CZ452390A3 - Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ452390A3
CZ452390A3 CS904523A CS452390A CZ452390A3 CZ 452390 A3 CZ452390 A3 CZ 452390A3 CS 904523 A CS904523 A CS 904523A CS 452390 A CS452390 A CS 452390A CZ 452390 A3 CZ452390 A3 CZ 452390A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thienyl
tropanyl
formula
acid esters
ester
Prior art date
Application number
CS904523A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr. Banholzer
Rudolf Dr. Bauer
Richard Dr. Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ452390(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ452390A3 publication Critical patent/CZ452390A3/cs
Publication of CZ284589B6 publication Critical patent/CZ284589B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Vynález se týká esterů tnienylkarbcxylovýeh kyselin s aminoalktnoly, použitelných k léčení chronické oronchitidy, asohmatu a sinusové bradykardie, způsobu výrooy těchto látek, jejich použití a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
i vyta*: icalkořu
OCX”;oe;
ϊ' =
Γ— Λ marněna sxutmu ooeoneno vzor
.<ie ir.azena cvo'vaznou sKuoznu
Λ-» · /n r-» . i ♦ ·
k.— k ** ι^ΛR znamena ax.<y- o - az - aoomecn urážku, poprzpaze 540 si - ouo vany atomem halogenu neoo hydroxyskuo inou,
R znamená alkvl o i až u aocmech uhlíku, neoo
R a R ovonó společně alkylencvý ooyoek o u ač č aoome<
usixove mu vy íKVL’ em nexy.
vym
A —
Ob sna onieny_, ;er.y_, o-oy_, cyx.openoy. neoo oyk.o., všechny ooycky mcno- oýo si oovckv a o.me.nvl a čer.vl oex;
isooozovanv meor.v.oznamsna acom vomxu, nycncxysKuponu, a-xy, neoo a.xoxy. vživ o 1 ač 4 aoomeon uhlím a marněna aoom vomku, o.ucru .onu neoo neonm.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R^ výhodou thienyl, R^ znamená s výhodou hydroxyskupinu. Skupina -OA ae s výhodou nachází v konfiguraci a a je a§>&a«» ji odvodit například ed skopinu, tropinu, granateli.au nob«
6,7-dehydrotropinu nebo odpovídajících nor-sloučenin. Skuplna -OA mftžo však také mít konfiguraci β, jako například ve formě paeudotropinu nebo pseudoskopinu.
Odpovídajícími zbytky jsou například následující zbytky;
n-w
Substituent R znamená s výhedou niiáí alkylový zbytek jak· methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, R s výhodou znamená methyl. R a R*společně znamenají například -(CHg)^.
Z halogenových substituentů na R padá v úvahu především atom fluoru a pak atom chloru.
V případe, že R znamená alkylový zbytek, substituovaný atomem halogenu nebo hydrosyskupinou, jde především o zbytek -CHg-CHjF neb· -CHg-CHgOH. V důsledku toho znamená skupina A například zbytek skopinu, N-ethylnorskopinu, Nisopropylnorskopinu, tropinu, N- isopropylnortropinu, 6,7dehydrotropinu, Ν-β-fluorethylnortropinu, N-isopropyl6T7-dehydronortropinu, N-methylgranatolinu nebo jde o odpovídající kvartorní sloučeniny, přičemž aniontem je s výhodou Br~ nebo CH^StEj
Jak· zbytek kyseliny obecného vzorce XII
padají v úvahu zejména následující zbytky;
S
S =/
HO-C-CO-
Pro léčebné použití jsou vhodné zejména kvartérní deriváty, kdežto terciární sloučeniny Jsou vhodné také jako meziprodukty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cholinergní látky se silným a dlouhodobým účinkem. Při podání dávek řádu yUg inhalaci je možné dosáhnout doby účinku až 24 hodin. Toxicita
- 7 je přibližně stejná jako toxicita běžně dodávaného výrobku Ipratropiumbromidu, avšak léčebný úč^inek je silnější*
Nové látky se jako anticholinergní látky mohou použít k léčbě chronické obstruktivní bronchitidy a lehkého až středně těžkého asthmatu a dále k léčbě sinusové bradikardie, způsobené podrážděním vagu.
Při onemocnění dýchacích cest padá v úvahu především inhalační použití nových látek, zejména kvarterních sloučenin, čímž je možno vyloučit do značné míry jakékoliv vedlejší účinky. Při bradikardii se látky podávají s výhodou nitrožilně nebo perorálně. V tomto případě je výhodné, že nové sloučeniny nejsou ovlivňovány pohyby žaludku a střev.
Při zpracování lékové formy se k účinnýmc-ilátkám přidávají známé pomocné látky a/nebo nosiče. Pro inhalačnť podání jde například o suspenze ve zkapalněných hnacích plynech, prostředky s obsahem liposomů nebo proliposomů, injekční roztoky, tablety, dražé, kapsle nebo prášky pro použití v obvyklých inhalačních přístrojích.
