CZ300794B6 - Farmaceutický prostredek a jeho použití jako inhalacní roztok - Google Patents
Farmaceutický prostredek a jeho použití jako inhalacní roztok Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300794B6 CZ300794B6 CZ20031486A CZ20031486A CZ300794B6 CZ 300794 B6 CZ300794 B6 CZ 300794B6 CZ 20031486 A CZ20031486 A CZ 20031486A CZ 20031486 A CZ20031486 A CZ 20031486A CZ 300794 B6 CZ300794 B6 CZ 300794B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tiotropium
- water
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek, který obsahuje jako úcinnou látku sul tiotropia o koncentraci 0,0005 až 5 % hmotn., vztaženou na tiotropium, jako rozpouštedlo pro úcinnou látku jen vodu nebo smes voda/ethanol, kyselinu pro nastavení hodnoty pH v rozmezí 2,0 a 3,1, farmakologicky prijatelný konzervacní prostredek, prípadne kyselinu edetovou nebo sul kyseliny edetové v množství více než 0 až do 25 mg/100 ml, prípadne farmakologicky prijatelný komplexotvorný prostredek a/nebo stabilizátor a/nebo farmakologicky prijatelné pomocné rozpouštedlo a/nebo jiná farmakologicky prijatelná adjuvans a aditiva navíc ke konzervacnímu prostredku, zpusob jeho výroby a použití jako inhalacního roztoku.
Description
Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhalaČního prostředku bez hnacího plynu farmaceuticky přijatelné soli tiotropia, rozpuštěné ve vodě nebo ve směsi voda a ethanol, a z toho vznikajících inhalovatelných aerosolů bez hnacího plynu. Prostředek podle vynálezu je vhodný pro inhalační aplikaci účinné látky, zvláště pro indikace astma a COPD.
Dosavadní stav techniky
Tiotropium, chemicky (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)-oxy}-9,9-dimethyl·15 3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.l.0]nonan, je znám jako tiotropiumbromid z evropské patentové přihlášky EP 418 716 AI. Bromidová sůl tiotropia má následující chemickou strukturu (I):
Sloučenina má cenné farmakologícké vlastnosti a je známá pod názvem tiotropiumbromid. Tiotropium a jeho soli představují vysoce účinná anticholinergika a mohou se proto terapeuticky použít při léčbě astma nebo COPD (chronic obstructíve pulmonary disease = chronické obsruktivní onemocnění plic). Farmakologicky je rovněž zajímavý monohydrát tiotropiumbromídu.
Obě sloučeniny jsou výhodným předmětem předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zabývá inhalačně aplikovatelnými, kapalnými formulacemi účinné látky těchto sloučenin, přičemž kapalné formulace podle vynálezu musí mít vysoký standard kvality.
Pro dosažení optimálního rozdělení účinných látek v plicích se nabízí aplikace kapalných prostředků bez hnacího plynu pomocí inhalátorů, vhodných pro tento účel. Zvláště vhodné jsou inha35 látory, které mohou malé množství kapalného prostředku ve formě terapeuticky nutné dávky během několika sekund rozprášit na terapeuticky a inhalačně vhodný aerosol, v rámci předkládaného vynálezu jsou výhodné rozprašovače, kterými se mohou již množství roztoku účinné látky menší než 100 mikrolitrů, výhodně menší než 50 mikrolitrů, nejvýhodněji menší než 20 mikrolitrů, výhodně jedním zdvihem rozprášit na aerosol se střední velikostí částic menší než 20 mikro40 metrů, výhodně menší než 10 mikrometrů, tak, že inhalovatelný podíl aerosolu již odpovídá terapeuticky účinnému množství.
Takové zařízení pro podávání dávkového množství kapalného farmaceutického prostředku bez hnacího plynu pro inhalační použití se rozsáhle popisuje například v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/14468 „Automizing Device and Methods“ a také ve WO 97/12687, obrázky 6a a 6b příslušného popisu, v takovém rozprašovači se roztok farmaceutického prostředku pomocí vysokého tlaku až 50 MPa (500 bar) převede na aerosol vhodný pro plíce a rozpráší. Na uvedené reference se vynález v rámci předkládaného popisu vynálezu výslovně v celé šíři odkazuje.
V těchto inhalátorech se roztoky formulací naplní do zásobníku. Přitom je nutné, aby použité formulace účinné látky měly dostatečnou skladovatelnost a zároveň se chovaly tak aby se podle io lékařského účelu mohly přímo aplikovat, pokud možno bez další manipulace. Dále nesmějí obsahovat žádné složky, které by se s inhalátorem vzájemně ovlivňovaly tak, že by se mohl poškodit inhalátor nebo farmaceutická kvalita roztoku a nebo vzniklého aerosolu.
Pro rozprášení roztoku se používá speciální tryska, kterou popisuje například WO 94/07607 nebo
WO 99/16530, na které se vynález výslovně odkazuje.
