirken von Trifluoressigsäure erhalten.
  • Wird mit den Verbindungen der Formel If eine O-Alkylierung durchgeführt, werden die Verbindungen der Formel Ig erhalten, wobei R1 einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Rest -O-(CH2)n-cAlk, einen Rest -O-Alk-COOR7, einen Rest -O-Alk-NR5R6, einen Rest -O-(CH2)n-Ph, einen Rest -O-Alk-O-R8, der, wenn R8 einen Rest -COCH3 darstellt, durch Verseifung den Rest -O-Alk-OH ergeben kann, einen Rest -O-Alk-CN, der durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem Rest -O-Alk-C(NH2):NOH führen kann, darstellt.
  • Um die Verbindungen der Formel Ih zu erhalten, wobei R1 ein Carboxyrest ist und A ein Rest -CO- oder ein Rest -SO2 ist, wird mit den Verbindungen der Formel Ia, wobei R1 ein Alkoxycarbonylrest ist, eine Verseifung durchgeführt. Die so erhaltenen Derivate der Indolizin-1-yl-Carbonsäure der Formel Ih können anschließend zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, wobei R1 einen Rest -CO-NH-Alk darstellt, der Einwirkung eines Amins oder zum Erhalt der Verbindungen der Formel I der Einwirkung eines Aminosäurederivats, wobei R1 einen Rest -CO-NH-(CH2)m-COOR7 darstellt, unterzogen werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, wobei R1 einen Rest -NH-COOtButyl oder einen Rest -N(CH3)CH2C6H5 darstellt, werden nach den folgenden Syntheseschemata unter Anwendung der Tschitschibabin-Reaktion (Synthesis, (1975), Seite 209) zur Herstellung der Indolizine hergestellt.
  • Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel II, wobei R1 einen Rest -OCH3 oder einen Rest -OCH2C6H5 darstellt, werden ebenfalls unter Anwendung der Tschitschibabin-Reaktion nach dem folgenden Syntheseschema hergestellt:
    Figure 00180001
  • Die Verbindungen der Formel I sind sehr wirksame Antagonisten von FGF1 und 2. Ihr Potential zur gleichzeitigen Hemmung der Bildung von neuen Gefäßen ausgehend von differenzierten Endothelzellen und zur Blockierung der Differenzierung von adulten menschlichen Knochenmarkzellen CD34+ CD133+ zu Endothelzellen wurde in vitro gezeigt. Ferner wurde ihr Potential zur Hemmung der pathologischen Angiogenese in vivo gezeigt. Ferner wurde gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I sehr wirksame Antagonisten des FGFR1-Rezeptors sind.
  • Allgemein sind die FGFen auf einflussreiche Weise über autokrine, parakrine oder juxtakrine Sekretionen an den Deregulierungsphänomenen der Stimulierung des Wachstums von Krebszellen beteiligt. Ferner beeinflussen die FGFen die tumorale Angiogenese, die beim Wachstum des Tumors, aber gleichzeitig auch bei den Metastasierungsphänomenen eine vorherrschende Rolle spielt.
  • Die Angiogenese ist ein Prozess der Generierung neuer Kapillargefäße ausgehend von bereits existierenden Gefäßen oder durch Mobilisierung und Differenzierung von Knochenmarkzellen. Demnach werden gleichzeitig eine unkontrollierte Proliferation von Endothelzellen und eine Mobilisierung von Angioblasten ausgehend vom Knochenmark bei den Prozessen der Gefäßneubildung der Tumore festgestellt. In vitro und in vivo wurde gezeigt, dass mehrere Wachstumsfaktoren die endotheliale Proliferation stimulieren, und insbesondere FGF1 oder a-FGF und FGF2 oder b-FGF. Diese beiden Faktoren lösen die Proliferation, Migration und Produktion von Proteasen durch die Endothelzellen in Kultur und die Gefäßneubildung in vivo aus. Die a-FGF und b-FGF wechselwirken mit den Endothelzellen über zwei Klassen von Rezeptoren, die Rezeptoren mit hoher Affinität gegenüber der Tyrosinkinase-Aktivität (FGFR) und die Rezeptoren mit geringer Affinität vom Typ Heparansulfatproteoglycan (HSPG), die auf der Oberfläche der Zellen und in den extrazellulären Matrices liegen. Obwohl die parakrine Rolle dieser beiden Faktoren auf die Endothelzellen ausgiebig beschrieben ist, könnten die a-FGF und b-FGF ebenfalls auf diese Zellen auch über einen autokrinen Prozess Einfluss nehmen. So stellen die a-FGF und b-FGF und ihre Rezeptoren sehr zweckdienliche Ziele für die Therapien bereit, die auf die Hemmung der Angiogenese-Prozesse ausgerichtet sind (Keshet E, Ben-Sasson SA., J. Clin. Invest, (1999), Bd. 501, Seiten 104-1497; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghett E, Urbinati D, Giuliani R et al, New York: Plenum Publishers, (2000), Seiten 7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) Bd. 21, Seiten 8128-8139).
  • Ferner beweisen systematische Studien, die die Bestimmung der Expression auf Grund von a-FGF und b-FGF und ihrer Rezeptoren (FGFR) auf verschiedene Typen von Tumorzellen betreffen, dass bei der großen Mehrheit der studierten menschlichen Tumorzelllinien eine Zellantwort auf diese beiden F-Faktoren funktionsfähig ist. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass ein Antagonist der a-FGF und b-FGF auch die Proliferation von Tumorzellen hemmen könnte (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF., Int. J. Cancer, (1999), Bd. 58, Seiten 81-451).
  • Die a-FGF und b-FGF spielen beim Wachstum und bei der Aufrechterhaltung von Zellen der Prostata eine bedeutende Rolle. In Tiermodellen und am Menschen wurde gleichzeitig gezeigt, dass die Veränderung der Zellantwort auf diese Faktoren eine wesentliche Rolle bei der Progression von Prostatakrebs spielt. In der Tat werden bei diesen Pathologien gleichzeitig ein Anstieg der Produktion der a-FGF und b-FGF durch die Fibroblasten und die im Tumor vorhandenen Endothelzellen und ein Anstieg der Expression der FGFRs-Rezeptoren auf den Tumorzellen gezeigt. Somit läuft eine parakrine Stimulierung von Prostatakrebszellen ab, und dieser Prozess stellt eine Hauptkomponente dieser Pathologie dar. Eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren besitzt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, kann eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien darstellen (Giri D, Ropiquet F., Clin. Cancer Res., (1999), Bd. 71, Seiten 5-1063; Doll JA, Reiher FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostate, (2001), Bd. 305, Seiten 49-293).
  • Mehrere Arbeiten zeigen die Gegenwart von a-FGF und b-FGF und ihren FGFR-Rezeptoren gleichzeitig in den menschlichen Brustkrebszelllinien (insbesondere MCF7) und in Biopsien von Tumoren. Diese Faktoren sind bei dieser Pathologie für das sehr aggressive phänotypische Auftreten verantwortlich und lösen eine starke Metastasierung aus. Somit kann eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren besitzt, wie die Verbindungen der Formel I, eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien darstellen (Vercoutter-Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, Le Bourhis X et al., Exp. Cell Res., (2001), Bd. 262, Seiten 59-68).
  • Die kanzerösen Melanome sind Tumore, die mit einer starken Häufigkeit Metastasen auslösen und die gegenüber verschiedenen chemotherapeutischen Behandlungen sehr resistent sind. Die Angiogenese-Prozesse spielen bei der Progression eines Krebsmelanoms eine vorherrschende Rolle. Ferner wurde gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Metastasen sehr stark mit dem Anstieg der Vaskularisation des Primärtumors ansteigt. Die Zellen von Melanomen produzieren und sezernieren verschiedene angiogene Faktoren, wie a-FGF und b-FGF. Ferner wurde gezeigt, dass eine Hemmung der zellulären Wirkung dieser beiden Faktoren durch den löslichen FGFR1 in vitro die Proliferation und das Überleben von Melanom-Tumorzellen und in vivo die tumorale Progression blockiert. Somit kann eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren besitzt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien darstellen (Rofstad EK, Halsor EF., Cancer Res., (2000); Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), Bd. 14, Seiten 2999-3009).
  • Die Gliomzellen produzieren in vitro und in vivo a-FGF und b-FGF und besitzen auf ihrer Oberfläche verschiedene FGFRen. Dies legt nun nahe, dass diese beiden Faktoren durch eine autokrine und parakrine Wirkung bei der Progression dieses Typs von Tumor eine grundlegende Rolle spielen. Ferner ist, wie die meisten der soliden Tumore, die Progression von Gliomen und ihr Potential, Metastasen auszulösen, sehr von den angiogenen Prozessen im Primärtumor abhängig. Ebenfalls gezeigt wurde, dass die Antisense des FGFR1 die Proliferation von menschlichen Astrozytomen blockieren. Ferner sind Derivate von Naphthalinsulfonaten zur Hemmung der zellulären Wirkungen von a-FGF und b-FGF in vitro und auf die durch diese Wachstumsfaktoren ausgelöste Angiogenese in vivo beschrieben. Eine intrazerebrale Injektion dieser Verbindungen löst einen sehr signifikanten Anstieg der Apoptose und eine bedeutende Verminderung der Angiogenese aus, die sich in der Ratte in einer beträchtlichen Regression von Gliomen fortsetzt. Somit kann eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber a-FGF und/oder b-FGF und/oder den FGFR-Rezeptoren besitzt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien darstellen (Yamada SM, Yamaguchi F, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia, (1999), Bd. 76, Seiten 28-66; Auguste P, Gürsel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F et al., Cancer Res., (2001), Bd. 26, Seiten 61-1717).
  • Neuerdings wurde die potentielle Rolle von proangiogenen Mitteln bei Leukämien und Lymphomen dokumentiert. Allgemein wurde tatsächlich berichtet, dass Zellklone bei diesen Pathologien durch das Immunsystem entweder natürlicherweise zerstört werden oder in einen angiogenen Phänotyp umkippen können, der ihr Überleben und anschließend ihre Proliferation begünstigt. Diese Phänotyp-Änderung wird durch eine Überexpression von angiogenen Faktoren, insbesondere durch die Makrophagen und/oder eine Mobilisierung dieser Faktoren aus der extrazellulären Matrix ausgelöst (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), Bd. 207, Seiten 106-190). Unter den angiogenen Faktoren wurde b-FGF in zahlreichen lymphoblastischen und hämatopoietischen Tumorzelllinien nachgewiesen. Die FGFR-Rezeptoren sind ebenfalls bei dem großen Teil dieser Zelllinien vorhanden, was eine mögliche zelluläre autokrine Wirkung von a-FGF und b-FGF nahe legt, die die Proliferation dieser Zellen auslöst. Ferner wurde beschrieben, dass die Angiogenese des Knochenmarks durch diese parakrinen Wirkungen mit der Progression von bestimmten dieser Pathologien korreliert war.