Dále budou uvedeny příklady složení lékových forem. Údaje jsou uvedeny v % hmotnostních.
- 8 1. Aerosol v dávkovacím balení účinná látka podle vynálezu 0,005 sorbitan trioleát 0,1 monofluortrichlormethan a difluordichlormethan v poměru 2:3 do 100
Suspenze se plní do nádobky - opatře né dávkovacím ventilem. Při jednom uvedení ventilu do Čin nosti se s výhodou uvolní 5O^ul suspenze, roztok může obsahovat také vyšší dávku účinné látky, například 0,02 % hmotnostních.
2. Tablety
účinná látka podle vynálezu 0,05
koloidní kyselina křemičitá 0,95
mléčný cukr 65,00
bramborový škrob 28,00
polyvinylpyrrolidon 3,00
sodná sůl glykolátu celulosy 2,00
stearan hořečnatý 1,00
Směs se zpracuje běžným způsobem na tablety s hmotností 200 mg.
- 9 Výhodné vlastnosti nových látek je možno prokázat například při brzdění broncholyzy u králíka u něhož byla vyvolána křeč nitrožilním podáním acetylcholinu. Po nitrůžilnía podání nových látek v dávce 3/Ug/kg nitroŽílně byl maximální účinek po 10 až 40 minutách. Ani po 5 hodinách ještě účinek nepokles na polovinu, to znamená, že pokles účinku na polovinu trvá podstatně delší dobu než 5 hodin, jak je možno prokázat procenty účinku jednotlivých látek po 5 hodinách.
sloučenina
A
B
C
D
E
F zbytek účinku y % /- 10
Sloučenina vzorce
—— /
HO-C-CO-A
Sloučenina
Rl
Bl©
-O-./ CH3-I$-CH3
O 2-Thienyl
B -O.
!\
J CH3-r^-CH3 ί O
O
Br
3-Thienyl
Bř='
D -O —' CH3-ř$-CH3 ,
2-Thienyl
Br©
E -0—7 CH3-nS-CH3
3-Thienyl
Br©
F -O_7 ΟΗ3-»^-ΟΗ(ΟΚ3)2' Gyfclopentyl ir©
G -O—/ CH3-tí©-CH2-CH2F Cyfclopentyl
Sloučenina C
Poznámky:
1. U sloučenin, v nichž má odlišný význam od 2-thieny lového zbytku, jde o racemáty.
2. Jde vždy o 3a-slouČeniny.
K výrobě nových látek je možno užít zásadně známých postupů.
S výhodou se postupuje tak, že se ester obecného vzorce IV
(IV)
- 12 kde R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl a
Rp R^ a Rfi mají svrchu uvedený význam, podrobí výměně esterové skupiny s aminoalkoholem obecného vzorce V
kde ra, n a Q mají svrchu uvedený význam,
Q znamená skupinu =NR nebo =NH a skupina OH se nachází v poloze α nebo 3, za přítomnosti obvyklého katalyzátoru výměny esterových skupin a získaná sloučenina se popřípadě
a) v případě, že Q znamená =NR, kde R má odlišný význam od atomu vodíku, kvarternizuje reaktivním monoderivétem Z-(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) odpovídajícího alkanu v němž Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, nebo se
b) v případě, že Q znamená =NH, kvarternizuje disubstituovaným alkanea s koncovými substituenty typu Z-(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku),bez izolace meziprodukty.
- 13 Výměna esterové skupiny se provádí při vyšší teplotě v organickém rozpouštědle, jako toluenu xylenu, heptanu nebo v tavenině, přičemž jako katalyzátor je možno užít silnou bázi, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku, hydrid sodíku nebo kovový sodík. K odstranění uvolněného nižšího alkoholu ze směsi se užije sníženého tlaku nebo azeotropního oddestilování alkohole. Reakce se obvykle provádí při teplotě, nepřevyšující 95 °C. často probíhá reakce výhodněji v tavenině.
Z adičních solí terciárních aminů s kyselinami je možno v případě potřeby získat známým způ sobem volné baze působením vhodných zásad. Kvarternizace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo směsi acetonitrilu a methylenchloridu, s výhodou při teplotě místnosti. Jako kvarternizační činidlo se s výhodou užije odpovídající alkylhalogenid, jako elkylbromid. Produkty, v nichž q' má význam NH, slouží jako výchozí látky pro ty sloučeniny, v nichž R a r společně tvoří alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku. Převedení na terciární a pak kvarterní sloučeninu je pak možno provést působením 1,4-, 1,5-nebo 1,6-dihalogenalkanu bez izolace meziproduktu.
Výchozí látky mohou, pokud ještě nebyly popsány, být získány analogickými postupy jako známé sloučeniny.
