UA78690C2 - Лікарська композиція для інгаляційного застосування у вигляді розчину із сіллю тіотропію - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, зокрема до лікарської композиції, яка не містить пропеленту, для інгаляційного застосування на основі розчиненого у воді або в суміші води з етанолом тіотропійброміду, фармакологічно прийнятного консерванта, едитинової кислоти або її солі та кислоти для підтримання значення рН у межах від 2,0–3,1.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується інгаляційної композиції, яка не містить пропеленту, яка містить розчинену в воді 2 абов суміші води з етанолом фармацевтично прийнятну сіль тіотропію, і інгаляційних аерозолів, які не містять пропеленту, які одержують з такої композиції. Запропонована у винаході композиція найбільш придатна для інгаляційного введення діючої речовини, насамперед при таких показаннях, як астма і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).

Тіотропій, хімічна назва (То028,48,бо.7 В)-)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло!|3.3.1.О|нонан, відомий у вигляді тіотропійброміду з заявки (ЕР 418716 АТ). Сіль тіотропію у вигляді його броміду має наступну хімічну структуру:

Я і с. у; . у чо З н х иН: В

ШК лу ! х и

Ї й, - Не я и 7 у Нео я: се

І я ін в о -й ше. - и та л КІ

Ї ; зі, дент? 0. о

Фо

Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід. Тіотропій і Ге його солі являють собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому можуть виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Інтерес з со фармакологічної точки зору представляє також моногідрат тіотропійброміду. Обидві ці сполуки є переважними ї- згідно із даним винаходом.

Даний винахід стосується рідких композицій таких сполук як діючої речовину, що вводяться шляхом інгаляції, при цьому запропоновані у винаході рідкі композиції повинні задовольняти високим стандартам якості.

Діючі речовини для їх оптимального розподілу в легенях доцільно вводити у вигляді рідкої композиції, яка « 40. Не містить пропелентів, за допомогою придатних для цієї мети інгаляторів. Найбільш придатними для з с застосування у вказаних цілях є такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох секунд розпилювати . невелику кількість рідкої композиції в терапевтично необхідному дозуванні у вигляді аерозолю, який вводиться и?» інгаляцією в терапевтичних цілях. Згідно із даним винаходом переважні такі інгалятори, які в оптимальному випадку вже при однократному приведенні їх у дію (за один хід поршня) дозволяють видавати розчин діючої речовини або діючих речовин, який розпилюється у вигляді аерозолю, із середнім розміром краплинок менше 20 -І мкл, переважно менше 10 мкм, порцією менше 100 мкл, переважно менше 50 мкл, найбільш переважно менше 20 мкл, таким чином, щоб інгальована, тобто частка аерозолю, яка безпосередньо попадає в дихальні шляхи, со уже відповідала терапевтично ефективній кількості діючої речовини або діючих речовин у випадку комбінованого б препарату. Подібний пристрій, призначений для інгаляційного введення рідкого лікарського засобу, який розпилюється в дозованих кількостях у вигляді аерозолю без допомоги пропеленту, докладно розглянутий, ік наприклад, у заявці (МО 91/14468), під заголовком "АЮютігіпд ЮОемісе апа Меїйоадв", а також у заявці (МО о 97/12687)|, зокрема представлений на Фіг.ба і бЬ цієї заявки і розглянутий в кресленнях, які стосуються цієї частини опису. У такому аерозольному інгаляторі лікарський розчин за рахунок створення високого тиску, який досягає 500 бар, переводиться в здатний досить глибоко проникати в дихальні шляхи аерозоль і розпилюється.

Вказані вище публікації в повному обсязі включені в даний опис як посилання. У таких інгаляторах представлені у вигляді розчину композиції містяться у відповідній ємкості. При цьому використовувані композиції діючих

Ф) речовин повинні мати досить високу стабільність при зберіганні й одночасно повинні мати такі властивості, щоб ка їх можна було безпосередньо застосовувати відповідно до медичного призначення по можливості без потреби виконувати з ними які-небудь додаткові маніпуляції. Крім цього такі композиції не повинні містити яких-небудь бор Компонентів, взаємодія яких з матеріалом, з якого виготовлені деталі інгалятора, могла б привести до його пошкодження або до погіршення фармацевтичної якості розчину, відповідно аерозолю, який утворюється з нього.

