PT87300B - Processo para a preparacao de derivados de benzo -3,4-di-hidro-piridina e de tieno-3,4-di-hidro-piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzo -3,4-di-hidro-piridina e de tieno-3,4-di-hidro-piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzo-3,4-di-hidro-piridina e de tieno-3,4-di -hidro-piridina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que contêm estes compostos.
Os novos compostos têm a fórmula geral I
PA
WF5
na qual
A significa um radical benzo ou tieno;
Rg e Rj» independentemente um do outro, significam hidrogénio ou alquilo em C-^-C^ ou, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, significam um carbociclo pen tagonal ou hexagonal;
R^^ significa alquilo em C^-C^, halogéneo (F, Cl, Br ou I), hidroxi, alcoxi em C^-C^, amino, tiometilo, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamida ou dois substituintes R^1 vi zinhos significam conjuntamente o grupo -O-CHg-O- ou -O-CH2-CH2-O-;
m significa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se A for um radical benzo e significa um dos números inteiros 0, 1 ou 2, se A for um radical tieno;
D significa um grupo de fórmula Ia ou de fórmula Ib:
Ia
em que, no grupo de fórmula Ia,
B significa um radical benzo ou tieno;
R^ significa hidrogénio, alquilo em fenil0» Ιθηί1~
-alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^ ou -NHCOX (em que X é alquilo em ;
R^ significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou hidroximetilo;
Rg e Rij, independentemente um do outro, significam hidrogé<r
tf r;
ÍSç· fe
Í!
1' f;
||
8?!
R12 e
E1
C^, halogéneo (F, Cl, Br ou I), hiamino, tiometilo, metano-sulfonilovizinhos ou 3, se e os números inteiros 0, 1 ou 2,
B for se
B for R5 E4 fórmula Ib, acima e, de preferência hidrogénio, alcoxi em nio ou alquilo em C-^-C^ ou, em conjunto com o átomo de car bono a que se encontram ligados, significam um carboeiclo pentagonal ou hexagonal;
significa alquilo em C^· droxi, alcoxi em xi ou metano-sulfonamida ou dois substituintes R^2 em conjunto significam -0-CH2~0- ou -0-CH2-CH2~0-; significa um dos números inteiros 0, 1, um radical benzo, um radical tieno;
em que, no grupo de é como se definiu lo em Cj-Ciq» fenil-alquilo em C-^-C^, -NHCOX (em que X é alquilo em C-^-C^); significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^; significa alcoxi em C-^-C^ ou um grupo -NRgR-^θ, em que Rg e Rlnl independentemente um do outro, significam (a) (b) alqui ou ® R10' hidrogénio alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ficada com 1-12 átomos de carbono (em que o radical alquilo pode ser substituido por hidroxi, alcoxi em C1-C4, dialquilo em C-^-C^-amino, furilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, indolilo ou o grupo (C) (d) (e) rami-
^12^1 ’ pentagonal, heamino pode ser cicloalquilo triangular, quadrangular, xagonal ou heptagonal, dimetilamino, amino-alquilo em C^-C^ (em 9ue 0 SruP° não substituído ou ser monossubstituido por alquilo em g1“®4 ou ãissubstituido por alquilo em C-^-C^), fenilo, morfolinilo ou pirridinilo, em que Rg e R^q não podem ser simultaneamente hidrogénio, dimetilamino nem di-alquilo em C^-C^-aminometilo;
ou Rg e R1q, em conjunto com 0 átomo de azoto a que se encontram ligados, significam um radioal pirrolidinilo, pi- (f) (g) (h) •7
pêridinilo, morfolinilo ou piperazinilo, em que o anel de piperazinilo pode, eventualmente, ser N-substituído por
hidroxi, alcoxi em C-^-C^, amâno, tiometilo, metano-sulfoni· loxi ou metano-sulfonamida ou dois substituintes R12 vizinho», em oonjunto, significam o grupo -0-CH2~0- ou -0-CH2-CH2-O-|
Ar signifiea fenilo ou tienilo;
n* signifiea um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se Ar for fenilo e significa um dos números inteiros 0, 1 ou 2, se Ar for tienilo;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos;
com excepção do composto de fórmula I, em que D é o grupo Ia e R|, R2, R^, Rç, Rg e R? significam hidrogénio e A e B significam o radical da fórmula
CH
CH e, com excepção do composto de fórmula I, em que D é o grupo de fórmula Ib e R^, R2, R^ e R^, A significa o radical da fórmula significam hidrogénio,
CH.
e R^ significa o grupo da fórmula
OCH
ZL Relativamente ao carbociclo que é formado por R2 θ R^ θ, designadamente, por βθ e Ry e o correspondente átomo de carbono a que eles estão ligados, ele é, de preferência, um carbociclo pentagonal ou hexagonal saturado.
Os compostos da fórmula I, em que D significa o grupo de fórmula Ia, são designados em seguida como compostos da fórmula VIII
VIII
Os compostos da fórmula VIII, em que formam tautómeros de fórmula VlIIa e VHIb
Rç é hidrogénio,
VlIIa
VHIb E6 nas quais Rg é igualmente hidrogénio. A definição da fórmula I e da fórmula VIII abrange também os mencionados tautómeros.
Os compostos de fórmula I, em que D é o grupo de fórmula Ib, são designados em seguida como compos· tos da fórmula IX s
rl· ?· ftíií
I
!.
ir'·
Si ;í
Mí
h. i ? .
í
1*
Í1
compostos de formula IX, em que i
Rç, signifioa hidrogénio, formam tautómeroa de fórmula IXa
IXa tautómeros podem separar-se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia em coluna ou por redução selectiva (com NaBH^ ou também por redução catalítica). Os compostos das duas estruturas, significa alquilo em C-^-C^, são estáveis.
Na definição dos compostos la geral I, designadamente IX, deve entender-se como do também os compostos com a fórmula de estrutura IXa, em que R’3 significa hidrogénio ou alquilo em
Em Szagedi Tonarkepzo Foiskala Ind.
153 (compare-se com Chem. Abstr., Jeno Kobar o composto da fórmula geem que R^ de fórmuabrangenKozl., 1985, páginas 145 87t 1349OZ) é descrito por ral VIII
VIII
I
- 6 BMWH
significam e os grupos substituídos A θ B significam o radical e a sua preparação, na qual R hidrogénio da fórmula
indicações
Esta publicação não contém quaiquer sobre as actividades fisiológicas destes compostos.
A requerente descobriu, surpreendente os novos compostos de fórmula geral I e o composto assim, como os produtos intermediários de fór mente, que acima mencionado, mula geral II necessários para a sua preparação, tanto sob a forma de bases livres como também sob a forma dos seus sais, possuem propriedades significa o grupo terapêuticas valiosas.
Os compostos de fórmula IX, em que de fórmula geral X
- NH - CH2 l
Mfe íTÍ »j4ti são produtos intermediários importantes para a preparação dos compostos da fórmula geral VIII, seus tautómeros e sais.