- 14 Je například možno získat:
methylester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z dimethylesteru kyseliny šlavelové a 2-thienylmagnesiumbromidu, ethyíester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové z kyseliny -(2-thienyl)glyoxylové a 2-thienyllithia, ethyíester kyseliny hydroxyfenyl-(2-thienyl)octové z methylesteru kyseliny íenylglyoxylové a 2-thienyImagnesium bromidu nebo z methylesteru kyseliny (2-thienyl)glyoxylové a fenylmagnesiumbromid^,
Podobným způsobem je možno uvést do reakce také methylester kyseliny 2-thienylglyoxylové a cyklohexyl- nebo cyklopentyloagnesiumbromid.
Také arainoalkoholy je možno vyrobit různým způsobem.
Výroba pseudoskopinu byla popsána v publikaci M. Polonovski a další, Bull, soc. chim. 11.
(1928).
Pseudotropenol je možno získat frakční krystalizaci se směsi, která byla popsána v publikacích V. Hayakawa a další, J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100(6),
1786 a R. Noyori a další, J. Aner. Chem. Soc. 1974, 96(10), 3336» je také možno tyto směsi destilovat.
Při použití ř- nebo 3-furylglyoxylnitril je možno kromě kyseliny 2- nebo 3-futylglyo^yiové
- 15 získat také obvyklým způsobem odpovídající methylestery.
Z těchto látek je pak možno získat popsaným způsobem při použití organických derivátů kovů 2- nebo 3-bromthiofenu také odpovídající estery kyseliny glykolové. Organické sloučeniny kovů, získané z 2-, 3- nebo 4-halogenpyridinu je možno uvést do reakce s methylesterem kyseliny 2- nebo
3-thienylglyoxylové ža vzniku odpovídajících esterů kyseliny glykolové.
Estery kyseliny thíenylglykolové, v nichž obsahuje thiofenový kruh atom fluoru v poloze 2 nebo 3, je možno vyrobit například z 2- nebo 3-fluorthiofenu bromací na 2-brom-3-fluor- nebo 2-brom-5-fluorthiofen s následným převedením na organickou sloučeninu kovu a reakcí s příslušným esterem kyseliny glyoxylové zs získání požadovaného esteru kyseliny glykolové.
μ
2-fluorthiofen a 3-fluorthiofen je možno převést na estery kyseliny glyoxylové způsobem podle puhlikace Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989) a získané estery je možno, jak již bylo popsáno uvést do reakce s 2- nebo 3-thienylovými deriváty na estery kyseliny glykolové. Vhodnou volbou složek lze získat symetricky substituované estery kyselinu dithíenylglykolové.
Další postup vede analogicky ke kondenzaci benzoinu a analogické reakci s kyselinou benzylovou.
- 16 Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Skopinester kyseliny di-{2-thienyl)glykolové
50)97 g, 0,2 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 31,04 g, 0,2 molu skopinu se rozpustí ve 100 ml absolutního toluenu a pak se po několika podílech přidá 1,65 g, 0,071 gramatomu sodíku při teplotě lázně 90 °G. Při teplotě 79 až 90 °C a tlaku 500 mbarse z reakční směsi oddestiluje vznikající methanol. Fo reakční době 5 hodin se reakční směs vmíchá do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje uhličitanem sodným a volná baze se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným se oethylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 44,7 % teoretického množství se tímto způsobem získá 33,79 g béžové zbarveného krystalického produktu s teplotou tání 149 až 150 °C (acetonitril).
- 17 Příklad 2
Skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
12,72 g, 0,05 molu methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 7,76 g, 0,05 molu skopinu se zahřívá v lázni s teplotou 70 °C při použití vodní vývěvy až do roztavení. Do taveniny se přidá 2,70 g, 0,05 molu methoxidu sodíku a směs se zahřívá pří použiti vodní vývěvy 1 hodinu na lázni s teplotou 70 °C a pak ještě další 1 hodinu na lázni s teplotou 90 °C. Ztuhlá tavenina se při řízené teplotě smísí se směsí 100 ml vody a 100 ml methylenchloridu a methylenchloridová fáze se opakovaně extrahuje vodou a pak odpovídajícím množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se slijí, po přidání odpovídajícího množství uhličitanu sodného se methylenchloridem extrahuje skopin ester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a methy lenchlori-» dový roztok se vysuší síranem sodným a běžným způsobem se připraví hydrochlorid. Krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí acetonem a suší za sníženého tlaku při 35 °C. Ve výtěžku 53,1 % se získá po překrystalování z methanolu 10,99 g světle béžových krystalů s teplotou tání 238 až 241 °C za rozkladu. Z hydrochloridu je možno běžným způsobem 2Ískat volnou látku.