Для розпилення розчину, відповідно для його перетворення в аерозоль використовується спеціальне сопло, описане, наприклад, у заявці рУуУХО 94/076071| або (МО 99/16530). Обидві ці заявки в повному обсязі включені в 65 даний опис як посилання.

У заявці (МУО 98/27959| описані лікарські композиції у вигляді розчину, призначені для введення за допомогою вказаного вище інгалятора й які містять як добавку динатрієву сіль едитинової кислоти (едетат натрію). Відповідно до цієї публікації з метою зменшити імовірність виникнення яких-небудь відхилень від норми при розпиленні лікарського препарату мінімальна концентрація едетату натрію в представлених у вигляді

Водного розчину лікарських композиціях, призначених для розпилення у вигляді інгальованого аерозолю за допомогою описаного вище інгалятора, переважно повинна становити 50 мг на 100 мл розчину. В одному з представлених у вказаній заявці прикладів описана композиція з тіотропійбромідом. У цій композиції діюча речовина розчинена у воді. При цьому відносний вміст едетату натрію також становить 50 мг на 100 мл розчину.

В даний час несподівано було встановлено, що композиції на основі солей тіотропію у вигляді розчину в 7/о Воді або суміші води з етанолом, у яких (композиціях) відносний вміст використовуваного як добавки едетату натрію становить значно менше 5Омг на 100мл розчину, характеризуються в порівнянні з відомими з рівня техніки композиціями з тіотропійбромідом меншим розкидом у кількостях лікарського препарату, який видається в одній порції при однократному приведенні в дію інгалятора. Крім цього досягається висока якість розпилення розчину. Як розчинник переважно використовується вода. Одержуваний у результаті аерозоль має хороші /5 властивості, необхідні для інгаляційного застосування лікарського препарату.

Ще одна перевага такої композиції, представленої у вигляді розчину, полягає в можливості знизити її значення рН за рахунок відмови від додавання едетату натрію до композиції діючої речовини або діючих речовин, відповідно за рахунок зменшення його кількості, яка додається. При низьких значеннях рН композиція зберігає стабільність протягом тривалого періоду часу.

Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити таку водну композицію на основі фармацевтично прийнятної солі тіотропію як діючої речовини, яка задовольняла б високим стандартам, дотримання яких забезпечує можливість оптимального розпилення розчину за допомогою описаних вище інгаляторів. При цьому запропоновані у винаході композиції діючої речовини повинні мати також досить високу фармацевтичну якість, тобто вони повинні залишатися фармацевтично стабільними протягом тривалого с ов терміну зберігання, що становить декілька років, переважно принаймні один рік, найбільш переважно два роки.

Ще одна задача винаходу полягала в розробці представлених у вигляді розчину композицій на основі солей і) тіотропію, які не містять пропеленту, які розпилюються під тиском за допомогою інгалятора, при цьому кількість лікарського препарату, яка видається однією порцією у вигляді аерозолю, повинна знаходитися у певних, постійно відтворюваних межах. о зо Відповідно до винаходу в складі вказаних вище композицій можуть використовуватися усі фармацевтично прийнятні солі тіотропію. Під використовуваним у контексті даного винаходу терміном "сіль тіотропію" мається Ме на увазі також власне тіотропій. | навпаки, згадування в даному описі тіотропію, який являє собою вільний Ге катіон амонію, стосується відповідно до винаходу і тіотропію у вигляді однієї з його солей (сіль тіотропію), яка містить аніон як протиіон. Під застосовуваними згідно із даним винаходом солями тіотропію переважно со

Зв маються на увазі сполуки, які поряд з тіотропієм містять як протиіїон (аніон) хлорид, бромід, йодид, ї- метансульфонат, идра-толуолсульфонат і/або метилсульфат.

