CZ452390A3 - Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ452390A3 CZ452390A3 CS904523A CS452390A CZ452390A3 CZ 452390 A3 CZ452390 A3 CZ 452390A3 CS 904523 A CS904523 A CS 904523A CS 452390 A CS452390 A CS 452390A CZ 452390 A3 CZ452390 A3 CZ 452390A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thienyl
- tropanyl
- formula
- acid esters
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález se týká esterů tnienylkarbcxylovýeh kyselin s aminoalktnoly, použitelných k léčení chronické oronchitidy, asohmatu a sinusové bradykardie, způsobu výrooy těchto látek, jejich použití a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
i vyta*: icalkořu
OCX”;oe;
ϊ' =
Γ— Λ marněna sxutmu ooeoneno vzor
.<ie ir.azena cvo'vaznou sKuoznu
Λ-» · /n r-» . i ♦ ·
k.— k ** ι^ΛR znamena ax.<y- o - az - aoomecn urážku, poprzpaze 540 si - ouo vany atomem halogenu neoo hydroxyskuo inou,
R znamená alkvl o i až u aocmech uhlíku, neoo
R a R ovonó společně alkylencvý ooyoek o u ač č aoome<
usixove mu vy íKVL’ em nexy.
vym
A —
Ob sna onieny_, ;er.y_, o-oy_, cyx.openoy. neoo oyk.o., všechny ooycky mcno- oýo si oovckv a o.me.nvl a čer.vl oex;
isooozovanv meor.v.oznamsna acom vomxu, nycncxysKuponu, a-xy, neoo a.xoxy. vživ o 1 ač 4 aoomeon uhlím a marněna aoom vomku, o.ucru .onu neoo neonm.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R^ výhodou thienyl, R^ znamená s výhodou hydroxyskupinu. Skupina -OA ae s výhodou nachází v konfiguraci a a je a§>&a«» ji odvodit například ed skopinu, tropinu, granateli.au nob«
6,7-dehydrotropinu nebo odpovídajících nor-sloučenin. Skuplna -OA mftžo však také mít konfiguraci β, jako například ve formě paeudotropinu nebo pseudoskopinu.
Odpovídajícími zbytky jsou například následující zbytky;
n-w
Substituent R znamená s výhedou niiáí alkylový zbytek jak· methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, R s výhodou znamená methyl. R a R*společně znamenají například -(CHg)^.
Z halogenových substituentů na R padá v úvahu především atom fluoru a pak atom chloru.
V případe, že R znamená alkylový zbytek, substituovaný atomem halogenu nebo hydrosyskupinou, jde především o zbytek -CHg-CHjF neb· -CHg-CHgOH. V důsledku toho znamená skupina A například zbytek skopinu, N-ethylnorskopinu, Nisopropylnorskopinu, tropinu, N- isopropylnortropinu, 6,7dehydrotropinu, Ν-β-fluorethylnortropinu, N-isopropyl6T7-dehydronortropinu, N-methylgranatolinu nebo jde o odpovídající kvartorní sloučeniny, přičemž aniontem je s výhodou Br~ nebo CH^StEj
Jak· zbytek kyseliny obecného vzorce XII
padají v úvahu zejména následující zbytky;
S
S =/
HO-C-CO-
Pro léčebné použití jsou vhodné zejména kvartérní deriváty, kdežto terciární sloučeniny Jsou vhodné také jako meziprodukty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cholinergní látky se silným a dlouhodobým účinkem. Při podání dávek řádu yUg inhalaci je možné dosáhnout doby účinku až 24 hodin. Toxicita
- 7 je přibližně stejná jako toxicita běžně dodávaného výrobku Ipratropiumbromidu, avšak léčebný úč^inek je silnější*
Nové látky se jako anticholinergní látky mohou použít k léčbě chronické obstruktivní bronchitidy a lehkého až středně těžkého asthmatu a dále k léčbě sinusové bradikardie, způsobené podrážděním vagu.
Při onemocnění dýchacích cest padá v úvahu především inhalační použití nových látek, zejména kvarterních sloučenin, čímž je možno vyloučit do značné míry jakékoliv vedlejší účinky. Při bradikardii se látky podávají s výhodou nitrožilně nebo perorálně. V tomto případě je výhodné, že nové sloučeniny nejsou ovlivňovány pohyby žaludku a střev.
Při zpracování lékové formy se k účinnýmc-ilátkám přidávají známé pomocné látky a/nebo nosiče. Pro inhalačnť podání jde například o suspenze ve zkapalněných hnacích plynech, prostředky s obsahem liposomů nebo proliposomů, injekční roztoky, tablety, dražé, kapsle nebo prášky pro použití v obvyklých inhalačních přístrojích.
Dále budou uvedeny příklady složení lékových forem. Údaje jsou uvedeny v % hmotnostních.
- 8 1. Aerosol v dávkovacím balení účinná látka podle vynálezu 0,005 sorbitan trioleát 0,1 monofluortrichlormethan a difluordichlormethan v poměru 2:3 do 100
Suspenze se plní do nádobky - opatře né dávkovacím ventilem. Při jednom uvedení ventilu do Čin nosti se s výhodou uvolní 5O^ul suspenze, roztok může obsahovat také vyšší dávku účinné látky, například 0,02 % hmotnostních.