Dos compostos de fórmula VIII, podem realçar-se como especialmente interessantes os seguintes: -)
-) compostos de fórmula VIII, em que R^ significa hidrogénio, alquilo em fenil-alquilo em ou -NHCOX (em que X é alquilo em e
Hll*® ^12’ independentemente um do outro, significam alqui lo em hidroxi, alcoxi em metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamida, ou dois substituintes R^^ e designa damente R^2 vizinhos são, em conjunto, um grupo -0-CH2-0ou -0-CH2-CH2-0-;
compostos deífórmula VIII, em que R^ significa hidrogénio, r
bi
Ϊ r-l i
;í
ΕΪλ'I
I *
S'
-) la alquilo em ou -NHCOX (em que X é alquilo em C^-C^);
R2, R^» Rg ® Βγ, independentemente uns dos outros, ou B2 com B^ e/ou Bg com Εγ e 0 respectivo átomo de carbono a que eles se encontram ligados, significam um carbociclo pentagonal ou hexagonal; e
R^^ ® R]_2’ iuãep^temente um do outro, significam hidroxi, alcoxi em C-.-CL, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamida ou dois substituintes R-q e, designadamente, E^g vizinhos, em conjunto, significam um grupo -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-0-;
em especial, compostos em que R-^ significa hidrogénio, alquilo em C-^-Cg ou -NHCOCH^ e/ou
R^ significa hidrogénio, metilo ou hidroximetilo e/ou
Rg, R^, Rg e βγ, independentemente uns dos outros, signifi oam hidrogénio ou S2 com R? e/ou Bg com e o respectivo átomo de carbono a que se encontram ligados, significam um carbociolo pentagonal e/ou R11 e E12’ independentemente um do outro, significam hidroxi, metoxi, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamida ou dois substituintes B-q e, designadamente, fi^2 Vizinhos representam, em designadamente, fi. conjunto 0 grupo -O-CHg-O-.
São preferidos os compostos de fórmu símbolo m e/ou 0 símbolo n significam 0 núme aqueles em que A e/ou B são um radical benzo e/ou B^g do
2, que, ro em radical ção E11 aos
VIII, em que 0 em especial de preferência, os dois substituintes Bbenzo estão na posição meta ou na posição para em rela pontos de fusão do radical A e designadamente B.
São de salientar os compostos em que e b12 tóo suetoxi.
Nas tabelas mais abaixo indicam-se, exemplos de compostos específicos de acordo com a presente invenção, dos quais é de realçar 0 l-(3,4-di-hidroxi-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-1-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-ilideno)-etano e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Dos compostos de fórmula IX, podem salientar-se os seguintes como sendo especialmente interessantes:
íI,
Compostos em que R^ é metoxi ou etoxi;
em que R^ significa um grupo -NR^R^q, em que R^ e Rjq, independentemnlite um do outro, significam (a) hidrogénio;
(b) alquilo com um a oito átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com dois a três átomos de carbono (em que o grupo alquilo pode ser substituído por hidroxi, alcoxi em C-j-C^, di-alquilo em C-L-C^-amino, furilo, pirro lidinilo, morfolinilo ou o grupo de fórmula —---(Ar)----- (R12 )n,, em que Ar, R^2 e n' são como se definiu acima);
(d) dimetilamino;
(f) fenilo;
(g) morfolinilo;
(h) pirridinilo, em que Rg e R1Q não podem ser simultânea mente hidrogénio, dimetilamino nem dialquilo em C^-C^-aminometilo;
ou Rg e Rlo, em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, significam um radical pirrolidinilo, morfolinil© ou piperazinilo, em que o anel de piperazinilo po de eventualmente ser N-substituido por fenilo não substitui do, mono-alcóxi em C-^-C^-fenilo, dialcoxi em C-^-C^-fenilo, pirimidlnilo ou fenil-alquilo em C^-C^;
em especial, compostos em que R^ é um grupo -NRgR-^θ, em que Rç e/ou Rj0 significam fenilo não substituído, fluorfenilo, morfolino ou 2-pirridinilo ou 3-piridinilo;
em que é um grupo -NR^Rjq, em que Rg e/ou R-^θ signifioam alquilo em Cj-C^, de preferência, metilo ou etilo;
em que R^ significa um grupo -NRgR1Q, em que Rg e/ou R1Q significam alquilo em C2 ou C^, que é substituído por hidroxi, metoxi, dimetilamino, furilo, morfolino, pirrolidino ou plrimidinilo;
em que R^ é um grupo -NRgR-^θ, em que Rg é hidrogénio.
São ainda de salientar os compostos de fórmula (IX) em que R^ é um grupo -NRqR1q, em que Εθ é hidrogénio e R1q é um radical alquilo substituído de fórmula VII
.· .t.V
VII
Kj!
, 1 ou 2;
e R?, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou alquilo Sm Cj-Cç ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, significam um carbociolo pentagonal ou hexagonal;
significa fenilo ou tienilo;
significa alquilo em C-^-C^, halogénio (F, Cl, Br ou I), hidroxi, alcoxi em C^-C^, amino, tiometilo, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamido ou dois substituintes zinhos, em conjunto, significam um grupo -Ο-Ο&,-Ο-0-CH2-CH2-0- e significa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se fenilo, e um dos números inteiros 0, 1 ou 2, se Ar tienilo;
especial, compostos em que significa alquilo em hidroxi, alcoxi em C-^-C^, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamido, ou dois substituir tes R^2 vizinhos, em conjunto, significam um grupo -0-CH2-0- ou -O-CH2-CH2-O-;
em que R^2 significa hidroxi, alcoxi em C^-C^, metano-sul foniloxi ou metano-sulfunamido ou dois substituintes R^2 vizinhos, em conjunto, significam um grupo -0-CH2-0 ou -0-CH2^CH2-0;
em 4ue R1Z significa hidroxi ou em conjunto, significam o grupo -0-CH2-0-; particularmente, compostos em que R12 é metoxi, s ainda compostos em que n· é igual a zero;
em que Ar é fenilo e n* é dois, de preferência, em que os dois substituintes R-^2 Se encontram nas posições 2 e 3.
em que p é um dos números inteiros 0 E6
Ar R12 n' em
R.
E11 Ti
OU
Ar for for , metoxi, metano-sulfoniloxi metano-sulfonamido ou dois substituintes R^2 vizinhos,
São de salientar ainda os compostos de fórmula (IX), em que é um grupo -NRgR10, em que Rg e R1Q, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, significam morfolino, pirrolidinilo ou piperazinilo (que é N-substituído por metoxifenilo, fenetilo ou 2-pirimidinilo).
Dos grupoe de compostos acima mencio4
-NHCOX átomo um carnados, os preferidos são aqueles
- em que R^ significa hidrogénio, alquilo em fenil-al- quilo em Cj-C^ ou -NHCOX (em que X é alquilo em C^-C^); e R12i significa alquilo em C^C^, hidroxi, alcoxi em Cj-C^, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamida ou dois substituin tes R^j vizinhos, conjuntamente, significam um grupo -O-CHg-0- ou -0-CH2-CH2-0“;
- em que R^ significa hidrogénio, alquilo em Cl-°10 ou (em que X é alquilo em 0^-0^);
R2 e R^ significam hidrogénio ou, em conjunto com o de carbono ao qual se encontram ligados, significam bociclo saturado pentagonal ou hexagonal;
R^ significa hidroxi, alcoxi em C^-C^, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamido ou dois substituintes R·^ vizinhos, em conjunto, significam um grupo -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O-;
- em que R^ significa hidrogénio, alquilo em C^-Οθ ou -NHCOCH^I
- em que R^ significa hidrogénio, metilo ou etilo;
- em que Rg e R^ significam hidrogénio ou, em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados, significam um carbocioXo saturado pentagonal;
- em que Rjj significa metoxi, hidroxi, metano-sulfoniloxi ou metano-sulfonamido ou dois substituintes R-q vizinhos, em conjunto| significam o grupo -O-CHg-O-;
- em que, se A for um radical benzo, então m significa o número inteiro 2 e, de preferência estão na posição meta em relação aos pontos
- em que R-q é metoxi.
, os dois substituintes R^ ou, designadamente, na posição para de ligação do radical A;
São preferidos os compostos em que significa benzo, R^^ significa metoxi, m significa o número inteiro doie, Rj significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,
- 11 l· k
p* *
R2’ R3 ® r*5 metilamino, dietilamino ou fenetilamino. j
Nas Tabelas mais adiante indicadas, ! referem-se outros exemplos especificos de compostos de acordo com a presente invenção, dos quais são de salientar os seguintes: morfolino-carbonil-metil-6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolinolina;
metilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino-acé tico;
dietalamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino-acetico; e feniletilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino -acético;
assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a presencom modos te invenção podem preparar-se procedendo de acordo operatórios em si conhecidos.