- 18 Příklad 3
Skopinester kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
33,15 g, 0,15 mol methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a 23,28 g, 0,15 molu skopinu se smísí, přidá se 0,34 g, 0,015 gramatomu sodíku a směs se roztaví při použití vodní vývěvy na lázni s tep lotou 90 °C. Reakce trvá 2,5 hodin. Pak se přídá 100 ml absolutního ethanolu a směs se míchá při teplotě lázně 90 °C tak dlouho, až vznikne roztok. Tento roztok se pak zchladí ns teplotu místnosti a přidá se směs ledu a kyseliny chlorovodíkové, zhlazená ledem. Vykrystalizovaný hydrochlorid bazického esteru se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím vody a dostatečným množstvím diethyletheru. Fáze filtrátu se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Odfiltrovaný hydrochlorid se uvede do suspenze v kyselé vodné fázi a za řízení teploty se přidáním uhličitanu sodného převede na volnou látku která se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a oddestilují, získaný krystalický materiál se čistí aktivním uhlím a nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve výtěžku 70,1 % se získá 39,71 g světle žlutých krystalků s teplotou tání 148 až 149 °C.
- 19 Tabulka I
Sloučeniny vzorce s
HO-C-CO-OA
č. A «1 baze teplota tání °C hydrochlorid
1 3a-W,73-epoxy)-tropanyl 2-thienyl 149-50 238-41
2 3a-tropanyl 2-thienyl 167-8 253
3 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-thienyl 164-5
4 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl 2-thienyl 236
5 3a-(N-isopropyl)granatanyl 2-thienyl 232
6 3a-(N-isopropyl)nortropanyl 2-thienyl 250
7 3a-(63T73-epoxy)-N-isopropyl-
nortropanyl 2-thienyl 206
8 3α-(6β ,73-epoxy)-N-ethyl-
nortropanyl 2-thienyl 212-3
9 3a-(N-ethyl)nottropanyl 2-thienyl 256-7
10 3a- (N,N-niethyl)-granatanyl 2-thienyl 241
δ. A H1 baze teplota °C hydro chlorid
11 3α-(60,73-epoxy)-N-3-fluor-
ethylnortropanyl 2-thienyl 188-90
12 3a- (6$ ,73-epoxy )-íí-n-
-propylnortropanyl 2-thienyl 104-6
13 3a-(63 ,73-epoxy)-N-n-butyl-
nortropanyl 2-thienyl 225-7
14 3α-(6β ,73-epoxyHropanyl fenyl 246-7
15 3a-tropanyl fenyl 243-4
16 3a- (Ν-β-fluorethyl)nortropanyl fenyl 219-20
17 3a-(6,7-dehydro)tropanyl fenyl 131-3
18 3a-(N-ethyl)nortropanyl fenyl 231-2
19 3a-(N-isopropyl)nortropanyl fenyl 246-7
20 3a-tropanyl cyklohexyl 260
21 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl cyklohexyl 203-4
22 3a- (63,73-epoxyHropanyl cyklopentyl 237
23 3a-tropanyl cyklopentyl 260
24 3a-(N-@-fluorethyl)nortropanyl cyklopentyl 182-3
25 3a-(N-ethyl)nottropanyl cyklopentyl 227-8
26 3a-(N-isopropylHortropanyl cyklopentyl 174-5
27 33-(63,73-epoxy)tropanyl 2-thienyl 240-2
28 33-tropanyl 2-thienyl 217-9
29 33-(6,7-dehydro)tropanyl 2-tjienyl 233-5
30 3a- (6 ,7-dehydroHropanyl 3-thienyl 247-8
teplota tání °C hydrochlorid
!. A H1
TI 3α-(6β ř7S-epoxy)tropanyl 3-thienyl
32 3α-(6β ,70-epoxy)tropeny 1 2-furyl
33 3a-{6,7-dehydro)tropanyl 2-furyl
34 3a-tropanyl 2-furyl
35 3<É-tropanyl 2-pyridyl
36 3α-(6β,7?-epoxy)tropanyl 2-pyrídyl
37 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-pyridyl
38 3a-tropanyl 3-thíenyl
39 3a- (6,7-dehydro)tropanyl cyklopentyl
40 3a-(63,73-epoxy)tropanyl cyklohexyl
41 3a- (6,7-dehydro )tropanyl cyklohexyl
242-3
Poznámka: všechny hydrochloridy tají za rozkladu.
Příklad 4 tíethobromid skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové
10,0 g, 0,0265 molu skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové se rozpustí ve směsi 20 ml bezvodého methylenchloridu^a 30 ml bezvodého acetonitrilu, přidá se 12,8 g 0,1325 molu methylbromidu ve formě 50% roztoku v bezvodéa acetonitrilu a reakční směs se pevně uzavře do reakční nádoby a nechá se stát 24 hodin při teplotě míst nosti. V průběhu této doby se vytvoří krystalická sraženina Tato sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se methylenchlorideo a pak se suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Po usušení při teplotě 111 °C a překrystalování ze směsi methanolu a acetonu se získá bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C.