Відповідно до винаходу переважною сіллю тіотропію є тіотропійбромід. При цьому під тіотропійбромідом у контексті даного винаходу завжди маються на увазі всі можливі аморфні і кристалічні модифікації тіотропійброміду. Кристалічні структури таких кристалічних модифікацій можуть, наприклад, включати молекули « розчинника. Серед усіх кристалічних модифікацій тіотропійброміду відповідно до винаходу переважні ті з НИХ, пт») с які включають молекули води (гідрати). Найбільш переважно застосовувати відповідно до даного винаходу моногідрат тіотропійброміду. Запропонована у винаході композиція переважно не містить ніякої іншої діючої ;» речовини, відмінної від тіотропію або його фармацевтично прийнятної (сумісної) солі.

У запропонованих у винаході композиціях солі тіотропію присутні в розчиненому у певному розчиннику

Вигляді. При цьому таким розчинником може служити лише вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст -І етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений якими-небудь конкретними межами, однак переважно, щоб максимальний вміст етанолу становив 70 об.95, насамперед 60 об.9о, найбільш переважно 30 об.9б5. Інша со кількість, якої не вистачає до 100 об.956, припадає на воду. Переважним розчинником є вода без додавання б етанолу.

Відповідно до винаходу запропонована в ньому композиція переважно містить лише одну єдину сіль ік тіотропію. Разом з тим до складу композиції може входити також суміш різних солей тіотропію і сольватів. о Запропонована у винаході композиція переважно не містить ніякої іншої діючої речовини, відмінної від тіотропію, як він визначений вище.

Концентрація солі тіотропію в перерахунку на частку тіотропію в готовому лікарському препараті залежить

Від цільового терапевтичного ефекту. Для багатьох захворювань, при яких показане застосування тіотропію, його концентрація становить від 0,0005 до 5мас.9о, переважно від 0,001 до Змас.9ю. У випадку тіотропійброміду,

Ф) відповідно моногідрату тіотропійброміду концентрація діючої речовини в перерахунку на тіотропій переважно ка становить від 0,0005 до 0,5мас.95, більш переважно від 0,0005 до 0,25мас.95, найбільш переважно від 0,001 до

О,мас.оо. во Значення рН запропонованої у винаході композиції становить від 2,0 до 4,5, переважно від 2,5 до 3,5, більш переважно від 2,7 до 3,5, особливо переважно від 2,7 до 3,2. Найбільш переважні значення рН, верхня межа яких становить 3,1.

Значення рН встановлюють на потрібне додаванням фармакологічно прийнятних (сумісних) кислот. Як приклад переважних у цьому відношенні неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу б5 Кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування у вказаних цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Переважними неорганічними кислотами є соляна кислота і сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з діючою речовиною вже утворюють / Кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота, насамперед лимонна кислота. За певних умов допустимі використання і сумішей вказаних кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їх властивостями, які підвищують кислотність, мають і інші властивості, наприклад як смакові речовини або антиоксиданти, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. З переліку неорганічних кислот особливо слід виділити соляну кислоту. 70 За певних умов для точного відтритровування значення рН можна також використовувати фармакологічно прийнятні (сумісні) основи. Як приклад придатних для застосування в цих цілях основ можна назвати гідроксиди і карбонати лужних металів. Переважним іоном лужного металу є натрій. При застосуванні подібних основ їх слід вибирати з таким розрахунком, щоб і солі, які утворюються з них, які у цьому випадку будуть присутні в готовому лікарському препараті, були фармакологічно сумісні з відповідною кислотою з переліку вказаних вище.

Відповідно до винаходу можна відмовитися від додавання до запропонованої в ньому композиції едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача.

Однак в одному з варіантів здійснення винаходу передбачається використання едитинової кислоти і/або її солей з переліку вказаних вище.