A preparação do composto de fórmula
VIII realiza-se:
em presença de um agente de condensação, pode uma amida de fórmula ciclizar-se
A.
i
qual A, R íR12)n’ geral II
Ik na acima, Ar significa fenilo ou tienilo e n’ meros inteiros 0, inteiros 0, ou alquilo em exposto de fórmula (VIII).
Como agentes de condensação, são apro priados não só ácidos de Lewis fortes como, por exemplo, cioe m sao como se significa um
1, 2 ou 3, se Ar for fenilo, e um dos ou 2 se Ar for tienilo, e R^ significa hidrogénio C^, de maneira a obter-se 0 correspondente com definiu dos núnúmeros
reto de fosforoxi, pentaoloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, tetracloreto de titânio, fluoreto de boro, tetracloreto de estanho, mas também ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido polifosfórieo, ácido sulfúrico, ácido fluor-sulfónico e ácido fluorldrico ou misturas de agentes de condensação como, por exemplo, uma mistura de cloreto de fosforoxi e pentacloreto de fósforo ou uma mistura de pentóxido de fósforo e de ácido alquilo em C^-C^-sulfónico, por exemplo, com uma proporção de Ρ2θ5 igunl a cerca de 10% em peso.
Se se ciclizar um composto de fórmula II, em que R^ significa hidrogénio, em presença da mistura de pentóxido de fósforo e de ácido alquilo em C-^-C^-sulfónico, então obtém-se, juntamente com o correspondente composto de fórmula (VIII), em que R^ é hidrogénio, também o composto de fórmu la (VIII) análogo, em que R^ é alquilo em De preferência esta variante do processo realiza-se com ácido metano-sulfónica
A ciclização pode realizar-se em presença ou em ausência de um dissolvente. Como dissolventes são apropriados todos os dissolventes inertes, desde que eles possuam uma solubilidade suficiente para os participantes na reacção e um ponto de ebulição suficientemente alto, por exemplo, benzeno, alquil-benzenos (por exemplo, tolueno, xileno), clorobenzenos, clorofórmio, acetonitrilo ou decalina. Uma variante preferida do processo consiste em utilizar o agente de condensação, por exemplo, cloreto de fosforoxi ou uma mistura de ácido alquilo em Cj-C^-sulfónico e pentóxido de fósforo, sem adição de dissolvente.
De preferência, a ciclização realiza-se com cloreto de fosforoxi ou, em casos difícêiáj com uma mis tura de pentóxido de fósforo e de ácido alquilo em C^-C^-sulfónieo (de preferência, ácido metano-sulfónico).
A reacção pode efectuar-se dentro de um largo intervalo de temperaturas, de preferência, sob aquecimento ou aquecimento desde 50°C até eerca do ponto de ebulição da mistura reaccional.
A duração da reacção necessária fica compreendida entre vários dias e várias horas, de acordo com o composto de partida (II).
ma definida são compostos novos. Eles podem preparar-se por ciclização da correspondente diamida do ácido malóníco de fór· mula geral Illa
II la na qual
Rç é hidrogénio e R^, R2, R^, Rg, Ry, R-q ® R^2 s^° como se de“ finiu acima, Ar significa fenilo ou tienilo em’ e n’, independantemente um do outro, significam um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se o correspondente símbolo Ar for fenilo, e significam um doe números inteiros 0, 1 ou 2, se o correspondente símbolo Ar for tienilo.
A reacção realiza-se como se descreveu acima para a ciclização do composto da fórmula II, para se obterem compostos de fórmula VIII. Se a reacção se realiza com a mistura de pentóxido de fósforo e ácido alquilo em G^-C^-sulfónico, então obtém-se, juntamente com o correspondente composto II em que R^ significa hidrogénio, também o composto II análogo em que R^ é alquilo em C^-C^. (J/eja-se a este respeito também o processo C).
Β. A reacção, para a realização da qual se parte do composto de fórmula Illa pode realizar-se sem efectuar o isolamento do composto intermediário II in situ, para se fazer a preparação do composto VIII.
Como em muitos compostos, o anel de
I isoquinolina ou o anel de tienopiridina só muito dificilmente são fechados, pode, caso isso seja necessário ou pretendido,, isolar-se os compostos intermediários de fórmula geral II ou os seus tautómeros que se formam durante a reacção de ciclização, libertar as respectivas bases e submeter estas a uma segunda reacção de ciclização. Neste caso, trabalha-se na primeira fa- “I Λ
se de preferência com cloreto de fosforoxi sob ligeiro aqueci- i mento. Na segunda fase, fecha-se o anel com pentacloreto de j fósforo, com uma mistura de cloreto de fosforoxi e pentacloreto de fósforo ou com uma mistura de ácido metano-sulfónico/l^O^.
Os compostos de fórmula geral Illa preparam-se essencialmente da mesma maneira que os compostos conhecidos e podem obter-se de acordo com processos era si conhecidos.
Para a preparação dos compostos de fórmula IX:
C. Em presença de um agente de condensação, pode ciclizar-se uma correspondente diamida do ácido malónico de fórmula geral III
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C-CHo-NHCO-C-CO-R.
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III na qual
Rp Rg, R^, R^ e R^2 s®° como se defíniu acima, R’^ é hidrogénio, Ar significa fenilo ou tienilo em' e n’, independentemente um do outro, significam um dos números inteiros 0, 1, 2 ou J, se Ar for fenilo, e significam os números inteiros 0, 1 ou 2, se Ar for tienilo, de maneira a obterem-se ps correspondentes compostos de fórmulas IX e IXa. Sobre a realização prática do processo, procede-se como se descreve mais pormenorizadamente mais abaixo. Se a reacção se realiza com uma mistura de pentóxido de fósforo e de ácido alquilo em Cj-C^-sulfónico, então ohtêm-se, juntamente com os correspondentes compostos de fórmulas IX e IX®, em que R'^ significa hidrogénio, também os compos tos análogos de fórmulas IX e IXa, em que R’^ é alquilo em C1C4·
Como agentes de condensação para este processo são apropriados não só ácidos de Lewis fortes como, por exemplo, cloreto de fosforoxi, pentacloreto de fósforo, tri cloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, tetracloreto de titânio, fluoreto de boro, tetracloreto de estanho, mas também ί ς -
ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido polifosforico, aci. do sulfúrico, ácido fluor-sulfónico e ácido fluorídrico, ou misturas de agentes de condensação como, por exemplo, uma mistura de cloreto de fosforoxi com ácido alquilo em Cj-C^-sulfonioo por exemplo, com uma proporção de 1*2^5 igual a 10% em peso.
Se se eiclizar um composto de fórmula IIT, em que R’^ é hidrogénio, em presença da mistura de pen tóxido de fósforo e de ácido alquilo em C^-C^-sulfónico, então obtém-se, como se mencionou acima, juntamente com os correspon dentes compostos de fórmulas IX e IXa, em que R’^ é hidrogénio, também os compostos análogos de fórmulas IX e IXa, em que R’^ é aleullo e. CpC*. De preferência esta variante do processo realiza-se oom ácido metano-sulfónico.
A ciclização pode realizar-se em pre sença ou em ausência de um dissolvente. São apropriados todos os dissolventes inertes, desde que eles tenham uma solubilidade suficiente para os participantes na reacção e possuam um ponto de ebulição suficientemente alto, por exemplo, benzeno, alquilbenzenos (por exemplo, tolueno, xileno), clorobenzenos, clorofórmio, acetonitrilo ou decalina. Uma variante preferida do processo consiste em utilizar 0 agente de condensação, por exemplo, cloreto de fosforoxi ou uma mistura de ácido alquilo em Cj-C^-sulfónico/pentóxido de fósforo sem a adição de dissol ventes.