- 23 Tabulka II
Kvarterní sloučeniny vzorce*.
p
HO-C-CO-OA “1
č. A teplota tání (°C)
1 3a- (63,73-epoxy)tropanyl- methobromid 2-thienyl 217-18
2 3a-tropanyl-methobromid 2-thienyl 263-64
3 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- aethobroaiid 2-thienyl 191-92
4 3a-(N-3-fluorethyl)notrtropanyl- aethobroaid 2-thienyl 242-43
5 3a-tropanyl-3-fluorethobromid 2-thienyl 214-15
6 3a-(N-isopropyl)granatanyl- oethobromid7 2-thienyl 229-30
7 3α-(N-isopropyl)nortropanyl- aethobroaid 2-thienyl 245-46
8 3α- (63 ,73-epoxy)-N-isopropyl- nortropanylmethobromid 2-thienyl 223-24
δτ A R^ teplota tání °i
9 3α- (60 ,73-epoxy)-N-ethylnortrc- panylmethobromid 2-thienyl 215-16
10 3α- (N-ethyl )nortropanylmetho- bromid 2-thienyl 260-61
11 3a- (N-methyl )-granatanylmetho- 2-fnienyl 246-47
bromid
12 3a-(60 ,73-epoxy)-N-0-fluorethyl- nortropanylmethobromid 2-thienyl 182-83
13 3α-(6Θ ,73-epoxy)-h'-n-propyl- nortropanylmethobromid 2-thienyl 209-10
14 3a-tropanyl-0-hydroxyethobromid 2-thienyl 231-32
15 3a-(60,70-epoxy)tropanylmetho- bromid fenyl 217-18
16 3a-tropanylmethobromid fenyl 273-74
17 3a-(N-0-fluorethyl)nortropanyl- methobromid fenyl 215
18 3a- C6,7-dehydro)tropanylmetho- bromid fenyl 170-71
19 3a-(N-ethyl)-nortropanylaetho- bromid fenyl 249-50
20 3a-(N-isopropyl)nortropanyl- methobromid fenyl 259-60
21 3a-tropanylethobromid fenyl 248-49
22 3a-(N-sthyl)nortropanyl- ethobromid fenyl 244-45
δ. A Ry teplota tání °i
23 3α-(60,73-epoxy)tropanyletho- bromid fenyl 226
24 3α-tropanyl-3-fluorthobromid fenyl 241
25 3a-tropanylraethobromid cyklohexyl 278
26 3a-(N-p-fluorethyl)nortropanyl- methobromid cyklohexyl 198
27 3a-tropanyl-3-fluorethobromid cyklohexyl 233-34
28 3a-tropanylmethobromid cyklopentyl 260
29 3a-tropanylethobromid eykiopentyl π ~>C C-OJ- JW
30 3a-(N-ethyl)nortropanylmetho- bromid cyklopentyl 251-52
31 3a-(N-isopropyl)nortropanyl- methobromid eykiopentyl 244-45
32 3a-tropanyl-3-fluorethobromid cyklopentyl 189-90
33 3a-(N-3-fluorethyl)nortropanyl- methobromid cyklopentyl 266-27
34 3a-(6,7-dehydro)tropenylmetho- methansulfonát 2-thienyl 225-6
35 33-(63,73-epoxy)tropanyl- methobromid 2-thienyl 218-20
36 33-tropanylaethobromid 2-thienyl 243-4 '
37 33-(6,7-dehydro)tropanyl- methobromid 2-thienyl 211-4
38 3a- (6,7-dehydro)tropanyl- methobromid 3-thienyl 182-3*
δ. A R^ teplota tání °C
39 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methobromid 3-thienyl
40 (+)-enantiomer č. 1
41 (-)-enantiomer δ. 1
42 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl-
Dethobromid 2-furyl
43 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-
methobromid 2-furyl
44 3a-tropanylmethobromid 2-furyl
45 3a-(63,73-epoxy)tropeny1-
methobromid 2-pyridyl
46 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-
methobromid 2-pyridyl
47 3a-tropanylmethobromid 2-pyridyl
48 3a-tropanylmethobromid 3-thienyl
49 3a-(6,7-<3ehydro)tropanyl-
methobrooid cyklopentyl
50 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methobrosid cyklohexyl
51 3a-(6,7-dehydro)třepaný1-
methobroaid cyklohexyl
52 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methobromid cyklopentyl
x obsahuje krystalický methanol.
