DK156392B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156392B DK156392B DK344280AA DK344280A DK156392B DK 156392 B DK156392 B DK 156392B DK 344280A A DK344280A A DK 344280AA DK 344280 A DK344280 A DK 344280A DK 156392 B DK156392 B DK 156392B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compounds
- compound
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 156392 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling a£ 3-aminopropoxyindolderivater, hvilke forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske praparater.
Ved opfindelsen fremstilles forbindelser med den almene formel I 5
OH
OCH2CHCH2-R
égC;
H
hvor R^ betegner hydrogen eller methyl,
Rg betegner methyl, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, carbamoyl eller cyano, og 10 R betegner a) en gruppe -B-CO-R^, hvor B betegner en gruppe —-iji— / hvor
Ri R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl, der 15 er monosubstitueret med halogen med et atomnummer fra 9 til 35, og betegner phenylalkyl med 7-11 carbonatomer eller diphenylalkyl med 13-17 carbonatomer, r\ b) en gruppe ^, hvor R^ be tegner -COR^ eller -R^, hvor R^ og Rp betegner diphenylalkyl med 13-20 17 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 156392 B
2
Fra dansk patentansogning nr. 3128/78 kendes visse 2-hydroxypropoxy- indolderivater. De kendte forbindelser bærer imidlertid i sidekædens 3-stilling kun et enkelt substitueret nitrogenatom, fx phenylalkyla-mino, bvorimod de foreliggende forbindelser indeholder 2 nitrogenato-5 mer i sidekædens 3-substituent, idet sübstituentens grundskelet enten er 4-amino-l-piperidyl eller piperazinyl, og de foreliggende forbindelser adskiller sig derfor i strukturelt henseende i betydelig grad fra de kendte forbindelser.
En klasse af forbindelser fremstillet ifolge opfindelsen er 10 forbindelser med den almene formel Ip
OH
I p OCH2CHCH2-R^ 1 R Ip êac
H
hvor og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R^ betegner a) en gruppe -B-CO-R^ som defineret ovenfor, eller 15 b) en gruppe -/Ί> — COR · hvor Rn har V_/ n den ovenfor angivne betydning.
En anden klasse af forbindelser fremstillet ifolge den foreliggende opfindelse er forbindelser med den almene formel Ip'
DK 156392B
3
OH
0CHoèHCH.-RP , T 2 2 Ip' __________ une ( 2
H
hvor R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, og RP betegner en gruppe / \_R , hvor R har
W P
5 den ovenfor angivne betydning.
R i formlen Ip' betegner hensigtsmæssigt diphenylmethyl.
En anden klasse af forbindelser fremstillet ifolge den foreliggende opfindelse er forbindelser med den almene formel la
OH
OCHjCHCH -Ra
Il 2 10 hvor R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R betegner 3i 3l â a) en gruppe -B -CO-R^, hvor B betegner en gruppe "N » hvor Rf betegner N-f R* 1 g hydrogen, methyl eller halogenphenyl, og betegner benzyl eller 15 diphenylmethyl, eller f~\ a a b) en gruppe -W H-R . hvor R betegner \ / m m 0
DK 156392B
4
8l Ql 3l SL
-COR^ eller -R^, hvor R^ betegner diphenylmethyl, og R^ betegner diphenylmethyl eller 2,2- diphenylethyl.
1 betegner fortrinsvis hydrogen. R2 betegner fortrinsvis alkoxy- carbonyl, carbamoyl eller cyano, især cyano. R betegner fortrinsvis 5 en gruppe /”“\ -N N-R \_/ m £
betegner fortrinsvis hydrogen eller alkyl, især hydrogen. R, , R
n p betegner fortrinsvis diphenylalkyl. Rm betegner fortrinsvis -R .
Phenylalkyl indeholder fortrinsvis 7-9 carbonatomer, især 7 eller 8 carbonatomer. Nâr den indeholder mere end 8 carbonatomer, er alky-10 lendelen deraf fortrinsvis forgrenet, fortrinsvis i α-stillingen, fx som i grupperne -CHiCH^C®^-, 2CH2- eller a a -C(CH3)2(CH2)2-.
a 15 Diphenylalkyl indeholder fortrinsvis 13-15 carbonatomer, især 13 carbonatomer. Phenylringene er fortrinsvis knyttet til samme carbonatom. De er fortrinsvis knyttet til det carbonatom, der er i ω-stilling, sâsom 3-diphenylpropyl. Diphenylalkyl er fortrinsvis diphenylmethyl.