2. Tablety
účinná látka podle vynálezu | 0,05 |
koloidní kyselina křemičitá | 0,95 |
mléčný cukr | 65,00 |
bramborový škrob | 28,00 |
polyvinylpyrrolidon | 3,00 |
sodná sůl glykolátu celulosy | 2,00 |
stearan hořečnatý | 1,00 |
Směs se zpracuje běžným způsobem na tablety s hmotností 200 mg.
- 9 Výhodné vlastnosti nových látek je možno prokázat například při brzdění broncholyzy u králíka u něhož byla vyvolána křeč nitrožilním podáním acetylcholinu. Po nitrůžilnía podání nových látek v dávce 3/Ug/kg nitroŽílně byl maximální účinek po 10 až 40 minutách. Ani po 5 hodinách ještě účinek nepokles na polovinu, to znamená, že pokles účinku na polovinu trvá podstatně delší dobu než 5 hodin, jak je možno prokázat procenty účinku jednotlivých látek po 5 hodinách.
sloučenina
A
B
C
D
E
F zbytek účinku y % /- 10
Sloučenina vzorce
—— / |
HO-C-CO-A
Sloučenina
Rl
Bl©
-O-./ CH3-I$-CH3
O 2-Thienyl
B -O.
!\
J CH3-r^-CH3 ί O
O
Br
3-Thienyl
Bř='
D -O —' CH3-ř$-CH3 ,
2-Thienyl
Br©
E -0—7 CH3-nS-CH3
3-Thienyl
Br©
F -O_7 ΟΗ3-»^-ΟΗ(ΟΚ3)2' Gyfclopentyl ir©
G -O—/ CH3-tí©-CH2-CH2F Cyfclopentyl
Sloučenina C
Poznámky:
1. U sloučenin, v nichž má odlišný význam od 2-thieny lového zbytku, jde o racemáty.
2. Jde vždy o 3a-slouČeniny.
K výrobě nových látek je možno užít zásadně známých postupů.
S výhodou se postupuje tak, že se ester obecného vzorce IV
(IV)
- 12 kde R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl a
Rp R^ a Rfi mají svrchu uvedený význam, podrobí výměně esterové skupiny s aminoalkoholem obecného vzorce V
kde ra, n a Q mají svrchu uvedený význam,
Q znamená skupinu =NR nebo =NH a skupina OH se nachází v poloze α nebo 3, za přítomnosti obvyklého katalyzátoru výměny esterových skupin a získaná sloučenina se popřípadě
a) v případě, že Q znamená =NR, kde R má odlišný význam od atomu vodíku, kvarternizuje reaktivním monoderivétem Z-(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) odpovídajícího alkanu v němž Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, nebo se
b) v případě, že Q znamená =NH, kvarternizuje disubstituovaným alkanea s koncovými substituenty typu Z-(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku),bez izolace meziprodukty.
- 13 Výměna esterové skupiny se provádí při vyšší teplotě v organickém rozpouštědle, jako toluenu xylenu, heptanu nebo v tavenině, přičemž jako katalyzátor je možno užít silnou bázi, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku, hydrid sodíku nebo kovový sodík. K odstranění uvolněného nižšího alkoholu ze směsi se užije sníženého tlaku nebo azeotropního oddestilování alkohole. Reakce se obvykle provádí při teplotě, nepřevyšující 95 °C. často probíhá reakce výhodněji v tavenině.
Z adičních solí terciárních aminů s kyselinami je možno v případě potřeby získat známým způ sobem volné baze působením vhodných zásad. Kvarternizace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo směsi acetonitrilu a methylenchloridu, s výhodou při teplotě místnosti. Jako kvarternizační činidlo se s výhodou užije odpovídající alkylhalogenid, jako elkylbromid. Produkty, v nichž q' má význam NH, slouží jako výchozí látky pro ty sloučeniny, v nichž R a r společně tvoří alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku. Převedení na terciární a pak kvarterní sloučeninu je pak možno provést působením 1,4-, 1,5-nebo 1,6-dihalogenalkanu bez izolace meziproduktu.
Výchozí látky mohou, pokud ještě nebyly popsány, být získány analogickými postupy jako známé sloučeniny.
- 14 Je například možno získat:
methylester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z dimethylesteru kyseliny šlavelové a 2-thienylmagnesiumbromidu, ethyíester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z kyseliny -(2-thienyl)glyoxylové a 2-thienyllithia, ethyíester kyseliny hydroxyfenyl-(2-thienyl)octové z methylesteru kyseliny íenylglyoxylové a 2-thienyImagnesium bromidu nebo z methylesteru kyseliny (2-thienyl)glyoxylové a fenylmagnesiumbromid^,
Podobným způsobem je možno uvést do reakce také methylester kyseliny 2-thienylglyoxylové a cyklohexyl- nebo cyklopentyloagnesiumbromid.
Také arainoalkoholy je možno vyrobit různým způsobem.
Výroba pseudoskopinu byla popsána v publikaci M. Polonovski a další, Bull, soc. chim. 11.
(1928).
Pseudotropenol je možno získat frakční krystalizaci se směsi, která byla popsána v publikacích V. Hayakawa a další, J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100(6),
1786 a R. Noyori a další, J. Aner. Chem. Soc. 1974, 96(10), 3336» je také možno tyto směsi destilovat.