Poznámka: všechny sloučeniny z této tabulky tají za rozkladu
- 27 Tabulka III
Sloučeniny vzorce
č. A E1 ] teplota tání hydrochlorid
1 3β(6β ,73-epoxy)-tropanyl fenyl 246-7
2 3a- (6,7-dehydro)tropanyl fenyl 261-2
3 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl 3-thienyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 3-thienyl
5 3a-tropanyl 3-thienyl
6 3a-(N-methyl)granatanyl 3-thienyl
Tabulka IV
Sloučeniny vzorce
č. A R2 teplota tání °C hydrochlorid
1 3α- (6β,73-epoxyHropanyl H
2 3a- (6,7-dehydro) tropanyl H
3 3α-(63,73-epoxyJtropanyl methyl
4 3a- (6,7-dehydro)tropanyl methyl
5 3a-(68,73-epoxy)tropanyl methoxy
6 3a-(6,7-dehydro)tropanyl methoxy
210-2,5
- 29 Tabulka V
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
č. A R^ Rg teplota tání
1 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl 2-thienyl 5-methyl
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-thienyl 5-methyl
3 3a-tropanyl 2-thienyl 5-aethyl
4 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl 2-(5-methyl)- thienyl 5-aethyl
5 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl 2-(5-aethyl)- thienyl 5-oethyl
6 3a-tropanyl 2-(5-methyl)- thienyl 5-oethyl
7 3α-(63,73-epoxy)tropanyl 2-thienyl 5-fluor
8 3a-(6,7-dehydro)tropanyl 2-thienyl 5-fluor
9 3a-tropanyl 2-thienyl 5-fluor
10 3a-(63,73-epoxy)tropsnyl 2-(5-fluor- thienyl 5-íluor
δ. A R2 Ra teplota tání °C
11 3α- (6,7-dehydro )tropanyl 2-(5-fluor)-
thienyl 5-fluor
12 3a-tropanyl 2-(5-flúor)-
thienyl 5-flůor
- 31 Tabulka VI
Kvarterní sloučeniny vzorce
1 3α-(6β,72-epoxy)tropanyl-
methobromid 2-thienyl 5-methyl
2 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-
methobroQid 2-thienyl 5-methyl
3 3a-tropanylmethobromid 2-thienyl 5-methyl
4 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl- 2- (5-methyL-
methobromid thienyl 5-methyl
5 3a-(6,7-dehydro)tropanyl- 2-(5-oethyl)-
methobromid thienyl 5-methyl
6 3a-tropanylmethobromid 2-(5-methyl)-
thienyl 5-methyl
7 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methabromid 2-thienyl 5-fluor
8 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-
methobromid 2-thienyl 5-fluor
- 32 čt
Ra teplota tání °C
3a-tropanyLaethobrooid
3a-(63,73-epoxy)tropanylaethobrooiid
3a-(6,7-dehydro)-tropanylmethobroaiid
3a-tropanylaiethobroťaid
2-thienyl
2-(5-fluodthienyl
2-(5-fluor)thienyl
2-(5-fluor)thienyl
5-fluor
5-fluor
5-fluor
5-fluor
- 33 Tabulka VII
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA
R.
'1
K-, teplota tání
1 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methobromid fenyl
2 3a-(6 ,7-čehydro)tropanyl-
methobrcmid fenyl
3 3α-(6β,73-epoxy)tropanyl-
methobromid·-. 3-thienyl
4 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-
methobromid 3-thienyl
5 3a-tropanylm$thobromid 3-thienyl
6 3a-(N-methyl)-g±anatanyl-
methobromid 3-thienyl
211-2
158-60* s krystáickýa methanolem.
- 34 Tabulka VIII
Kvarterní sloučeniny vzorce n
Η,-ς-CO-OA =/
S. A R2 teplota tání °C
1 3a-(60,73-epoxyJtropanyl-
methobromid H
2 3a- (6,7-dehydro)tropanyl-
methobromid H
3 3a-(63,73-epoxy)tropanyl-
methobromid methyl
4 3a- (6,7-dehydro) tropanyl-
methobromid methyl
5 3a-tropanylaethobromid methoxy
6 3a-(N-methyl)tropanyl-
methobromid methoxy
i Μ

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ N A R O Κ Y
    1. Eszery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, obecného vzorce I kde
    Q znamená dvoj vaznou skupinu
    -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -ch=ch-, -ch
    CHJ? Μ* rr
    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    R a R tvoří společně alkylenový zbytek o 4 až 5 atomech uhlíku, přičemž v případě kvarterních sloučenin je pozitivní náboj dusíkového atomu vyrovnán ekvivalentem aniontu X ,
    R, znamená tnienyi, fenyl, furyl, cyklopentyl nebo cykloJ.
    hexyl, všechny zbytky mohou být substituovány methylovými zbytky a thienyi a fenyl teké atomy chloru nebo bromu,
    R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
    R znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methyl, a
  2. 2. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1, v nichž R^ znamená 2-thienyl.
  3. 3. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1 nebo 2, v nichž R^ znamená hydroxyskupinu.
  4. 4. Estery thienylkarboxylových kyselin s amínoalkoholy podle nároku 1, 2 nebo 3, v nichž A znamená
    - III - kde Η, R a X mají svrchu uvedený význam.
  5. 5. Estery thienyIkarboxylových kyselin í podle nároků I az 4, v nichž R., znamená 2-this zbycek aminoalkoholy yl a A znamená
    X3 něco \
    /-— Crt,-> J
    x3 ve formě 3alfa-, přičemž X znamená ekvivaler. výhodou Br- nebo CH^SQ^-.
    5. Estery thienylkarboxylových kyselic podle nároku i, vzorce aniontu, s s aminoalkoholy
    - IV nebo vs formě 3alí i, jako mebhcbDmidy nebo methansulfonáty.