20 Alkyl indeholder fortrinsvis 1 eller 2, især 1 carbonatom. Alkoxycar-bonyl indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer, især 2 carbonatomer. Nâr den indeholder mere end 2 carbonatomer, er den fortrinsvis forgrenet i α-stillingen til carbonylgruppen, som i isopropoxycar-bonyl. Halogen betegner fortrinsvis chlor eller brom, især chlor.
25 Pâ en monosubstitueret phenylring sidder halogensubstituenten fortrinsvis i para-stilling.
Fremgangsmâden ifelge opfindelsen er ejendommelig ved, at en tilsva-rende forbindelse med den almene formel II
DK 156392 B
5
OCH--R
fc;
l L
H
hvor R. og R0 har den ovenfor angivne betydning, og R betegner en
X Z X
gruppe 5 ‘ 0 X \
-CH- eller en gruppe -CH(OH)-CHg-Y, hvor Y betegner ehlor, brom eller Ry-S02*0-, hvor Ry betegner phenyl, tolyl eller lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
R-H III
10 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og, om onsket, den dannede forbindelse med formlen I, udvindes i fri baseform eller i farmaceu-tisk acceptabel saltform.
Y betegner især chlor. Omsætningen udfores fortrinsvis i isopropanol eller i en hensigtsmæssig ether sàsom dioxan. Der kan eventuelt 15 anvendes et overskud af aminen som oplasningsmiddel. Omsætningen kan alternativt udferes i en oplukningssmelte. Egnede reaktionstempera-turer kan være fra ca. 20 til ca. 200°C, hensigtsmæssigt ved reak-tionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, nàr der er et oplasnings-middel til stede.
20 Frie former af de her omhandlede forbindelser kan omdannes til salt-former pâ konventionel mâde og vice versa. Egnede syrer til syread-ditionssaltdannelse omfatter malein-, malon- og fumarsyre.
I de her omhandlede forbindelser er fx earbonatomet i 3-aminopropoxy-sidekædens 2-stilling substitueret asymmetrisk. Forbindelsefne kan 25 sâledes eksistere i racemisk form eller i individuel optisk isomer- 6
DK 15 6 3 92 B
form. Den foretrukne optiske isomer har S-konfiguration ved dette asymmetrisk substituerede carbonatom i 3-aminopropoxysidekæden.
Individuelle optiske isomerformer kan fremstilles pâ konventionel mâde, fx under anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer eller 5 ved fraktioneret krystallisation under anvendelse af optisk aktive syrer.
En forbindelse, der anvendes som udgangsmateriale, kan fremstilles pâ konventionel mâde.
En forbindelse med formlen II kan især fremstilles ved ved O-alky-10 lering at indfore en gnippe -0CH2-RX i en forbindelse med formlen IV
OH
éoC "
! R2 H
hvor og har den ovenfor angivne betydning. En forbindelse med formlen IV omsættes fortrinsvis i anionisk form.
15 En forbindelse med formlen Ilia /-V Ilia H-n' V-K-CO-Rh
Ri
hvor R^ og har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved at omsstte en forbindelse med den almene formel Z-N^ ^==0, hvor Z
DK 156392 B
7 betegner en beskyttelsesgruppe, fx en benzylgruppe, med hydroxylamin, at reducere den resulterende oxim, monoacylere den resulterende amin hensigtsmæssigt og, om ensket, derefter indfere en gruppe ved N-alkylering i det resulterende monoacylerede dérivât og, til slut, at 5 afspalte beskyttelsesgruppen Z fra det resulterende dérivât.
En forbindelse med den almene formel Illd • H-N^_^K-CO-Rn II Id
hvor har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved hen-10 sigtsmæssig acylering af en forbindelse med den almene formel VI
/"“Λ
Z ' -N _^NH VI
hvor Z' betegner en beskyttelsesgruppe, fx benzyl, og det resulterende acylderivat'afbeskyttes, fx ved debenzylering.
15 Forsâvidt fremstillingen af et hvilket som helst aktuelt udgangsma-teriale ikke særskilt beskrives, kan denne udferes pâ konventionel màde.