В одному з таких переважних варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше 1Омг на 1ї0О0мл. У цьому випадку переважно, щоб концентрація едетату натрію становила від 5мг на 100мл до менше 1Омг на 10Омл або в іншому варіанті від більше 0 до 5мг на 100мл.

В іншому варіанті здійснення винаходу вміст едетату натрію становить від 10 аж до ЗОмг на 10Омл, переважно максимум 25мг на 10Омл. сч

Згідно із ще одним переважним варіантом пропонується повністю відмовитися від використання цієї добавки.

Сказане вище у відношенні едетату натрію справедливо також і у відношенні інших порівнянних з ним і) добавок, які мають комплексоутворювальні властивості і які можна використовувати замість нього, як, наприклад, нітрилотриоцтова кислота і її солі.

Під комплексоутворювачами в контексті даного винаходу переважно маються на увазі молекули, які здатні о зо утворювати комплексні (координаційні) зв'язку. Такі сполуки переважно повинні утворювати комплекси з катіонами, найбільш переважно з катіонами металів. Ме)

До запропонованої у винаході композиції крім етанолу можна додавати й інші співрозчинники і/або інші Ге допоміжні речовини. Як такі додаткові співрозчинники переважно використовувати такі, містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед со пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти ї- і складні ефіри поліоксіетгилену і жирних кислот, якщо лише подібні речовини вже не використовуються як розчинники або суспендувальні агенти.

Під допоміжними речовинами і добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фармакологічно прийнятна речовина, застосування якої доцільно з терапевтичної точки зору і яка не є діючою речовиною, але « 70 яку можна включати до складу композиції разом з діючою речовиною у фармакологічно прийнятному розчиннику 2-3 с для поліпшення якісних характеристик такої композиції. Ці речовини не повинні виявляти ніякої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту ніякого скільки-небудь значної або принаймні ніякої небажаної з фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавок належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема сорбітантриолеат, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, які дозволяють -І продовжити термін придатності готової лікарської композиції, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як со хлорид натрію. б До переліку переважних допоміжних речовин належать антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова 5р Кислота, якщо лише вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, ік токоферол і аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. о Консерванти можуть використовуватися для захисту композиції від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат і натрію, у відомих з бв рівня техніки концентраціях.

Переважні композиції крім розчинника, яким є вода, і солі тіотропію містять також лише бензалконійхлорид

Ф) і едетат натрію. В іншому переважному варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату ка натрію.

Як уже згадувалося вище, тіотропійбромід описаний в заявці (ЕР 418716 АТ, і при цьому кристалічний бо Моногідрат тіотропійброміду можна одержувати способом, який докладно описаний нижче. Для одержання кристалічного моногідрату відповідно до даного винаходу тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в (ЕР 418716 АТ), необхідно розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддати його очищенню з використанням активованого вугілля і після відділення активованого вугілля повільно кристалізувати моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні. Відповідно до винаходу переважно працюють у такий спосіб. 65 Спочатку в реакторі відповідних розмірів тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в (ЕР 418716 А1) методом, змішують з розчинником. Як такий розчинник використовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг,

переважно від 0,6 до їкг, найбільш переважно приблизно О,8кг, на моль використовуваного тіотропійброміду.

Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 502С, найбільш переважно до температури вище 602С. Вибір максимального значення температури визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому переважно нагрівати до температури порядку 80-902С7. Потім у цю суміш додають сухе або зволожене водою активоване вугілля. Активоване вугілля переважно використовувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно від 15 до З5г, найбільш переважно приблизно 25г, на моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для подібного каламучення активованого 70 вугілля воду використовують у кількості від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш переважно приблизно 135г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, спочатку каламутять у воді, то його доцільно потім промивати такою ж кількістю води. Після додавання активованого вугілля суміш продовжують перемішувати при постійній температурі протягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, найбільш переважно протягом приблизно 15хв, після 75 чого отриману суміш фільтрують для відділення від неї активованого вугілля. Потім фільтр додатково промивають водою. З цією метою воду використовують у кількості від 140 до 400г, переважно від 200 до 320Гг, найбільш переважно приблизно 270г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до температури 20-25. Охолодження переважно проводити зі швидкістю, яка становить від 1 до 102С кожні 1-30хв, більш переважно від 2 до 82С кожні 10-30 хв, найбільш переважно від З до 59 кожні 10-20 хв, особливо переважно від З до 52С приблизно кожні 20хв. Після охолодження до температури 20-259С72 фільтрат при необхідності можна додатково охолодити до температури нижче 202С, найбільш переважно до температури порядку 10-159С7. Після охолодження суміш для повного завершення процесу кристалізації перемішують протягом проміжку часу, що становить від 20хв до Згод, переважно від 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Утворені кристали потім відокремлюють від розчинника шляхом с звичайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно піддати додатковому промиванню, (9 то як промивний розчинник доцільно використовувати воду або ацетон. Такий розчинник для промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду можна використовувати в кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до Обл, найбільш переважно приблизно 0,Зл, на моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності таку стадію промивання можна провести повторно. На завершення отриманий продукт сушать під о вакуумом або у струмені нагрітого циркулюючого повітря до залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,090. Ге»!

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є також представлені у вигляді розчину композиції описаного вище типу, у яких використовується кристалічний моногідрат тіотропійброміду, отриманий за о описаною вище методикою. Ге)

Запропоновані у винаході лікарські композиції на основі солей тіотропію переважно застосовувати за допомогою інгалятора описаного вище типу для одержання з таких композицій відповідно до винаходу аерозолів - без використання пропеленту. У цьому відношенні слід ще раз послатися на вказані на початку опису патентні документи, які включені в даний опис як посилання.

Як уже вказувалося вище, у заявці (МО 97/12687)| і на доданих до неї Фіг.б розглянута удосконалена « конструкція інгалятора, застосування якого є переважним згідно із даним винаходом. Саме подібний інгалятор З 50 (Кезрітаке) найбільш доцільно використовувати для одержання запропонованих у винаході інгальованих с аерозолів із сіллю тіотропію як діючої речовини. Пацієнт завжди може мати при собі подібний пристрій, який

Із» завдяки його близькій до циліндричної форми і підібраним по руці розмірам, що становлять від менше 9 до 15 см у довжину і від 2 до 4 см у ширину, зручно тримати в руці і який не займає багато місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок створення високого тиску розпилювати через дрібні сопла строго визначений об'єм лікарської композиції з утворенням інгальованих аерозолів. і У переважному варіанті такий інгалятор складається в основному з верхньої корпусної деталі, корпуса

Ге | помпи, сопла, стопорно-затискного механізму, корпусної деталі для розміщення пружини, пружини і витратної ємкості і відрізняється наявністю: б - корпуса помпи, який (корпус) закріплений у верхній корпусній деталі і на одному кінці якого розташована (Те) 20 розпилювальна голівка із соплом, відповідно системою сопел, - порожнистого поршня з клапанним елементом, с - веденого фланця, у якому закріплений порожнистий поршень і який розташований у верхній корпусній деталі, - стопорно-затискного механізму, розташованого у верхній корпусній деталі, 29 - корпусної деталі з розміщеною в ній пружиною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній корпусній

ГФ) деталі в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі, і - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини. о Вказаний вище порожнистий поршень із клапанним елементом відповідає описаному в заявці (МО 97/12687 пристрою. Цей порожнистий поршень частково виступає всередину циліндра корпуса помпи і може 60 переміщатися в цьому циліндрі в осьовому напрямку. У цьому відношенні слід насамперед послатися на Фіг.1-4 вказаної заявки, зокрема на Фіг.3, і на відповідні розділи опису до цієї заявки. У момент звільнення пружини порожнистий поршень із клапанним елементом створює на стороні його високого тиску прикладений до рідини, тобто до дозованого розчину діючої речовини, тиск величиною від 5 до бО0МПа (приблизно від 50 до бООбар), переважно від 10 до бО0МпПа (приблизно від 100 до бОббар). При цьому об'єм однієї порції лікарського препарату, 62 яка видається за один хід поршня, переважно становить від 10 до 5Омкл, більш переважно від 10 до 2Омкл,

найбільш переважно 15мкл.