WO 98/27959 zveřejňuje roztoky formulací pro výše popsaný inhalátor, které jako přísadu obsahují disodnou sůl kyseliny editinové (edetát sodný). Spis je nakloněn formulacím vodných roztoků, které se mají pomocí výše uvedeného inhalátoru rozprášit na inhalovatelný aerosol, a mini20 mální koncentraci edetátu sodného 50 mg/100 ml, aby se zabránilo výskytu rozprašovacích anomálií. Mezi zveřejněnými příklady se nachází formulace s tiotropiumbromidem. u této formulace je účinná látka rozpuštěná ve vodě. Podíl edetátu sodného činí rovněž 50 mg/100 ml.
S překvapením se zjistilo, že formulace roztoků solí tiotropia ve vodě nebo ve směsi voda-etha25 nol, kde podíl přísady edetátu sodného je významně pod hodnotou 50 mg/100 ml, mají oproti formulaci s tiotropiumbromidem známé ze stavu techniky menší rozptyl uvolněného množství. Navíc je kvalita spreje velmi dobrá. Výhodně se jako rozpouštědlo používá voda. Z toho vzniklý aerosol má pro inhalační aplikaci velmi dobré vlastnosti.
Další výhoda formulace spočívá v tom, že absencí popř. snížením množství přísady edetátu sodného ve formulaci účinné látky se může hodnota pH roztoku formulace snížit. Nízké hodnoty pH jsou nutné pro dlouhodobou stabilitu formulace.
Úkolem předkládaného vynálezu je proto dosáhnout vodné formulace účinné látky s farmaceu35 ticky přijatelnou solí tiotropia, která vyhoví vysokým standardům, které jsou nutné, aby se roztok mohl pomocí výše uvedených inhalátorů optimálně rozprášit. Formulace účinné látky podle vynálezu musí přitom také mít dostatečnou farmaceutickou stabilitu, to znamená, že by měly být po dobu skladování několik let, výhodně alespoň jeden rok, výhodněji dva roky, farmaceuticky stabilní.
Další úkol spočívá v tom, aby se vytvořily formulace roztoků se solemi tiotropia bez hnacího plynu, které se rozpráší pod tlakem pomocí inhalátoru, přičemž množství uvolněné v generovaném aerosolu je reprodukovatelné v definovaném rozmezí.
Podle vynálezu se mohou pro formulace použít všechny farmaceuticky přijatelné soli tiotropia. Jestliže se v rámci předkládaného vynálezu používá pojem sůl tiotropia, rozumí se tím tiotropium. Tiotropium, které představuje volný amoniový kationt, odpovídá podle vynálezu tiotropiu ve formě soli (soli tiotropia), která obsahuje aniont jako opačný iont. Soli tiotropia použitelné podle předkládaného vynálezu se s výhodou rozumí sloučeniny, které kromě tiotropia jako opač50 ný iont (aniont) obsahují chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, para-toluensulfonát a/nebo methylsulfát.
V rámci předkládaného vynálezu je jako sůl výhodný tiotropiumbromid. Tiotropiumbromidem se v rámci předkládaného vynálezu stále rozumí všechny možné amorfní a krystalické modifikace tiotropiumbromidu. Mohou například v krystalické struktuře zahrnovat molekuly rozpouštědla.
Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou podle vynálezu výhodné ty, které obsahují vodu (hydráty). Zvláště výhodně je v rámci předkládaného vynálezu použitelný monohydrát tiotropiumbromidu. Formulace s výhodou neobsahuje žádnou další účinnou látku, která není tiotropium nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve formulacích podle vynálezu jsou soli tiotropia rozpuštěné v rozpouštědle. Přitom může být rozpouštědlo výlučně voda nebo směs vody a ethanolu. Relativní podíl ethanolu k vodě není omezen, výhodně je však maximální hranice až 70 % obj., výhodněji až 60 % obj. a zvláště výhodně až 30 % objemových. Zbývající % obj. se doplní vodou. Výhodným rozpouštědlem je i o voda bez přídavku ethanolu.
Podle vynálezu obsahuje formulace jen jedinou sůl tiotropia. Formulace může ovšem také obsahovat směs různých solí tiotropia a solváty. S výhodou formulace neobsahuje žádnou účinnou látku odlišnou od tiotropia ve smyslu výše uvedené definice.
Koncentrace soli tiotropia vztažená na podíl tiotropia ve farmaceutickém prostředku připraveného k použití je závislá na požadovaném terapeutickém efektu. Pro mnoho onemocnění léčených tiotropiem je koncentrace tiotropia 0,0005 až 5 % hmotn., výhodně 0,001 až 3 % hmotnostních, v případě tiotropiumbromidu popř. monohydrátu tiotropiumbromidu je výhodné množství vzta20 žené na tiotropium 0,0005 až 0,5 % hmotn., výhodněji 0,0005 až 0,25 % hmotn. a zvláště výhodně 0,001 až 0,1 % hmotnostních.
Hodnota pH formulace podle vynálezu je 2,0 až 4,5, výhodně 2,5 a 3,5 a výhodněji 2,7 až 3,3 a zvláště výhodné 2,7 až 3,2. Nej výhodněji jsou hodnoty pH na horní hranici 3,1.
Hodnota pH se nastaví přídavkem farmakologicky přijatelných kyselin.
