NO174548B - Analogifremangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo - og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater - Google Patents

Analogifremangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo - og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174548B
NO174548B NO881759A NO881759A NO174548B NO 174548 B NO174548 B NO 174548B NO 881759 A NO881759 A NO 881759A NO 881759 A NO881759 A NO 881759A NO 174548 B NO174548 B NO 174548B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compounds
acid
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
NO881759A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174548C (no
NO881759D0 (no
NO881759L (no
Inventor
Walter Loesel
Otto Roos
Gerd Schnorrenberg
Dietrich Arndst
Georg Speck
Ilse Streller
Franz Josef Kuhn
Guenther Schingnitz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873713743 external-priority patent/DE3713743A1/de
Priority claimed from DE19873718570 external-priority patent/DE3718570A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO881759D0 publication Critical patent/NO881759D0/no
Publication of NO881759L publication Critical patent/NO881759L/no
Publication of NO174548B publication Critical patent/NO174548B/no
Publication of NO174548C publication Critical patent/NO174548C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Forbindelsen angår fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzo- og tieno-3,4-dihydro-pyridin-derivater.
De nye forbindelsene har den generelle formel I
hvor
A betyr en benzo- eller tienorest;
R2 og R3 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cyklopentanring, Rn betyr hydroksy, (C1-C4)alkoksy, tiometyloksy, metansulfonyl eller metansulfonamido, eller to nabostilte substituenter Rn sammen utgjør -0-CH2-0-;
m betyr 0, 1 eller 2 når A er en benzorest og 0 når A er en tienorest;
og D står for en gruppe med formel Ia eller Ib
hvor, i gruppen med formel Ia, B betyr en benzo- eller tienorest;
Ri betyr hydrogen, (Ci-Cm) alkyl, fenyl, fenyl (Ci-Cs) alkyl eller -NHCOX (hvori X er ( C^ C^ alkyl);
R5 betyr hydrogen, (Ci-CJ alkyl eller hydroksymetyl;
R6 og R7 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cyklopentanring,
R12 betyr (C1-C4) alkyl, hydroksy, (Ci-CJ alkoksy, metan-sulf onyloksy eller metansulfonamido, eller to nabostilte R12-substituenter sammen utgjør -0-CH2-0-;
og n betyr 0, 1 eller 2 når B er en benzorest, og 0 når B er en tienorest;
og hvor, i gruppen med formel Ib,
R-t er hydrogen, ( C^ C^) alkyl, fenyl ( C^- C^ alkyl eller -NHCOX (hvori X er ( C^C^ alkyl) ;
R'5 betyr hydrogen eller (Ci-CJ alkyl;
R4 betyr en -NR9R10-gruppe, hvori
R9 og R10 uavhengig av hverandre kan være (a) hydrogen, (b) forgrenet eller uforgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-12 karbonatomer (hvor alkylgruppen kan være substituert med hydroksy, (Ci-CJ alkoksy, di(Ci-CJ alkylamino, furyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridinyl, tienyl eller dimetoksyfenyl,
(c) dimetylamino, (d) amino (C2-C4) alkyl (hvor aminogruppen kan være di-(C^-CJalk<y>lamino) , (e) fenyl, (f) morfolinyl, eller (g) pyridinyl, idet R9 og R10 ikke samtidig kan være hydrogen, dimetylamino eller di (C]-C4) alkylaminometyl; eller R9 og R10 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, betyr en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylrest, hvor piperazinylringen eventuelt kan være N-substituert med usubstituert fenyl, mono- eller di-(CX-CJ alkoksyfenyl, pyrimidinyl eller f enyl (C1-C4) alkyl ; og deres farmasøytisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer; med unntak av forbindelsen med formel I hvor D utgjør gruppen Ia og Rlf R2, R3, R5, R6 og R7 betyr hydrogen og A og B resten
og
med unntak av forbindelsen med formel I, hvor D er gruppen med formel Ib, og R1( R2, R3 og R'5 betyr hydrogen, A resten
Forbindelser med formel I, hvor D er gruppen med formel Ia, betegnes i det følgende som forbindelser med formel VIII
Forbindelser med formel VIII, hvor R5 er hydrogen, danner tautomerer med formel VIIIa og VIIIb,
hvor R5 likeledes er hydrogen. Definisjonen av formel I, resp. VIII, omfatter også de nevnte tautomerer. Forbindelser med formel I, hvor D er gruppen med formel Ib, betegnes i det følgende som forbindelser med formel IX Forbindelser med formel IX, hvor R'5 er hydrogen, danner tautomerer med formel IXa
Tautomerene lar seg adskille etter kjente metoder, f.eks. ved søylekromatografi eller ved selektiv reduksjon (NaBH4 eller katalytisk reduksjon). Forbindelser av begge strukturer, hvori R5 betyr (Ci-CJ alkyl, er stabile.