De preferência, a ciclização efectua -se oom cloreto de fosforoxi ou, nos casos mais difíceis, com uma mistura de pentóxido de fósforo e ácido alquilo em C^-C^-sulfónioo (de preferência, ácido metano-sulfónico).
A reacção pode realizar-se dentro de um largo intervalo de temperaturas, de preferência, sob aqueci mento ou aquecimento a uma temperatura compreendida entre 50°C e cerca do ponto de ebulição da mistura reaccional, tempo da duração da reacção fica compreendido entre duas e quinze horas, de acordo com 0 compos to de partida de fórmula III.
Os tahtómeros das fórmulas gerais IX e IXa, em que R’ é hidrogénio, podem separar-se de acordo com í’
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processos conhecidos como, por exemplo, por cromatografia em coluna ou redução selectiva com, por exemplo, NaBH^ (reduz os tautómerosilX). Por redução catalítica, reduzem-se os tautómeros IX e IXa.
Os compostos de fórmula I, em que R^ são, eventualmente, alquilados no átomo de azoto, a N-alquilação, são apropriados em principio tode alquilação conhecidos, desde que possuam uma é hidrogénio, Para efectuar dos os agentes reactividade suficiente, por exemplo, ésteres de alquilo activos como sulfato de dialquilo, tolueno-sulfonato de alquilo ou fluormetano-sulfonato de alquilo. A reacção realiza-se a tempe raturas até ao ponto de ebulição da mistura reaccional (neste caso, altuilo significa alquilo em
A N-hidroximetilação realiza-se nas condições da amino-alquilação de acordo com Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges., 18, (1885) 2341) ou Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) N2 352; 4 (1950) N2 378). Em geral, por exemplo, trata-se a lina.em presença de substância com uma solução a 30% de formaácido fórmico, à temperatura ambiente.
A transformação das bases livres de seus sais de adição de ácido realiza-se de fórmula geral I nos acordo com a maneira de proceder em si conhecida.
Os ácidos apropriados para a formação de sais são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido asoórbico, ácido metano-sulfónico.
Os novos bis-(3,4-di-hidro-l-piridiniljjí“me'*'ano8 da fórmula geral I possuem, como se mencionou an teriormente, propriedades terapêuticas valiosas, tanto sob a forma de bases suem excelente da da seguinte como também sob a forma dos seus sais.
Em especial, estas substâncias posactividade cardioprotectora, que foi determinaforma:
Sabe-se que o teor de Ca(2+) do mioeárdio constitui um parâmetro que mede as perturbações do co_ 17 _
ração provocadas por doses hipóxicas ou por doses tóxicas de cateoolamina (Higgins e col., Mol. Cell. Cardiol., 10, 427 - 438, 1984; Nakanishi e col., Am. J. Physiol., 242, 437 449» 1982; Tleckenstein, A. Vortrage der Erlanger Physiol, Tagung 1970, Ed. Keidel, Springer Verlag, Berlim, Heidelberg, Nova Iorque, 1971). Pelo contrário, a inibição da absorção do cáloio pelo miocárdio provocada por condições hipóxicas ou por isoprenalina constitui uma medida para a eficácia cardioprotec tora de antagonistas do cálcio (Fleckenstein, veja-se referênoia acima), de inibidores de calmodulina (Higgins) e de outros fármacos, por exemplo, agentes beta-adrenolíticos (arndts, Arz neimíttelforsohung, 25, 1279 - 1284, 1975).
Determinou-se a acção cardioprotecto ra em ratazanas vigilantes, depois da administração da substância activa por via subcutânea ou por via oral, de acordo com o método descrito por Arndts (veja-se a referência bibliográfica acima mencionada) e determinou-se a intensidade da acção das substâncias a ensaiar sob a forma do valor do índice H5q. Este índice corresponde à base que inibe em 50% a absorção de cálcio radioactivo pelo miocárdio provocado por uma administração de 30 mg/kg de Isoprenalina por via subcutânea.
Nestes ensaios, os novos compostos ensaiados demonstraram ser cinco vezes mais activos do que o produto conhecido do comercio Propranolol.
Os ensaios realizados in vitro sobre a musculatura lisa (tiras da aorta) mostraram que, no caso dos compostos de acordo com a presente invenção, se trata de antagonistas do cálcio com um novo mecanismo de acção.
Os antagonistas do cálcio inibem a corrente de penetração de iões de cálcio através das membranas para dentro das células. Esta inibição afecta o canal do cálcio dependente da tensão (lentamente) através da membrana da célula. A determinação das correntes de cálcio através das mem branas em tiras de tecido com despolirazação de potássio é nitidamente demonstrada pelo método descrito por van Breemen (van Breemen e col., Chest., 78, páginas 157 - 165, 1980; van Breemen e col., Am. J. Cardiol., 49, 507 - 510, 1982; Casteels e col., Pflugers Arch., 392 , 139 - 145, 1981; Deth. e van
Breemen, J. Menbrane Biol., 30, 363 - 580, 1977).
Em virtude destas descobertas, os com postos de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido interessam como substâncias activas para a formulação de medicamentos, para o tratamento da doença coronária do coração e do enfarte do miocárdio agudo.
Na determinação da sobrevivência de animais numa oâmara fechada (ensaio de tolerância à hipoxia), que era atravessada com uma mistura de gases constituída por 96,5% de azoto e 3,5% de oxigénio, os animais tratados com as substâncias de acordo com a presente invenção apresentaram uma possibilidade de sobrevivência muito maior estatisticamente significativa do que os animais de controlo ou os animais previamente tratados com Diltiazem, Nifedipin ou Verapamil. Por consequência, os compostos de acordo com a presente invenção ultrapassam nitidamente as substâncias mencionadas conhecidas, não só relativamente à dose activa mas também na melhoria da força obtida nos animais experimentalmente utilizados.
Com base nestes resultados, os compos tos de fórmula geral I bem assim como os seus sais de adição de ácido podem ser utilizados como substâncias activas para me dicamentos para o tratamento de insuficiência cardíaca e de perturbações de metabolismo de substâncias cerebrais ou no psi co-sindroma orgânico do cérebro, assim como nas perturbações gerais post-traumáticas e alcoólicas.
Constituem um outro objecto da presen te invenção as composições farmacêuticas que contem as substân cias de fórmula geral I, assim como os seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos. As composições farmacêuticas são apropriadas para a administração por via oral ou por via paren térica. Com© formas das composições farmacêuticas, interessam sobretudo comprimidos, drageias, ampolas e xaropes. A dose individual para estas formas de composições farmacêutias está compreendida entre 1,0 e 200 mg, de preferência, entre 20 e 50 mg por setenta e cinco quilogramas de peso oorporal. De acordo com a severidade da caso, devem administrar-se diariamente, em geral, uma até três doses individuais.
Os Exemplos seguintes servem para esΊ Ω _
clarecer mais completamente a presente invenção. i
Exemplo 1 l-(3,4-Di-hidro-6>7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-1-(1, 2, 3, 4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-ilideno)-pentano θ
l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoçLUinolin-l-il)-l-(l,2,5,4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-2-N-metil-isoquinolin-l-ilideno)-penta~ no
Aquecem-se a 100°C durante 1-2 horas 4,9 gramas de di-N-Z2-(3,4-dimetoxi-fenil )-eti]J7-amida do ácido n-butil-malónico no seio de uma mistura de ácido metano-sulfónico/l^O^ (10% em peso de proporção de Ι^θς)· Depois de a reacção ter terminado (controlo por cromatografia em camada fina), despeja-se a mistura reaccional em gelo, alcaliniza-se com solução saturada de carbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se até à secura em vácuo e separa-se 0 resíduo em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno: jmetanol - 100 : 5 em volume),nestas condições, o primeiro composto a ser eluido é 0 composto de N-H.