  • Insbesondere wurde in den CLL (chronische lymphozytische Leukämie)-Zellen gezeigt, dass b-FGF einen Anstieg der Expression von antiapoptotischem Protein (Bc12) auslöst, was zu einem Anstieg des Überlebens dieser Zellen führt, und daher in wesentlich an ihrer krebsartigen Entartung teilhat. Ferner sind die gemessenen Gehalte an b-FGF in diesen Zellen sehr gut mit dem klinischen Fortschrittsstadium der Krankheit und der Resistenz gegenüber der bei dieser Pathologie angewandten Chemotherapie (Fludarabin) korreliert. Somit kann eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren aufweist, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Therapie der Wahl entweder allein oder in Verbindung mit Fludarabin oder anderen bei dieser Pathologie wirksamen Produkten darstellen (Thomas DA, Giles FJ; Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), Bd. 207, Seiten 106-190; Gabrilove JL, Oncologist, (2001), Bd. 6, Seiten 4-7).
  • Es existiert eine Korrelation zwischen dem Angiogeneseprozess des Knochenmarks und den "extramedullären Krankheiten" bei CML (chronische myelomonozytische Leukämie). Verschiedene Studien zeigen, dass die Hemmung der Angiogenese, insbesondere durch eine Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren besitzt, eine Therapie der Wahl bei dieser Pathologie darstellen kann.
  • Die Proliferation und Migration von glatten vaskulären Muskelzellen trägt zur intimalen Hypertrophie von Arterien bei und spielt somit bei Atherosklerose und bei Restenose nach Angioplastie und Endoartherektomie eine vorherrschende Rolle.
  • In vivo Studien zeigen nach einer Läsion der Karotidarterie durch "Ballonverletzung" eine lokale Produktion von a-FGF und b-FGF. In diesem gleichen Modell hemmt ein Antikörper, der Anti-FGF2 neutralisiert, die Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen und vermindert somit die intimale Hypertrophie.
  • Ein chimäres FGF2-Protein, das mit einem Molekül, wie Saponin, verknüpft ist, blockiert die Bindung von b-FGF an seine FGFR-Rezeptoren und hemmt die Proliferation der glatten vaskulären Muskelzellen in vitro und die intimale Hypertrophie in vivo Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), Bd. 87, Seiten 84-778; Waltenberger J., Circulation, (1997), Seiten 96-4083).
  • Somit stellen die Antagonisten der FGFR-Rezeptoren, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Therapie der Wahl dar, entweder allein oder in Verbindung mit antagonistischen Verbindungen für andere Wachstumsfaktoren, die an diesen Pathologien beteiligt sind, wie PDGF, bei der Behandlung der Pathologien, die mit der Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen zusammenhängen, wie Atherosklerose, postangioplastische Restenose oder Restenose in Folge einer Implantation von endovaskulären Prothesen (Stents) oder bei aortokoronaren Überbrückungen.
  • Die kardiale Hypertrophie tritt als Reaktion auf eine durch Überlast hinsichtlich Druck oder Volumen ausgelöste Belastung der Ventrikelwand auf. Diese Überlast kann die Folge von zahlreichen physisch-pathologischen Zuständen sein, wie Bluthochdruck, AC (aortische Koarktation), Myokardinfarkt und verschiedene vaskuläre Störungen. Die Folgen dieser Pathologie sind morphologische molekulare und funktionelle Veränderungen, wie die Hypertrophie von kardialen Myozyten, die Akkumulation von Matrixproteinen und die Reexpression von fetalen Genen. b-FGF ist an dieser Pathologie beteiligt. In der Tat modifiziert die Zugabe von b-FGF zu Kulturen von Kardiomyozyten von neugeborenen Ratten das Profil der Gene, die den kontraktilen Proteinen entsprechen, was zu einem Profil von Genen vom fetalen Typ führt. Komplementär dazu zeigen die adulten Ratten-Myozyten unter der Wirkung von b-FGF eine hypertrophe Reaktion, wobei diese Reaktion durch Antikörper blockiert wird, die anti-b-FGF neutralisieren. Experi mente, die in vivo mit transgenen "knock-out"-Mäusen für b-FGF durchgeführt wurden, zeigen, dass b-FGF der Hauptstimulationsfaktor für die Hypertrophie der kardialen Myozyten bei dieser Pathologie ist (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J. Clin. Invest., (1999), Bd. 19, Seiten 104-709).
  • Somit stellt eine Verbindung, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren besitzen, eine Therapie der Wahl bei der Behandlung der Herzinsuffizienz und jeder anderen mit einer Degenerierung von kardialem Gewebe zusammenhängenden Pathologie dar. Diese Behandlung könnte allein oder in Verbindung mit gebräuchlichen Behandlungen (Betablocker, Diuretika, Angiotensin-Antagonisten, Antiarrythmika, Calciumblocker, Antithrombotika, etc.) durchgeführt werden.
  • Die vaskulären Störungen auf Grund von Diabetes sind durch eine veränderte vaskuläre Reaktivität und einen veränderten Blutfluss, eine Hyperpermeabilität, eine übermäßig gesteigerte proliferative Reaktion und ein Anstieg der Depots von Matrixproteinen gekennzeichnet. Genauer gesagt sind a-FGF und b-FGF in den präretinalen Membranen von Patienten mit diabetischen Retinopathien, in den Membranen der darunter liegenden Kapillaren und im Glaskörper von Kranken, die an proliferativen Retinopathien leiden, vorhanden. Ein löslicher Rezeptor von FGF, der in der Lage ist, gleichzeitig a-FGF und b-FGF zu binden, wird bei den vaskulären Störungen, die mit Diabetes zusammenhängen, entwickelt (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), Bd. 84, Seiten 6-1671). Somit besitzt eine Verbindung, wie die Verbindungen der Formel I, eine antagonistische Aktivität gegenüber den FGFR-Rezeptoren, und stellt entweder allein oder in Verbindung mit antagonistischen Verbindungen von anderen Wachstumsfaktoren, die an diesen Pathologien beteiligt sind, wie VEGF, eine Therapie der Wahl dar.
  • Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Erkrankung mit unbekannter Ätiologie. Obwohl sie zahlreiche Organe befällt, ist die schwerwiegendste Form der RA eine progressive synoviale Entzündung der Gelenke, die zur Zerstörung führt. Die Angiogenese beeinflusst anscheinend in bedeutender Weise die Progression dieser Pathologie. Somit wurden a-FGF und b-FGF in dem Synovialgewebe und in dem Gelenkfluid von Patienten mit RA nachgewiesen, was beweist, dass dieser Wachstumsfaktor an der Initiation und/oder Progression dieser Pathologie teilhat. In Modellen für AIA (Adjuvans-induziertes Modell für Arthritis) bei der Ratte wurde gezeigt, dass die Überexpression von b-FGF die Schwere der Krankheit erhöht, obwohl ein Antikörper, der Anti-b-FGF neutralisiert, die Progression der RA blockiert (Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T et al., J. Immunol., (2002), Bd. 57, Seiten 168-450; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), Bd. 20, Seiten 38-714). Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Therapie der Wahl bei dieser Pathologie dar.
  • Die IBD (entzündliche Darmerkrankung) umfassen zwei Formen von chronischen entzündlichen Darmkrankheiten, UC (ulzerative Kolitis) und Morbus Crohn (CD). Die IBD sind durch eine Fehlfunktion des Immunsystems gekennzeichnet, die sich in einer unzureichenden Produktion von inflammatorischen Cytokinen fortsetzt, die die Entwicklung eines lokalen mikrovaskulären Systems auslöst. Diese Angiogenese entzündlichen Ursprungs hat eine intestinale Ischämie zur Folge, die durch Vasokonstriktion ausgelöst wird. Bei Patienten mit diesen Pathologien wurden wesentliche zirkulierenden und lokalen Gehalte an b-FGF gemessen (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology (2001), Bd. 28, Seiten 96-822; Thorn M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology (2000), Bd. 12, Seiten 35-408). Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine bedeutende anti-angiogene Aktivität bei einem Modell für die entzündliche Angiogenese zeigen, stellen eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien dar.
  • Die FGFR1, 2 und 3 sind an den Chronogenese- und Osteogenese-Prozessen beteiligt. Mutationen, die zur Expression von FGFR führen, die immer aktiv sind, wurden mit einer großen Anzahl von genetischen menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, die sich in Missbildungen des Skeletts, wie das Pfeiffer-, Crouzon-, Apert-, Jackson-Weiss- und Beare-Stevenson-Cutis-Gyrata-Syndrom, niederschlagen. Bestimmte von diesen Mutationen, die insbesondere den FGFR3 beeinflussen, führen insbesondere zu Achondroplasien (ACH), Hypochondroplasien (HCH) und TD (thanatophorische Dysplasie); wobei ACH die häufigste Form von Nanismus ist. Im Hinblick auf die Biochemie erfolgt die aufrecht erhaltene Aktivierung dieser Rezeptoren durch eine Dimerisierung des Rezeptors in Abwesenheit von Ligand (Chen L., Adar R., Yang X. Monsonego E.O., LI C., Hauschka P.V., Yagon A. und Deng C.X., (1999), The Journ. Of Clin. Invest., Bd. 104 Nr. 11, Seiten 1517-1525). Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine antagonistische Aktivität gegenüber der Bindung von b-FGF an FGFR aufweisen und somit die Dimerisierung des Rezeptors hemmen, eine Therapie der Wahl bei diesen Pathologien dar.
  • Dank ihrer schwachen Toxizität und ihrer pharmakologischen und biologischen Eigenschaften finden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von jedem Karzinom, das einen großen Vaskularisationsgrad aufweist (Lunge, Brust, Prostata, Ösophagus) oder Metastasen auslöst (Darm, Magen, Melanom) oder gegenüber a-FGF oder gegenüber b-FGF autokrin empfindlich ist, und nicht zuletzt bei Pathologien vom Typ Lymphome und Leukämien ihre Anwendung. Diese Verbindungen stellen entweder allein oder in Verbindung mit einer passenden Chemotherapie eine Therapie der Wahl dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ihre Anwendung auch bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Atherosklerose, postangioplastische Restenose bei der Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit Komplikationen, die nach dem Einsetzen von endovaskulären Prothesen und/oder aorto-koronaren Verbrückungen oder anderen vaskulären Transplantaten auftreten, und bei kardialer Hypertrophie oder vaskulären Komplikationen des Diabetes, wie diabetische Retinopathien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ihre Anwendung auch bei der Behandlung von chronischen entzündlichen Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis oder den IBD. Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Achondroplasien (ACH), Hypochondroplasien (HCH) und TD (thanatophorischer Dysplasie) verwendet werden.
  • Nach einem weiteren ihrer Aspekte besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung demnach in einer pharmazeutischen Zubereitung, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze gegebenenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Exzipientien enthält.
  • Die Exzipientien werden je nach pharmazeutischer Darreichungsform und gewünschter Verabreichungsweise gewählt: oral, sublingual, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, transmukös, lokal oder rektal.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise oral verabreicht.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einer Darreichungsform im Gemisch mit pharmazeutischen klassischen Trägerstoffen verabreicht werden. Die geeigneten Darreichungsformen umfassen beispielsweise Tabletten, gegebenenfalls zerteilbar, Kapseln, Pulver, Granulatkörner und Lösungen oder orale Suspensionen.
  • Wird eine feste Zubereitung in Form von Tabletten hergestellt, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder Analogen, vermischt.
  • Die Tabletten können mit Saccharose oder mit anderen geeigneten Substanzen überzogen oder auch so behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Aktivität besitzen und kontinuierlich eine zuvor festgelegte Menge an Wirkstoff freisetzen.
  • Ein Präparat in Kapseln wird durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Eingießen des erhaltenen Gemischs in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
  • Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff in Verbindung mit einem Süßungsmittel, vorzugsweise kalorienfrei, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
  • Die Pulver oder die Granulatkörner, die in Wasser dispergierbar sind, können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispersionsmitteln oder Befeuchtungsmitteln oder Suspensionshilfen, wie Polyvinylpyrrolidon, ebenso wie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Hilfsstoffen, formuliert sein.
  • In den pharmazeutischen erfindungsgemäßen Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in Form von Einschlusskomplexen in Cyclodextrinen, ihren Ethern oder ihren Estern vorliegen.
  • Die Menge an Wirkstoff, die zu verabreichen ist, hängt wie immer vom Progressionsgrad der Krankheit sowie vom Alter und Gewicht des Patienten ab.
  • Demnach enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur oralen Verabreichung empfohlene Dosen von 0,01 bis 700 mg.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • HERSTELLUNGEN
  • Herstellung I
  • Synthese von tert-Butyl-2-methylindolizin-1-yl-carbamat
  • Zu 10 g (48 mmol) tert-Butyl[(pyridin-2-yl)methyl]carbamat in 50 ml Acetonitril werden 11,7 g (62,4 mmol) Kaliumcarbonat und 6,3 g (72 mmol) Lithiumbromid und anschließend 5 ml (62,4 mmol) Chloraceton zugesetzt und eine Nacht unter Rückfluss erhitzt.
  • Es wird abgekühlt, und es werden 40 ml Wasser und 11,7 g (62,4 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt und anschließend 2 h 30 min bei 90 °C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird dekantiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (95:5) gereinigt. Es werden 6,27 g eines weißen Pulvers gewonnen.
    Ausbeute: 53 %
    Schmelzpunkt: 111 °C
  • Herstellung II
  • Synthese von N-Benzyl-N-methyl-N-(2-methylindolizin-1-yl)amin
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie die Verbindung von Herstellung I unter Anwendung der Tschitschibabin-Reaktion und ausgehend von 2,47 g N-Benzyl-N-methyl-N-[(pyridin-2-yl)methyl]amin und Chloraceton erhalten. Es werden 970 mg eines gelben Öls erhalten.
    Ausbeute: 34 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus): MH+ = 251
  • Herstellung III
  • Synthese von 1-Methoxy-2-methylindolizin
  • Diese Verbindung wird ausgehend von 2-(Methoxymethyl)pyridin und Chloraceton unter Anwendung der Tschitschibabin-Reaktion erhalten. Das Produkt wird in Forme eines gelben Öls, das im Eisschrank kristallisiert, isoliert.
    Ausbeute: 77,5 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus): MH+ = 161,8
  • Herstellung IV
  • Synthese von 1-Benzyloxy-2-methylindolizin
  • Diese Verbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie unter Herstellung I beschrieben unter Anwendung der Tschitschibabin-Reaktion erhalten. Das Produkt wird in Form eines gelben Öls isoliert.
    Ausbeute: 39 %
  • Herstellung V
  • Synthese von 5-(Chlorcarbonyl)-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat
  • SCHRITT A
  • Synthese von 4-Amino-3-(methoxycarbonyl)benzoesäure
  • Zu 2,5 g (12,1 mmol) 2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-carbonsäure [beschrieben in J. Med. Chem.; (1981), 24(6), 735-742] in Lösung in 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol werden 150 mg (1,21 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt, und das Gemisch wird 3 h auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es werden 1,98 g eines weißen Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 84 %
    Schmelzpunkt: 224,5 °C
  • SCHRITT B
  • Synthese von 3-(Methoxycarbonyl)-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat
  • Zu 1,0 g (5,12 mmol) 4-Amino-3-(methoxycarbonyl)benzoesäure in Suspension in 15 ml Dichlormethan werden schnell 868 μl (615 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Die Lösung wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird bis zur Trockene konzentriert, und der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von Pentan/Ethylether aufgenommen und anschließend filtriert. Nach dem Trocknen werden 1,48 g eines weißen Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 99 %
    Schmelzpunkt: 239 °C
  • SCHRITT C
  • Zu 784 mg (2,69 mmol) 3-(Methoxycarbonyl)-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenoat in Lösung in 9 ml Dichlormethan werden 530 μl (7,27 mmol) Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, anschließend wird 90 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, der Überschuss an Thionylchlorid wird durch Co-Evaporation mit Toluol mitgerissen. Es werden 834 mg Säurechlorid in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der wie er ist ohne weitere Reinigung in den Schritten der Benzoylierung der Indolizine verwendet wird.
    Ausbeute: quantitativ
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • (1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Zu 3 g (0,0186 mol) 1-Methoxy-2-methylindolizin, dessen Herstellung unter Herstellung III beschrieben ist, aufgelöst in 50 ml 1,2-Dichlorethan, werden 4,21 g (0,0195 mol) 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt.
  • Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach dem Eindampfen werden 6,05 g eines gelben Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 95 %
    Schmelzpunkt: 287 °C
  • Beispiele 2 bis 28
  • Unter Vorgehen nach der vorstehend beschriebenen Herstellung werden die Verbindungen der Formel I, für die A einen Rest -CO- darstellt, die in der Tabelle I nachstehend beschrieben sind, durch Benzoylierung der Position 3 der in der Position 1 und 2 verschiedenartig substituierten Indolizine mit den entsprechenden substituierten Benzoylchloriden synthetisiert. TABELLE 1
    Figure 00300001
    • Bn = Benzyl
    • Me = Methyl
    • Et = Ethyl
    • BOC = t-Butoxycarbonyl
  • Beispiel 29
  • (1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Zu einer Lösung von 643 mg (1,51 mmol) tert-Butyl-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbamat in 20 ml Dichlormethan, abgekühlt auf 0 °C, werden 2,32 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Nach beendetem Zutropfen lässt man auf Umgebungstemperatur kommen und rührt 4 h. Das Reaktionsmedium wird auf eine wässrige gesättigte Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die erhaltenen Kristalle werden in Isopropylether aufgenommen, mit Isopropylether gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 425 mg eines braunen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 87 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 326,3
  • Indem nach der vorstehend beschriebenen Herstellung vorgegangen wird, werden die Verbindungen der Formel I, für die A einen Rest -CO- darstellt, die in der nachstehenden Tabelle II beschrieben sind, durch Entschützung des Amins in Position 1 der Indolizine mit Hilfe von Trifluoressigsäure synthetisiert.
  • TABELLE II
    Figure 00310001
  • Beispiel 32
  • N-[3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl)methansulfonamid
  • Zu einer Lösung von 350 mg (1,08 mmol) der Verbindung von Beispiel 29 in 3 ml Pyridin werden 0,292 ml (378 mmol) Mesylchlorid zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert. Es werden 327 mg an gelben Kristallen erhalten.
    Ausbeute: 75 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 404,3
  • Beispiel 33
  • 5-[(1-{[(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat
  • Diese Verbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie im vorhergehenden Beispiel durch Sulfonylierung von 5-[(1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat mit 3-Methoxybenzolsulfonylchlorid hergestellt. Es werden 466 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 83 %
    Schmelzpunkt: 220,5 °C
  • Beispiel 34
  • 5-[(1-{[(3-Methoxyanilino)carbonyl]amino}-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat
  • Zu 400 mg (0,95 mmol) 5-[(1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat, aufgelöst in 13 ml Tetrahydrofuran, werden 140 μl (1,05 mmol) 3-Methoxyphenylisocyanat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei 40 °C erwärmt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton aufgenommen, der Feststoff wird filtriert und mit Aceton und anschließend mit Ethylether gewaschen. Es werden 442 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 82 %
    Schmelzpunkt: 314 °C
  • Beispiel 35
  • (3-Methoxy-4-nitrophenyl)[2-methyl-1-(methylamino)indolizin-3-yl]methanon
  • SCHRITT A
  • Synthese von tert-Butyl-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl(methyl)carbamat
  • Zu 315 mg (7,9 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) in Suspension in 10 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf 0 °C, werden 3,05 g (7,2 mmol) tert-Butyl-3-(3-methoxy-4- nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbamat in Lösung in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 h Rühren bei 0 °C werden 0,59 ml (9,5 mmol) Methyliodid unter Aufrechterhalten bei 0 °C zugesetzt. Man lasst auf Raumtemperatur kommen und 1 h rühren. Das Reaktionsmedium wird auf eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 3,47 g eines orangefarbenen Schaums erhalten.
    Ausbeute: 96 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 440,3
  • SCHRITT B
  • Einer Lösung von 338 g (7,7 mmol) des in Schritt A erhaltenen Produkts in 60 ml Dichlormethan, abgekühlt auf 0 °C, werden 13 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Nach beendetem Zutropfen lasst man auf Raumtemperatur kommen und 3 h rühren.
  • Das Reaktionsmedium wird auf eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wird durch Flashchromatographie über einer Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (9/1) gereinigt. Nach Eindampfen werden 2,2 g eines roten Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 76 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 340,2
  • Beispiel 36 und 37
  • Indem nach Beispiel 35, Schritt A, vorgegangen wird, werden die Verbindungen der Formel I, wobei A einen Rest -CO- darstellt, die in der nachstehenden Tabelle beschrieben sind, durch Alkylierung des tert-Butylcarbamats in Position 1 der Indolizine mit 3-Methoxybenzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, synthetisiert.
  • TABELLE III
    Figure 00340001
  • Beispiel 38 und 39
  • Indem nach Beispiel 35, Schritt B, vorgegangen wird, werden die Verbindungen der Formel I, wobei A einen Rest -CO- darstellt, die in Tabelle IV nachstehend beschrieben sind, durch Entschützung des Amins in Position 1 der Indolizine mit Hilfe von Trifluoressigsäure synthetisiert.
  • TABELLE IV
    Figure 00340002
  • Beispiel 40
  • [1-(Dimethylamino)-2-methylindolizin-3-yl]-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Zu 44 mg (1,1 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) in Suspension in 5 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf 0 °C, werden 382 mg (1,1 mmol) der Verbindung von Beispiel 21 in Lösung in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zutropfen lässt man 1 h auf Umgebungstemperatur kommen, anschließend werden 69 μl(1,1 mmol) Methyliodid zugetropft und 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsmedium wird auf eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (95/5) gereinigt. Es werden 143 mg eines orangefarbenen Schaums erhalten.
    Ausbeute: 37 %
  • Beispiel 41
  • {1-[(3-Methoxybenzyl)(methyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Zu 542 mg (1,22 mmol) von {1-[(3-Methoxybenzyl)(methyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}(3-methoxy-4-nitrophenylmethanon in Lösung in 15 ml Dimethylformamid werden 595 mg (1,83 mmol) Cäsiumcarbonat und 83 μl (1,34 mmol) Methyliodid zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird 21 h bei 40 °C erwärmt.
  • Das Gemisch wird in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (95/5) gereinigt.
  • Es wird ein roter Gummi erhalten.
    Ausbeute: 96 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 460,3
  • Beispiel 42
  • 2-Amino-5-({1-[(3-methoxybenzyl)(methyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)methylbenzoat
  • Diese Verbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie dasjenige, das in dem vorstehenden Beispiel beschrieben ist, ausgehend von 340 mg (0,76 mmol) von 2-Amino-5-({1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)methylbenzoat hergestellt. Es werden 260 mg eines orangefarbenen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 80 %
    Schmelzpunkt: 60 °C
  • Beispiel 43
  • 5-({1-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat
  • Zu 1,16 g (7,6 mmol) 3-Methoxybenzoesäure, aufgelöst in 30 ml Dimethylformamid und 60 ml Dichlormethan, werden 3,37 g (7,6 mmol) Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und 2,1 ml Triethylamin zugesetzt.
  • Es wird 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 3,04 g (7,2 mmol) 5-[(1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat zugesetzt.
  • Nach 16 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird der erhaltene gelbe Niederschlag in dem Reaktionsmedium abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Es werden 2,38 g eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 60 %
    Schmelzpunkt: 239 °C
  • Beispiel 44 bis 61
  • Indem nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise vorgegangen wird, werden die in der Tabelle V nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Kupplung von (1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon oder von 5-[(1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) synthetisiert.
  • TABELLE V
    Figure 00370001
  • Beispiel 62
  • N-[3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]acetamid
  • Zu 410 mg (1,26 mmol) (1-Amino-2-methylindolizin-3-yl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon, aufgelöst in 10 ml Dichlormethan, werden 1,20 ml (12,60 mmol) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 15 min gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Ethylether gewaschen, anschließend getrocknet, um 295 mg orangefarbenes Pulver zu ergeben.
    Ausbeute: 63 %
    Schmelzpunkt: 238 °C
  • Beispiel 63
  • 3-Methoxy-N-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]-N-methylbenzamid
  • Zu 466 mg (1,01 mmol) 3-Methoxy-N-[3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]benzamid in Lösung in 19 ml Tetrahydorfuran werden 51 mg Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) zugesetzt.
  • Es wird bei Umgebungstemperatur 10 min gerührt, anschließend werden 65 μl Methyliodid zugesetzt. Nach 2 h Rühren wird dem Reaktionsmedium Wasser zugesetzt, anschließend wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Es werden 435 mg eines gelben Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 91 %
    Schmelzpunkt: 190 °C
  • Beispiel 64
  • 5-({1-[(3-Methoxybenzoyl)(methyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)-methyl-2-nitrobenzoat
  • Diese Verbindung wird nach dem für das vorstehende Beispiel beschriebene Protokoll durch Methylierung von 1,9 g (3,9 mmol) 5-({1-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)-methyl-2-nitrobenzoat mit Methyliodid hergestellt. Es werden 1,85 g eines roten Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 84 %
    Schmelzpunkt: 158,5 °C
  • Beispiel 65
  • [3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-(trifluormethyl)indolizin-1-yl]ethylcarboxylat
  • SCHRITT A
  • Synthese von 1-[2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-2-oxoethyl]pyridiniumbromid
  • Zu 1,32 g (4,82 mmol) 2-Brom-1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1-ethanon, beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., (1962), 2255-2261, in Lösung in 13 ml Acetonitril, werden 467 μl (5,78 mmol) Pyridin zugesetzt und 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsmedium wird ausgefällt.
  • Ethylether wird zugesetzt, filtriert, die Kristalle werden mit Ethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 1,65 g gelbe Kristalle erhalten.
    Ausbeute: 97 %
    Schmelzpunkt: 216 °C
  • SCHRITT B
  • zu 219 μl (1,56 mmol) Triethylamin in 4,5 ml Dimethylformamid werden portionsweise 500 mg (1,42 mmol) 1-[2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-2-oxoethyl]pyridiniumbromid, anschließend 1,06 ml (7,08 mmol) 4,4,4-Trifluorethylcrotonat und 561 mg (0,92 mmol) Tetrapyridincobalt(II)dichromat zugesetzt.
  • Das Reaktionsmedium wird 6 h bei 90 °C gehalten. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und anschließend auf 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen und das so erhaltene Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Es werden 437 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 71 %
    Schmelzpunkt: 63 °C
  • Beispiel 66
  • [3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)indolizin-1-yl]ethylcarboxylat
  • Diese Verbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie im vorhergehenden Beispiel in Schritt B durch 1,3-dipolare Cycloaddition von 1-[2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-2-oxoethyl]pyridiumbromid (erhalten in Schritt A des vorhergehenden Beispiels) mit Ethylacrylat erhalten. Nach der Reinigung durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 78 %
    Schmelzpunkt: 168 °C
  • Beispiel 67
  • (1-Hydroxy-2-methylindolizin-3-yl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Eine Lösung von 5 g (12 mmol) [1-Benzyloxy)2-methylindolizin-3-yl](3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon, die Verbindung von Beispiel 3, in 30 ml Trifluoressigsäure wird 2 h unter Rückfluss gehalten.
  • Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (99/1) gereinigt. Es werden 2,93 g eines orangefarbenen Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 75 %
    Schmelzpunkt: 193 °C
  • Beispiel 68
  • 4-({[3-(3-Merhoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy}methyl)methylbenzoat
  • Zu einer Lösung von 1 g (3,06 mmol) (1-Hydroxy-2-methyl-3-indolizinyl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon in 16 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 508 mg (3,68 mmol) Kaliumcarbonat werden 812 mg (3,37 mmol) 4-(Brommethyl)methylbenzoat zugesetzt und bei 90 °C 4 h erhitzt.
  • Das Reaktionsmedium wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (9/1) gereinigt. Es werden 880 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 60,5 %
    Schmelzpunkt: 154 °C
  • Beispiele 69 bis 84
  • Indem nach dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren vorgegangen wird, werden die in der Tabelle VI nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Alkylierung von (1-Hydroxy-2-methylindolizin-3-yl)(3-Methoxy-4-nitrophenyl)methanon mit den zweckmäßig gewählten halogenierten Derivaten hergestellt. Zum Erhalt der Verbindung von Beispiel 80 wird mit der Verbindung von Beispiel 79 eine Verseifung durchgeführt.
  • TABELLE VI
    Figure 00410001
  • Beispiel 85
  • 4-[(1-Hydroxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]methylbenzoat
  • Zu 3,45 g (8,64 mmol) 4-[(1-Benzyloxy)-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]methylbenzoat in 40 ml Ethanol in Gegenwart von 690 mg 10 % Pd/C werden 8,75 ml (86,37 mmol) Cyclohexan zugesetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, der Katalysator wird durch Filtration über Talk beseitigt. Das Filtrat befindet sich unter reduziertem Druck.
  • Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98/2) gereinigt. Es werden 2,5 g eines orangefarbenen Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 93,5 %
    Schmelzpunkt: 192 °C
  • Beispiel 86
  • 4-{[1-(2-Ethoxy-2-oxoethoxy)2-methylindolizin-3-yl]carbonyl}methylbenzoat
  • Zu 500 mg (1,62 mmol) 4-[(1-Hydroxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]methylbenzoat, die Verbindung von Beispiel 85, in 10 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 268 mg (1,94 mmol) Kaliumcarbonat werden 202 μl (1,78 mmol) Bromethylacetat zugesetzt und 1 h auf 90 °C erhitzt.
  • Es wird abgekühlt, das Reaktionsmedium wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend dekantiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (9/1) gereinigt.
  • Es werden 570 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 89 %
    Schmelzpunkt: 84,5 °C
  • Beispiel 87
  • 4-({1-[(3-Methoxybenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)methylbenzoat
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 86 durch O-Alkylierung von 4-[(1-Hydroxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]methylbenzoat mit 3-Methoxybenzylbromid erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten, das bei 106 °C schmilzt.
    Ausbeute: 76 %
  • Beispiel 88
  • 3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carboxylsäure
  • Zu 5 g (13,1 mmol) 3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-ethylcarboxylat, die Verbindung von Beispiel 13, hergestellt nach der Vorgehensweise von Beispiel 1 durch Benzoylierung von (2-Methylindolizin-1-yl)ethylcarboxylat, beschrieben in J. Chem. Soc., (1963), Seiten 3277-3280, in Suspension in 50 ml Dioxan, werden 26,2 ml 1 N Soda zugesetzt und 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, und mit Ethylether gewaschen und dekantiert. Die wässrige Phase wird mit einer Lösung von Kaliumhydrogensulfat auf pH 6 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 4,9 g eines orangefarbenen Pulvers erhalten. Quantitative Ausbeute.
    Schmelzpunkt: 215 °C
  • Beispiel 89
  • N-Ethyl-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carboxamid
  • Einer Lösung von 750 mg (2,12 mmol) der Säure von Beispiel 88 in 12 ml Dimethylformamid werden 0,61 ml (4,34 mmol) Triethylamin und portionsweise 983 mg (2,22 mmol) Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugesetzt. Es wird 5 min bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 182 mg (2,22 mmol) Ethylaminchlorhydrat zugesetzt.
  • Das Reaktionsmedium wird 1 Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (92/2) gereinigt. Es werden 700 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 87 %
    Schmelzpunkt: 188 °C
  • Beispiel 90
  • Ethyl-2-({[3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]carbonyl}amino)acetat
  • Diese Verbindung wird nach dem gleichen Verfahren wie die vorhergehende Verbindung durch Kupplung von 3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methyl-indolizin-1-yl-carbonsäure mit dem Chlorhydrat von Ethylglycinat erhalten.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (93/7) gereinigt. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 86 %
    Schmelzpunkt: 191 °C
  • Beispiel 91
  • 1-Methoxy-2-methyl-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]indolizin
  • Zu 500 mg (3,1 mmol) 1-Methoxy-2-methylindolizin, aufgelöst in 8 ml 1,2-Dichlorethan, werden 690 mg (3,1 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Lösung in 4 ml 1,2-Dichlorethan gegeben und 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird auf Wasser und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat (9/1) gereinigt. Es werden 330 mg eines gelben Öls erhalten.
    Ausbeute: 31 %
  • Beispiel 92
  • 1-Methoxy-2-methyl-3-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]indolizin
  • Diese Verbindung wird nach dem für das vorhergehende Beispiel beschriebene Protokoll durch Sulfonylierung von 1 g (6,2 mmol) 1-Methoxy-2-methylindolizin mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid hergestellt. Es werden 540 mg eines gelben Öls erhalten.
    Ausbeute: 98 %
  • Beispiel 93
  • Natriumsalz von 4-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl)sulfonyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie die Verbindung von Beispiel 91 durch Sulfonylierung von 1-Methoxy-2-methylindolizin mit 4-Chlorsulfonylbenzoesäure erhalten. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Aceton (9/1) gereinigt. Es werden 120 mg eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 11 %
  • Von dem in Methanol gelösten Produkt wird durch Zugabe von 1 Äquivalent von 1 N Soda das Salz gebildet. Das Methanol wird eingedampft und der Rückstand wird in Aceton kristallisiert. Das Produkt wird filtriert, mit Aceton anschließend mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Es werden 100 mg Natriumsalz in Form eines gelben Pulvers erhalten.
    Schmelzpunkt: 175 °C
  • Beispiel 94
  • (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon
  • Zu 6 g (0,0176 mol) (1-Methoxy-2-methyl-3-indolizinyl)(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon, die Verbindung von Beispiel 1, in 100 ml Ethanol werden 700 mg 10 % Pd/C, anschließend 35,71 ml (0,352 mol) Cyclohexen zugesetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt, über Talk filtriert, und der Katalysator wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit 1 N Soda, anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 5,05 g eines gelben Pulvers gewonnen.
  • Von dem Produkt wird durch Auflösen des zuvor erhaltenen Pulvers in 60 ml Dichlormethan plus 20 ml Methanol ein Salz gebildet, anschließend werden 21 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether zugesetzt. Nach Zugabe von Ethylether wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 5,4 g eines gelben Pulvers in Form von Chlorhydrat gewonnen.
    Ausbeute: 88 %
    Schmelzpunkt: 198 °C
  • Beispiele 95 bis 117
  • Indem nach der vorstehend beschriebenen Herstellung vorgegangen wird, werden die in der Tabelle VII nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Reduktion der Nitrofunktion der Verbindungen der Formel Ia mit Cyclohexen in Gegenwart von 10 % Pd/C als Katalysator synthetisiert.
  • TABELLE VII
    Figure 00470001
  • Beispiel 118
  • Chlorhydrat von (4-Amino-3-methoxyphenyl){1-[(2-chlorbenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}methanon
  • Zu 470 mg (1,04 mmol) {1-[(2-chlorbenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon in 5 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan werden 47 mg 10 %Pd/C, anschließend 253 μl (5,21 mmol) Hydrazinhydrat zugesetzt und 1 Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird über Talk filtriert und der Katalysator mit Methanol gewaschen.
  • Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 460 mg eines gelben Pulvers gewonnen.
  • Von dem Produkt wird durch Auflösen des zuvor erhaltenen Pulvers in einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol ein Salz gebildet, anschließend werden 1,25 ml (1,2 Äquivalente) 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether zugesetzt. Nach Zugabe von Ethylether wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 440 mg eines gelben Pulvers in Form des Chlorhydrats, 0.65 H2O, erhalten.
    Ausbeute: 90 %
    Schmelzpunkt: 177 °C
  • Beispiel 119 bis 140
  • Indem nach der in Beispiel 118 beschriebenen Herstellung vorgegangen wird, werden die in der Tabelle VIII nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Reduktion der Nitrofunktion der Verbindungen der Formel Ia mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von 10 % Pd/C als Katalysator synthetisiert.
  • TABELLE VIII
    Figure 00480001
  • Beispiel 141
  • 4-Chlor-N-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]benzamid
  • Ein Gemisch von 384 mg (0,83 mmol) 4-Chlor-N-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]benzamid und 115 mg Platinoxid in 9 ml Dimethylformamid wird unter 5 bar Wasserstoff bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt, anschließend über Talk filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Toluol/Aceton (9/1 bis 8/2) gereinigt. Zu dem erhaltenen gelben Pulver das in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol suspendiert wird, werden 1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, anschließend in 2 ml Methanol und 40 ml Wasser gelöst. Das so erhaltene Chlorhydrat wird lyophilisiert. Es werden 162 mg eines orangefarbenen Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 50 %
    Schmelzpunkt: 191 °C
  • Beispiel 142
  • [1-(2-Hydroxyethoxy)-2-methylindolizin-3-yl]-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanon
  • Zu 420 mg (1,02 mmol) 2-{[3-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy}ethylacetat, die Verbindung von Beispiel 79, gelöst in 6 ml Dioxan, werden 1,52 ml 1 N Soda zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird auf Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 340 mg eines orangefarbenen Pulvers erhalten, das ohne weitere Reinigung im letzten Schritt der Nitroreduktion verwendet wird.
    Ausbeute: 90 %
    Schmelzpunkt: 142 °C
  • Beispiel 143
  • Natriumsalz von 4-((1-Methoxy-2-methyl-3-indolizinyl)carbonyl]benzoesäure
  • Zu 720 mg (2,23 mmol) 4-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]methylbenzoat, Verbindung von Beispiel 8, in Lösung in 15 ml Methanol plus 15 ml Dioxan werden 2,45 ml 1 N Soda zugesetzt und eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und dekantiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 700 mg eines orangefarbenen Pulvers erhalten, das in 20 ml Methanol suspendiert wird, und anschließend wird 1 Äquivalent 1 N Soda zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton kristallisiert. Das Produkt wird filtriert, mit Aceton, anschließend mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Es werden 680 mg gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute (Na-Salz): 92 %
    Schmelzpunkt > 400 °C
  • Beispiele 144 bis 157
  • Indem nach der in Beispiel 143 beschriebenen Verfahren vorgegangen wird, werden die in der Tabelle IX nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Verseifung der Esterfunktion der Verbindungen der Formel Id synthetisiert.
  • TABELLE IX
    Figure 00500001
  • Beispiel 158
  • 2-Amino-5-({1-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure
  • Zu 3,31 g (6,0 mmol) 5-({1-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]methylbenzoat in Suspension in 40 ml Dioxan und 20 ml Methanol werden 6,6 ml einer Sodalösung (2 N) zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 2,5 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend lässt man auf Umgebungstemperatur kommen und es wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdekantieren wird die wässrige Phase mit einer 1-molaren Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es werden 2,4 g eines gelben Pulvers erhalten.
    Ausbeute: 90 %
    Schmelzpunkt: 290 °C
    Na-Salz, Monohydrat: Schmelzpunkt: 265 °C
  • Beispiele 159 bis 174
  • Indem nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise vorgegangen wird, werden die Verbindungen der Formel Ia, wobei A -CO- darstellt, beschrieben in Tabelle X nachstehend, durch Hydrolyse des Methylesters und des Trifluoracetamids für R3 und R4 mit Soda synthetisiert.
  • TABELLE X
    Figure 00520001
  • Beispiel 175
  • 3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure
  • Zu 2,1 g (5,96 mmol) 3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methyl-1-indolizinethylcarboxylat in Lösung in 30 ml Dioxan werden 30 ml 2 N Soda zugesetzt und 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und dekantiert. Die wässrige Phase wird mit einer wässrigen 10%igen Kaliumhydrogensulfatlösung auf pH 6,5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 1,8 g gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 93 %
    Anschließend werden zwei Salze der Verbindung hergestellt:
    Das Natriumsalzmonohydrat; Schmelzpunkt: 224 °C, das Chlorhydrat; Schmelzpunkt: 213 °C
  • Beispiele 176 bis 185
  • Indem nach der vorstehend beschriebenen Herstellung vorgegangen wird, werden die in der Tabelle XI nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Verseifen der Esterfunktion, die in dem Substituenten R1 der Verbindungen der Formel Ib, wobei A einen Rest -CO- darstellt, enthalten ist, mit Soda synthetisiert.
  • TABELLE XI
    Figure 00530001
  • Beispiel 186
  • Dinatriumsalz von 3-(4-Carboxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure
  • Zu 910 mg (2,49 mmol) 3-[4-(Methoxycarbonyl)benzoyl]-2-methylindolizin-1-yl-ethylcarboxylat in Lösung in 20 ml Dioxan plus 20 ml Ethanol werden 7,47 ml 1 N Soda zugesetzt und 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und abdekantiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es werden 650 mg eines gelben Pulvers erhalten, das in 20 ml Methanol suspendiert wird, anschließend werden 4,02 ml 1 N (2 Äq.) Soda zugesetzt.
  • Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton kristallisiert. Das Produkt wird filtriert, mit Aceton, anschließend mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Es werden 700 mg gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute an Dinatriumsalzdihydrat: 81 %
    Schmelzpunkt > 400 °C
  • Beispiele 187 bis 191
  • Durch die Vorgehensweise von Beispiel 186 werden die in der Tabelle XII nachstehend beschriebenen Verbindungen durch Verseifen der Esterfunktionen, die in den Substituenten R1 und R4 der Verbindungen der Formel I, wobei A einen Rest -CO- darstellt, enthalten sind, mit 1 N Soda synthetisiert.
  • TABELLE XII
    Figure 00540001
  • Beispiel 192
  • Chlorhydrat von (4-{[3-(Dibutylamino)propyl]amino}-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon
  • Zu 278,4 mg (2,25 mmol) Kalium-tert-butylat in 5 ml Tetrahydrofuran werden 700 mg (2,25 mmol) (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon, die in Beispiel 94 beschriebene Verbindung, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt und 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Anschließend werden 510,5 mg (2,48 mmol) Dibutylaminopropylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und eine Nacht unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und auf Wasser gegossen, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Aceton (9/1) anschließend (1/1) gereinigt.
  • Es werden 400 mg eines orangefarbenen Harzes erhalten, dessen Salz in Ethylether durch Zugabe von 1 Äq. 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether gebildet wird.
  • Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Es wird ein orangefarbenes Pulver in Form des Chlorhydrats, 1,25 H2O, erhalten.
    Ausbeute: 65 %
    Schmelzpunkt: 51 °C
  • Beispiel 193
  • Chlorhydrat von [3-Methoxy-4-(methylamino)phenyl](1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie diejenige, die in Beispiel 192 beschrieben ist, durch Alkylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon mit Methyliodid erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 45 %
    Schmelzpunkt: 172 °C
  • Beispiel 194
  • Dichlorhydrat von (4-{[3-(Dibutylamino)propyl]amino}-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)methanon
  • Wird nach der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 192 beschrieben durch Alkylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)methanon, Verbindung von Beispiel 95, mit Dibutylaminopropylchlorid erhalten. Es wird ein orangefarbenes Pulver (Dichlorhydrat, 1,3 H2O) erhalten.
    Ausbeute: 37 %
    Schmelzpunkt: 158 °C
  • Beispiel 195
  • 2-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat
  • Diese Verbindung wurde nach der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 192 beschrieben durch Alkylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3- yl)methanon, Verbindung von Beispiel 94, mit Bromethylacetat erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 60,5 %
    Schmelzpunkt: 125 °C
  • Beispiel 196
  • 2-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • Zu 1 g (2,52 mmol) 2-{2-Methoxy-4-[(methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat, die in Beispiel 195 erhaltene Verbindung, in Lösung in 10 ml Ethanol werden 3,15 mg 1 N Soda zugesetzt und eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und dekantiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, anschließend in Ethylether aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 48,5 %
    Schmelzpunkt: 196 °C
  • Beispiel 197
  • 2-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 192 beschriebenen Verfahren durch Alkylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)methanon, Verbindung von Beispiel 95, mit Bromethylacetat erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 78 %
    Schmelzpunkt: 132 °C
  • Beispiel 198
  • 2-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • Wird nach der gleichen Vorgehensweise wie die Verbindung von Beispiel 196 durch Verseifung von 2-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat, Verbindung von Beispiel 197, mit 1 N Soda erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 80 %
    Schmelzpunkt: 206 °C
  • Beispiel 199
  • Chlorhydrat von 3-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}propanamid
  • Zu 2,5 g (8,06 mmol) von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoy-2-methylindolizin-32-yl)methanon, Verbindung von Beispiel 94, in 20 ml Dichlormethan, abgekühlt auf 5 °C, werden 2,5 ml (17,7 mmol) Triethylamin und anschließend 346 μl (8,86 mol) 3-Chlorpropionylchlorid in Lösung und 10 ml Dichlormethan zugesetzt und 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Ethanol aufgelöst, und es werden 1,7 g (13,2 mmol) Dibutylamin zugesetzt. Dann wird 7 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98:2) gereinigt. Es werden 2,6 g Produkt erhalten, dessen Salz durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether gebildet wird. Es wird ein gelbes Pulver erhalten (Chlorhydrat, 0,25 H2O).
    Ausbeute: 65 %
    Schmelzpunkt: 82 °C
  • Beispiel 200
  • Chlorhydrat von 3-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}propanamid
  • Diese Verbindung wurde nach der gleichen Vorgehensweise wie diejenige, die in Beispiel 199 beschrieben ist, durch Acylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)methanon mit 3-Chlorpropionylchlorid und durch anschließende Aminierung mit Dibutylamin erhalten. Es wird ein gelbes Pulver erhalten (Chlorhydrat, Hemihydrat).
    Ausbeute: 52 %
    Schmelzpunkt: 190 °C
  • Beispiel 201
  • N-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}acetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorgehensweise wie diejenige, die in Beispiel 199 beschrieben ist, durch Acylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon, Verbindung von Beispiel 94, mit Acetylchlorid erhalten. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt. Es wird ein gelbes Pulver erhalten (0,3 H2O).
    Ausbeute: 73 %
    Schmelzpunkt: 180 °C
  • Beispiel 202
  • 2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]ethylphenylcarbamat
  • Diese Verbindung wurde nach der gleichen Vorgehensweise wie diejenige in Beispiel 199 durch Acylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon mit Ethylchlorformiat erhalten. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 41 %
    Schmelzpunkt: 140 °C
  • Beispiel 203
  • Chlorhydrat von 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat
  • Zu 89,1 mg (2,23 mmol) Natriumhydrid, 60%ige Dispersion in Öl, in 10 ml Dimethylformamid werden 1 g (2,03 mmol) 3-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}propanamid, Verbindung von Verbindung 199, in Lösung in 10 ml Dimethylformamid zugetropft, anschließend 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend werden 247 μl (2,23 mmol) Bromethylacetat zugesetzt und eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsmedium wird auf Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (97:3) gereinigt. Es werden 850 mg eines Öls erhalten, das in Ethylether aufgelöst und dessen Salz durch Zugabe von 1 Äquivalent 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether gebildet wird. Es werden gelbe Kristalle erhalten (Chlorhydrat, Hydrat).
    Ausbeute: 72 %
    Schmelzpunkt: 67 °C
  • Beispiel 204
  • Chlorhydrat von 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • Zu 340 mg (0,586 mmol) 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat, erhalten in Beispiel 203, in Lösung in 5 ml Ethanol, werden 586 μl 1 N Soda zugesetzt und 1 Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und dekantiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (8:2) gereinigt. Es werden 230 mg eines Öls erhalten, das in Ethylacetat aufgelöst und mit dem durch Zugabe von 1 Äquivalent 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether ein salz gebildet wird. Es wird ein gelbes Pulver erhalten (Chlorhydrat, 0,6 H2O).
    Ausbeute: 71 %
    Schmelzpunkt: 151 °C
  • Beispiel 205
  • Chlorhydrat von 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenyl-3-indolizinyl)carbonyl]anilino}ethylacetat
  • Wird durch das in Beispiel 203 beschriebene Verfahren durch Alkylierung von 3-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}- propanamid, Verbindung von Beispiel 200, mit Bromethylacetat erhalten. Nach Salzbildung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether wird ein gelbes Pulver erhalten (Chlorhydrat).
    Ausbeute: 55 %
    Schmelzpunkt: 64 °C
  • Beispiel 206
  • Chlorhydrat von 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • Wird nach der gleichen Vorgehensweise wie diejenige von Beispiel 204 durch Verseifen von 2-{[3-(Dibutylamino)propanoyl]-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}ethylacetat, Verbindung von Beispiel 205, mit 1 N Soda erhalten. Nach Salzbildung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 75 %
    Schmelzpunkt: 113 °C
  • Beispiel 207
  • Chlorhydrat von 2-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-((1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}1-ethansulfonamid
  • Zu 1 g (3,22 mmol) (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon in 15 ml Dichlormethan werden 471,5 μl (3,38 mmol) Triethylamin und anschließend 346,9 μl (3,22 mmol) 2-Chlorethylsulfonylchlorid in Lösung in 5 ml Dichlormethan zugesetzt und eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Ethanol aufgelöst. Es werden 375 mg (2,9 mmol) Dibutylamin zugesetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98:2) gereinigt. Es werden 1,18 g Produkt erhalten, wovon durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether das Salz gebildet wird. Es wird ein gelbes Pulver (Chlorhydrat, Hemihydrat) erhalten.
    Ausbeute: 69 %
    Schmelzpunkt: 91 °C
  • Beispiel 208
  • 2-(Dibutylamino)-N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}-1-ethansulfonamid-chlorhydrat
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie die Verbindung von Beispiel 207 durch Sulfonylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)methanon mit 2-Chlorethylsulfonylchlorid und anschließende Aminierung mit Dibutylamin erhalten. Es wird ein gelbes Pulver (Chlorhydrat, Hemihydrat) erhalten.
    Ausbeute: 63 %
    Schmelzpunkt: 111 °C
  • Beispiel 209
  • N-{2-Methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}methansulfonamid
  • Wird nach der gleichen Vorgehensweise wie die Verbindung in Beispiel 207 durch Sulfonylierung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon mit Methansulfonylchlorid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (7:3) gereinigt. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 67 %
    Schmelzpunkt: 165 °C
  • Beispiel 210
  • 3-{3-Methoxy-4-[(methylsulfonyl)amino]benzoyl}-2-methylindolizin-1-yl-ethylcarboxylat
  • Diese Verbindung wurde nach der gleichen Vorgehensweise wie diejenige, die in Beispiel 207 beschrieben ist, durch Sulfonylierung von 3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-ethylcarboxylat, Verbindung von Beispiel 97, mit Methansulfonylchlorid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Toluol/Ethylacetat (8:2) gereinigt. Es wird ein gelbes Pulver erhalten.
    Ausbeute: 57 %
    Schmelzpunkt: 178 °C
  • Beispiel 211
  • Natriumsalz von 3-{3-Methoxy-4-[(methylsulfonyl)amino]benzoyl}-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure
  • Zu 290 mg (0,675 mmol) 3-{3-Methoxy-4-[(methylsulfonyl)amino]benzoyl}-2-methylindolizin-1-yl-ethylcarboxylat in 7 ml Dioxan plus 7 ml Wasser wird 1 ml Sodalauge zugesetzt und 6 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Es wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit einer wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung neutralisiert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Es werden 220 mg eines gelben Pulvers erhalten. Das Salz des Produkts wird durch Zugabe von 1 Äquivalent 1 N Soda zu einer Suspension des Produkts in Wasser und Rühren bei Umgebungstemperatur bis zur Auflösung gebildet.
  • Die erhaltene Lösung wird anschließend lyophilisiert. Es wird ein gelbes Lyophilisat (Na-Salz, 1,85 H2O) gewonnen.
    Ausbeute: 81 %
    Massenspektrometrie (positiv ESI-Modus) MH+ = 403,2
  • Beispiel 212
  • Chlorhydrat von 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • SCHRITT A
  • 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}benzylacetat
  • Zu 400 mg (0,755 mmol) 2-(Dibutylamino)N-{2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}1-ethansulfonamid, Verbindung von Beispiel 207, in Lösung in 10 ml Dimethylformamid werden 125 mg (0,906 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend 142 μl (0,906 mmol) Benzylbromacetat zugesetzt und 1 h bei 60 °C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird auf Wasser und Ethylacetat gegossen.
  • Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98:2) gereinigt. Es werden 440 mg eines Öls, das im folgenden Schritt direkt eingesetzt wird, erhalten.
    Ausbeute: 86 %
  • SCHRITT B
  • Zu 430 mg (0,634 mmol) 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}benzylacetat in 5 ml Ethanol in Gegenwart von 100 mg 10 % Pd/C werden 1,3 ml (12,7 mmol) Cyclohexen zugesetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flashchromatographie über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt. Es werden 250 mg eines Öls erhalten, das in Ethylacetat aufgelöst und dessen Salz durch Zugabe von 1 Äquivalent 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether gebildet wird. Es wird ein orangefarbenes Pulver (Chlorhydrat, Dihydrat) erhalten.
    Ausbeute: 67 %
    Schmelzpunkt: 85 °C
  • Beispiel 213
  • Chlorhydrat von 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}benzylacetat
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 212, Schritt A, durch Alkylierung von 2-(Dibutylamino)N-{2-methoxy-4-[(1-methoy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]phenyl}-1-ethansulfonamid mit Benzylbromacetat erhalten.
  • Nach Salzbildung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether wird ein gelbes Pulver (Chlorhydrat, Hemihydrat) erhalten.
    Ausbeute: 55 %
    Schmelzpunkt: 95 °C
  • Beispiel 214
  • Chlorhydrat von 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}essigsäure
  • Diese Verbindung wird nach der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 12, Schritt B, durch Hydrierung von 2-{{[2-(Dibutylamino)ethyl]sulfonyl}-2-methoxy-4-[(1-methoxy-2-phenylindolizin-3-yl)carbonyl]anilino}benzylacetat, Verbindung von Beispiel 213, mit Cyclohexen in Gegenwart von Pd/C in Ethanol erhalten. Nach Salzbildung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether wird ein gelbes Pulver (Chlorhydrat, 1,5 H2O) erhalten.
    Ausbeute: 75 %
    Schmelzpunkt: 113 °C
  • Beispiel 215
  • 125I-b-FGF-Bindungsstudie mit dem gereinigten FGFRα IIIc-Rezeptor durch das Proximity-Szintillationsverfahren
  • NBS-Platten (96 Well-NBS-Platte solid white CORNING 3600) werden mit 100 μl 0,1 % Gelatine pro Vertiefung 2 h bei 37 °C beschichtet. Nach der Inkubation wird die Beschichtung entfernt, abgespült und die Platten gut getrocknet. 100 μl Bindungspuffer (Bis-Tris-Puffer, 40 mM, pH 7) werden auf den Platten verteilt.
  • Die Verdünnungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den Vertiefungen in einem Verhältnis von 10 μl/Vertiefung verteilt. Anschließend werden 10 μl/Vertiefung b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) und 10 μl/Vertiefung FGFRα IIIc (R&D Systems 658 FR) verteilt. Danach werden 10 μl/Vertiefung 125I-bFGF (Dupont NEN NEX 268 – spezifische Aktivität > 70 μCi) und 50 μl/Vertiefung SPA-Kugeln (AMERSHAM RPQN 00019) zugesetzt. Die Platte wird einige Sekunden geschüttelt und 60 min bei 37 °C lichtgeschützt inkubiert.
  • Nach der Inkubation wird die Platte in einem Radioaktivitätsrechner MIBROBETA TRILUX (: WALLAC – PERKINELMER) gelesen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine spezifische Aktivität zwischen 10–6 M und 10–9 M gezeigt.
  • Beispiel 216
  • Auswirkungen der Verbindungen der Formel I auf die HUVECs-Prolieferation bei 30 ng/ml b-FGF oder 10 ng/ml a-FGF
  • Beschichten der 24-Well-Platten (FALCON PRIMARIA) mit 200 μl einer Fibronectin-Lösung (50 μg/ml, hergestellt in PBS)/Vertiefung.
  • Ansäen mit 30000 Zellen/ml/Vertiefung in einem Gemisch von RPMI 1640-Puffer + 10 % SVF + 1 % Glutamin + Heparin-ECGF (HE).
  • Inkubieren bei 37 °C, 5 % CO2 für die Dauer, in der die Adhäsion der Zellen erfolgt.
  • Auflösen der Produkte und Herstellen von Lösungen in DMSO/Reaktionsmedium mit einer Endkonzentration von 1 μM bis 107 M.
  • Nach Adhäsion der Zellen während 6 h bei 37 °C in Gegenwart von 5 % CO2 wird das Medium durch RPMI 1640, 0,1 % SVF + Glutamin + HE ersetzt.
  • Zur Derivatisierung wird als Negativkontrolle 0,1 % SVF, als positive Kontrollen 0,1 % SVF und als Bezugsprobe 0,1 % SVF + 30 ng/ml b-FGF oder 10 ng/ml a-FGF verwendet. Anschließend wird 24 h bei 37 °C in Gegenwart von 5 % CO2 inkubiert.
  • Am zweiten Tag werden die Zellen mit 1 ml PBS und 200 μl Trypsin gespült, anschließend werden sie in isotonischer Salzlösung gewonnen. Es erfolgt das Zählen (n>9μm).
  • Bei diesem Test der durch b-FGF oder a-FGF ausgelösten Prolieferation der Endothelzellen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Aktivität zwischen 10–5 M und 10–9 M gezeigt.
  • Beispiel 217
  • In-vitro Angiogenese-Modell
  • Herstellung der Gele durch Verteilen in jeder Chamberslide-Vertiefung (Biocoat Cellware rat tail collagen, Typ I, 8-Well-Culturesides: Becton Dickinson 354630) von 160 μl Matrixgel, verdünnt 1/6 (Growth factor reduced Matrigel: Becton Dickinson 356230) in Collagen (Rat Tail Collagene, Typ I: Becton Dickinson 354236). 1 h bei 37 °C gelieren lassen.
  • Aussäen der venösen menschlichen Endothelzellen (HUVEC ref:C-015-10C-cascade Biologics, INC) oder der arteriellen Schweine-Endothelzellen (PAEC) bei 15 × 103 Zellen/Vertiefung in 400 μl EBM-Medium (Clonetics C3121) + 2 % FBS + hEGF 10 μg/ml für die HUVEC und DMEM + 3 % SVF + Glutamin 2 mM + 1 mM Natriumpyruvat + nicht essentielle Aminosäuren, 1 % (GIBCO) für die PAEC.
  • Stimulierung mit b-FGF (TEBU/Peprotech), 10 ng/ml, oder a-FGF (TEBU/Peprotech), 10 ng/ml, in Gegenwart oder Abwesenheit der erfindungsgemäßen Produkte 24 h bei 37 °C in Gegenwart von 5 % CO2.
  • Nach 24 h Fixieren der Zellen und Anfärbung des Plättchens mit Trichrom von Masson vor der Beobachtung durch ein Mikroskopobjektiv X4 und Bildanalyse (BIOCOM-logiciel Visiolab 2000).
  • Für den in vitro Angiogenesetest, ausgelöst durch b-FGF oder a-FGF, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Aktivität zwischen 10–7 M und 10–11 M gezeigt.
  • Beispiel 218
  • Entzündliches Angiogenese-Modell bei der Maus
  • Die Angiogenese ist für die Entwicklung von entzündlichen chronischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, IBD, allerdings auch für die Entwicklung von soliden Tumoren erforderlich. Die Bildung von neuen Gefäßen gestattet nicht nur die Perfusion der pathologischen Gewebe, sondern auch den Transport von Cytokinen, die für die Entwicklung einer chronischen Erkrankung verantwortlich sind.
  • Durch das von Colville-Nash P et al (D. JPET., 1995, Bd. 274 Nr. 3, Seiten 1463-1472) beschriebene Modell lassen sich pharmakologische Mittel studieren, die dazu geeignet sind, das Auftreten der Angiogenese zu modulieren.
  • Die Tiere, weiße nicht blutsverwandte Mäuse von etwa 25 g, werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé animale) intraperitoneal anästhesiert.
  • Eine Lufttasche wird im Rücken der Maus durch Injektion von 3 ml Luft subkutan erzeugt.
  • Nach dem Aufwachen werden die Tiere im Allgemeinen über eine Magensonde künstlich ernährt und erhalten eine Injektion von 0,5 ml Freund-Adjuvans (Sigma) mit 0,1 % Krotonöl (Sigma) in die Tasche.
  • Nach 7 Tagen wird die Maus erneut anästhesiert und auf eine Heizplatte bei 40 °C gesetzt. 1 ml Carminrot (5 % in 10 % Gelatine – Aldrich Chemicals) wird in die Schwanzvene injiziert. Anschließend werden die Tiere 2 bis 3 h bei 4 °C gehalten.
  • Anschließend wird das Fell abgezogen und 48 h in einem Ofen bei 56 °C trocknen gelassen. Die trockenen Gewebe werden gewogen und 24 h in 1,8 ml Abbaupuffer (Dithiothreitol 2 mM, Na2HPO4, 20 mM, EDTA 1mM, Papain 12 U/ml) verbracht.
  • Der Farbstoff wird dann in 0,2 ml 5 M NaOH gelöst. Die Felle werden 10 min bei 2000 g zentrifugiert. Die Überstände werden über Celluloseacetatmembranen von 0,2 μm filtriert. Die Filtrate werden in einem Spektralphotometer bei 492 nm gegen eine Eichskala von Carminrot gelesen.
  • Zwei Parameter werden studiert: das Trockengewicht des Granuloms und die Menge an Farbstoff nach Digestion der Gewebe.
  • Die Ergebnisse sind als Mittelwerte (± sem) ausgedrückt. Die Unterschiede zwischen den Gruppen werden mit ANOVA unter Befolgung eines Dunnet-Tests, wobei die Referenzgruppe die "Lösungsmittelkontrolle" ist, getestet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind oral in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg aktiv.
  • Beispiel 219
  • MATRIGEL-Angiogenesemodell bei der Maus
  • Durch das von Passaniti et al. (Laboratory Investigation (1992) 67 (4) Seiten 519-524) beschriebene Modell lassen sich pharmakologische Mittel studieren, die zur Modulation des Auftretens der Angiogenese geeignet sind, die speziell durch b-FGF ausgelöst wird. Zu Matrigel (Beckton Dickinson), gehalten in flüssiger Form bei 4 °C, wird FGF2 (Peprotech) mit 300 ng/ml zugesetzt. Nach der Homogenisierung wird das Gemisch (0,5 ml) subkutan in den unteren Rücken von schwarzen weiblichen Mäusen (C57/B16) von etwa 20 g, die zuvor mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg Sanofi Nutrition Santé animale) intraperitoneal anästhesiert werden, injiziert. Die Tiere werden über eine Magensonde behandelt. Nach 5 Tagen werden die Tiere erneut anästhesiert, und das Fell des unteren Rückens wird abgezogen. In diesem Stadium werden die qualitativen Unterschiede der Vaskularisation des Granuloms evaluiert (bewertet), und die Granulome werden photographiert. Anschließend erfolgt eine DNA-Dosis in die Granulome zur Quantifizierung der Zellularität davon. Hierzu werden die isolierten Granulome durch Collagenase (3 mg/ml) eine Nacht bei 37 °C digeriert. Nach Zentrifugation bei 850 g während 10 min wird der Überstand verworfen, und das Pellet wird wieder in 1,2 ml PBS-Puffer, enthaltend 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 und 5 mM Glucose, in Lösung gebracht. Die Menge an DNA, die vorhanden ist, wird mit Hilfe eines Kit (Cyquant-GR®, Molecular probe) nach den Anweisungen des Herstellers gemessen.
  • Die Ergebnisse sind als Mittelwerte (± sem) angegeben. Die Unterschiede zwischen den Gruppen werden mit einem ANOVA-Test unter Befolgung eines Dunnet-Tests, dessen Referenzgruppe die "Lösungsmittelkontrolle" ist, getestet.
  • Für die histologischen Studien werden die Granulome mit den Muskeln und der Haut entnommen, eine Nacht in 10 % Formaldehydlösung fixiert und in Paraffin (Embeder Leica®) eingeschlossen und mit dem Farbstoff Trichrom von Mason eingefärbt. Dann wird die Neovaskularisation der Granulome bewertet. Die Vaskularisationsniveaus liegen zwischen einem Wert von 0 und 5.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind oral in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg aktiv.
  • Beispiel 220
  • Tumorales Angiogenese-Modell bei der Maus
  • Durch dieses Modell lassen sich pharmakologische Mittel studieren, die zur Modulation des Auftretens der spezifisch durch die Tumorentwicklung ausgelösten Angiogenese geeignet sind. C56/B16-Mäuse von etwa 20 g werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé animale) intraperitoneal anästhesiert. Die Tumore werden durch subkutane Injektion von Lewis-Lung-Zellen in den Rücken der Maus in einem Verhältnis von 2 × 105 Zellen/Maus erzeugt. Nach 5 Tagen werden die Mäuse an allen Tagen über eine Magensonde behandelt. Die Größe der Tumore wird zweimal pro Woche während 21 Tagen gemessen, und das Tumorvolumen wird unter Anwendung der Formel: [π/6(ω1 × ω2 × ω2], wobei ω1 den größten Durchmesser und ω2 den kleinsten Durchmesser darstellt, berechnet.
  • Die Ergebnisse sind als Mittelwerte (± SEM) ausgedrückt. Die Unterschiede zwischen den Gruppen werden mit ANOVA unter Befolgung eines Dunnet-Tests, dessen Bezugsgruppe die "Lösungsmittelkontrollgruppe" ist, getestet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind oral in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg aktiv.

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00700001
    wobei – R1 eine Hydroxygruppe, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel: • -NR5R6 • -NH-SO2-Alk • -NH-SO2-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NH-CO2-Alk • -O-(CH2)n-cAlk • -O-Alk-COOR7 • -O-Alk-O-R8 • -O-Alk-OH • -O-Alk-C(NH2)NOH • -O-Alk-NR5R6 • -O-Alk-CN • -O-(CH2)n-Ph • -O-Alk-CO-NR5R6 • -CO-NH-(CH2)m-COOR7 • -CO-NH-Alk darstellt, wobei • Alk einen linearen oder verzweigten Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, • cAlk einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, • n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, • m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, • R5 und R6, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellen, • R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, • R8 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CO-Alk darstellt, • Ph einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, – R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, umfassend 3 bis 5 Halogenatome, einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt, – A einen Rest -CO-, -SO- oder -SO2- darstellt, – R3 und R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, einen Rest der Formel • -Alk-COOR7 • -NR5R6 • -NH-Alk-COOR7 • -NH-COO-Alk • -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 • -N(R11)-SO2-Alk • -N(R11)-Alk-NR5R6 • -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 • -N(R11)-CO-Alk • -N(R11)-CO-CF3 • -NH-Alk-HetN • -O-Alk-NR9R10 • -O-Alk-CO-NR5R6 • -O-Alk-HetN darstellt, wobei n, m, Alk, R5, R6 und R7 die zuvor für R1 gegebene Bedeutung besitzen, und • R9 und R10, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, • R11 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt, • HetN einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, umfassend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, oder R3 und R4 zusammen einen ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass, wenn R3 einen Alkoxyrest darstellt und R4 einen Rest -O-Alk-NR9R10 oder eine Hydroxygruppe darstellt, R1 kein Wasserstoffatom oder keinen Alkoxyrest darstellt, gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei – R1 eine Hydroxygruppe, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel • -NR5R6 • -NH-SO2-Alk • -NH-SO2-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NH-CO2-Alk • -O-(CH2)n-cAlk • -O-Alk-COOR7 • -O-Alk-O-R8 • -O-Alk-OH • -O-Alk-NR5R6 • -O-Alk-CN • -O-(CH2)n-Ph • -O-Alk-CO-NR5R6 • -CO-NH-(CH2)m-COOR7 • -CO-NH-Alk darstellt, wobei • Alk einen Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, • cAlk einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, • n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, • m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, • R5 und R6, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellen, • R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, • R8 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CO-Alk darstellt, • Ph einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, – R2 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren Carboxyresten oder mit einem oder mehreren Alkoxycarbonylresten von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt, – A einen Rest -CO-, -SO2- darstellt, – R3 und R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, einen Rest der Formel • -Alk-COOR7 • -NR5R6 • -NH-Alk-COOR7 • -NH-COO-Alk • -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 • -N(R11)-SO2-Alk • -N(R11)-Alk-NR5R6 • -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 • -N(R11)-CO-Alk • -N(R11)-CO-CF3 • -NH-Alk-HetN darstellen, wobei n, m, Alk, R5, R6 und R7 die zuvor für R1 gegebene Bedeutung besitzen, und • R9 und R10, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, • R11 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt, • HetN einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, umfassend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  3. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei – R1 einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, einen Rest -o-Alk-COOH, wobei Alk einen Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, einen Rest der Formel -O-Alk-Ph, wobei Alk einen Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Ph einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einem oder mehreren Alkoxyresten von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem oder mehreren Carboxyresten, darstellt, einen Rest der Formel -NH-CO-Ph, einen Rest der Formel -NH-SO2-Ph oder einen Rest der Formel -NH-CO-NH-Ph darstellt, – R2 einen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, – A einen Rest -CO- darstellt, – R3 und R4, die verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, gegebenenfalls in der Form eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – (4-Amino-3-methoxyphenyl)(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)methanon – 3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure – 2-([3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy)essigsäure – (4-Amino-3-methoxyphenyl){2-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}methanon – (4-Amino-3-methoxyphenyl){1-[(3-methoxybenzyl)oxy]-2-methylindolizin-3-yl}methanon – 4-({[3-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl]oxy}methyl)benzoesäure – 3-(4-Carboxybenzoyl)-2-methylindolizin-1-yl-carbonsäure – 3-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl-carbonyl]methylbenzoat – 4-[(1-Methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoesäure – 2-Amino-5-[(1-methoxy-2-methylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoesäure – 2-Amino-5-({1-[(3-methoxybenzoyl)amino]-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure – 2-Amino-5-({2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]indolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure – 2-Amino-5-({1-{[(3-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-methylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoesäure gegebenenfalls in der Form von einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A) ein Indolizinderivat der Formel II
    Figure 00760001
    wobei R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, R2 allerdings kein Wasserstoffatom oder keinen Alkyhalogenidrest darstellt, mit einem Derivat der Formel (III)
    Figure 00760002
    wobei X ein Halogenatom darstellt und R3 oder R4, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, einen Trifluoracetamidorest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, kondensiert wird, um die Verbindungen der Formel Ia, Id oder Ik zu erhalten
    Figure 00770001
    und anschließend a) die Verbindungen der Formel Ia einer Reduktion unterzoger werden, um die Verbindungen der Formel Ib zu erhalten,
    Figure 00770002
    wobei R3 und/oder R4 eine Aminogruppe darstellen, wobei anschließend die Verbindungen der Formel Ib • der Wirkung eines Alkylhalogenids unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NR5R6 (wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt), einen Rest -NH-Alk-NR5R6 oder einen Rest -NH-Alk-COOR7 (wobei R7 kein Wasserstoffatom darstellt) darstellen, von denen ausgehend man durch spätere Verseifung die Verbindungen der Formel I erhält, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-Alk-COOR7 darstellen, wobei R7 ein Wasserstoffatom darstellt, oder • einer Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-CO-Alk oder einen Rest -NH-CO-Alk-NR9R10 darstellen, die anschließend einer Alkylierungsreaktion unterzogen werden, um einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 zu erhalten, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt, wobei die letzteren Verbindungen anschließend gegebenenfalls einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -N(R11)-CO-Alk oder einen Rest -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 darstellen, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt oder • einer Sulfonylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -NH-SO2-Alk oder einen Rest -NH-SO2-Alk-NR9R10 darstellen, die anschließend einer Alkylierungsreaktion unterzogen werden, um einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 zu erhalten, wobei R11 einen Rest -Alk-COOR12 darstellt, wobei R12 kein Wasserstoffatom darstellt, wobei die letzteren Verbindungen anschließend gegebenenfalls einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, für die R4 und/oder R3 einen Rest -N(R11)-SO2-Alk oder einen Rest -N(R11)-SO2-Alk -NR9R10 darstellen, wobei R11 einen Rest -Alk-COOH darstellt. b) die Verbindungen der Formel Id, wobei R3 und/oder R4 einen Alkoxycarbonylrest darstellen, einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R3 und/oder R4 eine Carboxygruppe darstellen, oder c) wenn R1 einen Benzyloxyrest darstellt, die Verbindungen der Formel Ia der Wirkung von Trifluoressigsäure unterzogen werden oder die Verbindungen der Formel Id einer Hydrierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel If zu erhalten
    Figure 00790001
    wobei R3 und/oder R4 die vorstehend gegebenen Bedeutungen aufweisen, und dass anschließend die Verbindungen der Formel If einer O-Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ig zu erhalten,
    Figure 00790002
    wobei R3 und/oder R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Rest -O-(CH2)n-cAlk, einen Rest -O-Alk-COOR7, einen Rest -O-Alk-NR5R6, einen Rest -O-(CH2)n-Ph, einen Rest -O-Alk-O-R8 darstellen, die, wenn R8 einen Rest -COCH3 darstellt, durch spätere Verseifung einen Rest -O-Alk-OH oder einen Rest -O-Alk-CN ergeben können, der durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem Rest -O-Alk-C(NH2)=NOH führt, oder d) wenn R1 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, die Verbindungen der Formel Ia einer Verseifung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ih zu erhalten
    Figure 00800001
    wobei R3 und/oder R4 die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, die anschließend der Wirkung eines Aminderivats unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R1 einen Rest -CO-NH-Alk darstellt, oder der Wirkung eines Aminosäurederivats ausgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R1 einen Rest -CO-NH-(CH2)m-COOR7 darstellt, oder e) wenn R1 einen Rest -NH-CO2-tButyl darstellt, die Verbindungen der Formel Ia oder Id • entweder einer Alkylierung und einer anschließenden Entschützung und gegebenenfalls einer zweiten Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ii zu erhalten • oder einer Entschützung und einer anschließenden Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ij zu erhalten, wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt, und anschließend gegebenenfalls einer Alkylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ij zu erhalten, wobei R5 einen Alkylrest darstellt
    Figure 00800002
    oder f) wenn R1 einen Rest -NH-CO2-tButyl darstellt, die Verbindungen der Formel Ik • entweder einer Entschützung und einer anschließenden Acylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel II zu erhalten
    Figure 00810001
    • oder einer Entschützung und anschließend einer Sulfonylierung unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Im zu erhalten
    Figure 00810002
    • oder einer Entschützung und anschließend einer Behandlung mit einem Phenylisocyanat unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel In zu erhalten,
    Figure 00810003
    ODER B) wenn R1 eine elektronenziehende Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Halogenalkylrest darstellt und A einen Rest -CO- darstellt, das Pyridin mit einem Bromacetophenon der Formel IV reagieren gelassen wird
    Figure 00820001
    um die Verbindungen der Formel V zu erhalten
    Figure 00820002
    die anschließend einer 1,3-dipolaren Cycloaddition mit Ethylacrylat oder einem halogenierten Derivat von Ethylcrotonat in Gegenwart eines Oxidationsmittels unterzogen werden, um die Verbindungen der Formel Ia zu erhalten, wobei R1 einen Ethoxycarbonylrest darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Halogenalkylrest darstellt.
  6. Pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-4, gegebenenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Exzipientien enthält.
  7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, die bei der Behandlung von Krankheiten geeignet ist, die eine Modulation der b-FGFs benötigen.
  8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, die bei der Behandlung von Karzinomen mit beträchtlichem Vaskularisationsgrad geeignet ist, wie die Karzinome von Lunge, Brust, Prostata und Ösophagus, Krebsarten, die Metastasen auslösen, wie Darm- und Magenkrebs, Melanome, Gliome, Lymphome und Leukämie.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, die bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten geeignet ist, wie Atherosklerose, postangioplastische Restenose, Krankheiten im Zusammenhang mit Komplikationen, die nach der Einsetzung von endovaskulären Prothesen oder aorto-koronaren Shunts oder anderen Herzhypertrophie-Gefäßtransplantaten auftreten, oder vaskuläre Komplikationen des Diabetes, wie diabetische Retinopathien.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, die bei der Behandlung von entzündlichen chronischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis oder IBD, geeignet ist.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, die bei der Behandlung von Achondroplasien (ACH), Hypochondroplasien (HCH) und TD (thanatophorische Dysplasie) geeignet ist.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die bei der Behandlung von Krankheiten geeignet ist, die eine Modulation der b-FGFs nötig machen.
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