Definisjonen av den generelle formel I, resp. IX, skal forstås slik at de også omfatter forbindelser med struktur IXa, hvor R'5 betyr hydrogen eller ( C-^- C^) alkyl. Kobor, Jeno har i Szegedi Tonarkepzo Foiskola Tud. Kozl., 1975, sidene 145-153 (sml. Chem. Abstr. 87; 134980Z) beskrevet en forbindelse med den generelle formel VIII og fremstilling av slike, hvor Rlf R2, R3, R5, R6 og R7 betyr hydrogen og de substituerte gruppene A og B betyr resten
Publikasjonen inneholder imidlertid ingen angivelse av fysiologiske virkninger av disse forbindelsene. Forbindelser av typen med formel IX, hvor Rx imidlertid er fenyl, er beskrevet i EP 37934 og EP 251194 med sin fysiologiske virkning.
Det har nå overraskende vist seg at de nye forbindelser med den generelle formel I har verdifulle terapeutiske egenskaper så vel i baseform som i saltform.
Dessuten er forbindelser med den generelle formel IX, hvor R4 er gruppen med den generelle formel X
viktige mellomtrinn ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel VIII og tautomerer og salter derav.
Av forbindelser med formel VIII kan følgende fremheves som spesielt interessante: -) VIII-forbindelser, hvor Rx betyr hydrogen, ( C^ C^)alkyl, fenyl, fenyl (C^-Cs) alkyl eller -NHCOX (hvori X er
(CV-C5) alkyl;
Rn og R12 uavhengig av hverandre betyr hydroksy, (Cx-CJ alkoksy, metansulfonyl eller metansulfonamido, eller to nabostilte substituenter Ru, resp. R12, sammen
utgjør -0-CH2-0-; -) Vlll-forbindelser, hvor Rx betyr hydrogen, (Ci-Cio) alkyl eller -NHCOX (hvor X er (C^Cs) alkyl) ;
R2, R3, R6 og R7 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, eller R2 sammen med R3 og/eller R6 sammen med R7 og det respektive karbonatom som de er bundet til, betyr en cyklopentanring;
Rn°9 Ri2 betyr uavhengig av hverandre hydroksy, ( C^ C,,)-alkoksy, metansulfonyl eller metansulfonamido, eller to nabostilte substituenter Rn, resp. R12 sammen utgjør -0-CH2-0- ;
-) spesielt forbindelser hvor Rx betyr hydrogen, (C^-C,;) alkyl eller -NHCOCH3 og/eller
R5 betyr hydrogen, metyl eller hydroksymetyl og/eller
R2, R3, R6 og R7 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, eller R2 sammen med R3 og/eller R6 sammen med R7 og det respektive karbonatom som de er bundet til, utgjør en cyklopentanring og/eller
Rn og R12 uavhengig av hverandre betyr hydroksy, metoksy, metansulfonyloksy eller metansulfonamido, eller to nabostilte substituenter Rn, resp. R12 sammen utgjør -0-CH2-
Foretrukket er forbindelser VIII, hvor, når A og B er benzo, m og n betyr 2, idet de to substituentene R1]L og R12 i benzoresten fortrinnsvis befinner seg i meta-, resp. para-stilling til kondensasjonspunktene av resten A, resp. B.
Forbindelser hvor Rn og R12 er metoksy, skal fremheves.
Eksempler på spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er de som er angitt i senere følgende tabeller, hvorav 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl) -1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksyisokinolin-l-yliden)etan eller den fysiologisk akseptable salter, skal fremheves.
Andre særlig foretrukkende forbindelser er de som har formlene:
og deres fysiologisk akseptable salter.
Forbindelse (a) er første forbindelse i tabell 1. Forbindelse (b) er andre forbindelse i tabell 2. Forbindelse (c) er tredje forbindelse i tabell 3. Forbindelse (d) er andre forbindelse i tabell 3. Forbindelsene i tabellene 2 og 3 er angitt i en av de tauto-mere fonner.
Av forbindelser med formel IX kan følgende fremheves som særlig interessante: Foretrukket er forbindelser hvor A betyr benzo, Rn metoksy, m to, R1 hydrogen eller ( C^ Cs) alkyl, R2, R3 og R'5 hydrogen og RA morfolino, metylamino, dietylamino eller fenetylamino.
Eksempler på spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er angitt i de senere følgende tabeller, hvorav følgende skal fremheves: morfolinokarbonylmetyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin, 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyremetylamid,
6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyredietylamid og
6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyrefenyletylamid, så vel som deres fysiologisk akseptable salter.