Composto de N-H : ponto de fusão = 158 - 159° C (cloridrato). Composto de N-CH^ : ponto de fusão = 136 - 137° C (cloridrato).
Exemplo 2
Cloridrato de l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-_ -l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-2-N-metil-isoquinolin-l-ilideno)-pentano
Aquece-se à ebulição durante seis horas 1 grama do l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-1-(1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-ilideno)-pen tano, preparado de acordo com 0 Exemplo 1, em 2 ml de sulfato de dimetilo recentemente destilado, durante seis horas. Depois do processamento usual, cromatografa-se em gel de sílica (eluen te : CH2CI2 : MeDH = 100 : 5, em volume : volume), forma-se 0 cloridrato e cristaliza-se em etanol/éter.
I
produto é idêntico ao preparado de acordo com o Exemplo 1.
Exemplo 3
Cloridrato de l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-l,(3t4-di-hidro-6,7-diinetoxi-l-N-hidroximetil-isoquinolin--lilideno)-etano temperatura ambiente, deixam-se re pousar durante vinte horas 12 gramas de l-(3,4-di-hidro-6,7-di metoxi-isoquinolin-l-il)-l-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquino lin-l-ilidenp)-etano no seio de uma mistura constituída por 20 ml de solução de formalina a 30% e 10 ml de ácido fórmico (a 98%). Evapora-se até à secura em vácuo produzido por trompa de água, retoma-se o produto da reacção com 0Η2012» lava-se com solução diluída de carbonato de sódio e em seguida com água, seoa-se a fase orgânica sobre NagSO^, elimina-se o dissol vente em vácuo, retoma-se o resíduo na quantidade precisamente suficiente de etanol e precipita-se sob a forma de cloridrato por adição de ácido clorídrico etéreo.
Ponto de fusão * 155° C.
Exemplo 4 «ΜΗΗΜΜΜΜΙΙΜΜ
-(3» 4-Di~hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il )-l,2,3,4-tetra-hidro~6,7-dimetoxi-l-benzilideno-isoquinolina
Aquecem-se à ebulição durante quatro horas 4,9 gramas de 1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-l-o(
-(3,4-dimetoxifenil-etil).etil^-aminocarbonilJ -benzil-isoquinolina no seio de 20 ml de cloreto de fosforoxi recentemente destilado. Depois de a reacção ter terminado (controlo por cromatografia sm camada fina), elimina-se por destilação o excesso de P0C1*, distribui-se o resíduo entre CHgClg β solução diluída de carbonato de sódio, lava-se a fase orgânica com água, seoa-se sobre NagSO^ e concentra-se até à secura. Cromatografa -se o resíduo em gel de sílica (eluente : CHgC^ : MeOH = 100 ; í 10, volume : volume). A fracção amarela que se desloca mais rapidamente originou <J^-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquino-
lin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimet oxi-l-benzilideno-2-Ν-fosfono-isoquinolina (ponto de fusão = 270° C; cloridrato); a zona seguinte de cor vermelha comtém o composto N-H (ponto de fusão « 95 - 100° C), que se indica em título.
Exemplo 5 {4,5-Di-hidro-tieno/2,3-c7piridin-l-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-metilideno-tieno/2,3-c7piriãina
Aquecem-se à ebulição durante três horas 19 gramas de di-N-/2-(3-tieno)-etil7~amida do ácido maló nico no seio de 25 ml de cloreto de fosforóxi. Assim que não se consegue detectar material de partida, processa-se a mistura reaccional de acordo com a maneira de proceder usual, purifica-se o produto de reacção em Al20^ neutro, Classe de Activi dade III (da firma Woelm) (eluente : CH2C12) e forma-se o cloridrato.
Ponto de fusão « 233 - 235° C.
Exemplo 6 o(-Isobutilaminocarbonil-l-pentil-6,7-dimetoxi-3,4~di-hidro-isoquinolina
Dissolvem-se 3,8 gramas (10 mmoles) de 11-^/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil7-amida do ácido «C-isobutilaminooarbonil-valérico em 120 ml de acetonitrilo e mistura-se com 18 ml de cloreto de fosforoxi. Aquece-se a mistura reaccio nal até à temperatura de refluxo durante cerca de duas horas. Em seguida, concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo em 200 ml de cloreto de metileno e alcaliniza-se por agitação no seio duma solução de carbonato de potássio em água gelada. Depois do processamento usual - extracção oom cloreto de metileno, secagem da fase orgânica sobre NapSO^, eliminação do dissol vente, etc. - purifica-se por cromatografia numa coluna contendo gel de sílica (CHgC^/MeOH = 100 : 2).
Ponto de fusão ; 158 - 160°C.
Exemplo 7
2-Etil-3-(3>4-di-hidro-5,6-dimetoxi-l-isoquinolinil)-butano-carboxilato de metilo
Aquecem-se à ebulição 22 gramas de
2- J(/2“(3,4-dimetoxi-fenil)-etil7-aminocarbonil^· -2-etil-butano-carboxilato de metilo no seio de uma mistura constituída por 100 ml de acetonitrilo e 12 ml de cloreto de fosforoxi, até à reacção ser completa (cerca de duas horas). Em seguida, processa-se a mistura reaccional como é usual, purifica-se o produto da reacção em gel de sílica (eluente .· CHgClg í CH^OH = = 100 ; 2) e forma-se o cloridrato.
Ponto de fusão : 141 - 143° C (etanol/éter).
Nas seguintes Tabelas, reunem-se exemplos de compostos de acordo com a presente invenção, que se podem preparar procedendo de maneira análoga aos Exemplos aoima descritos.
TABELA 1
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TABELA 3
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TABELA 5 (continuação)
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Exemplos de Preparação de Composições Farmacêuticas
a) Drageias
Cada núcleo de drageia contém:
Substância activa de fórmula geral I 30,0 mg
Lactose 100,0 mg
Amido de milho 75,0 mg
Gelatina 3,0 mg
Estearato de magnésio 2,0 mg
210,0 mg
Preparação
Granula-se a mistura da substância activa com a lactose e com o amido de milho com uma solução aquosa a 10$ de gelatina através de um peneiro com 1 milímetro de largura de malhas, seca-se a 40°C e peneira-se novamente através do referido peneiro. Misturam-se os grânulos assim obtidos com o estearato de magnésio e comprimem-se. Os núcleos assim obtidos são revestidos de acordo com a maneira de proceder usual com um revestimento que se obtém com auxílio de uma suspensão aquosa de açúcar, dióxido de titânio, talco e goma arábica. As drageias depois de prontas são polidas com cera de abelha.
b) Comprimidos
Substânnia activa de fórmula geral I 30,0 mg
Lactose 100,0 mg
Amido de milho 70,0 mg
Amido solúvel 7,0 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
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Preparação
Granula-se a substância activa e o estearato de magnésio com uma solução aquosa do amido solúvel, seoa-se o granulado e mistura-se intimamente com a lactose e o amido de milho. Comprime-se imediatamente a mistura de a obterem-se comprimidos com o peso de 210 mg.
maneira
c)
Casulas
Substância activa de acordo com a reivindicação 1
20,0 mg
Lactose
230,0 mg
Amido de milho
40,0 mg
Talco
10,0 mg
300,0 mg
Preparação
Mistura-se, primeiramente num misturador e depois numa máquina de trituração, a substância activa com a lactose e o amido de milho, uma vez no à máquina,
Introduz-se a mistura mais misturador, mistura-se intensamente com o talco e, embala-se em cápsulas de gelatina dura.
tiva, pode
Nestes Exemplos, como substância acusar-se, por exemplo:
B’
ί.
l-(3,4-di-hidroxi-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-l-(3,4-di-hi dro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-ilideno)-etano;
morfolino-carbonilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolina; metilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino-acético;
dietilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino-aeético;
ou fenll-etilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino -acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deles derivados.