Při použití ř- nebo 3-furylglyoxylnitril je možno kromě kyseliny 2- nebo 3-futylglyo^yiové
- 15 získat také obvyklým způsobem odpovídající methylestery.
Z těchto látek je pak možno získat popsaným způsobem při použití organických derivátů kovů 2- nebo 3-bromthiofenu také odpovídající estery kyseliny glykolové. Organické sloučeniny kovů, získané z 2-, 3- nebo 4-halogenpyridinu je možno uvést do reakce s methylesterem kyseliny 2- nebo
3-thienylglyoxylové ža vzniku odpovídajících esterů kyseliny glykolové.
Estery kyseliny thíenylglykolové, v nichž obsahuje thiofenový kruh atom fluoru v poloze 2 nebo 3, je možno vyrobit například z 2- nebo 3-fluorthiofenu bromací na 2-brom-3-fluor- nebo 2-brom-5-fluorthiofen s následným převedením na organickou sloučeninu kovu a reakcí s příslušným esterem kyseliny glyoxylové zs získání požadovaného esteru kyseliny glykolové.
μ
2-fluorthiofen a 3-fluorthiofen je možno převést na estery kyseliny glyoxylové způsobem podle puhlikace Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989) a získané estery je možno, jak již bylo popsáno uvést do reakce s 2- nebo 3-thienylovými deriváty na estery kyseliny glykolové. Vhodnou volbou složek lze získat symetricky substituované estery kyselinu dithíenylglykolové.
Další postup vede analogicky ke kondenzaci benzoinu a analogické reakci s kyselinou benzylovou.
- 16 Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Skopinester kyseliny di-{2-thienyl)glykolové
50)97 g, 0,2 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 31,04 g, 0,2 molu skopinu se rozpustí ve 100 ml absolutního toluenu a pak se po několika podílech přidá 1,65 g, 0,071 gramatomu sodíku při teplotě lázně 90 °G. Při teplotě 79 až 90 °C a tlaku 500 mbarse z reakční směsi oddestiluje vznikající methanol. Fo reakční době 5 hodin se reakční směs vmíchá do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje uhličitanem sodným a volná baze se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným se oethylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 44,7 % teoretického množství se tímto způsobem získá 33,79 g béžové zbarveného krystalického produktu s teplotou tání 149 až 150 °C (acetonitril).
- 17 Příklad 2
Skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
12,72 g, 0,05 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 7,76 g, 0,05 molu skopinu se zahřívá v lázni s teplotou 70 °C při použití vodní vývěvy až do roztavení. Do taveniny se přidá 2,70 g, 0,05 molu methoxidu sodíku a směs se zahřívá pří použiti vodní vývěvy 1 hodinu na lázni s teplotou 70 °C a pak ještě další 1 hodinu na lázni s teplotou 90 °C. Ztuhlá tavenina se při řízené teplotě smísí se směsí 100 ml vody a 100 ml methylenchloridu a methylenchloridová fáze se opakovaně extrahuje vodou a pak odpovídajícím množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se slijí, po přidání odpovídajícího množství uhličitanu sodného se methylenchloridem extrahuje skopin ester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a methy lenchlori-» dový roztok se vysuší síranem sodným a běžným způsobem se připraví hydrochlorid. Krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí acetonem a suší za sníženého tlaku při 35 °C. Ve výtěžku 53,1 % se získá po překrystalování z methanolu 10,99 g světle béžových krystalů s teplotou tání 238 až 241 °C za rozkladu. Z hydrochloridu je možno běžným způsobem 2Ískat volnou látku.
- 18 Příklad 3
Skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
33,15 g, 0,15 mol methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 23,28 g, 0,15 molu skopinu se smísí, přidá se 0,34 g, 0,015 gramatomu sodíku a směs se roztaví při použití vodní vývěvy na lázni s tep lotou 90 °C. Reakce trvá 2,5 hodin. Pak se přídá 100 ml absolutního ethanolu a směs se míchá při teplotě lázně 90 °C tak dlouho, až vznikne roztok. Tento roztok se pak zchladí ns teplotu místnosti a přidá se směs ledu a kyseliny chlorovodíkové, zhlazená ledem. Vykrystalizovaný hydrochlorid bazického esteru se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím vody a dostatečným množstvím diethyletheru. Fáze filtrátu se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Odfiltrovaný hydrochlorid se uvede do suspenze v kyselé vodné fázi a za řízení teploty se přidáním uhličitanu sodného převede na volnou látku která se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a oddestilují, získaný krystalický materiál se čistí aktivním uhlím a nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 70,1 % se získá 39,71 g světle žlutých krystalků s teplotou tání 148 až 149 °C.