De nye forbindelsene kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Fremstilling av forbindelser med formel VIII:
A. I nærvær av et kondensasjonsmiddel kan et amid med den generelle formel II,
hvor A, Rlf R2, R3, R6, R7, Rn, R12 og m er som ovenfor definert,
Ar betyr fenyl eller tienyl og n' betyr 0, 1 eller 2, når Ar er fenyl, og 0 når Ar er tienyl, og hvor R5 betyr hydrogen eller (Ci-CJ alkyl, cykliseres til en tilsvarende forbindelse
(VIII).
Egnede kondensasjonsmidler er sterke Lewis-syrer, som f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, titantetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid eller uorganiske syrer som f.eks. polyfosforsyre, svovelsyre, fluorsulfonsyre og hydrogenfluoridsyre, eller blandinger av kondensasjonsmidler, som f.eks. en blanding av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid, eller en blanding av fosf orpentoksyd og (Ci-CJ alkylsulfonylsyre, f. eks. med en P205-andel på ca. 10 vektprosent.
Cykliseres en forbindelse II, hvor R5 er hydrogen, i nærvær.av blandingen av fosforpentoksyd og ( C^ C)alkylsulfonsyre, oppnår man ved siden av den tilsvarende forbindelse VIII, hvor R5 er hydrogen, også den analoge forbindelse VIII, hvor R5 er (Cx-C*,) alkyl. Fortrinnsvis foretas denne fremgangs-måtevariant med metansulfonsyre. ;Cykliseringen kan foretas med eller uten oppløsnings-midler. Egnet for dette formål er alle inerte oppløsnings-midler som har tilstrekkelig oppløselighet for reaktantene og tilstrekkelig høyt kokepunkt, f.eks. benzen, alkylbenzener, (f.eks. toluen, xylen), klorbenzener, kloroform, acetonitril, dekalin. En foretrukket variant av fremgangsmåten består i at kondensasjonsmiddel, eksempelvis fosforoksyklorid eller en (Ci-CJ alkylsulfonsyre/fosforpentoksyd-blanding benyttes uten tilsetning av oppløsningsmiddel. ;Fortrinnsvis skjer cykliseringen med fosforoksyklorid eller i kompliserte tilfeller med en blanding av fosforpentoksyd og (Cj-CJ alkylsulfonsyre (fortrinnsvis metansulfonsyre) . ;Omsetningen kan utføres innenfor et bredt temperaturområde, fortrinnsvis under oppvarming fra 50°C og opptil reaksjonsblandingens kokepunkt. ;Den nødvendige reaksjonstid utgjør alt etter utgangs-forbindelsen II, mellom flere dager og noen timer. ;Forbindelsene med den ovenfor definerte generelle formel II er nye forbindelser. De kan fremstilles ved cyklisering av det tilsvarende malonsyre-diamid med formel Illa ;;hvor R5 er hydrogen og Rx, R2, R3, R6, R7, Rn og R12 er som ovenfor definert, Ar betyr fenyl eller tienyl og m' og n' uavhengig av hverandre betyr 0, 1 eller 2 når den tilhørende Ar-gruppe er fenyl, og 0 når den tilhørende Ar-gruppe er tienyl. ;Omsetningen skjer som ovenfor beskrevet for cykliseringen av forbindelse II til forbindelse III. Foretas reaksjonen med en blanding av fosforpentoksyd og (Cj-CO alkylsulfonsyre, oppnår man ved siden av den tilsvarende forbindelse II, hvor R5 er hydrogen, også den analoge forbindelse II, hvor R5 er (C1-C4)alkyl. (Se i den forbindelse også fremgangsmåte C). ;B. Omsetningen, utgående fra forbindelse Illa, kan gjennom-føres in situ uten isolering av mellomproduktet II helt til fremstillingen av VIII. ;Da ringslutningen for isokinolin-, resp. tienopyridin-ringen er meget vanskelig for mange forbindelser, kan man om nødvendig eller ønskelig, isolere mellomforbindelsene med formel II eller deres tautomerer som dannes under cykliser-ingsreaksjonen, frigjøre basen og underkaste den en ny cykliseringsreaksjon. I så fall benyttes fosforoksyklorid under svak oppvarming i første trinn. I det neste trinn sluttes ringen med fosforpentaklorid, med en blanding av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid eller med en metan-sulf onsy re- / P205-blanding . ;Forbindelsene med den generelle formel Illa er i det vesentlige kjente forbindelser og kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. ;Fremstilling av forbindelser med formel IX: ;C. I nærvær av et kondensasjonsmiddel kan et malonsyre-diamid med den generelle formel III ;hvor Ttll R2, R3/ R4 og Rn er som ovenfor definert, R<*>5 er hydrogen, Ar betyr fenyl eller tienyl og m' betyr 0, 1 eller 2 når Ar er fenyl, og 0 når Ar er tienyl, cykliseres til tilsvarende forbindelser IX og IXa. Gjennomføringen av fremgangsmåten blir mer utførlig omtalt nedenfor. Utføres reaksjonen med en blanding av fosforpentoksyd og (C1-C4)alkylsulfonsyre, oppnår man ved siden av de tilsvarende forbindelsene IX og IXa, hvori R'5 er hydrogen, også de analoge forbindelsene IX og IXa, hvori R'5 er ( C-^- C^) alkyl. Egnede kondensasjonsmidler for denne fremgangsmåte er sterke Lewis-syrer, som f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, titantetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid, eller organiske syrer, som f.eks. polyfosforsyre, svovelsyre, fluorsulfonsyre og hydrogenfluoridsyre, eller blandinger av kondensasjonsmidler, som f.eks. en blanding av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid eller en blanding av fosforpentoksyd og
(C1-C4) alkylsulf onsyre, f.eks. med en P205-andel på ca. 10 vektprosent.