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved felgende eksempler, hvor aile temperaturangivelser er ukorrigerede:
Eksempel 1 8
DK 156392 B
4-(3-(4-Diphenylmethylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy)-lH-indol-2-carbonitril 4 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-lH-indol-2-carbonitril og 3,7 g 1-diphen-5 ylmethylpiperazin oploses i methanol, og oplosningen inddampes til torhed. Remanensen opvarmes til 70°C i 10 minutter. Efter afkoling til stuetemperatur oploses den resulterende gule olie i éthanol, og der tilsættes 1 ækvivalent malonsyre. Efter tilsætning af ether til den ethanoliske oplosning, begynder krystallisering. Hydrogenmalonat-10 formen af den i overskriften nævnte forbindelse fâs i form af kry-staller, der indeholder éthanol, smeltepunkt 124°C (sonderdeling), smeltepunkt efter fjernelse af éthanol 140°C, smeltepunkt for me-thansulfonatformen 188°C, smeltepunkt for den fri baseform 163-164°C.
Ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen II, hvor Rx betegner 15 -CH--CEL, kan pâ analog mâde som i eksempel 1 fremstilles
\V
felgende forbindelser med formlen I ved omsætning med den tilsvarende forbindelse med formlen III:
TABEL
20 Eksem- R R^ R£ Smelte-
pel nr. punkt, °C
2 4-diphenylmethylpipera- H CH^ b 172-174 zin-l-yl 25 3 4-diphenylacetylamino- H CN b 153-154 piperidin-l-yl 4 4-(N-diphenylacetyl-N- H CN ch 180-181 methylamino)-piperidin-l-yl 30 5 4-diphenylacetylpipe- H CN b 119 (son- razin-l-yl derdeling)
DK 156392 B
9
Tabel fortsat
Eksem- R R^ Rg Smelte-
pel nr. punkt, °C
5 6 4-(N-(4-chlorphenyl)-N- H CN b 171-173 phenylacetylamino)p ipe-ridin-l-yl 7 4-(diphenylmethyl)pipe- CH^ CN b 186-188 razin-l-yl 10 8 4-(diphenylmethyl)pipe- H CONH^ b 115 razin-l-yl 9 4-(diphenylmethyl)pipe- H GOOGH^GH^ razin-l-yl b 130-132 10 4-(2,2-diphenylethyl)- H CN zml 195-197 15 piperazin-1-yl b = i fri form ch = i hydrochloridform zml = i bis(base)hydrogenmaleatform
De her omhandlede’ forbindelser udviser, farmakologisk virkning i dyr.
20 Forbindelserne viser især cardiotonisk virkning, sam det indiceres ved standardtests. Der iagttages fx i den normotonisk numalanæsteti-serede hund en foregelse af kontraktionskraften i venstre forkammer efter intravenos administration af fra ca. 0,2 til ca. 2 mg/kg efter intraduodenal administration af fra ca. 0,02 til ca. 2 mg/kg. Test-25 metoden er som folger:
Der anvendes'hunde af begge kon vejende fra 10 til 15 kg. Der an-vendes numal i en dosis pâ 65 mg/kg intravenost som anæstetikum.
Dyret fastgores i rygleje pâ operationsbordet. Efter at de sædvanlige forberedelser er foretaget, indfores et hepariniseret kateter langs 30 Arteria carotis dextra i det venstre forkammer under radiologisk kontrol, og tryktransmissionen registreres med en donormembran (Gould Statham P 23 Gb). Trykforogelsen som fuhktion af tiden beregnes og registreres med en HSE-fysiodifferentiator. Trykforogelsen i venstre forkammer er et mal for hjertets kontraktionskraft. Trykdiffential-
DK 156392B
10 sterrelsen angives i mm Hg/sekuncL. Der holdes konstant en passende legemstemperatur (ca. 36-37°C). Efter en kontrolperiode pâ ca. 40 minutter injiceres teststoffet i Vena fermoralis, og dets virkning pâ de registrerede og beregnede paramétré iagttages.
5 Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse soin cardiotoniske midler, dvs. til behandling af hj erteinsufficiens.
Foretrukken til denne indikation er den i eksempel 1- fremstillede forbindelse. En indiceret daglig dosis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, hensigtsmæssigt indgivet i delte doser 2-4 gange daglig i enheds- 10 dosisform, soin indeholder fra ca. 0,25 mg til ca. 250 mg eller i retardform. Et eksempel pâ en daglig dosis er fra 10 til 500 mg.