Клапанний елемент переважно розташований на тому кінці порожнистого поршня, який направлений до розпилювальної голівки.

Сопло в розпилювальній голівці переважно виконано мікроструктурованим, тобто виготовлено методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпилювальні голівки описані, наприклад, у заявці (МО 94/07607), яка тим самим у повному обсязі включена в даний опис як посилання, яке стосується насамперед Фіг.1 доданих до неї креслень і опису цієї Фіг.1.

Розпилювальна голівка складається, наприклад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі скла і/або /о кремнію, з яких принаймні в одній пластині є один або декілька мікроструктурованих каналів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його вихідною стороною. На вихідній стороні сопла розташований принаймні один круглий або некруглий отвір глибиною від 2 до 1Омкм і шириною від 5 до 15мкм, при цьому переважні значення глибини такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а довжини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, переважно двох, розпилювальних отворів вони можуть проходити в розпилювальній голівці паралельно один до 7/5 одного і тим самим формувати паралельні між собою струмені або ж вони можуть під нахилом один до одного сходитися у бік вихідного отвору сопла. У розпилювальної голівки принаймні з двома розпилювальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між формованими ними і нахиленими один до одного струменями, може становити від 20 до 1602, переважно від 60 до 1502, насамперед від 80 до 1002. Розпилювальні отвори переважно розташовувати на відстані від 10 до 200мкм один від одного, більш переважно на відстані від 10 до ЛООмкм, особливо переважно від ЗО до 7Омкм. Найбільш переважна відстань між розпилювальними отворами становить 5Омкм. Відповідно до цього струмені, які формуються такими розпилювальними отворами, перетинаються безпосередньо поблизу них.

Як уже вказувалося вище, рідка лікарська композиція нагнітається до розпилювальної голівки під тиском, який досягає на вході в неї б0Обар, який переважно становить від 200 до ЗООбар, і потім розпилюється отвори у с

Вигляді інгальованого аерозолю. Розмір краплинок такого аерозолю переважно становить до 20мкм, переважно від З до 1Омкм. і)

Стопорно-затискний механізм містить як акумулятор механічної енергії пружину, переважно циліндричну гвинтову пружину стиснення. Подібна пружина впливає на ведений фланець, який працює за типом собачки, переміщення якої визначається положенням стопора. Хід веденого фланця точно обмежений верхнім і нижнім Га») 3о упорами. Стиснення пружини переважно забезпечується передавальним механізмом у вигляді перетворювача сили, наприклад гвинтовою передачею, яка забезпечує поступальне переміщення ланок, під дією зовнішнього о крутного моменту, який створюється при повороті верхньої корпусної деталі відносно корпусної деталі для Ге) розміщення пружини, яка знаходиться в нижній корпусній деталі. У цьому випадку верхня корпусна деталь і ведений фланець містять одно- або багатозахідний клиновий механізм. со

Стопор разом з його запірними поверхнями кільцем охоплює ведений фланець. Такий стопор являє собою, че наприклад, пружно деформівне в радіальному напрямку кільце з пластмаси або металу. Це кільце розташоване в площині, перпендикулярній до поздовжньої осі інгалятора. Після стиснення або затиску пружини стопорні поверхні стопора змішуються убік і виявляються на шляху переміщення веденого фланця, перешкоджаючи тим самим розтиску пружини. Стопор деблокується за допомогою спускової кнопки. Така спускова кнопка з'єднана « 470 або зв'язана зі стопором. Для спуску стопорно-затискного механізму необхідно натиснути на спускову кнопку, 8 с змістивши її паралельно до площини розташування вказаного вище кільця, переважно всередину розпилювача, й при цьому таке деформівне кільце деформується в площині його розташування. Конструктивні особливості «» подібного стопорно-затискного механізму більш докладно описані в заявці (МО 97/20590)1.