Cykliseres en forbindelse III, hvori R'5 er hydrogen, i nærvær av blandingen av fosforpentoksyd og (Cx-C4)alkylsulfonsyre, oppnår man som nevnt ovenfor, ved siden av de tilsvarende forbindelsene IX og IXa, hvor R'5 er hydrogen, også de analoge forbindelsene IX og IXa, hvor R'5 er (C-l-CJalkyl. Fortrinnsvis utføres denne variant med metansulfonsyre.
Cykliseringen kan utføres med eller uten oppløsnings-middel. Alle inerte oppløsningsmidler som har en tilstrekkelig oppløselighet for reaktantene og et tiltrekkelig høyt kokepunkt, f.eks. benzen, alkylbenzener (f.eks. toluen, xylen), klorbenzener, kloroform, acetonitril, dekalin, er egnet. En foretrukket variant av fremgangsmåten består i anvendelse av kondensasjonsmidlet, f.eks. fosforoksyklorid eller en (CX-CA)alkylsulfonsyre/fosforpentoksyd-blanding, uten tilsetning av oppløsningsmiddel.
Cykliseringen foretas fortrinnsvis med fosforoksyklorid eller, i mer kompliserte tilfeller, med en blanding av fosforpentoksyd og (Ci-CJ alkylsulfonsyre (fortrinnsvis metansulfonsyre.
Omsetningen kan utføres innenfor et bredt temperaturområde, fortrinnsvis under oppvarming fra 50°C opptil reaksjonsblandingens kokepunkt.
Den nødvendige reaksjonstid utgjør, avhengig av utgangs-forbindelsene III, mellom 2 og 15 timer.
Tautomerene med den generelle formel IX og IXa, hvor R'5 er hydrogen, kan spaltes etter kjente fremgangsmåter, som f.eks. ved søylekromatografi eller selektiv reduksjon med f.eks. NaBHA (reduserer tautomerene IX), ved katalytisk reduksjon reduseres tautomerene IX og IXa.
Forbindelser med formel I, hvor R5 er hydrogen, blir eventuelt N-alkylert. For N-alkyleringen er i prinsippet alle kjente alkyleringsmidler egnet såfremt de har de har en tilstrekkelig reaktivitet, f.eks. aktive alkylestere som dialkyl-sulfat, toluensulfonsyrealkylester eller fluormetansulfonsyre-alkylester. Reaksjonen skjer ved temperaturer opptil reaksjonsblandingens kokepunkt (alkyl står her for (Cj-C4)-alkyl).
N-hydroksymetyleringen foretas under aminoalkylerings-betingelser ifølge Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges., 18, (1885) 2341) eller Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr. 352; 4 (1950) Nr. 378). I alminnelighet behandles forbindelsen med en f.eks. 3 0% formaldehydoppløsning i nærvær av maursyre ved romtemperatur.
Overføringen av den frie base med den generelle formel I i dens syreaddisjonssalter, skjer på kjent måte.
Egnede syrer for saltdannelse er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, oksalsyre, malonsyre, rav-syre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, kanelsyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre.
Som allerede nevnt har de nye bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)-metan-forbindelsene med formel I både som baser og i form av salter, verdifulle terapeutiske egenskaper.
Spesielt har forbindelsene oppvist en tydelig kardio-protektiv virkning som ble bestemt på følgende måte: Som kjent er det myokardiale Ca(2+)-innhold et mål for hjertelidelser forårsaket av hypoksi eller toksiske katekolamindoser, (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 10. 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein, A. Vortråge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Omvendt er hemmingen av det hypoksiske- eller isoprenalin-betingede myokardiale kalsiumopptak et mål for den kardioprotektive effektivitet av kalsiumantagonister (Fleckenstein, se ovenfor), av calmodulin-hemmere (Higgins) og av andre farmaka, f.eks. beta-adrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung 25, 1279-1284, 1975). Den kardioprotektive virkning ble bestemt på bevisste rotter etter subkutan eller peroral virkestoffadministrasjon i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Arndts (se ovenfor) og styrken av testsubstansens virkning angitt som H50-verdi. Denne verdi tilsvarer den dose som gir 50% hemming av det myokardiale radiokalsiumopptak som forårsakes av 30 mg/kg s.c. isoprenalin.