- 19 Tabulka I
Sloučeniny vzorce s
HO-C-CO-OA
č. | A | «1 | baze | teplota tání °C hydrochlorid |
1 | 3a-W,73-epoxy)-tropanyl | 2-thienyl | 149-50 | 238-41 |
2 | 3a-tropanyl | 2-thienyl | 167-8 | 253 |
3 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl | 164-5 | |
4 | 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl | 2-thienyl | 236 | |
5 | 3a-(N-isopropyl)granatanyl | 2-thienyl | 232 | |
6 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl | 2-thienyl | 250 | |
7 | 3a-(63T73-epoxy)-N-isopropyl- | |||
nortropanyl | 2-thienyl | 206 | ||
8 | 3α-(6β ,73-epoxy)-N-ethyl- | |||
nortropanyl | 2-thienyl | 212-3 | ||
9 | 3a-(N-ethyl)nottropanyl | 2-thienyl | 256-7 | |
10 | 3a- (N,N-niethyl)-granatanyl | 2-thienyl | 241 |
δ. | A | H1 | baze | teplota °C hydro chlorid |
11 | 3α-(60,73-epoxy)-N-3-fluor- | |||
ethylnortropanyl | 2-thienyl | 188-90 | ||
12 | 3a- (6$ ,73-epoxy )-íí-n- | |||
-propylnortropanyl | 2-thienyl | 104-6 | ||
13 | 3a-(63 ,73-epoxy)-N-n-butyl- | |||
nortropanyl | 2-thienyl | 225-7 | ||
14 | 3α-(6β ,73-epoxyHropanyl | fenyl | 246-7 | |
15 | 3a-tropanyl | fenyl | 243-4 | |
16 | 3a- (Ν-β-fluorethyl)nortropanyl | fenyl | 219-20 | |
17 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | fenyl | 131-3 | |
18 | 3a-(N-ethyl)nortropanyl | fenyl | 231-2 | |
19 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl | fenyl | 246-7 | |
20 | 3a-tropanyl | cyklohexyl | 260 | |
21 | 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl | cyklohexyl | 203-4 | |
22 | 3a- (63,73-epoxyHropanyl | cyklopentyl | 237 | |
23 | 3a-tropanyl | cyklopentyl | 260 | |
24 | 3a-(N-@-fluorethyl)nortropanyl | cyklopentyl | 182-3 | |
25 | 3a-(N-ethyl)nottropanyl | cyklopentyl | 227-8 | |
26 | 3a-(N-isopropylHortropanyl | cyklopentyl | 174-5 | |
27 | 33-(63,73-epoxy)tropanyl | 2-thienyl | 240-2 | |
28 | 33-tropanyl | 2-thienyl | 217-9 | |
29 | 33-(6,7-dehydro)tropanyl | 2-tjienyl | 233-5 | |
30 | 3a- (6 ,7-dehydroHropanyl | 3-thienyl | 247-8 |
teplota tání °C hydrochlorid
!. | A | H1 |
TI | 3α-(6β ř7S-epoxy)tropanyl | 3-thienyl |
32 | 3α-(6β ,70-epoxy)tropeny 1 | 2-furyl |
33 | 3a-{6,7-dehydro)tropanyl | 2-furyl |
34 | 3a-tropanyl | 2-furyl |
35 | 3<É-tropanyl | 2-pyridyl |
36 | 3α-(6β,7?-epoxy)tropanyl | 2-pyrídyl |
37 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | 2-pyridyl |
38 | 3a-tropanyl | 3-thíenyl |
39 | 3a- (6,7-dehydro)tropanyl | cyklopentyl |
40 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl | cyklohexyl |
41 | 3a- (6,7-dehydro )tropanyl | cyklohexyl |
242-3
Poznámka: všechny hydrochloridy tají za rozkladu.
Příklad 4 tíethobromid skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
10,0 g, 0,0265 molu skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové se rozpustí ve směsi 20 ml bezvodého methylenchloridu^a 30 ml bezvodého acetonitrilu, přidá se 12,8 g 0,1325 molu methylbromidu ve formě 50% roztoku v bezvodéa acetonitrilu a reakční směs se pevně uzavře do reakční nádoby a nechá se stát 24 hodin při teplotě míst nosti. V průběhu této doby se vytvoří krystalická sraženina Tato sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se methylenchlorideo a pak se suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Po usušení při teplotě 111 °C a překrystalování ze směsi methanolu a acetonu se získá bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C.
- 23 Tabulka II
Kvarterní sloučeniny vzorce*.
p
HO-C-CO-OA “1
č. | A | teplota | tání (°C) |
1 | 3a- (63,73-epoxy)tropanyl- methobromid | 2-thienyl | 217-18 |
2 | 3a-tropanyl-methobromid | 2-thienyl | 263-64 |
3 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- aethobroaiid | 2-thienyl | 191-92 |
4 | 3a-(N-3-fluorethyl)notrtropanyl- aethobroaid | 2-thienyl | 242-43 |
5 | 3a-tropanyl-3-fluorethobromid | 2-thienyl | 214-15 |
6 | 3a-(N-isopropyl)granatanyl- oethobromid7 | 2-thienyl | 229-30 |
7 | 3α-(N-isopropyl)nortropanyl- aethobroaid | 2-thienyl | 245-46 |
8 | 3α- (63 ,73-epoxy)-N-isopropyl- nortropanylmethobromid | 2-thienyl | 223-24 |
δτ | A | R^ teplota | tání °i |
9 | 3α- (60 ,73-epoxy)-N-ethylnortrc- panylmethobromid | 2-thienyl | 215-16 |
10 | 3α- (N-ethyl )nortropanylmetho- bromid | 2-thienyl | 260-61 |
11 | 3a- (N-methyl )-granatanylmetho- | 2-fnienyl | 246-47 |
bromid | |||
12 | 3a-(60 ,73-epoxy)-N-0-fluorethyl- nortropanylmethobromid | 2-thienyl | 182-83 |
13 | 3α-(6Θ ,73-epoxy)-h'-n-propyl- nortropanylmethobromid | 2-thienyl | 209-10 |
14 | 3a-tropanyl-0-hydroxyethobromid | 2-thienyl | 231-32 |
15 | 3a-(60,70-epoxy)tropanylmetho- bromid | fenyl | 217-18 |
16 | 3a-tropanylmethobromid | fenyl | 273-74 |
17 | 3a-(N-0-fluorethyl)nortropanyl- methobromid | fenyl | 215 |
18 | 3a- C6,7-dehydro)tropanylmetho- bromid | fenyl | 170-71 |
19 | 3a-(N-ethyl)-nortropanylaetho- bromid | fenyl | 249-50 |
20 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl- methobromid | fenyl | 259-60 |