Нижня корпусна деталь насаджується в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини і закриває елементи кріплення, відповідно опорні елементи, привід шпинделя і витратну ємкість з рідиною. -і При приведенні інгалятора в дію верхню корпусну деталь повертають відносно нижньої корпусної деталі, разом з якою одночасно повертається і корпусна деталь для розміщення пружини. При цьому пружина бо стискається і затискається за допомогою гвинтової передачі, і стопорний механізм автоматично фіксується в б застопореному положенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої корпусної деталі відносно нижньої корпусної деталі був у ціле число раз менше 3602, наприклад дорівнював 1802. Одночасно зі стисненням пружини ведена ї-о деталь (ведений фланець) переміщається у верхній корпусній деталі на задану відстань, а порожнистий с поршень відводиться назад всередині циліндра в корпусі помпи, у результаті чого в порожнину високого тиску, розташовану перед соплом, з витратної ємкості всмоктується певна порція рідини.

В інгалятор при необхідності можна послідовно вставляти і використовувати декілька змінних витратних 5ь ємкостей (змінних балончиків), які містять розпилювану рідину. Витратна ємкість при цьому заповнена запропонованою у винаході агрозольною композицією на водній основі. і) Для розпилення лікарського препарату необхідно трохи надавити на спускову кнопку. При цьому стопорний ко механізм деблокує ведену деталь (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно стиснута пружина, розтискаючись, переміщає поршень у циліндр корпуса помпи. У результаті рідина виходить із сопла інгалятора в бо розпиленому вигляді.

Більш докладно інші конструктивні особливості такого пристрою описані в заявках (МО 97/12683 і МО 97/20590)|, які у повному обсязі включені в даний опис як посилання.

Деталі й елементи інгалятора (аерозольного розпилювача) виконані з урахуванням їх функціонального призначення з відповідного матеріалу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його деталі, якщо це 65 допустимо з погляду виконуваної ними функції, переважно виконані з пластмаси, наприклад литтям під тиском. У цілому ж для виготовлення пристроїв, призначених для застосування в медичних цілях, використовують фізіологічно нешкідливі матеріали.

На доданих до даного опису Фіг.Та і 16, які ідентичні Фігба і бЬБ заявки (МО 97/12687|, показаний інгалятор (Кезрітаке), застосування якого переважно для інгаляції запропонованих у винаході аерозольних композицій на водній основі.

На Фіг.ла інгалятор показаний у поздовжньому розрізі зі стиснутою пружиною, а на Фіг.1б6 інгалятор показаний у поздовжньому розрізі з розтиснутою пружиною.

У верхній корпусній деталі (51) розміщений корпус (52) помпи, на кінці якого (корпуса) розташований тримач (53) розпилювального сопла. У тримачі знаходиться розпилювальна голівка (54) і фільтр (55). 70 Закріплений у веденому фланці (56) стопорно-затискного механізму порожнистий поршень (57) частково виступає в циліндр корпуса помпи. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), який обмежує хід веденого фланця при стиснутій пружині. Після стиснення і /5 Затиску пружини стопор (62) зміщається в проміжок між упором (61) ії опорою (63) у верхній корпусній деталі.

Зі стопором з'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і закрита знімним захисним ковпачком (66), який надівається на неї.

Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стиснення закріплена на верхній" корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна витратна ємкість 72). Витратна ємкість закрита пробкою (73), крізь яку проходить виступаючий у витратну ємкість порожнистий поршень, занурений одним з його кінців у рідину («у розчин діючої речовини).

У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного сч об Лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який направлений до верхньої корпусної деталі, розташована приводна шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76). і)

Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних композицій у вигляді придатного для інгаляції аерозолю.