Příkladem těchto výhodných anorganických kyselin je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/nebo kyselina fosforečná. Příkladem zvláště vhod30 ných organických kyselin je kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselin jantarová, kyselina fumarová, kyselina octová a/nebo kyselina propionová a jiné. Výhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová. Mohou se také použít kyseliny, které již s účinnou látkou tvoří adiční sůl s kyselinou. Mezí organickými kyselinami je výhodná kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, při35 čemž kyselina citrónová je nejvýhodnější. Případně se mohou použít také směsi uvedených kyselin, zvláště v případech kyselin, které kromě svých kyselých vlastností mají také jiné vlastnosti, např. jako chuťové látky nebo antioxidanty, jako například kyselina citrónová nebo kyselina jablečná.
Jako anorganická kyselina se výslovně uvádí kyselina chlorovodíková.
Pro přesnou titraci hodnoty pH se také mohou případně použít farmakologicky přijatelné báze. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů. Výhodným iontem alkalických kovů je sodík. Jestliže se použijí tyto báze, je třeba upozornit na to, že také žních vznikající solí svýše uvedenou kyselinou, které jsou potom obsaženy v hotovém farmaceutickém prostředku, jsou farmakologicky přijatelné.
Podle vynálezu lze v předkládané formulaci upustit od přídavku kyseliny editinové (EDTA) nebo její známé soli edetátu sodného jako stabilizátoru nebo komplexního činidla.
Další forma provedení obsahuje kyselinu editinovou a/nebo její známé soli.
V této výhodné formě provedení je obsah vztažený na edetát sodný pod 10 mg/100 ml. v tomto případě se nachází výhodné rozmezí 5 mg/100 ml až méně než 10 mg/100 ml nebo jiné rozmezí více než 0 až 5 mg/100 ml.
V jiné formě provedení činí obsah edetátu sodného 10 až 30 mg/100 ml, výhodně činí maximálně 25 mg/100 ml.
Ve výhodné formě provedení se od této přísady zcela upustí.
Analogický postup, jako pro uvedený edetát sodný, platí také pro jiné srovnatelné přísady, které mají komplexotvomé vlastnosti a mohou se použít místo něj, jako například kyselina nitrilotrioctová a její soli.
Komplexotvomými látkami se v rámci předkládaného vynálezu s výhodou rozumí molekuly, které jsou schopné vytvářet komplexní vazby. S výhodou se mají těmito sloučeninami vytvářet komplexy s kationty, zvláště výhodně s kationty kovů.
K formulaci podle vynálezu se mohou kromě ethanolu také přidávat další pomocná rozpouštědla a/nebo další pomocné látky.
Výhodnými pomocnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy, zvláště isopropylalkohol, glykoly, zvláště propy20 lenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkohol a polyoxyethylenester mastné kyseliny, pokud již nejsou rozpouštědlem nebo suspenzním činidlem.
Pomocnými látkami a přísadami se v této souvislosti rozumí každá farmakologicky přijatelná a terapeuticky účelná látka, která není účinnou látkou, ale může se společně s účinnou látkou formulovat ve farmakologicky vhodném rozpouštědle, přičemž se zlepší kvalitativní vlastnosti formulace účinné látky, S výhodou neznásobují tyto látky nebo v kontextu s prováděnou léčbou žádný pozoruhodný nebo přinejmenším nežádoucí farmakologický účinek. K pomocným látkám a přísadám patří například povrchově aktivní látky, jako například sójový lecitin, kyselina olejo30 vá, ester sorbitanu, jako je trioleát sorbitanu, polyvinylpyrolidon, jiné stabilizátory, komplexotvomé látky, antioxidanty a/nebo konzervační látky, které prodlužují dobu použití hotových farmaceutických formulací, chuťové látky, vitaminy a/nebo jiné přísady známé ze stavu techniky. K přísadám také patří farmakologicky přijatelné soli, jako například chlorid sodný.
K výhodným pomocným látkám patří antioxidanty, jako například kyselina askorbová, pokud se již nepoužívá pro nastavení hodnoty pH, vitamin A, vitamin E, tokoferol a podobné vitaminy nebo provitaminy, které se nacházejí v lidském organizmu.
Mohou se použít konzervační látky, aby se formulace chránila před kontaminací s patogenními zárodky. Jako konzervační látky jsou vhodné látky známé ze stavu techniky, zvláště benzalkoniumchlorid nebo kyselina benzoová popř. benzoáty, jako je benzoát sodný v koncentraci známé ze stavu techniky.
Výhodné formulace obsahují kromě rozpouštědla vody a soli tiotropia ještě benzalkoniumchlorid a edetát sodný.
V jiné výhodné formě provedení se upouští od edetátu sodného.
Jak již bylo několikrát uvedeno, tiotropiumbromidje popsán v EP 418 716 Al, krystalický mono50 hydrát tiotropiumbromidu lze získat způsobem výroby, který je podrobně popsán následně.
Pro výrobu krystalického monohydrátu podle předkládaného vynálezu je nutné tiotropiumbromid, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 Al, pohltit ve vodě, zahřívat, provést čištění aktivním uhlím a po odstranění aktivního uhlí za pomalého ochlazování pomalu krystalizovat na monohydrát tiotropiumbromidu.