Claims (4)

    REIVINDICAÇÕES - 1δ ffl I tf iMi: Processo para a preparação dum derivado de benzo-3,4-di-hidro-piridina ou de tieno-3,4-di-hidro-piridina da fórmula geral I qual significa um radical benzo ou tieno; e R^, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou alquilo em C-^-C^ ou em conjunto do átomo de carbono a que estão ligados significam um carbociclo pentagonal ou he xagonal; significa alquilo em C^-C^, halogéneo (F, Cl, Br ou I), hidroxi, alcoxi em C-^-C^, amino, tiometilo, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamido, ou dois substituintes R1n vizinhos significam conjuntamente um grupo -o-ch2-ch2-o-j significa um dos inteiros 0, 1,
  1. ^1«
    I* t * > * ♦
    que, no grupo da fórmula Ia,
    B significa um radical benzo ou tieno;
    significa hidrogénio, alquilo em Cq~CqQ, fenilo, fenil-alqud lo em Cq-C^, alcoxi em Cq-C^ ou -NHCOX (em que X é alquilo em Cq-Cç);
    significa hidrogénio, alquilo em C-^-C^ ou hidroximetilo; e R?, independentementeum do outro, significam hidrogénio ou alquilo em Cq-C^ ou em conjunto com o átomo de se encontram ligados, significam um oarbociclo hexagonal;
    h2 significa alquilo em C^-C^, hal°géneo (R> Cl, E1 E5 e6 carbono a que pentagonal ou
    Br ou I), hi _η e, *1 «
    Λτ !
    droxi, alcoxi em C^C^, amino, tiometilo, metanossulfonilo xi ou metanossulfonamido ou dois substituintes R12 vizinhos em conjunto significam -O-CHp-O- ou -O-CH2-CH2-O-; e eignifioaO, 1, 2 ou 3, se B for um radical benzo, e significa 0, 1 ou 2, se B for um radical tieno;
    no grupo da fórmula Ib, é como qe definiu acima e significa de preferência hidrogé fenil-alquilo em C^-Cg, alcoxi em S'5 *4 *9 ί;tf' í
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    SI de acordo com a reivindicaD significar o grupo da fór
    Processo ção 1, caracterizado pelo facto de mula Ia:
    R^ significar hidrogénio, alquilo ®1θ5 e R12, em hidroxi, alcoxi em C^-C^, metanosulfoniloxi ou metanosulfonamido, ou dois substituintes R^ ou ainda R^g vizinhos em conjunto significarem -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-0-.
    R11 em C^-C-j-Q, fenil-alquilo em ou -NHCOX (em que X é alquilo em C^-C^);
    independentemente um do outro, significarem alquilo hidroxi, alcoxi em C^-C^,
    - 3δ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de
    D significar o grupo da fórmula Ia;
    Rj signifibar hidrogénio, alquilo em Cl-C10 ou -NHCOX (em que
    X é alquilo em C-^-C^);
    Rg, R^, Rg # R?, independentemente uns dos outros, significarem hidrogénio ou Rg com R^ e/ou Rg com Ry e com o respectivo átomo de carbono a que se encontram ligados, significarem e
    significarem hidroxi, metanossulfonamido, vizinhos em conjunto um carbociclo pentagonal ou hexagonal; R11 e R12* íbdependentemente um do outro, alcoxi em C^-C^, metanossulfoniloxi ou ou dois substituintes R-^ ou ainda R^g significarem -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O-.
    - 4ft Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula Ia e R^ significar hidrogénio, alquilo em C-j-Cg ou -NHCOCHy
    RI
    Processo de acordo com qualquer das caracterizado pelo facto de D significar e R^ significar hidrogénio, metilo ou hi- reivindicações 1 a o grupo da fórmula droximetilo.
    4, la ffl·
    Processo de acordo com qualquer das caracterizado pelo facto de D significar e R2, R^, Rg e Ry, independentemente uns dos outros, significarem hidrogénio ou R2 com R^ e/ou Rg com Ry e o respectivo átomo de carbono a que se encontram ligados significarem um carbociclo pentagonal.
    ►reivindicações 1 a o grupo da fórmula
    5, la
    - 78 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula Ia e R11 e R12, independentemente um do outro, significarem hidroxi, metoxi, metanossulfoniloxi ou metanae sulfonamido óu dois substituintes R-^ ou ainda R^2 vizinhos em conjunto significarem
    -o-ch2-o-.
    Ss-f '3, reivindicações 1 a 7, o grupo da fórmula Ia
    Processo de acordo com qualquer das caracterizado pelo facto de D significar e A e/ou B serem um radical benzo.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula Ia e A e/ou B serem um radical tieno.
    - 108 Processo de acordo com qualqusr das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula Ia e m e/ou n significarem 2.
    - 116 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula iA e, se A e/ou forem um radical benzo, os dois substi tuintes R11 e/°u R do radical benzo estarem na posição meta ou nomeadamente na posição para em relação aos pontos de fusão do radical A designadamente B.
    - 128 Prooesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de D significar o grupo Ia e R11 e R12 serem rae^oxi·
    - 138 _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-(3,4-di-hidroxi-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-il)-l-(3,4- 53
    -di-hidro-6,7-dimetoxi-isoquinolin-l-iliden)-etano ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 14& -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de D significar o grupo da for mula Ib e ser metoxi ou etoxi.
    - I5ê Processo de acordo com:a reivindicação caracterizado pelo facto de D significar o grupo da fórmula e R3 significar um grupo -NRQR-|n em que e R.
    a)
    b) significar um grupo -NRgRindependentemente um do outro, significam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou alcenilo ou alcini lo com 2 ou 3 átomos de carbono (em que o radical alquilo pode ser substituido por hidroxi, alcoxi em di-(Cj-C^)alquilamino, furilo, pirrolidlno, morfolino, piridini lo ou o grupo de fórmula ——^r)—— (R^2 )n,, em <lue Ar» Rj_2 ® J®' 3®° como se definiu na reivindicação 1), dimetilamino, fenilo, morfolino, pirridinilo, não podem ser simultaneamente hidrogénio, dime-
    d)
    f)
    g)
    h) que Rg e Rtilamino ou di-(Cy-C^)alquilamino; ou Rg e ^10» em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, significam um radical pirrolidinilo, morfolinilo ou piperazinilo, em que o anel de piperazinilo pode eventualmente ser N-substituído por fenilo não-substituido, mono-(C-^-C^)alcoxifenilo, di-(C^-C^)alcoxifenilo, pirimidinilo ou fenil-alquilo em C^-C^.
    16® li ®ii
    Í1 £
    IS
    O M |l k
    L t
    Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo -NR9Bi0, em que Rg e/ou Rlo significam fenilo não substituído, fluorfenilo, morfolino, 2-piridinilo ou 5-piridinilo.
    - 17 & Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo “KR9R10’ em que Rg e/ou R-^θ significam alquilo em C^-C^, de preferência metilo ou etilo.
    - 18& Processo de acordo com a reivindicaser um grupo -NRgR1Q, significam alquilo em Cg ou em que é , metoxi, dimetilamino, furilo, morfoliou piridinilo.
    ção 15, caracterizado pelo facto de R^ em que Rg e/ou R1Q substituído por hidroxi no, pirrolidinilo reivindicações 15 grupo -NRgRjQ, em
    19a Processo de acordo com qualquer das a 18, caracterizado pelo facto de R^ ser um que Rg é hidrogénio.
    - 20a Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo -NRgR^Q, em que Rg é hidrogénio e R-^θ é um radical alquilo substituído da fórmula VII
    - 55 *
    I em que p é 0, 1 ou 2;
    Rfi e
    Ar R12 (CH independentemente um do outro, significam hidrogénio átomo de oarboum carbociclo
    Cl, Br ou I), n'
    Uy f ou alquilo em G-^-G^ ou, em conjunto com o no a que se encontram ligados, significam pentagonal ou hexagonal, significa fenilo ou tienilo, significa alquilo em C^-C^, halogéneo (F, hidroxi, alcoxi em C-^-C^, amino, tiometilo, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamida ou dois substituintes R^2 vizinhas conjuntamente significam -0-CH2-0- ou -0-CH2*CH2-0- e ‘ significa 0, 1, 2 ou 3 se Ar for fenilo e significa o, 1 ou 2 se Ar for tienilo.
    - 21»
    Processo de acordo com a reivindica20, caracterizado pelo facto de R^2 significar alquilo em hidroxi, alcoxi em C-^-C^, metanossulfoniloxi ou metanos conjunto ção uiurwAJ., αχυυΛί cm ό·^—ό/|_, sulfonamido, ou dois substituintes R^2 vizinhos em significam -0-CH2~0- ou -0-CH2-CH2-0~.
    - 22& Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de R^2 significar hidroxi, al coxi em Cj-C^, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamida ou dois substituintes R^2 vizinhos em conjunto significarem -0-CH2-0- ou -o-ch2-ch2-o-.
    - 23ê Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de R12 significar hidroxi, metoxi, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamida ou dois substituintes R^2 vizinhos em conjunto significarem -0-CH2“0-.
    - 240 Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de R-^ ser metoxi.
    Pk
    - 254 w
    Jr reivindicações 2o a 24, ro.
    Processo de caracterizado acordo com pelo facto qualquer das de n’ ser ze- 26s Íí:
    reivindicações 20 a 24, nilo e n’ ser dois.
    Processo de caracterizado acordo com pelo facto qualquer das de Ar ser fe- 27a
    Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de os dois substituintes R^g estarem nas posições 2 e 3.
    - 28&
    S7
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 27, caracterizado pelo facto de p ser um.
    das reivindicações 20 a Κγ serem hidrogénio.
    Processo de acordo com qualquer
    28, caracterizado pelo facto de pLg e
    - 30 a Processo de acordo com a reivindi pelo facto de R^ ser um grupo -NR^R^q em conjunto com o átomo de azoto a que se encação 15, caracterizado em que Rg ® Rlo contram ligados significam morfolino, pirrolidinilo ou piperazinilo (que se encontra N-substituído por metoxifenilo, feneti lo ou 2-pirimidilo).
    quilo em Cl’C10’ fenil-alqullo em C alquilo em C^-Cr); e R-p significar
    - 31 § _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 14 a 30, caracterizado pelo facto de D signifiear o grupo da fórmula Ib; R^ significar hidrogénio, al -^-Cç ou -JTHCOX (em que X é alquilo em C^-C^, hidroxi, alcoxi em metanossulfoniloxi ou metanossulfonamido ou dois substituintes R-p vizinhos significarem em conjunto
    -o-ch2-o- ou -o-ch2-ch2-o-.
    - 32â Processo de acordo com a reivindi- cação 31, caracterizado pelo facto de R^ significar hidrogénio alquilo em C^-Ο^θ ou -NHCOX (em que X é alquilo em CT—);
    R2 ® R^ significarem hidrogénio ou em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados significarem um carbociolo pentagonal ou hexagonal;
    significar hidroxi, alcoxi em Cj-C^, metanossulfoniloxi ou metanoseulfonamida ou dois substituintes R1;l vizinhos em conjunto significarem -0-CH2-0- ou -0-CH2~CH2-0-.
    / - 33a Processo de acordo com a reivindicação 31 e 32, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio, al quilo em C-j-Cg ou -NHCOCH^.
    - 34S -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo facto de R‘^ significar hidrogénio, metilo ou etilo.
    - 35ê -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 34, caracterizado pelo facto de r2 e R^ significarem hidrogénio ou R2 e R^ em conjunto com 0 átomo de carbono a que se encontram ligados significarem um carbociclo pentagonal.
    - 36s Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 55, caracterizado pelo facto de R^^ signir— Λ ficar hidrogénio, metoxi, metanossulfoniloxi ou metanossulfona mida ou dois substituintes R.^ vizinhos em conjunto significarem -O-CHg-O-.
    - 37 ê -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 14 a 36, caracterizado pelo facto de A ser um radical benzo.
    -388 -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 14 a 36, caracterizado pelo facto de A ser um radical tieno.
    -398 -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 14 a 38, caracterizado pelo facto de m significar 2.
    -408 -
    Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de A ser um radical benzo e os dois substituintes R^ estarem na posição meta e nomeadamente na posição meta em relação aos pontos de fusão do radical A.
    - 4ia -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 14 a 40, caracterizado pelo facto de R^^ ser metoxi.
    - 428 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de D ser o grupo da fórmula Ib, A significar benzo, R-q ser metoxi, m significar dois, R^ significar hidrogénio ou alquilo em C^-C^, R2, R5 e R*5 significa rem hidrogénio e R^ significar morfolino, metilamino, dietilami no ou fenetilamino.
    _ 43a .
    Processo de acordo com a reivindicação 42, oarácterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos
    a) morfolinocarbonilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolina;
    b) metilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolinoacético;
    cj dietilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinolino-aoético; ou
    d) feniletilamida do ácido 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-isoquinoli no-acético.
    - 440 Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas para 0 tratamento da doença cardíaca das coronárias, do infarto do miocárdio agudo ou para a protecção car díaca ou cerebral, caracterizado pelo facto de se incrrporar um ou mais compostos da fórmula geral I i
    !HI fr· na qual
    A significa um radical benzo independentemente um do outro, significam hidrogénio átomo de carbono carbooiclo pente ou tieno;
    e R^, ou alquilo em Cq-C^ ou, em conjunto com o a que se encontram ligados, significam um gonal ou hexagonal;
    significa alquilo em Cq-C^, halogéneo (F, droxi, alcoxi em Cq-C^, amino, tiometilo, xi ou metanossulfonamido ou dois substituintes R-q em conjunto, significam -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O-; significa 0, 1, 2 ou 3 se A for um radical benzo e signififor um radical tieno; e da fórmula Ia ou da fórmula lb ca 0, 1 ou 2, se A significa um grupo
    Í*1 •1
    Cl, Br ou I), himetanossulfonilovizinhos
    f.
    1 é como se definiu génio, alquilo em
    C1-C
    4
    5 significa hidrogénio ou alquilo em C-^-C^; significa alcoxi em C^-C^ ou um grupo -NRQR. e R1n, independentemente um do outro,
    a)
    b) em
    B E1 E5 e6 R12 e
    R.
    R' E4 E9
    c)
    a) e)
    f)
    e) significa um dos números radical tieno;
    fórmula Ib, acima e, de preferência, Gl~G10’ em inteiros 0, 1 significa hidroG1~G5» ou -NHCOX (em que X é alquilo em C-^-C^);
    -ψ ”V10’ em significam alooxi eu que
    10’ hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ficada com 1-12 átomos de carbono (em que o alquilo pode ser substituido por hidroxi, alcoxi em C^-C^, dialquil(Cj-C^Jamino, furilo, pirrolidinilo, morfouidinilo, piridinilo, indolilo ou o grupo -----(at)·----(^12^’’ cicloalquilo triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, dimetilamino, amino-alquilo em C2~C^ (em 9ue 0 gruP° amin° pode ser não substituido ou é monoalquilamino em C^-C^ ou dialquil ( ) amino), fenilo, morfolinilo ou ou ramiA Π
    Sr
    J· $
    .-í:
    s
    h) pirridinilo, em que Rg e R1Q não podem ser simultaneamente hidrogénio, dimetilamino ou dialquil(Cj-C^)aminometilo; ou e R1q em conjunto com 0 átomo de azoto a que se encontram ligados, significam um radical pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou piperazinilo, em que 0 anel de piperazinilo, pode ser eventualmente N-substituído por fenilo não substituído, monoalcoxi(C-L-C^)fenilo, dialcoxifCj-C^fenilo, pirimidinilo ou fenil-alquilo em significa alquilo em C-^-C^, halogéneo (F, Cl, Br ou I), hidroxi, alcoxi em Cp-C^, amino, tiometilo, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamido, ou dois substituintes R^g vizinhos em conjunto significam fO-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O-; é fenilo ou tienilo; e signifioa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se Ar for fenilo, e significa um dos números inteiros 0, 1 ou 2, se Ar for tieniloj e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, com excepção do composto da fórmula I, em que D Rp Rg, R5, R5, Rg e significam hidrogénio e cam o radical da fórmula *9 R12
    Ar n' grupo Ia e B signifi- e com excepção do composto da fórmula I, em que fórmula Ib e Rp Rg, R^ e ca 0 radical da fórmula
    0 grupo da
    R’3 significam hidrogénio, A signifi- fórmula e R^ significa 0 grupo da
    - ar ir
    I caracterizado pelo facto de (para a preparação de um composto da fórmula I, em que D é o grupo da fórmula Ia), se condensar um composto da fórmula (II) tnR i
    qual E6
    R^
    R? R5 o grupo da fórmula Ia), se geral Illa
    I, em que D é
    r........
    Ktíi'1 na qual é hidrogénio e
    Rp R2, R^, Rg, Ry, Rjj e R12 sao como
    se definiu acima, ou 3 se Ar for fe- 0, 1 ou 2 se Ar
    nl» significa fenilo ou tienilo e significa um dos números inteiros 0, 1, 2 nilo, e significa um dos números inteiros for tienilo, e significa hidrogénio ou alquilo em C-^-C^, presença de um agente de condensação; ou (para a preparação de um composto da fórmula condensar um composto da fórmula R2 /-x 1 1 1 z-x (R11)m,---(Ar)—C-CH2-NHG0-CH-C0-NH-CH2-C*Ar) (R12) E3 ' n' como se definicu acima, a r~x
    Ar signifiàa fenilo ou tienilo e m* e n‘, independentemente um do outro, significam um dos núme ros inteiros 0, 1 2 ou 3, se o correspondente substituinte Ar for fenilo, ou um dos números inteiros 0, 1 ou 2, se o correspondente substituinte Ar for tienilo, em presença de um agente de condensação sem se isolar o produto intermediário da fórmula geral (II); ou
    C. (para|a preparação de um composto da fórmula I, em que D é o grupo da fórmula Ib) se condensar um composto da fórmula III
    III na qual
    Rj, Rg, R^, R^ ® Rn são como se definiu acima,
    R’^ é hidrogénio,
    Ar significa fenilo ou tienilo e m' significa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3 se Ar for fenilo, ou um dos números inteiros 0, 1 ou 2 se Ar for tienilo em presença de um agente de condensação;
    e eventualmente, em seguida, se realizar um ou mais dos seguintes processos posteriores:
    - alquilação de um composto da fórmula (I), em que R^ e nomeadamente R’^ significavam hidrogénio, para se obter um composto em que R^ e nomeadamente R’^ são alquilo em
    - hidroximetilação de um composto da fórmula (I), em que D é o grupo da fórmula Ia e R^ é hidrogénio, para se obter um composto da fórmula (I) em que R^ é hidroximetilo;
    - isolamento do composto livre de fórmula (I) a partir dum seu sal;
    -reacção dum composto da fórmula (I) para se obter um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    !’ í
    t
    I,
    í.....:
    I* m' Ii Kpk i '
  2. 2 ou
  3. 3 benzo e significa um dos inteiros 0, 1 e grupo da fórmula la ou da fórmula Ib se A for um radical ou 2 se A for um radical tieno; significa um
    -O-CH2-O- ou que, no grupo da fórmula Ia, significa um radical benzo ou tieno; significa hidrogénio, alquilo em fenilo, fenil-alquilo em C-^-C^, alcoxi em Cj-C^ ou -NHCOX (em que X é alquilo em significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou hidroximetilo; e Ry, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou alquilo em C^-C^ ou em conjunto com o átomo de carbono a que se encontram ligados, significam um carbociclo pentagonal ou hexagonal;
    significa alquilo em C-pC^, halogéneo (F, Cl, Br ou I), hidroxi, alcoxi em C-^-C^, amino, tiometilo, metanossulfoniloxi ou metanossulfonamido ou dois substituintes R12 vizinhos em conjunto significam -0-CH2-0- ou -0-CH2-CH2-0-; e significa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3, se B for um radical benzo, ou 2, se B for um em que, no grupo da
  4. 4-r..
    ftí:
    Rg R12 nio, alquilo em Cj-C^q, °1~C4 -NHCOX (em que X é alquilo em C^-Cg); signifioa hidrogénio ou alquilo em C-^-C^; signifioa alcoxi em C-^-C^ e R.
    a) :
    b) ι
    Ο)
    d)
    e)
    f)
    g)
    h) ou um grupo -NRgR1Q, em que Ιθ, independentemente um do outro, significam hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1-12 átomos de carbono (em que o radical alqui lo pode ser substituído por hidroxi, alcoxi em C^-C^, di-($^-C4)alquilamino, furilo, pirrolidinilo, morfolini lo, piridinilo, indolilo ou o grupo ——(A^——(R12)n,, oicloalquilo triangular, quadrangular, pentagonal, hexa gonal ou heptagonal, dimetilamino, aminoalquilo em C2-C4 (em que o grupo pode tituido ou ser monoalquilamino em C-^-C^ ou alquilamino, fenilo, morfolinilo ou pirridinilo, em que Rg e R^q não podem ser ser não subs di—(C^—C4)— simultaneamente hidrogénio, dimetilamino ou di-(Cj-C4)alquilamin£ metilo; ou e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados, significam um radical pirrolidinilo, piperadinilo, morfolinilo ou piperazinilo, em que o radical piperazinilo pode eventualmente ser N-substituido por fenilo não substi tuído, monoalcoxi em C-^-C^-fenilo, dialcoxi em C^-C^-fenilo, pirimidinilo ou fenil-alquilo em Cj_-^4’ significa alquilo em C]_“C4» halogéneo (F, Cl, Br ou I), hi droxi, alcoxi em C^-C^, amino, tiometilo, metanossulfοη11£ xi ou metoxissulfonamido ou dois substituintes R12 vizi- nhos em conjunto significam -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O-;
    Ar é fenilo ou tienilo; e n' significa 0, 1, 2 ou 3 se Ar for fenilo e significa 0, 1 ou 2 se Ar for tienilo, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 43, nas substâncias veiculares, diluentes e/ou auxiliares farmaceu ticamente aceitáveis.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Fede ral Alemã em 24 de Abril de 1987 e em 3 de Junho de 1987, sob os números P 37 13 743.3 e P 37 18 570.5, respectivamente.
PT87300A 1987-04-24 1988-04-22 Processo para a preparacao de derivados de benzo -3,4-di-hidro-piridina e de tieno-3,4-di-hidro-piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT87300B (pt)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE9017900U1 (pt) * 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
JPH07508513A (ja) * 1992-06-22 1995-09-21 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
JPH07508014A (ja) * 1992-06-22 1995-09-07 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト クローン病，潰瘍性大腸炎，慢性炎症の進行の治療のため，及び抗増殖剤としての，縮合ビス−（３，４−ジヒドロ−１−ピリジニル）メタン類の使用
US5643919A (en) * 1992-06-22 1997-07-01 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
ATE197706T1 (de) * 1993-12-21 2000-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3007710C2 (de) * 1980-02-29 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

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