21 | 3a-tropanylethobromid | fenyl | 248-49 |
22 | 3a-(N-sthyl)nortropanyl- ethobromid | fenyl | 244-45 |
δ. | A | Ry teplota | tání °i |
23 | 3α-(60,73-epoxy)tropanyletho- bromid | fenyl | 226 |
24 | 3α-tropanyl-3-fluorthobromid | fenyl | 241 |
25 | 3a-tropanylraethobromid | cyklohexyl | 278 |
26 | 3a-(N-p-fluorethyl)nortropanyl- methobromid | cyklohexyl | 198 |
27 | 3a-tropanyl-3-fluorethobromid | cyklohexyl | 233-34 |
28 | 3a-tropanylmethobromid | cyklopentyl | 260 |
29 | 3a-tropanylethobromid | eykiopentyl | π ~>C C-OJ- JW |
30 | 3a-(N-ethyl)nortropanylmetho- bromid | cyklopentyl | 251-52 |
31 | 3a-(N-isopropyl)nortropanyl- methobromid | eykiopentyl | 244-45 |
32 | 3a-tropanyl-3-fluorethobromid | cyklopentyl | 189-90 |
33 | 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl- methobromid | cyklopentyl | 266-27 |
34 | 3a-(6,7-dehydro)tropenylmetho- methansulfonát | 2-thienyl | 225-6 |
35 | 33-(63,73-epoxy)tropanyl- methobromid | 2-thienyl | 218-20 |
36 | 33-tropanylaethobromid | 2-thienyl | 243-4 ' |
37 | 33-(6,7-dehydro)tropanyl- methobromid | 2-thienyl | 211-4 |
38 | 3a- (6,7-dehydro)tropanyl- methobromid | 3-thienyl | 182-3* |
δ. A R^ teplota tání °C
39 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | |
methobromid | 3-thienyl | |
40 | (+)-enantiomer č. 1 | |
41 | (-)-enantiomer δ. 1 | |
42 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl- | |
Dethobromid | 2-furyl | |
43 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | |
methobromid | 2-furyl | |
44 | 3a-tropanylmethobromid | 2-furyl |
45 | 3a-(63,73-epoxy)tropeny1- | |
methobromid | 2-pyridyl | |
46 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | |
methobromid | 2-pyridyl | |
47 | 3a-tropanylmethobromid | 2-pyridyl |
48 | 3a-tropanylmethobromid | 3-thienyl |
49 | 3a-(6,7-<3ehydro)tropanyl- | |
methobrooid | cyklopentyl | |
50 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | |
methobrosid | cyklohexyl | |
51 | 3a-(6,7-dehydro)třepaný1- | |
methobroaid | cyklohexyl | |
52 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | |
methobromid | cyklopentyl |
x obsahuje krystalický methanol.
Poznámka: všechny sloučeniny z této tabulky tají za rozkladu
- 27 Tabulka III
Sloučeniny vzorce
č. | A | E1 ] | teplota tání hydrochlorid |
1 | 3β(6β ,73-epoxy)-tropanyl | fenyl | 246-7 |
2 | 3a- (6,7-dehydro)tropanyl | fenyl | 261-2 |
3 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl | 3-thienyl | |
4 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | 3-thienyl | |
5 | 3a-tropanyl | 3-thienyl | |
6 | 3a-(N-methyl)granatanyl | 3-thienyl |
Tabulka IV
Sloučeniny vzorce
č. A R2 teplota tání °C hydrochlorid
1 | 3α- (6β,73-epoxyHropanyl | H |
2 | 3a- (6,7-dehydro) tropanyl | H |
3 | 3α-(63,73-epoxyJtropanyl | methyl |
4 | 3a- (6,7-dehydro)tropanyl | methyl |
5 | 3a-(68,73-epoxy)tropanyl | methoxy |
6 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | methoxy |
210-2,5
- 29 Tabulka V
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
č. | A | R^ Rg teplota tání |
1 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl | 2-thienyl 5-methyl |
2 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl 5-methyl |
3 | 3a-tropanyl | 2-thienyl 5-aethyl |
4 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl | 2-(5-methyl)- thienyl 5-aethyl |
5 | 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl | 2-(5-aethyl)- thienyl 5-oethyl |
6 | 3a-tropanyl | 2-(5-methyl)- thienyl 5-oethyl |
7 | 3α-(63,73-epoxy)tropanyl | 2-thienyl 5-fluor |
8 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl | 2-thienyl 5-fluor |
9 | 3a-tropanyl | 2-thienyl 5-fluor |
10 | 3a-(63,73-epoxy)tropsnyl | 2-(5-fluor- thienyl 5-íluor |
δ. | A | R2 | Ra teplota tání °C |
11 | 3α- (6,7-dehydro )tropanyl | 2-(5-fluor)- | |
thienyl | 5-fluor | ||
12 | 3a-tropanyl | 2-(5-flúor)- | |
thienyl | 5-flůor |
- 31 Tabulka VI
Kvarterní sloučeniny vzorce
1 | 3α-(6β,72-epoxy)tropanyl- | ||
methobromid | 2-thienyl | 5-methyl | |
2 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | ||
methobroQid | 2-thienyl | 5-methyl | |
3 | 3a-tropanylmethobromid | 2-thienyl | 5-methyl |
4 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl- | 2- (5-methyL- | |
methobromid | thienyl | 5-methyl | |
5 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | 2-(5-oethyl)- | |
methobromid | thienyl | 5-methyl | |
6 | 3a-tropanylmethobromid | 2-(5-methyl)- | |
thienyl | 5-methyl | ||
7 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | ||
methabromid | 2-thienyl | 5-fluor | |
8 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | ||
methobromid | 2-thienyl | 5-fluor |
- 32 čt
Ra teplota tání °C
3a-tropanyLaethobrooid
3a-(63,73-epoxy)tropanylaethobrooiid
3a-(6,7-dehydro)-tropanylmethobroaiid
3a-tropanylaiethobroťaid
2-thienyl
2-(5-fluodthienyl
2-(5-fluor)thienyl
2-(5-fluor)thienyl
5-fluor
5-fluor
5-fluor
5-fluor
- 33 Tabulka VII
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
R.
'1
K-, teplota tání
1 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | |
methobromid | fenyl | |
2 | 3a-(6 ,7-čehydro)tropanyl- | |
methobrcmid | fenyl | |
3 | 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl- | |
methobromid·-. | 3-thienyl | |
4 | 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- | |
methobromid | 3-thienyl | |
5 | 3a-tropanylm$thobromid | 3-thienyl |
6 | 3a-(N-methyl)-g±anatanyl- | |
methobromid | 3-thienyl |
211-2
158-60* s krystáickýa methanolem.
- 34 Tabulka VIII
Kvarterní sloučeniny vzorce n
Η,-ς-CO-OA =/
S. A R2 teplota tání °C
1 | 3a-(60,73-epoxyJtropanyl- | |
methobromid | H | |
2 | 3a- (6,7-dehydro)tropanyl- | |
methobromid | H | |
3 | 3a-(63,73-epoxy)tropanyl- | |
methobromid | methyl | |
4 | 3a- (6,7-dehydro) tropanyl- | |
methobromid | methyl | |
5 | 3a-tropanylaethobromid | methoxy |
6 | 3a-(N-methyl)tropanyl- | |
methobromid | methoxy |
i Μ
Claims (9)
- PATENTOVÉ N A R O Κ Y1. Eszery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, obecného vzorce I kdeQ znamená dvoj vaznou skupinu-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -ch=ch-, -chCHJ? Μ* rrR znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, neboR a R tvoří společně alkylenový zbytek o 4 až 5 atomech uhlíku, přičemž v případě kvarterních sloučenin je pozitivní náboj dusíkového atomu vyrovnán ekvivalentem aniontu X ,R, znamená tnienyi, fenyl, furyl, cyklopentyl nebo cykloJ.hexyl, všechny zbytky mohou být substituovány methylovými zbytky a thienyi a fenyl teké atomy chloru nebo bromu,R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku aR znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methyl, a
- 2. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1, v nichž R^ znamená 2-thienyl.
- 3. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1 nebo 2, v nichž R^ znamená hydroxyskupinu.
- 4. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1, 2 nebo 3, v nichž A znamená- III - kde Η, R a X mají svrchu uvedený význam.
- 5. Estery thienyIkarboxylových kyselin í podle nároků I az 4, v nichž R., znamená 2-this zbycek aminoalkoholy yl a A znamenáX3 něco \
/-— Crt,-> J x3 ve formě 3alfa-, přičemž X znamená ekvivaler. výhodou Br- nebo CH^SQ^-.5. Estery thienylkarboxylových kyselic podle nároku i, vzorce aniontu, s s aminoalkoholy- IV nebo vs formě 3alí i, jako mebhcbDmidy nebo methansulfonáty. - 7. Farmaceutický croscredek s anticholir.ergním účinkem vyznačující se b í m , že jako účinnou složku obsahuje estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6 a obvyklá pomocná činidla a/nebo nosiče.
- 8. Použibí esberů bhienylkarboxylových kyselin s amino alkoholy podle nároků 1 až δ k výrobě prostředků s ancscnoli nergním účinkem.
- 9. Použioí esterů bhienylkarooxylových kyselin s amino alkoholy podle nároků 1 až o, k výrobě prosbředků pro léčbu onemocnění dýchacích cesb a sinusové bradykardie.