  6. 7. Farmaceutický croscredek s anticholir.ergním účinkem vyznačující se b í m , že jako účinnou složku obsahuje estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků 1 až 6 a obvyklá pomocná činidla a/nebo nosiče.
  7. 8. Použibí esberů bhienylkarboxylových kyselin s amino alkoholy podle nároků 1 až δ k výrobě prostředků s ancscnoli nergním účinkem.
  8. 9. Použioí esterů bhienylkarooxylových kyselin s amino alkoholy podle nároků 1 až o, k výrobě prosbředků pro léčbu onemocnění dýchacích cesb a sinusové bradykardie.
  9. 10. Způsob výroby esberů thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy podle nároků I až č, v y z n a č u j ící se t í ra, že se ester obecného vzorce IV
    - ν' rt
    3 /1 Λ/*ι Λ □ »t ru ——v rt kde
    R znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku a
    R. , R„ a R mají svrchu uvedený význam, i í a podrobí výměně esterových skupin s aminoalkoholem obecného vzorce 7 z
    kde Q má svrchu uvedený význam a
    Q znamená =NR nebo -ΝΗ, v inertním organickém rozpouštědle nebo v tavenině za přítomnosti katalyzátoru výměny esterových skupin a získané látky obecného vzorce VI
    -Vlse popřípadě aj kvarternizují působením reaktivního monodenivátu alkanu vzorce -(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;, kde Z je snadno odštěpicelná skupina, v případě, že Q znamená =NR,
    b) v případě, že Z je =NH, kvarte substituovaným alkanera vzorce Z mecn 'uhlíku;-Z bez izolace mezi nizují tyto lásky di(aíkylen o 4 až 6 atorodukcu.
    li. Zstery thienylkarboxylovych kyselin s aminoalkonoly obecného vzorce VZ, v nichž Z, Z, Ra, ?. a ? mají ccn acccr.c so_c s xvse.inam;
    svrc.cu uvezeny vyzr.a vv - izikcu esteru trcc vcu, 2,2 -dirhier.ylz-y:<cuovo;
    u s kyselinou :'enyl-2-chienylglykolí ery thienylkarboxylový xv se s aminoalkonoly rΓΑ; — —V
    HC !,_ / neoo
    - 75£- :-co-o v 3alfa-formě, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, jejich methobromičy a methomethansulťonáty.
CS904523A 1989-09-16 1990-09-17 Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ284589B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ452390A3 true CZ452390A3 (cs) 1998-11-11
CZ284589B6 CZ284589B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=6389619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS904523A CZ284589B6 (cs) 1989-09-16 1990-09-17 Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (cs)
EP (1) EP0418716B1 (cs)
JP (1) JPH0730074B2 (cs)
KR (1) KR0168432B1 (cs)
AT (1) ATE103914T1 (cs)
AU (1) AU642913B2 (cs)
BG (1) BG61295B2 (cs)
CA (1) CA2066248C (cs)
CZ (1) CZ284589B6 (cs)
DD (1) DD297647A5 (cs)
DE (3) DE3931041C2 (cs)
DK (1) DK0418716T3 (cs)
ES (1) ES2052125T3 (cs)
FI (1) FI114395B (cs)
HR (1) HRP940723B1 (cs)
HU (2) HU208823B (cs)
IE (1) IE65528B1 (cs)
IL (1) IL95691A (cs)
LU (1) LU90949I2 (cs)
MX (1) MX9203150A (cs)
NL (1) NL300084I2 (cs)
NO (2) NO301478B1 (cs)
NZ (1) NZ235306A (cs)
PH (1) PH31617A (cs)
PL (1) PL168468B1 (cs)
PT (1) PT95312B (cs)
RU (1) RU2073677C1 (cs)
SI (1) SI9011744B (cs)
SK (1) SK452390A3 (cs)
UA (1) UA41272C2 (cs)
WO (1) WO1991004252A1 (cs)
YU (1) YU47800B (cs)
ZA (1) ZA907338B (cs)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
ES2546830T3 (es) 2000-08-05 2015-09-29 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometilo del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-[(2-furanilcarboxil)oxi]-11beta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico como agente antiinflamatorio
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
EE04567B1 (et) * 2000-10-12 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristalliline monohdraat, meetod selle valmistamiseks ja selle kasutamine ravimi valmistamiseks
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
ME00245B (me) 2000-10-12 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Int Novi tiotropijumski preparati-koji sadrže prah za in haliranje
CZ300794B6 (cs) * 2000-10-31 2009-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Farmaceutický prostredek a jeho použití jako inhalacní roztok
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
EP1353919B1 (en) 2000-12-28 2006-07-26 Almirall Prodesfarma AG Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CN1302007C (zh) 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
IL159238A0 (en) * 2001-06-22 2004-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
WO2003068233A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
EP1589968A4 (en) * 2003-01-16 2009-05-06 Univ Rochester QUARTERIC ANTIMUSCARINIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BLOOD DRESS
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
ES2329133T3 (es) 2003-05-28 2009-11-23 Theravance, Inc. Compuestos azabicicloalcanicos como antagonistas de receptores de muscarinicos.
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
CN100509809C (zh) * 2003-11-03 2009-07-08 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有抗胆碱能作用的新颖无水晶体
EP2067779B9 (de) 2003-11-03 2013-10-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelformulierungen diese enthaltend
UA82414C2 (uk) 2003-11-03 2008-04-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солі тіотропію, спосіб їх одержання, а також лікарські композиції, які їх містять
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
WO2006025324A1 (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
BRPI0611091A2 (pt) * 2005-05-02 2010-08-03 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de brometo de tiotrópico
SI1881980T1 (sl) 2005-05-02 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
BRPI0614394A2 (pt) * 2005-08-06 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int uso de sais de tiotrópio
CA2618089A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
US20070088030A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
TWI396541B (zh) * 2005-10-10 2013-05-21 Boehringer Ingelheim Int 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
KR101395881B1 (ko) 2005-12-19 2014-05-21 시코르, 인크. 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
WO2007077162A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
AU2007280214A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
WO2009087419A1 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
AU2009244058B2 (en) 2008-05-09 2015-07-02 Nuvaira, Inc Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
WO2010101538A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
EP3106149B1 (en) 2009-05-29 2019-11-20 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting beta-2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
NZ624602A (en) 2009-08-07 2015-11-27 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
KR101722290B1 (ko) 2009-10-27 2017-03-31 호라이라 인코포레이티드 냉각 가능한 에너지 에미팅 어셈블리를 갖는 전달 장치
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
CA2780608C (en) 2009-11-11 2019-02-26 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
SI2607351T1 (sl) * 2011-12-22 2017-07-31 Cerbios-Pharma S.A. Neprekinjen proces za alkiliranje cikličnih terciarnih aminov
EP2804591A2 (en) 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
US20150165038A1 (en) 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
US20150174064A1 (en) 2012-07-05 2015-06-25 Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
LT2914593T (lt) 2012-11-05 2017-04-10 Zentiva, K.S. Tiotropiumo solvatų stabilizacija
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
HK1221175A1 (zh) 2013-04-01 2017-05-26 Pulmatrix Operating Company, Inc. 噻托溴铵乾粉
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
WO2016185282A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
WO2017068119A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
PL3159277T3 (pl) 2015-10-23 2020-01-31 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister dla wziewnego preparatu bromku tiotropium
EP3414243A1 (en) 2016-02-11 2018-12-19 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
BR112019007259A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Glenmark Specialty S.A. recipiente de câmara dupla adequado para uso com um nebulizador e pré-carregado com uma composição nebulizável, kit, composição nebulizável, solução nebulizável aquosa, método para administrar de tiotrópio e formoterol a um paciente com necessidade do mesmo e método para preparar um nebulizador
WO2018094016A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Glenmark Specialty S.A. Nebulized tiotropium
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
EP4366695A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 AstraZeneca Pharmaceuticals LP Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
JP2024545816A (ja) 2021-12-20 2024-12-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エアロゾル薬物送達のための組成物、方法及びシステム

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (cs) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
ZA907338B (en) 1992-08-26
NZ235306A (en) 1997-06-24
YU47800B (sr) 1996-01-09
HU208823B (en) 1994-01-28
DD297647A5 (de) 1992-01-16
YU174490A (sh) 1993-10-20
SI9011744A (en) 1997-10-31
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
HUT60740A (en) 1992-10-28
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
NO921002D0 (no) 1992-03-13
PH31617A (en) 1999-01-12
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
NO921002L (no) 1992-03-13
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
HU210612A9 (en) 1995-05-29
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
AU6431890A (en) 1991-04-18
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
NO301478B1 (no) 1997-11-03
IL95691A (en) 1996-07-23
IE903342A1 (en) 1991-04-10
MX9203150A (es) 1992-07-01
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
PT95312B (pt) 1997-06-30
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
FI114395B (fi) 2004-10-15
IL95691A0 (en) 1991-06-30
SI9011744B (sl) 1999-12-31
IE65528B1 (en) 1995-11-01
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
PL286900A1 (en) 1991-12-02
SK452390A3 (en) 1998-11-04
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
CA2066248C (en) 1998-08-04
KR910006272A (ko) 1991-04-29
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
PT95312A (pt) 1991-05-22
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
AU642913B2 (en) 1993-11-04
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ452390A3 (cs) Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
KR100307274B1 (ko) 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
US4044143A (en) 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine
TW200418797A (en) Novel compounds
WO2019015640A1 (zh) 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
US5508401A (en) Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
JPH01224361A (ja) テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法
JPH05339266A (ja) 新規なピペリジン誘導体
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100917

MK4A Patent expired

Effective date: 20160317