Forbindelserne udviser ogsâ antiarrhythmisk virkning, soin det in- diceres ved standardtests. De forlsnger fx den upâvirkede funktions- periode i det venstre forkammer hos marsvin ved en koncentration pâ —6 > 4 15 fra 10 til 10 Mi overensstemmeise med de af N. Seuter og E.
Heeg (Arch. Pharmakol. 268 (1971) 323-333) angivne principper. Af-provning af forbindelserne fra eksernplerne 1-10 gav felgende resul-tater:
Forbindelse
20 fra eksempel FRP(EC50)/iM FC(EC25)/iM HR(EC25)pM
1 t 2,4 t 0,48 4· 8 2 >100 4 100 *>100 3 >100 t>100 4 30 25 4 >100 t>100 1 100 5 >100 *>100 * 1,7 6 >100 t>100 * 3,9 7 >100 *>100 * 2,7 8 >100 *>100 * 100 30 9 >100 * 62 *>100 10 >100 * 18 * 5,3 FRP » Furiktionel refraktor période (- antiarrhytmisk aktivitet)
DK 156392 B
11 FC = Sammentrækningskraft (= cardiotonisk aktivitet) HR = Hj erterytme EC = Effektiv koncentration til opnâelse af 50% (ECjq) eller 25% (EC25) ændring fra værdier for lægemiddel 5 > starre end 4· fald t stigning
Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse serai antiarrhytmiske midler, fx til behandling af hjerterytmeuregelmsissigheder.
10 Forbindelserne udviser ogsâ α-adrenoceptorblokerende virkning, som det indiceres ved standardtests. Inhiberingen af α-adrenoceptorer kan fx iagttages i isolerede spiralstrimler af Vena femoralis fra hunde (E. Müller-Schwêinitzer og E. Stürmer, Br. J. Pharmacol. (1974) 51, 441-446), ved en badkoncentration pà fra ca. 10 ^ til ca. 10M.
15 Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse som a-adrenoceptor-blokerende midler, fx til profylakse og behandling af forstyrrelser, der er relateret til en lammelse af tarmmotiliteten sàsom paralytisk iléus.
Forbindelserne besidder ogsâ /3-adrenoceptorblokerende virkning, som 20 det indiceres ved standardtests. Fx iagttages i det isolerede, spon- tantslâende marsvineatrium (metode ifalge K. Saameli, Helv. Physiol.
Acta 25 (1967) CR.219-CR 221) ihhibering af adrenalins positive -9 inotropiske effekt ved en badkoncentration pâ mellem ca. 10 M og ca. 10'6 M.
25 Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse som /3-adrenocep-torblokerende midler, fx til profylakse og behandling af coronarsyg-domme sàsom Angina pectoris, tilstande resulterende af sympatisk overstimulering, sàsom nervose hjertelidelser, af myocardinfarkt, til intervalmigrænebehandling og til behandling af glaueomer og thyreo-30 toxicosis.
ünder anvendelse af den ovenfor beskrevne test af cardiotonisk virkning i normotonisk numal-bedavede hunde blev forbindelsen sammen-
DK 156392 B
12 lignet med den kendte forbindelse amrinon (5-amino-(3,4'-bipyridin)-6(lH)-on), og der blev opnâet de i nedenstâende tabel viste resulta-ter. Ligeledes blev den /?-adrenoceptorblokerende virkning hos for-bindelsen fra eksempel 1 sammenlignet med virkningen af lidokain 5 ((2-diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid). Disse resultater er ogsâ anfert i nedenstâende tabel.
Forbindelse Testmetode Dosis Virkning
Eksempel i Normotonisk 10 Numal-bedevet 2,0 mg/kg i.v. 104% (foregel- hund se i sam- men-
Amrinon " 2,0 mg/kg i.v. 83% træknings- kraft) 15 _;_______
Eksempel 1 antiarrhyt- misk aktivitet i venstre mar- svineforkammer ED^q»1,7x10 Si Forlængelse af 20 Lidocain " ED^q-3,9x10 funktionel re- fraktær période
Det kan af resultaterne i tabellen ses, at de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser væsentlig bedre 25 virkning end de kendte forbindelser amrinon og lidocain.
En indiceret daglig dosis er fra ca. 0,1 mg til ca. 1000 mg, hen-sigtsmæssigt indgivet i delte doser 2-4 gange daglig i enhedsdosis-form, der indeholder fra ca. 0,025 mg til ca. 500 mg eller i retard-form. Eksempler pâ daglige doser er fra 0,1 til 100 mg.