Herunder har de undersøkte nye forbindelser vist seg å være opptil 5 ganger mer virksomme enn det kjente handels-produkt propranolol.
Dersom et isolert hjerte etter å ha vært holdt lengre tid under ischemiske betingelser, igjen perfunderes normalt, skjer ingen øyeblikkelig normalisering av hjertefunksjonen. Det inntrer derimot en forbigående periode som er kjennetegnet ved sammentrekning og arytmier. Denne arytmifase er betinget av forandringer av funksjon og struktur av myokardceller med intracellulær kalsium-overladning (Hess et Manson, J. Moll. Cell. Cardiol. 16, 969, 1984). Kardioprotektivt virksomme forbindelser som verapamil og Diltiazem senker kalsium-over-ladningen og forbedrer kontraksjonsforholdet ved reperfusjon (Watts et al., Am. J. Physiol. 238. H 909, 1980; Meno et al., Am. J. Physiol. 247, H 380, 1984). Den kardioprotektive virkning ble undersøkt på isolerte rottehjerter under ischemi og påfølgende reperfusjon. Under kontrollbetingelsene inntrer etter 1 times ischemi (strømningshastighet 0,15 ml/min.) en periode av uregelmessig hjertevirksomhet på 10-15 minutter. Infusjon av kardioprotektive forbindelser bevirker en signi-fikant forkortelse av denne periode.
Forbindelser som inngår i testresultatene Forbindelse A: forbindelse i henhold til Tabell 1
Forbindelser i henhold til Tabell 4 (Strukturtype I)
In vitro-undersøkelser på glatt muskulatur (aortastrimler) har vist at det ved forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er tale om kalsiumantagonister med en ny virkningsmekanisme: Kalsiumantagonister hemmer den transmembrane kalsiumionestrøm inn i cellen. Denne hemming gjelder cellemembranens spennings-avhengige (langsomme) kalsiumkanal. Bestemmelse av transmembrane kalsiumionestrømmer i vevstrimler under kalium-depol-arisasjon etter fremgangsmåten beskrevet av van Breemen påviser entydig kalsiumantagonister (van Breemen et al., Chest. 78, 157 S.- 165 S, 1980; van Breemen et al., Am. J. Cardiol. 49, 507-510, 1982; Casteels et al., Pfliigers Arch. 392. 139-145, 1981; Deth. und van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 363-380, 1977). Ved disse undersøkelser har det vist seg at de nye forbindelsene ikke er klassiske kalsiumantagonister.
Som følge av disse funn er forbindelsene med den generelle formel I, resp. deres syreaddisjonssalter, aktuelle som virkestoff for legemidler til behandling av koronare hjertesykdommer og akutte myokardieinfarkt.
Ved undersøkelse av dyrenes evne til å overleve i et lukket kammer (hypoksi-toleransetest), som ble gjennomstrømmet med en gassblanding av 96,5% nitrogen og 3,5% oksygen, oppviste dyr som var forbehandlet med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, en statistisk høyere overlevingsevne enn kontrolldyr, resp. dyr forbehandlet med Diltiazem, nifedipin eller verapamil. Ved undersøkelser etter denne metode var den hjerneprotektive virkning allerede utpreget ved en dosering på 5 mg/kg p.o. Dermed er de nye forbindelsene de nevnte kjente substanser tydelig overlegne både med hensyn til virksom dose og den dyre-eksperimentelt oppnådde ytelsesforbedring. Som følge av disse funn kan forbindelsene med den generelle formel I eller deres syre-adclisjonssalter, finne anvendelse som virkestoff for legemidler mot hjerteinsuffisiens og cerebrale stoffskifte-forstyrrelser, resp. det hjerneorganiske psykosyndrom samt post-traumatiske og alkoholbetingede hjerneskader.
Oppfinnelsen angår dessuten legemidler som inneholder forbindelser med den generelle formel I, samt deres salter med uorganiske eller organiske syrer. Legemidlene er egnet for oral eller parenteral administrasjon. Som legemiddelformer tjener først og fremst tabletter, drasjéer, ampuller og safter. Enhetsdosen for disse legemiddelformer utgjør mellom 1,0 og 200 mg, fortrinnsvis 20-50 mg per 75 kg legemsvekt. Alt etter lidelsens grad vil det vanligvis bli gitt 1 til 3 enhetsdoser per døgn.