S výhodou se postupuje následně popsaným způsobem.
V reakční nádobě s vhodným rozměry se smíchá rozpouštědlo s tiotropiumbromidem, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 Al.
Na mol použitého tiotropiumbromidu se použije 0,4 až 1,5 kg, výhodně 0,6 až 1 kg, zvláště výhodně ca. 0,8 kg vody jako rozpouštědla.
Získaná směs se za míchání zahřívá, výhodně na více než 50 °C, zvláště výhodně na více než 60 °C. Maximální volitelná teplota se stanoví teplotou varu použitelného rozpouštědla-vody. Výhodně se směs zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 90 °C.
Do tohoto roztoku se přivede aktivní uhlí, suché nebo zvlhčené vodou. Výhodně se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 10 až 50 g, zvláště výhodně 15 až 35 g, nejvýhodněji asi 25 g aktivního uhlí. Případně se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu rozplaví ve vodě. Na mol použitého tiotropiumbromidu se pro rozplavení aktivního uhlí použije 70 až 200 g, výhodně 100 až 160 g, zvláště výhodně ca. 135 g vody. Jestliže se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu nejdříve rozplaví ve vodě, doporučuje se promytí stejným množstvím vody.
Při konstantní teplotě se po provedeném přidání aktivního uhlí směs dále míchá 5 až 60 minut, výhodně 10 až 30 minut, zvláště výhodně asi 15 minut, a získaná směs se filtruje, přičemž se odstraní aktivní uhlí. Filtr se následně promyje vodou. Přitom se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 140 až 400 g, výhodně 200 až 300 g, nejvýhodněji ca. 270 g vody.
Filtrát se následně pomalu ochladí, výhodně na teplotu 20 až 25 °C. Ochlazování se výhodně provádí rychlostí ochlazování lažl0°Czal0až30 minut, výhodně 2až8°Czal0až30 minut, zvláště výhodně 3 až 5 °C za 10 až 20 minut, nejvýhodněji 3 až 5 °C za ca. 20 minut. Případně může po ochlazení na 20 až 25 °C následovat další ochlazování na teplotu pod 20 °C, zvláště výhodně na 10 až 15 °C.
Po provedeném ochlazení se roztok opět míchá 20 minut až 3 hodiny, výhodně 40 minut až 2 hodiny, zvláště výhodně asi hodinu, do ukončení krystalizace.
Vzniklé krystaly se následně izolují filtrací nebo odsátím rozpouštědla. Jestliže je nutné získané krystaly podrobit dalšímu promývání, doporučuje se jako promývací roztok voda nebo aceton. Na mol použitého tiotropiumbromidu se mohou na promytí získaných krystalů monohydrátu tiotropiumbromidu použít 0,1 až 1,01, výhodně 0,2 až 0,5 I, zvláště výhodně asi 0,3 1 promývacího roztoku. Případně se může promývání provést opakovaně Získaný produkt se suší ve vakuu nebo cirkulací horkého vzduchu, dokud se nedosáhne obsahu vody 2,5 až 4,0 %.
Aspekt předkládaného vynálezu se proto týká také formulací rozpouštědla výše uvedeného druhu, přičemž se použije krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, který se získá výše uvedeným způsobem.
Farmaceutické formulace podle vynálezu se solemi tiotropia se výhodně použijí v inhalátoru výše popsaného druhu, přičemž se tím vytvoří aerosol podle vynálezu bez hnacího plynu. Na tomto místě se proto vynález ještě jednou výslovně odkazu je na výše popsaný patentový dokument.
Jak bylo uvedeno výše, zveřejňuje se další forma provedení výhodného inhalátoru v patentovém spisu WO 97/12687 a jeho obrázku 6. Tento rozprašovač (Respimat®) lze výhodně použít pro výrobu inhalovatelných aerosolů podle vynálezu se solí tiotropia jako účinné látky. Na základě jeho válcového tvaru a ruční velikosti menší než 9 až 15 cm délky a 2 až 4 cm šířky mohou toto . 4 , zařízení pacienti vždy nosit s sebou. Rozprašovač rozprašuje definovaný objem farmaceutické formulace za použití vysokého tlaku pomocí malé trysky, přičemž vznikají inhalovatelné aerosoly.
V podstatě se výhodný rozprašovač skládá z horní části pouzdra, tělesa čerpadla, trysky, uzavíracího napínacího mechanizmu, pouzdra pružiny, pružiny a zásobníku, vyznačují se
- tělesem čerpadla, které je upevněno v horní části pouzdra a které je na svém konci opatřeno tělesem trysky s tryskou popř. umístěním trysky,
- dutým pístem s tělesem ventilu, ío - hnací přírubou, ve které je upevněn dutý píst a který se nachází v horní části pouzdra,
- uzavíracím napínacím mechanizmem, který se nachází v horní části pouzdra,
- pouzdrem pružiny s pružinou nacházející se uvnitř, které je vloženo do horní části pouzdra otočným způsobem,
- dolní částí pouzdra, která je nastrčeno na těleso pružiny v axiálním směru.