30 Generelt er de optiske 2(S)-isomerer af forbindelserne mere aktive end de optiske 2(R)-isomerer som /3-adrenoceptorblokerende midler.
Det er klart, at det kan være nedvendigt at omdanne en forbindelse, som indeholder en substitueret hydroxygruppe i 3-aminopropoxyside-
Claims (3)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af aminopropoxyindolderiva-ter med den almene formel I 15 OH OCH-CHCH -R èvç ' H hvor R^ betegner hydrogen eller methyl, R2 betegner methyl, alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatsomer, carbamoyl eller cyano, og 20 R betegner a) en gruppe -B-CO-R^, hvor B betegner en gruppe DK 156392B 14 —tf )-N— , hvor ^ K R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl, der er monosubstitueret med halogen med et atomnummer fra 9 til 35, 5 °g betegner phenylalkyl med 7-11 carbonatomer eller diphenylalkyl med 13-17 carbonatomer, eller / \ b) en gruppe —— R^ , hvor be tegner -COR^ eller -R^, hvor R^ og Rp betegner diphenylalkyl med 13-17 carbonatomer, eller farmaeeutisk acceptable sait® deraf, 10 kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse med den almene formel II ocb2-rx 1¾ H hvor R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, og Rx betegner en 15 gruppe /\ -CH- CHg eller en gruppe -CHCOHJ-C^-Y, hvor Y betegner chlor, brom eller Ry-SÛ2-0-, hvor Ry betegner phenyl, tolyl eller lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
20 R-H III DK 156392 B 15 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og, om 0nsket, den dannede forbindelse med formlen I, udvindes i fri baseform eller i farmaceu-tisk acceptabel saltform.
2. Fremgangsmâde ifelge krav 1, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles 4-[3-(4-diphenylmeth-yl-piperazin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-lH-indol-2-carbonitril.
3. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4-[3-(4-diphenylmeth-yl-piperazin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-lH-indol-2-carbonitril i form af 10 2(S)-isomeren.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH736679 | 1979-08-10 | ||
| CH736679 | 1979-08-10 | ||
| CH736879 | 1979-08-10 | ||
| CH736879 | 1979-08-10 | ||
| CH98780 | 1980-02-07 | ||
| CH98780 | 1980-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK344280A DK344280A (da) | 1981-02-11 |
| DK156392B true DK156392B (da) | 1989-08-14 |
| DK156392C DK156392C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=27172583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344280A DK156392C (da) | 1979-08-10 | 1980-08-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361562A (da) |
| EP (1) | EP0025111B1 (da) |
| JP (1) | JPH01230516A (da) |
| AU (1) | AU547149B2 (da) |
| CA (1) | CA1184557A (da) |
| DE (1) | DE3068678D1 (da) |
| DK (1) | DK156392C (da) |
| ES (1) | ES494119A0 (da) |
| FI (1) | FI75559C (da) |
| IE (1) | IE50186B1 (da) |
| IL (1) | IL60805A (da) |
| MY (1) | MY8700186A (da) |
| NZ (1) | NZ194614A (da) |
| PH (1) | PH15886A (da) |
| PT (1) | PT71676B (da) |
| YU (1) | YU201080A (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| US4499100A (en) * | 1983-05-18 | 1985-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| GB2163150B (en) * | 1984-07-19 | 1988-05-25 | Sandoz Ltd | 3-aminopropoxyaryl derivatives |
| FR2584713B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2589863B1 (fr) * | 1985-11-12 | 1988-07-29 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-4 indole, leur procede de preparation et leur utilisation |
| DE3721260A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Beiersdorf Ag | Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4980351A (en) * | 1987-11-04 | 1990-12-25 | Warner-Lambert Company | 3-aminopropoxyaryl derivatives having cardiotonic and antihypertensive use and compositions thereof |
| US5229412A (en) * | 1988-03-25 | 1993-07-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds |
| DE3831993A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-03-29 | Basf Ag | 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| DE4002391A1 (de) * | 1990-01-27 | 1991-08-01 | Beiersdorf Ag | Indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
| TW205034B (da) * | 1990-09-13 | 1993-05-01 | Pola Kasei Kogyo Kk | |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US6408016B1 (en) * | 1997-02-24 | 2002-06-18 | At&T Wireless Services, Inc. | Adaptive weight update method and system for a discrete multitone spread spectrum communications system |