- 10. Způsob výroby esberů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků I až č, v y z n a č u j ící se t í ra, že se ester obecného vzorce IV- ν' rt3 /1 Λ/*ι Λ □ »t ru ——v rt kdeR znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku aR. , R„ a R mají svrchu uvedený význam, i í a podrobí výměně esterových skupin s aminoalkoholem obecného vzorce 7 zkde Q má svrchu uvedený význam aQ znamená =NR nebo -ΝΗ, v inertním organickém rozpouštědle nebo v tavenině za přítomnosti katalyzátoru výměny esterových skupin a získané látky obecného vzorce VI-Vlse popřípadě aj kvarternizují působením reaktivního monodenivátu alkanu vzorce -(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;, kde Z je snadno odštěpicelná skupina, v případě, že Q znamená =NR,b) v případě, že Z je =NH, kvarte substituovaným alkanera vzorce Z mecn 'uhlíku;-Z bez izolace mezi nizují tyto lásky di(aíkylen o 4 až 6 atorodukcu.li. Zstery thienylkarboxylovych kyselin s aminoalkonoly obecného vzorce VZ, v nichž Z, Z, Ra, ?. a ? mají ccn acccr.c so_c s xvse.inam;svrc.cu uvezeny vyzr.a vv - izikcu esteru trcc vcu, 2,2 -dirhier.ylz-y:<cuovo;u s kyselinou :'enyl-2-chienylglykolí ery thienylkarboxylový xv se s aminoalkonoly rΓΑ; — —VHC !,_ / neoo- 75£- :-co-o v 3alfa-formě, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, jejich methobromičy a methomethansulťonáty.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3931041A DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 1989-09-16 | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ452390A3 true CZ452390A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ284589B6 CZ284589B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=6389619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS904523A CZ284589B6 (cs) | 1989-09-16 | 1990-09-17 | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | USRE39820E1 (cs) |
EP (1) | EP0418716B1 (cs) |
JP (1) | JPH0730074B2 (cs) |
KR (1) | KR0168432B1 (cs) |
AT (1) | ATE103914T1 (cs) |
AU (1) | AU642913B2 (cs) |
BG (1) | BG61295B2 (cs) |
CA (1) | CA2066248C (cs) |
CZ (1) | CZ284589B6 (cs) |
DD (1) | DD297647A5 (cs) |
DE (3) | DE3931041C2 (cs) |
DK (1) | DK0418716T3 (cs) |
ES (1) | ES2052125T3 (cs) |
FI (1) | FI114395B (cs) |
HR (1) | HRP940723B1 (cs) |
HU (2) | HU208823B (cs) |
IE (1) | IE65528B1 (cs) |
IL (1) | IL95691A (cs) |
LU (1) | LU90949I2 (cs) |
MX (1) | MX9203150A (cs) |
NL (1) | NL300084I2 (cs) |
NO (2) | NO301478B1 (cs) |
NZ (1) | NZ235306A (cs) |
PH (1) | PH31617A (cs) |
PL (1) | PL168468B1 (cs) |
PT (1) | PT95312B (cs) |
RU (1) | RU2073677C1 (cs) |
SI (1) | SI9011744B (cs) |
SK (1) | SK279453B6 (cs) |
UA (1) | UA41272C2 (cs) |
WO (1) | WO1991004252A1 (cs) |
YU (1) | YU47800B (cs) |
ZA (1) | ZA907338B (cs) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
ES2317922T3 (es) | 2000-08-05 | 2009-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
AU1499602A (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
UA72014C2 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule |
US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
EP1837021A3 (de) * | 2000-10-31 | 2008-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Inhalative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz |
DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
MXPA03005862A (es) | 2000-12-28 | 2005-09-08 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivados de quinuclidina novedosos y composiciones medicinales que los contienen. |
US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
BR0209271A (pt) | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
ES2271280T3 (es) * | 2001-06-22 | 2007-04-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Anticolinergico cristalino, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento. |
US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
MXPA04003865A (es) | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Upjohn Co | Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos. |
DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
DE10203749A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US6696462B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
WO2003068233A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
GB0203193D0 (en) * | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Pfizer Ltd | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
DE10214264A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
DE10216036A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
AU2004206846B2 (en) * | 2003-01-16 | 2009-05-28 | University Of Rochester | Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases |
US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
WO2004106333A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Theravance, Inc. | Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists |
KR20060117334A (ko) | 2003-11-03 | 2006-11-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 염의 제조방법, 티오트로피움 염 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
PE20050485A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-10-05 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas sales de tiotropio, procedimiento para su preparacion, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen |
US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
ES2338563T3 (es) * | 2003-11-03 | 2010-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevo anhidrato cristalino con efecto anticolinergico. |
SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
WO2006025324A1 (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 |
PT1881980E (pt) | 2005-05-02 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim Int | Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio |
MX2007013691A (es) * | 2005-05-02 | 2008-01-21 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio. |
DE102005035112A1 (de) | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
TWI389692B (zh) | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
MX2007009988A (es) * | 2005-12-19 | 2008-02-22 | Sicor Inc | Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion. |
BRPI0620886A2 (pt) * | 2006-01-04 | 2011-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | uso de sais de tiotrópio no tratamento de asma persistente moderada |
ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
ATE504586T1 (de) | 2006-08-01 | 2011-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazoloä3,4-büpyridinverbindungen und ihre verwendung als pde4-inhibitoren |
EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
WO2009087419A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
CA2723806C (en) | 2008-05-09 | 2022-05-31 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
WO2010101538A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
CN105193773B (zh) | 2009-05-29 | 2018-12-11 | 珍珠治疗公司 | 活性剂的呼吸递送 |
WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
TR200907236A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması. |
TR200907237A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz kombinasyonu |
EP2493408B1 (en) | 2009-10-27 | 2015-06-24 | Holaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
AU2010319477A1 (en) | 2009-11-11 | 2012-05-24 | Holaira, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
TR201000679A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları. |
TR200909790A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
TR200909788A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu |
TR200909793A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
WO2011093813A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
TR200909789A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
TR201000681A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
WO2011093809A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide |
WO2011093810A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Bilgic Mahmut | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone |
WO2011093812A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form |
TR200909792A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
TR201002520A2 (tr) | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
TR201005222A2 (tr) | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
TR201005221A2 (tr) | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
TR201007108A2 (tr) | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
TR201111589A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
US8680297B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-03-25 | Drug Process Licensing Assoc., LLC | Manufacturing process for tiotropium bromide |
CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
RS55996B1 (sr) * | 2011-12-22 | 2017-09-29 | Cerbios-Pharma S A | Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina |
WO2013109213A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising tiotropium |
CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2013-07-31 | Zentiva, K.S. | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
US20150165038A1 (en) | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
JP6335798B2 (ja) | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
WO2014007769A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
KR20150079671A (ko) | 2012-11-05 | 2015-07-08 | 젠티바, 케이.에스. | 티오트로피움 용매화물을 안정화하는 방법 |
US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
WO2014144894A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
US10653683B2 (en) | 2015-05-18 | 2020-05-19 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
US9987260B2 (en) | 2015-05-18 | 2018-06-05 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
KR20210095970A (ko) | 2015-05-18 | 2021-08-03 | 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. | 분무용 티오트로피움 흡입 용액 |
KR101748796B1 (ko) | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
WO2017068119A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
EP3159277B1 (en) | 2015-10-23 | 2019-05-29 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
CN106467535A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-03-01 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺 |
WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
EP3525773A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol |
EA201990606A1 (ru) | 2016-11-16 | 2019-10-31 | Распыляемый тиотропий | |
US20200215051A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol |
CA3226153A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
CN114213408B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-03-31 | 台州仙琚药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
CN118414148A (zh) | 2021-12-20 | 2024-07-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB845056A (en) | 1957-07-05 | 1960-08-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Improvements in or relating to tropane derivatives |
DE1166787B (de) * | 1960-07-09 | 1964-04-02 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden |
GB955535A (en) * | 1962-10-22 | 1964-04-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters |
DE2046659A1 (cs) | 1970-01-28 | 1972-03-23 | ||
US3808263A (en) * | 1970-05-12 | 1974-04-30 | Tanabe Seiyaku Co | 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols |
US3673195A (en) * | 1970-05-25 | 1972-06-27 | Tanabe Seiyaku Co | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol |
US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-16 DE DE3931041A patent/DE3931041C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-06 DD DD90343854A patent/DD297647A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-08 CA CA002066248A patent/CA2066248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 UA UA93060616A patent/UA41272C2/uk unknown
- 1990-09-08 AU AU64318/90A patent/AU642913B2/en not_active Expired
- 1990-09-08 JP JP2513253A patent/JPH0730074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 RU SU905011520A patent/RU2073677C1/ru active
- 1990-09-08 HU HU9200857A patent/HU208823B/hu unknown
- 1990-09-08 WO PCT/EP1990/001517 patent/WO1991004252A1/de active IP Right Grant
- 1990-09-12 AT AT90117554T patent/ATE103914T1/de active
- 1990-09-12 DE DE90117554T patent/DE59005250D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 DK DK90117554.7T patent/DK0418716T3/da active
- 1990-09-12 ES ES90117554T patent/ES2052125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 DE DE2002199026 patent/DE10299026I2/de active Active
- 1990-09-12 EP EP90117554A patent/EP0418716B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-13 YU YU174490A patent/YU47800B/sh unknown
- 1990-09-13 SI SI9011744A patent/SI9011744B/sl unknown
- 1990-09-14 KR KR1019900014543A patent/KR0168432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 ZA ZA907338A patent/ZA907338B/xx unknown
- 1990-09-14 PH PH41212A patent/PH31617A/en unknown
- 1990-09-14 IL IL9569190A patent/IL95691A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-09-14 NZ NZ235306A patent/NZ235306A/en unknown
- 1990-09-14 PT PT95312A patent/PT95312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 CZ CS904523A patent/CZ284589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 SK SK4523-90A patent/SK279453B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-13 PL PL90286900A patent/PL168468B1/pl active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 IE IE334290A patent/IE65528B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 FI FI921087A patent/FI114395B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 NO NO921002A patent/NO301478B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 MX MX9203150A patent/MX9203150A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098532A patent/BG61295B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-1744/90A patent/HRP940723B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU94P/P00055P patent/HU210612A9/hu unknown
-
2002
- 2002-02-14 NL NL300084C patent/NL300084I2/nl unknown
- 2002-08-30 LU LU90949C patent/LU90949I2/fr unknown
- 2002-09-17 NO NO2002009C patent/NO2002009I2/no unknown
-
2005
- 2005-10-18 US US11/254,213 patent/USRE39820E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
US5610163A (en) | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products | |
KR100307274B1 (ko) | 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US5770738A (en) | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
JPH08502275A (ja) | 5−ht▲下4▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体 | |
JP2834506B2 (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
US4044143A (en) | 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine | |
TW200418797A (en) | Novel compounds | |
US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
JPH01224361A (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 | |
JPH05339266A (ja) | 新規なピペリジン誘導体 | |
CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100917 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160317 |