Eksempel 1
1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl) -1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yliden)-pentan og 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-N-metylisokinolin-l-yliden)-pentan
4,9 g n-butylmalonsyre di-N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]amid ble oppvarmet i 20 ml av en metansulfonsyre-P205-blanding (10 vektprosent P205-andel) 1-2 timer til 100°C. Etter endt omsetning (tynnskiktkrornatografi-kontroll) ble reaksjonsblandingen helt på is, gjort alkalisk med en mettet natrium-karbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum, hvoretter residuet ble separert på kiselgel (eluent: metylenklorid:metanol = 100:5 vol./vol.). Derved elueres N-H-forbindelsen først.
N-H-forbindelse: Smp. = 158-159°C (hydroklorid) N-CH3-forbindelse: Smp. = 136-137°C (hydroklorid) .
Eksempel 2
1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-2-N-metyl-isokinolin-l-yliden)-pentan-hydroklorid 1 g av 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-l-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yliden)-pentan fremstillet ifølge Eksempel 1, i 2 ml nylig destillert dimetylsulfat, ble oppvarmet i 6 timer til kokepunktet. Etter den vanlige opparbeidning ble det foretatt kromatografi på kiselgel (eluent: CH2Cl2:MeOH = 100:5 vol./vol.), hvorpå hydro-kloridet ble fremstillet og krystallisert fra etanol/eter.
Produktet var identisk med produktet fra Eksempel 1.
Eksempel 3
1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-N-hydroksymetyl-isokinolin-l-yliden)-etan-hydroklorid
12 g 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yliden)-etan ble hensatt i en blanding av 20 ml 30% formaldehydoppløsning og 10 ml maursyre (98%) i 20 timer ved romtemperatur. Det ble inndampet til tørrhet under vannstrålevakuum, hvorpå produktet ble tatt opp i CH2C12, vasket med fortynnet natriumkarbonat-oppløsning og deretter med vann, hvorpå den organiske fase ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i en akkurat tilstrekkelig mengde etanol og etter tilsetning av eterisk saltsyre, utfelt som hydroklorid. Smp. = 155°C. Eksempel 4 a-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl)-1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimetoksy-l-benzyliden-isokinolin 4,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-a-{[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]aminokarbonyl}-benzyl-isokinolin ble oppvarmet til kokepunktet i 20 ml nylig destillert fosforoksyklorid i 4 timer. Etter endt omsetning (tynnskiktkromatografi-kontroll) ble overskudd av P0C13 fradestillert, residuet fordelt mellom CH2C12 og fortynnet natriumkarbonatoppløsning, hvoretter den organiske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet. Residuet ble krornatografert på kiselgel (eluent: CH2Cl2:MeOH = 100:10, vol. /vol.). Den hurt ig-vandr ende gule fraksjon førte til a-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-benzyliden-2-N-fosfono-isokinolin (Smp. > 270°C (hydroklorid)). Den etterfølgende røde sone førte til N-H-forbindelsen (Smp. = 95-100°C) angitt i tittelen. Eksempel 5 (4,5-dihydro-tieno[2,3-c]pyridin-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1- metyliden-tieno[2,3-c]pyridin 19 g malonsyre-di-N-[2-(3-tieno)-etyl]amid ble oppvarmet til kokepunktet i 25 ml fosforoksyklorid i 3 timer. Så snart utgangsmaterialet ikke lenger kunne påvises, ble det foretatt opparbeidning på vanlig måte, hvorpå reaksjonsproduktet ble renset på nøytral A1203, aktivitet III (Fa. Woelm) (eluent: CH2C12) og hydrokloridet fremstillet. (Smp. = 233-235°C) . Eksempel 6 a-isobutylaminokarbonyl-l-pentyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin 3,8 g (10 mmol) a-isobutylaminokarbonyl-valeriansyre-N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-amid ble oppløst i 120 ml acetonitril og tilsatt 18 ml fosforoksyklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet, residuet tatt opp i 200 ml metylenklorid og gjort alkalisk ved innrøring i en isvann-kaliumkarbonat-oppløsning. Etter vanlig opparbeidning - utristing med metylenklorid, tørking av den organiske fase over Na2S04, fordampning av oppløsningsmidlet, etc. - ble produktet renset over en kiselgelsøyle (CH2Cl2/MeOH = 100:2). Smp. = 158-160°C. Eksempel 7 2- etyl-2-(3,4-dihydro-5,6-dimetoksy-l-isokinolinyl)-butan-karbonsyremetylester 22 g 2-{[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-aminokarbonyl}-2-etyl-butankarboksylsyremetylester ble oppvarmet til kokepunktet i en blanding av 100 ml acetonitril og 12 ml fosforoksyklorid inntil fullstendig omsetning (ca. 2 timer). Deretter ble blandingen opparbeidet på vanlig måte og produktet renset på kiselgel (eluent: CH2Cl2:CH3OH = 100:2) og hydrokloridet dannet. Smp. = 141-143°C (etanol/eter).
Eksempler på forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, som kan fremstilles analogt med de beskrevne eksempler, er samlet i de følgende tabeller.
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I
hvor
A betyr en benzo- eller tienorest;
R2 og R3 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cyklopentanring, Ru betyr hydroksy, (Ci-CJ alkoksy, tiometyloksy, metansulfonyl eller metansulfonamido, eller to nabostilte substituenter Rn sammen utgjør -0-CH2-0-;
m betyr 0, 1 eller 2 når A er en benzorest og 0 når A er en tienorest;
og D står for en gruppe med formel Ia eller Ib
hvor, i gruppen med formel Ia,
B betyr en benzo- eller tienorest;
Rx betyr hydrogen, (Ci-C^) alkyl, fenyl, fenyl (C^-Cs) alkyl eller -NHCOX (hvori X er (Cx-Cj) alkyl) ;
R5 betyr hydrogen, (C^-C,,) alkyl eller hydroksymetyl;
R6 og R7 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cyklopentanring,
R12 betyr ( C^ C,,) alkyl, hydroksy, (C^-C,,) alkoksy, metansulfonyloksy eller metansulfonamido, eller to nabostilte R12-substituenter sammen utgjør -O-CH2-C—;
og n betyr 0, 1 eller 2 når B er en benzorest, og 0 når B er en tienorest;
og hvor, i gruppen med formel Ib,
Rx er hydrogen, (C^-Ck)) alkyl, fenyl (Cx-C5) alkyl eller -NHCOX (hvori X er ( C^ C^ alkyl) ;
R'5 betyr hydrogen eller (Cx-C4) alkyl ;
RA betyr en -NR9R10-gruppe, hvori
R9 og R10 uavhengig av hverandre kan være (a) hydrogen, (b) forgrenet eller uforgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-12 karbonatomer (hvor alkylgruppen kan være substituert med hydroksy, (Cj-CJ alkoksy, di (C^-C,,) alkylamino, furyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridinyl, tienyl eller dimetoksyfenyl,
(c) dimetylamino, (d) amino(C2-C4)alkyl (hvor aminogruppen kan være di-(C]-C4) alkylamino) , (e) fenyl, (f) morfolinyl, eller (g) pyridinyl, idet R9 og R10 ikke samtidig kan være hydrogen, dimetylamino eller di (Ci-Cj alkylaminometyl ; eller R9 og R10 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, betyr en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylrest, hvor piperazinylringen eventuelt kan være N-substituert med usubstituert fenyl, mono- eller di- (C^-C^,) alkoksy f enyl, pyrimidinyl eller f enyl (Ci-CJ alkyl; og deres farmasøytisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer; med unntak av forbindelsen med formel I hvor D utgjør gruppen Ia og R1( R2, R3, R5; R6 og R7 betyr hydrogen og A og B resten
og
med unntak av forbindelsen med formel I, hvor D er gruppen med formel Ib, og Rx, R2, R3 og R's betyr hydrogen, A resten
karakterisert ved at
A; (for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor D utgjør gruppen med formel Ia), en forbindelse (II)
hvor A, Rx, R2, R3, R6, R7, Rn, Ri2 og m er som ovenfor definert, Ar betyr fenyl eller tienyl og n' betyr 0, 1 eller 2 når Ar er fenyl, og 0 når Ar er tienyl, og R5 betyr hydrogen eller (Cx-C4)alkyl, kondenseres i nærvær av et kondensasjonsmiddel;
B. (for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor D er gruppen med formel Ia), en forbindelse (Illa)
hvor R5 er hydrogen, Rx, R2, R3, R6, R7, Rn og R12 er som ovenfor definert, Ar betyr fenyl eller tienyl og m' og n' uavhengig av hverandre er 0, 1 eller 2 når den tilhørende Ar-gruppe er fenyl, og 0 når den tilhørende Ar-gruppe er tienyl; kondenseres i nærvær av et kondensasjonsmiddel uten å isolere mellomproduktet med den generelle formel (II); C. (for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor D er gruppen med formel Ib), en forbindelse III hvor R'5 er hydrogen, Rx, R2, R3 og Ru er som ovenfor definert, Ar betyr fenyl eller tienyl og rn' betyr 0, 1 eller 2 når Ar er fenyl, og 0 når Ar er tienyl, kondenseres i nærvær av et kondensasjonsmiddel; eventuelt etterfulgt av én eller flere av følgende behandlinger: alkylering av en forbindelse (I) hvor R5, henholdsvis R'5, er hydrogen, til en forbindelse (I) hvor R5, henholdsvis R'5, er (Ci-CJ alkyl; hydroksymetylering av en forbindelse (I) hvor D utgjør gruppen med formel Ia og R5 er hydrogen, til en forbindelse hvor R5 er hydroksymetylen; isolering av den frie forbindelse (I) fra dens salt; omsetning av en forbindelse (I) til dens farmasøytisk akseptable salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av en forbindelse hvor D betyr gruppen med formel Ia, og, når A og B er en benzorest, begge substituentene Ru og/eller R12 i benzoresten står i meta-, resp. para-stilling til kondensasjonspunktene i resten A, resp. B, og hvori Ru og R12 fortrinnsvis er metoksy,
karakterisert ved anvendelse av tilsvarende
utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksykinolin-l-yl)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-l-yliden)-etan eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra morfolinokarbonylmetyl- 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin, 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyremetylamid, 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyredietylaraid og 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolineddiksyrefenyletylamid, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med en av de følgende formler
karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser.
NO881759A 1987-04-24 1988-04-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzo- og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater NO174548C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873713743 DE3713743A1 (de) 1987-04-24 1987-04-24 Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19873718570 DE3718570A1 (de) 1987-06-03 1987-06-03 Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881759D0 NO881759D0 (no) 1988-04-22
NO881759L NO881759L (no) 1988-10-25
NO174548B true NO174548B (no) 1994-02-14
NO174548C NO174548C (no) 1994-05-25

Family

ID=25854932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881759A NO174548C (no) 1987-04-24 1988-04-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzo- og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0288048B1 (no)
JP (1) JP2669468B2 (no)
KR (1) KR880012594A (no)
AT (1) ATE107921T1 (no)
AU (1) AU609121B2 (no)
CA (1) CA1330798C (no)
DE (1) DE3850437D1 (no)
DK (1) DK219488A (no)
ES (1) ES2055717T3 (no)
FI (1) FI91750C (no)
HU (1) HU208673B (no)
IL (1) IL86131A0 (no)
NO (1) NO174548C (no)
PL (1) PL160019B1 (no)
PT (1) PT87300B (no)
YU (1) YU80488A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE4041482A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
US5643919A (en) * 1992-06-22 1997-07-01 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
DE59305890D1 (de) * 1992-06-22 1997-04-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
CA2178088A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Walter Losel Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3007710C2 (de) * 1980-02-29 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL160019B1 (pl) 1993-01-29
NO174548C (no) 1994-05-25
EP0288048B1 (de) 1994-06-29
AU1509088A (en) 1988-10-27
JPS63280069A (ja) 1988-11-17
NO881759D0 (no) 1988-04-22
FI91750C (fi) 1994-08-10
ATE107921T1 (de) 1994-07-15
FI91750B (fi) 1994-04-29
DK219488A (da) 1988-10-25
HU208673B (en) 1993-12-28
CA1330798C (en) 1994-07-19
EP0288048A2 (de) 1988-10-26
FI881889A (fi) 1988-10-25
KR880012594A (ko) 1988-11-28
IL86131A0 (en) 1988-11-15
PL271963A1 (en) 1989-06-12
HUT47915A (en) 1989-04-28
PT87300B (pt) 1992-08-31
FI881889A0 (fi) 1988-04-22
AU609121B2 (en) 1991-04-26
EP0288048A3 (en) 1990-06-13
DE3850437D1 (de) 1994-08-04
ES2055717T3 (es) 1994-09-01
PT87300A (pt) 1988-05-01
JP2669468B2 (ja) 1997-10-27
YU80488A (en) 1990-04-30
DK219488D0 (da) 1988-04-22
NO881759L (no) 1988-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
KR100502271B1 (ko) 티에노피리미딘
ES2542425T3 (es) Pirrolo[1,2-b]pirazol piridinoquinoleino substituido monohidrato como inhibidor del TBF-beta
US7723347B2 (en) Substituted phenylamino-pyrimidines
AU2009314760B2 (en) Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
SK67699A3 (en) Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
RU2198888C2 (ru) 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4&#39;,3&#39;:4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина
CZ292509B6 (cs) Deriváty xanthinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují
CZ290464B6 (cs) 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití
DK156392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater
NO174548B (no) Analogifremangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo - og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
US4681882A (en) 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
CS241050B2 (en) Method of phenylquinolizidines production
US4172134A (en) Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same
HUT74104A (en) Novel polycyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4176184A (en) Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof
US5614516A (en) 12-aminopyridazinopyrroloisoquinoline compounds
WO2010065134A1 (en) 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
JP2531678B2 (ja) トリアゾロピリダジン誘導体
PL161234B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzo- i tieno-3,4-dihydropirydyny PL
HU193072B (en) Process for preparing new 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridinone derivatives