Dutý píst s tělesem ventilu odpovídá zařízení zveřejněnému v WO 97/12687. Vyčnívá do válce tělesa čerpadla a je ve válci uspořádán tak, že lze axiálně posunovat. Zvláště se vynález odkazuje na obrázky 1 až 4, zejména na obrázek 3, a příslušné části popisu. Dutý píst s tělesem ventilu působí v okamžiku uvolněni pružiny ze své strany vysokým tlakem 5 až 60 MPa (asi 50 až
600 bar), výhodně 10 až 60 MPa (asi 100 až 600 bar) na tekutinu, na odměřené množství roztoku s účinnou látkou. Přitom jsou výhodné objemy 10 až 50 mikrolitrů, zvláště výhodné jsou objemy 10 až 20 mikrolitrů. nejvýhodnější je objem 15 mikrolitrů na zdvih.
Těleso ventiluje výhodné umístit na konci dutého pístu, který je přivrácen k tělesu trysky.
Tryska v tělesu trysky je s výhodou mikrostruktumí, to znamená, že je vyrobena mikrotechnikou. Mikrostruktumí tělesa trysek jsou zveřejněna například v patentovém spisu o 94/07607; na tento spis se vynález co do obsahu odkazuje, zvláště na obrázek 1 a jeho popis.
Těleso trysky se skládá například ze dvou pevně vzájemně spojených destiček ze skla a/nebo křemíku, ze kterých má alespoň jedna destička jeden nebo více mirostruktumích kanálků, které spojují vstupní a vstupní stranu trysky. Na výstupní straně trysky je alespoň jeden kulatý nebo jiný než kulatý otvor s hloubkou 2 až 10 mikrometrů a šířkou 5 až 15 mikrometrů, přičemž hloubka činí výhodně 4,5 až 6,5 mikrometrů a délka 7 až 9 mikrometrů.
V případě více otvorů trysek, výhodné jsou dva, mohou směry trysek v tělese trysky probíhat k sobě paralelně nebo jsou nakloněny proti sobě ve směru otvoru trysky. U tělesa trysky s alespoň dvěma otvory trysek na výstupní straně mohou směry trysek proti sobě svírat uhel 20 až 160 stupňů, výhodně úhel 60 až 150 stupňů, zvláště výhodně úhel 80 až 100 stupňů.
Otvory trysek jsou výhodně umístěny ve vzdálenosti 10 až 200 mikrometrů, výhodněji ve vzdálenosti 10 až 100 mikrometrů, zvláště výhodně 30 až 70 mikrometrů. Nejvýhodnější vzdálenost je 50 mikrometrů.
Směry proudění se podle toho setkají v okolí otvorů trysek.
Kapalný farmaceutický prostředek se dostane, jak již bylo uvedeno, se vstupním tlakem až 600 bar (60 MPa), výhodně 200 až 300 bar (20 až 30 MPa) na těleso trysky a rozpráší se otvory trysek na inhalovatelný aerosol. Výhodné velikosti částic aerosolu jsou až 20 mikrometrů, výhodně 3 až 10 mikrometrů.
Uzavírací napínací mechanizmus obsahuje pružinu, výhodně válcovou šroubovitou tlačnou pružinu, jako zásobník mechanické energie. Pružina působí na hnací přírubu jako pružinový díl, jehož pohyb je určen polohou blokovacího členu. Dráha hnací příruby se dokonale omezí horním a dolním dorazem. Pružina se výhodně napíná mechanizmem poměru síly dodané vůči využité, např. šroubovým mechanizmem, vnějším točivým momentem, který se vytváří při otáčení horního dílu pouzdra proti tělesu pružiny v dolním dílu pouzdra, v tomto případě obsahují homí díl pouzdra a hnací příruba jedno nebo více stupňový klínový mechanizmus.
Blokovací člen se zasouvacími uzavíracími plochami je uspořádán kruhově okolo hnací příruby. Skládá se například z radiálně elasticky vytvarovaného kroužku z plastické hmoty nebo z kovu. Kroužek je umístěn v rovině kolmo k ose rozprašování. Po napnutí pružiny se posunou uzavírací io plochy blokovacího členu v dráze hnací příruby a zabraňují uvolnění pružiny. Blokovací člen se uvolní tlačítkem. Uvolňovací tlačítko je spojeno s blokovacím členem. Pro uvolnění uzavíracího napínacího mechanizmu se uvolňovací tlačítko posune paralelně k rovině kroužku a sice výhodně do rozprašovače; přitom se tvarovatelný kroužek vytvaruje v rovině kroužku. Konstrukční detaily uzavíracího napínacího mechanizmu jsou popsány v patentovém spisu WO 97/20590.
Dolní díl pouzdra se v axiálním směru posune přes pouzdro pružiny a překryje uložení, náhon vřetene a zásobník kapaliny.