| DE60026581T2 (de) | 1999-12-20 | 2006-12-28 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| DK312878A (da) * | 1977-07-21 | 1979-01-22 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT326107B (de) * | 1935-11-15 | 1975-11-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis- (3-subst. phenoxy-2-hydroxy-1-propyl) -alpha,omega- diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen |
| US3051709A (en) * | 1960-04-22 | 1962-08-28 | Us Vitamin Pharm Corp | Substitutedamino-3-(4-and 5-indanoxy)-propane-2-ols |
| NL287142A (da) * | 1961-12-22 | |||
| NL300886A (da) * | 1962-11-23 | |||
| BE754360A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives |
| GB1410783A (en) | 1972-01-20 | 1975-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | N-substituted 4-amidopyridines tetrahydropyridines and piperidines |
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4076829A (en) * | 1974-11-16 | 1978-02-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| DE2633839A1 (de) * | 1975-08-07 | 1977-02-24 | Sandoz Ag | Neue 4-aminopropoxyindolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE2651574A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2960178D1 (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-09 | Hoechst Ag | New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
| EP0013878A1 (en) * | 1979-01-18 | 1980-08-06 | Sandoz Ag | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-07-30 EP EP80104498A patent/EP0025111B1/en not_active Expired
- 1980-07-30 DE DE8080104498T patent/DE3068678D1/de not_active Expired
- 1980-08-04 US US06/175,260 patent/US4361562A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-04 FI FI802437A patent/FI75559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 IE IE1655/80A patent/IE50186B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 PH PH24416A patent/PH15886A/en unknown
- 1980-08-08 NZ NZ194614A patent/NZ194614A/en unknown
- 1980-08-08 YU YU02010/80A patent/YU201080A/xx unknown
- 1980-08-08 DK DK344280A patent/DK156392C/da active
- 1980-08-08 PT PT71676A patent/PT71676B/pt unknown
- 1980-08-08 AU AU61198/80A patent/AU547149B2/en not_active Ceased
- 1980-08-08 CA CA000357880A patent/CA1184557A/en not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494119A patent/ES494119A0/es active Granted
- 1980-08-08 IL IL60805A patent/IL60805A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY186/87A patent/MY8700186A/xx unknown
-
1988
- 1988-09-28 JP JP63241170A patent/JPH01230516A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| DK312878A (da) * | 1977-07-21 | 1979-01-22 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK156392C (da) | 1990-01-08 |
| PH15886A (en) | 1983-04-14 |
| EP0025111B1 (en) | 1984-07-25 |
| FI75559B (fi) | 1988-03-31 |
| PT71676A (en) | 1980-09-01 |
| DK344280A (da) | 1981-02-11 |
| IL60805A0 (en) | 1980-10-26 |
| ES8106291A1 (es) | 1981-08-01 |
| IL60805A (en) | 1984-06-29 |
| YU201080A (en) | 1983-06-30 |
| US4361562A (en) | 1982-11-30 |
| FI75559C (fi) | 1988-07-11 |
| IE50186B1 (en) | 1986-03-05 |
| DE3068678D1 (en) | 1984-08-30 |
| AU6119880A (en) | 1981-02-12 |
| IE801655L (en) | 1981-02-10 |
| NZ194614A (en) | 1984-07-31 |
| PT71676B (en) | 1981-09-21 |
| ES494119A0 (es) | 1981-08-01 |
| AU547149B2 (en) | 1985-10-10 |
| JPH01230516A (ja) | 1989-09-14 |
| MY8700186A (en) | 1987-12-31 |
| FI802437A (fi) | 1981-02-11 |
| EP0025111A1 (en) | 1981-03-18 |
| CA1184557A (en) | 1985-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| JPH08502741A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体 | |
| US4985560A (en) | Pyridazino(4,5-b)indolizines | |
| DE69311165T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Ketonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| KR900002245B1 (ko) | 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법 | |
| JPH0428269B2 (da) | ||
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| NZ204369A (en) | Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them | |
| NO174548B (no) | Analogifremangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo - og tieno- 3,4-dihydro- pyridinderivater | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| DK152120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater | |
| JP4485746B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体 | |
| DK158514B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater | |
| EP0184841A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100302216B1 (ko) | 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법 | |
| NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ |