DE3713743A1 - Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3713743A1 DE19873713743 DE3713743A DE3713743A1 DE 3713743 A1 DE3713743 A1 DE 3713743A1 DE 19873713743 DE19873713743 DE 19873713743 DE 3713743 A DE3713743 A DE 3713743A DE 3713743 A1 DE3713743 A1 DE 3713743A1
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Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg
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Georg Dipl Chem Dr Speck
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Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)methane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
worin
A und B unabhängig voneinander einen Benzo- oder Thienorest bedeuten;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl, Phenyl = (C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₅ Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-
sind;
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Thienorest ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;
ausgenommen ist die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und A und B den Rest
bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R₅ Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formel Ia und Ib,
worin R₅ ebenfalls Wasserstoff ist. Die Definition der Formel I umfaßt auch die genannten Tautomeren.
Von Kobar, Jeno wurde in Szegedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl. 1985, Seiten 145-153 (vgl. Chem. Abstr. 87; 134980Z) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I beschrieben, worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und A und B den Rest
bedeuten. Diese Publikation enthält keine Angaben über physiologische Wirkungen dieser Verbindung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)-methane der allgemeinen Formel I sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Von den Verbindungen der Formel I können folgende als besonders interessant hervorgehoben werden:
  • - Verbindungen (I), worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
    R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-sind;
  • - Verbindungen (I), worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
    R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
    R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-sind;
  • - insbesondere Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, oder -NHCOCH₃ bedeutet und/oder
    R₅ Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und/oder
    R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten und/oder
    R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- sind.
Bevorzugt sind Verbindungen (I), worin m und/oder n 2 bedeuten, insbesondere solche in denen A und/oder B ein Benzorest ist, wobei vorzugsweise die beiden Substituenten R₁₁ und/oder R₁₂ in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
Hervorzuheben sind Verbindungen, worin R₁₁ und R₁₂ Methoxy sind.
Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen 1 bis 3 angeführt, hervorzuheben ist 1-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1-(3,4-dihydro- 6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Amid der allgemeinen Formel II,
worin A, R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂ und m wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung (I) cyclisiert werden.
Als Kondensationsmittel eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z. B. Phorphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z. B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z. B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure z. B. mit einem P₂O₅-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Wird eine Verbindung II, worin R₅ Wasserstoff ist, in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man neben der entsprechenden Verbindung I, in der R₅ Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung I, in der R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z. B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung II zwischen mehreren Tagen und mehreren Stunden.
Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Sie können durch Cyclisieren des entsprechenden Malonsäurediamids der allgemeinen Formel III
hergestellt werden, in der R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂ wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m′ und n′ unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn Ar Thienyl ist.
Die Umsetzung erfolgt wie oben für die Cyclisierung der Verbindung II zu Verbindung I beschrieben ist. Wird die Reaktion mit dem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure ausgeführt so erhält man neben der entsprechenden Verbindung II, worin R₅ Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung II, worin R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist.
Die Umsetzung, bei der von Verbindung III ausgegangen wird, kann ohne Isolierung der Zwischenverbindung II in situ bis zur Herstellung der Verbindung I geführt werden. Da bei manchen Verbindungen sich der Isochinolin- bzw. Thienopyridinring nur sehr schwer schließt, kann man, falls erforderlich oder erwünscht, die während der Cyclisierungsreaktion sich bildende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomeres isolieren, die Base freisetzen und diese der zweiten Cyclisierungsreaktion unterwerfen. In diesem Fall arbeitet man in der ersten Stufe bevorzugt mit Phosphoroxychlorid unter gelindem Erwärmen. In der zweiten Stufe schließt man den Ring mit Phorphorpentachlorid, einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phorphorpentachlorid oder mit einem Methansulfonsäure-/P₂O₅-Gemisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind im wesentlichen bekannte Verbindungen und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R₅ Wasserstoff ist, werden gegebenenfalls N-alkyliert. Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z. B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäurealkylester oder Fluormethansulfonsäurealkylester. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches (Alkyl steht hier für (C₁-C₄)Alkyl).
Die N-Hydroxymethylierung erfolgt unter den Bedingungen der Aminoalkylierung nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. 18, (1885) 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr. 352; 4 (1950) Nr. 378). Im allgemeinen wird die Substanz mit einer z. B. 30%igen Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Raumtemperatur behandelt.
Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Die neuen Bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)-methane der allgemeinen Formel I besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt wurde:
Bekanntlich ist der myocardiale Ca(2+)-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 10, 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein, A. Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein, s. o.), von Calmodulininhibitoren (Higgins) und anderen Pharmaka, z. B. Betaadrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung 25, 1279-1284, 1975). Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffabgabe anhand der von Arndts (s. o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H₅₀-Wert angegeben. Dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s. c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahme zu 50% hemmt.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propanolol.