Při uvedení rozprašovače v činnost se homí díl pouzdra otáčí proti spodnímu dílu pouzdra, při20 čemž spodní díl pouzdra s sebou vezme těleso pružiny. Přitom se pružina stlačí šroubovým mechanizmus a napne a blokovací mechanizmus samovolně zaskočí. Úhel otočení je výhodně celočíselná část z 360 stupňů, např. 180 stupňů. Zároveň s napnutím pružiny se hnací díl v horním dílu pouzdra posune o příslušnou dráhu, dutý půst se ve válci v tělese čerpadla stáhne zpět, čímž se dílčí množství kapaliny nasaje ze zásobníku do prostoru s vysokým tlakem před trysku.
V rozprašovači se případně může postupně nasunout a používat více zaměnitelných zásobníků obsahujících rozprašovanou kapalinu. Zásobník obsahuje vodný aerosolový přípravek podle vynálezu.
Proces rozprašování se zahájí snadným stlačením uvolňovacího tlačítka. Přitom blokovací zařízení uvolní dráhu pro hnací díl. Napnutá pružina posune píst do válce tělesa čerpadla. Tekutina vystupuje z trysky rozprašovače v rozprášené formě.
Další konstrukční detaily jsou zveřejněny v přihlášce WO 97/12683 a WO 97/20590, na které se vynález co do obsahu odkazuje.
Stavební díly rozprašovače jsou z vhodného materiálu, který odpovídá funkci. Pouzdro rozprašovače a - tak, jak funkce dovoluje - také ostatní díly jsou výhodně vyrobeny z plastické hmoty, např. způsobem vstřikování. Pro lékařské účely se používají fyziologicky přijatelné materiály.
Na obrázcích la/b, které jsou identické s obrázky 5a/b WO 97/12687, je popsán rozprašovač (Respimat®), kterým se může vodný aerosolový prostředek podle vynálezu s výhodou inhalovat.
Obrázek la zobrazuje podélný řez rozprašovačem při napnuté pružině, obrázek lb zobrazuje podélný řez rozprašovačem při uvolněné pružině.
Homí díl pouzdra 51 obsahuje těleso čerpadla 52, na jehož konci je umístěn držák 53 pro rozprašovací trysku, v držáku se nachází těleso trysky 54 a filtr 55. Dutý píst 57 upevněný v hnací přírubě 56 uzavíracího napínacího mechanizmu vyčnívá částečně do válce tělesa čerpadla. Na svém konci nese dutý píst těleso ventilu 58. Dutý píst je utěsněn těsněním 59. Uvnitř horního dílu pouzdra se nachází doraz 60, na který doléhá hnací příruba při uvolnění pružiny. Na hnací přírubě se nachází doraz 61, na který doléhá hnací příruba při napnuté pružině. Po napnutí pružiny se posune blokovací člen 62 mezi doraz 61 a opěrku 63 v horním dílu pouzdra. Uvolňovací tlačítko 64 je s blokovacím členem spojeno. Homí díl pouzdra končí v náustku 65 a je uzavřen nasadítelnou ochrannou zátkou 66.
Těleso pružiny 67 s tlačnou pružinou 68 je západkami 69 a otočným uložením otočně uložen na horním dílu pouzdra. Přes těleso pružiny je nasunut dolní díl pouzdra 70. Uvnitř tělesa pružiny se nachází vyměnitelný zásobník 71 pro rozprašovanou kapalinu 72. Zásobník je uzavřen zátkou 73, kterou dutý píst vyčnívá do zásobníku a svým koncem je ponořen do kapaliny (zásoba roztoku účinné látky).
V plášti tělesa pružiny je umístěno vřeteno 74 pro mechanické počítadlo. Na konci vřetena, které přiléhá k hornímu dílu pouzdra, se nachází hnací pastorek 75. Na vřetenu sedí jezdec 76.
Výše popsaný rozprašovač je vhodný pro rozprašování aerosolových prostředků na aerosol vhodný pro inhalaci.
Jestliže se formulace podle vynálezu rozprašuje pomocí výše popsané techniky (Respimat®), mělo by vytlačené množství při alespoň 97 %, výhodně alespoň 98 % všech uvedení inhalátoru k činnosti (zdvih) odpovídat definovanému množství s rozmezím tolerance maximálně 25 %, výhodně 20 % tohoto množství. Výhodně se zdvihem vytlačí 5 až 30 mg formulace jako definovaného množství, zvláště výhodně 5 až 20 mg.
Formulace podle vynálezu se však může také rozprašovat jinými než výše popsanými inhalátory, například inhalátory Jet-Stream.
Příklady provedení vynálezu
1. Příklad syntézy monohydrátu tiotropiumbromidu
Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na 80 až 90 °C a za stálé teploty se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg), navlhčené vodou, se rozplaví ve 4,4 kg vody, tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a následně promyje 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně filtruje přes zahřátý filtr v zařízení předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Filtr se promyje 8,6 kg vody. Obsah zařízení se ochlazuje rychlostí 3 až 5 °C za minutu na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se zařízení dále ochladí na 10 až
15 °C a alespoň jednohodinovým mícháním se zcela dokončí krystalizace. Krystalizát se izoluje filtrací na nuči, izolovaná krystalová kaše se promyje 9 1 studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší 2 hodiny v proudu dusíku pri teplotě 25 °C.
Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku)
Π. Příklady formulace
100 g farmaceutického prostředku obsahuje:
Příklad | Množství tiotropiumbromidu s podílem vztaženým na tiotropium | Množství monohydrátu tiotropiumbromidu s podílem vztaženým na tiotropium | Množství benzalkonium- chtoridu | Množství edetátu sodného | Hodnota PH nastavená HCI (1M) |
1 | 0,099 g | — | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
2 | 0,006 g | — | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
3 | 0,099 g | — | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
4 | 0,006 g | — | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
5 | — | 0,099 g | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
6 | — | 0,006 g | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
7 | — | 0,099 g | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
8 | — | 0,006 g | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
Zbývající složkou je voda.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY +1. Farmaceutický prostředek, bez obsahu hnacího prostředku pro inhalační podávání, 15 vyznačující se tím, že obsahuje- jako účinnou látku sůl tiotropia o koncentraci 0,0005 až 5 % hmotn., vztaženou na tiotropium,- jako rozpouštědlo pro účinnou látku jen vodu nebo směs voda/ethanol,- kyselinu pro nastavení hodnoty pH v rozmezí 2,0 a 3,1,- farmakologicky přijatelný konzervační prostředek,20 - případně kyselinu edetovou nebo sůl kyseliny edetové v množství více než 0 až do25 mg/100 ml,- případně farmakologicky přijatelný komplexotvomý prostředek a/nebo stabilizátor a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné rozpouštědlo a/nebo jiná farmakologicky přijatelná adjuvans a aditiva navíc ke konzervačnímu prostředku.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku l,vyznačující se tím, že solí tiotropia je chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, p-toluensulfonát nebo methylsulfát.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná látka je tiotropiumbromid.
- 5 4. Farmaceutický prostředek podle nároku I, v y z n a č ii j í c í se tím, že účinná látka je monohydrát tiotropiumbromidu.5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je pouze voda.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je směs voda-ethanol výhodně až se 70 % obj. ethanolu, výhodněji až s 60 % obj. ethanolu a zvláště výhodně až s 30 % obj. ethanolu.15
- 7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se tím, že neobsahuje žádný komplexotvomý prostředek.
- 8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že neobsahuje žádný stabilizátor.
- 9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje sůl kyseliny edetové v množství od 5 do méně než 10 mg/100 ml.
- 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím,25 že sůl kyseliny edetové je přítomna v množství od 10 do 25 mg/100 ml.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6 nebo 9 až 10, vy z n aě uj íc í se tím, že solí kyseliny edetové je edetát sodný.30
- 12. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že hodnota pH je v rozmezí 2,5 až 3,1, s výhodou v rozmezí 2,7 až 3,1 a nejvýhodněji v rozmezí 2,7 až 3,0.
- 13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků lažl 2, vyznačující se tím,35 že koncentrace vztažená na tiotropium je v rozmezí 0,001 až 3 % hmotn., výhodně 0,0005 až0,5 % hmotn., výhodněji 0,0005 až 0,25 % hmotn. a zvláště výhodně 0,001 až 0,1 % hmotnostního.
- 14. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 13,vyznačuj ící se tím,40 že jako konzervační prostředek obsahuje benzalkoniumchlorid.
- 15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků lažl 4, vyznačující se tím, že navíc ke konzervačnímu prostředku jsou použity farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady,
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako pomocnou látku obsahuje antioxidant.
- 17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků lažl 6, vyznačující se tím,50 že kromě konzervačního prostředku se nepoužívají žádná pomocná rozpouštědla a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady.
- 18. Použití farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 17 pro přípravu léčiva pro léčení astmatu a/nebo COPD.