При використанні для розпилення запропонованої у винаході композиції описаного вище пристрою о зо (Кезрітакв) порція композиції, яка видається принаймні при 9795, переважно принаймні при 9895, усіх циклів приведення інгалятора в дію (ходів поршня) повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського препарату Ме при допустимому відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум 25965, переважно 2075. При цьому така («о задана порція лікарської композиції, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 до ЗОомг, найбільш переважно від 5 до 20мг. со

Для розпилення запропонованої у винаході композиції можна використовувати не лише описані вище ї- інгалятори, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори.

Приклади

Ї. Приклад синтезу моногідрату тіотропійброміду

У реактор заливають 25,/кКг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-909С і « перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою ПЕ) с активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають й 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-902С і потім подають "» через фільтр, який обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 70 20. Фільтр додатково промивають 8,6бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-59С/20 хв до температури 20-259б. Далі апарат охолоджують до 10-159С; за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом - наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через о сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають 9 л холодної води (10-1522) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали протягом 2год сушать при 252С в струмені азоту.

Ме. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії). со 020 ІІ. Приклади композицій

Склад лікарського препарату з розрахунку на 100 г: (42) перерахунку на частку тіотропію тіотропійброміду в перерахунку (бензалконійхлориду едетату |(встановлене за на частку тіотропію натрію допомогою НСЇІ (1Тн.) 10110000 вм|в о |в | вм|зо ю 10110001 | юм| 36 в юж 1 юм|зо во 1 в10001юж віз пит НЯ ПОЛ ТЯ ПО УНН ПУ ПОЕТИ вою |з в 11171111111771111оюві|711ломо1омо| зо 65 Решта припадає на воду. 1. «5рОСІ » Лікарська композиція, яка не містить пропелент для інгаляційного застосування, і містить сіль тіотропію як діючу речовину в концентрації від 0,0005 до 5 мас. 95 у перерахунку на тіотропій, лише воду або суміш води з етанолом як розчинник для діючої речовини, кислоту для підтримання значення рН у межах від 2,0 до 3.1, фармакологічно прийнятний консервант і едитинову кислоту або сіль едитинової кислоти в кількості від більше 0 до 25 мг/10Омл. 2. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить фармакологічно прийнятний комплексоутворювач і/або стабілізатор, і/або фармакологічно прийнятний співрозчинник, і/або інші фармакологічно прийнятні допоміжні речовини і добавки на додаток до консерванта. 70 З. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що сіль тіотропію являє собою бромід, хлорид, йодид, метилсульфат, метансульфонат і/або п-толуолсульфонат. 4. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що діюча речовина являє собою тіотропійбромід. 5. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що діюча речовина являє собою моногідрат тіотропійброміду. 6. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що розчинником є лише вода. 7. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що розчинником є суміш води з етанолом з часткою етанолу переважно до 70 об. 95, більш переважно до 60 об. 95, найбільш переважно до 30 об. 95. 8. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вона містить сіль едитинової

КИСЛОТИ В кількості від більше 5 до менше 10 мг на 100 мл. 9. Лікарська композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що сіллю едитинової кислоти є едетат натрію. 10. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що її значення рН становить від 2,5 до 3.1, переважно від 2,7 до 31, найбільш переважно від 2,7 до 3,0. 11. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що концентрація в ній тіотропію сч становить від 0,001 і З мас. 95, переважно від 0,0005 до 0,25 мас. 95, найбільш переважно від 0,001 до 0,1 мас. 95. й й В й . о 12. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що вона містить бензалконійхлорид як консервант. 13. Лікарська композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що поряд з консервантом використовуються фармакологічно прийнятні допоміжні речовини і добавки. о зо 14. Лікарська композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вона містить антиоксидант як допоміжну речовину. ме) 15. Лікарська композиція за п. 1, яка містить воду, 0,1 мас. 905 тіотропійброміду, 0,01 мас. 95 «я бензалконійхлориду, 0,05 мас. 95 едетату натрію і значення рН якої встановлено за допомогою соляної кислоти на 3,0. со шИ | | | що -

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки

України. « - . а - і (ее) (е)) (се) «2 ко бо б5