In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkstoffmechanismus handelt:
Calciumantagonisten hemmen den transmembranären Calciumioneneinstrom in die Zelle. Diese Hemmung betrifft den spannungsabhängigen (langsamen) Calciumkanal in der Zellmembran. Die Bestimmung transmembraner Calciumionenströme an Gewebestreifen unter Kaliumdepolarisation nach der von van Breemen beschriebenen Methode weist Calciumantagonisten eindeutig nach (van Breemen et al., Chest. 78, 157 S-165 S, 1980; van Breemen et al., Am. J. Cardiol. 49, 507-510, 1982; Casteels et al. Pflügers Arch. 392, 139-145, 1981; Deth. und van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 363-380, 1977).
Aufgrund dieser Befunde kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myocardinfarktes in Frage.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche die Substanzen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten. Die Arzneimittel sind für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu diesen Arzneimittelformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Je nach der Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1-(1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)-pentan und 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1-(1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-isochinolin-1-yliden)- pentan
4,9 g n-Butylmalonsäure-di-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl]-amid werden in 20 ml eines Methansulfonsäure- P₂O₅-Gemisches (10 Gewichtsprozent P₂O₅-Anteil) 1-2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid : Methanol = 100 : 5, V : V) aufgetrennt. Dabei wird zuerst die N-H-Verbindung eluiert.
N-H-Verbindung: Fp. = 158-159°C (Hydrochlorid)
N-CH₃-Verbindung: Fp. = 136-137°C (Hydrochlorid)
Beispiel 2 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1-(3,4- dihydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-isochinolin-1-yliden)- pentan-hydrochlorid
1 g des nach Beispiel 1 dargestellten 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)- pentan werden in 2 ml frisch destilliertem Dimethylsulfat 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird an Kieselgel (Eluent: CH₂Cl₂ : MeOH = 100 : 5, V : V) chromatographiert, das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert.
Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch.
Beispiel 3 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-(3,4- dihydro-6,7-dimethoxy-1-N-hydroxymethyl-isochinolin-1- yliden)-ethan-hydrochlorid
12 g 1-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)-ethan werden in einem Gemisch bestehend aus 20 ml 30%iger Formalinlösung und 10 ml Ameisensäure (98%ig) 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, das Umsetzungsprodukt in CH₂Cl₂ aufgenommen, mit verdünnter Sodalösung und nachfolgend mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in der eben ausreichenden Menge Ethanol aufgenommen und unter Zugabe von etherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Fp. = 155°C
Beispiel 4 α-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-benzyliden-isochinolin
4,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-α-{[2-(3,4- diemethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl}-benzyl-isochinolin werden in 20 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird überschüssiges POCl₃ abdestilliert, der Rückstand zwischen CH₂Cl₂ und verdünnter Sodalösung verteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Eluent: CH₂Cl₂ : MeOH = 100 : 10, V : V) chromatographiert. Die rasch laufende gelbe Fraktion liefert α-(3,4-Dihydro- 6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-1-benzyliden-2-N-phosphono-isochinolin (Fp. < 270°C (Hydrochlorid)), die nachfolgende rote Zone die N-H-Verbindung (Fp. = 95-100°C), die im Titel angegeben ist.
Beispiel 5 (4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-1-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1-methyliden-thieno[2,3-c]pyridin
19 g Malonsäure-di-N-[2-(3-thieno-)ethyl]amid werden in 25 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird wie üblich aufgearbeitet, das Reaktionsprodukt an Al₂O₃ neutral, Aktivitätsstufe III (Fa. Woelm) (Eluens: CH₂Cl₂) gereinigt und das Hydrochlorid gebildet. (Fp. = 233-235°C)
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen werden in den folgenden Tabellen 1-3 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Tabelle 3
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 75,0 mg Gelatine  3,0 mg Magnesiumstearat  2,0 mg 210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke  7,0 mg Magnesiumstearat  3,0 mg 210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 20,0 mg Milchzucker230,0 mg Maisstärke 40,0 mg Talk 10,0 mg 300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
In diesen Beispielen kann als Wirkstoff z. B. 1-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl)-1-(3,4- dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yliden)-ethan verwendet werden.

Claims (17)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I worinA und B unabhängig voneinander einen Benzo- oder Thienorest bedeuten;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl, Phenyl = (C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₅ Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Thienorest ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren;
ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und A und B den Rest
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-sind.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, oder -NHCOCH₃ bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₅ Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- sind.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A und/oder B ein Benzorest ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A und/oder B ein Thienorest ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin m und/oder n 2 bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin, wenn A und/oder B ein Benzorest ist, die beiden Substituenten R₁₁ und/oder R₁₂ in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R₁₁ und R₁₂ Methoxy sind.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(3,4-Dihydroxy-6,7- dimethoxyisochinolin-1-yl)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin- 1-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung (II), worin A, R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁, R₁₂ und m wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n′, 0, 1, 2 oder 3 bedeuten wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:
Alkylieren einer Verbindung (I), in der R₅ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist;
Hydroxymethylieren einer Verbindung (I), in der R₅
Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R₅
Hydroxymethylen ist;
Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;
Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung (I), eine Verbindung (III), in der R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂ wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m′ und n′ unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn Ar Thienyl ist;
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu isolieren.
16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salz(e) nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
17. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myocardinfarktes.
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