- 19. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 17, vyznaču jící se tím, že se jednotlivé složky smíchají.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10054036 | 2000-10-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031486A3 CZ20031486A3 (cs) | 2003-08-13 |
CZ300794B6 true CZ300794B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=7661723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031486A CZ300794B6 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Farmaceutický prostredek a jeho použití jako inhalacní roztok |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1837021A3 (cs) |
JP (1) | JP4344135B2 (cs) |
KR (1) | KR100853107B1 (cs) |
CN (2) | CN100396285C (cs) |
AR (1) | AR038764A1 (cs) |
AT (1) | ATE373473T1 (cs) |
AU (2) | AU2173802A (cs) |
BG (1) | BG66315B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0115076B8 (cs) |
CA (1) | CA2426074C (cs) |
CY (1) | CY1107825T1 (cs) |
CZ (1) | CZ300794B6 (cs) |
DE (2) | DE10152521A1 (cs) |
DK (1) | DK1333819T3 (cs) |
EA (1) | EA007604B1 (cs) |
EC (1) | ECSP034541A (cs) |
EE (1) | EE05314B1 (cs) |
ES (1) | ES2294045T3 (cs) |
HK (1) | HK1060524A1 (cs) |
HR (1) | HRP20030338B1 (cs) |
HU (1) | HU229411B1 (cs) |
IL (2) | IL155538A0 (cs) |
ME (1) | ME00244B (cs) |
MX (1) | MXPA03003742A (cs) |
MY (1) | MY138940A (cs) |
NO (1) | NO332519B1 (cs) |
NZ (1) | NZ526023A (cs) |
PE (1) | PE20030092A1 (cs) |
PL (1) | PL203316B1 (cs) |
PT (1) | PT1333819E (cs) |
RS (1) | RS50859B (cs) |
SA (1) | SA01220482B1 (cs) |
SI (1) | SI1333819T1 (cs) |
SK (1) | SK286027B6 (cs) |
TW (1) | TWI293885B (cs) |
UA (1) | UA78690C2 (cs) |
UY (1) | UY26989A1 (cs) |
WO (1) | WO2002036104A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200302922B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10216036A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
CN1292748C (zh) * | 2003-03-05 | 2007-01-03 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺 |
AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
AU2004285683C1 (en) * | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
BRPI0609295A2 (pt) | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
EP2044967A1 (de) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Zerstäuber |
CN104306361A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含噻托溴铵的吸入性溶液 |
CN111374963A (zh) * | 2018-12-31 | 2020-07-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种用于吸入的噻托铵溶液剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991014468A1 (en) * | 1990-03-21 | 1991-10-03 | Dmw (Technology) Limited | Atomising devices and methods |
WO1997012687A1 (en) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Device of miniaturised construction for producing high pressure in a fluid to be atomised |
WO1998027959A2 (de) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue wässerige arzneimittelzubereitungen zur erzeugung treibgasfreier aerosole |
WO2000023037A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Zweikammer-kartusche für vernebler |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-10-24 AU AU2173802A patent/AU2173802A/xx active Pending
- 2001-10-24 DE DE10152521A patent/DE10152521A1/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 CZ CZ20031486A patent/CZ300794B6/cs unknown
- 2001-10-24 CA CA002426074A patent/CA2426074C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-24 EE EEP200300203A patent/EE05314B1/xx unknown
- 2001-10-24 DE DE50113037T patent/DE50113037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 AT AT01992567T patent/ATE373473T1/de active
- 2001-10-24 RS YUP-330/03A patent/RS50859B/sr unknown
- 2001-10-24 PT PT01992567T patent/PT1333819E/pt unknown
- 2001-10-24 KR KR1020037006013A patent/KR100853107B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-24 SK SK527-2003A patent/SK286027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 PL PL360405A patent/PL203316B1/pl unknown
- 2001-10-24 EA EA200300482A patent/EA007604B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 IL IL15553801A patent/IL155538A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-24 ES ES01992567T patent/ES2294045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 EP EP07111499A patent/EP1837021A3/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 CN CNB018183158A patent/CN100396285C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 ME MEP-2008-404A patent/ME00244B/me unknown
- 2001-10-24 BR BRPI0115076A patent/BRPI0115076B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 AU AU2002221738A patent/AU2002221738B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 NZ NZ526023A patent/NZ526023A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 JP JP2002538916A patent/JP4344135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 UA UA2003054959A patent/UA78690C2/uk unknown
- 2001-10-24 CN CNA2008100985489A patent/CN101292964A/zh active Pending
- 2001-10-24 HU HU0301378A patent/HU229411B1/hu unknown
- 2001-10-24 SI SI200130774T patent/SI1333819T1/sl unknown
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012292 patent/WO2002036104A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-24 DK DK01992567T patent/DK1333819T3/da active
- 2001-10-24 MX MXPA03003742A patent/MXPA03003742A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 EP EP01992567A patent/EP1333819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-28 SA SA01220482A patent/SA01220482B1/ar unknown
- 2001-10-29 MY MYPI20015000A patent/MY138940A/en unknown
- 2001-10-29 UY UY26989A patent/UY26989A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 TW TW090126764A patent/TWI293885B/zh active
- 2001-10-31 PE PE2001001086A patent/PE20030092A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-31 AR ARP010105087A patent/AR038764A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
-
2003
- 2003-04-07 EC EC2003004541A patent/ECSP034541A/es unknown
- 2003-04-14 ZA ZA200302922A patent/ZA200302922B/en unknown
- 2003-04-16 BG BG107727A patent/BG66315B1/bg active Active
- 2003-04-21 IL IL155538A patent/IL155538A/en unknown
- 2003-04-28 HR HR20030338A patent/HRP20030338B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 NO NO20031911A patent/NO332519B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103586A patent/HK1060524A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101562T patent/CY1107825T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991014468A1 (en) * | 1990-03-21 | 1991-10-03 | Dmw (Technology) Limited | Atomising devices and methods |
WO1997012687A1 (en) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Device of miniaturised construction for producing high pressure in a fluid to be atomised |
WO1998027959A2 (de) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue wässerige arzneimittelzubereitungen zur erzeugung treibgasfreier aerosole |
WO2000023037A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Zweikammer-kartusche für vernebler |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040132761A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
US20040019073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
CZ20031444A3 (cs) | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok | |
IL174496A (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2495275C (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic agent | |
CA2575385A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergenic agent | |
CA2629082A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2628947A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2629074A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2629070A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2629073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
AU2003222791B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt | |
CZ305033B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok | |
CZ300794B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a jeho použití jako inhalacní roztok | |
NZ536282A (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt |