KR20030060926A - 티오트로피움 염을 함유하는 흡입액 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 물 또는 물과 에탄올과의 혼합물 속에 용해되어 있는 티오트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 분사제 비함유 흡입 제형 및 이로부터 생성된 분사제 비함유 흡입성 에어로졸에 관한 것이다.

Description

티오트로피움 염을 함유하는 흡입액 제형{Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt}
본 발명은 물 또는 물과 에탄올과의 혼합물 속에 용해된 약제학적으로 허용되는 티오트로피움 염의 분사제 비함유 흡입 제형 및 이로부터 생성된 분사제 비함유 흡입성 에어로졸에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 제형은 활성 물질을 흡입 투여하고, 특히 천식 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)를 치료하기에 특히 적합하다.
티오트로피움, 즉 화학적으로 (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난은 유럽 공개특허공보 제418 716호로부터 티오트로피움 브로마이드로서 공지되어 있다. 티오트로피움 브로마이드 염은 다음 화학 구조를 갖는다:
당해 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며 티오트로피움 브로마이드라는명칭으로 공지되어 있다. 티오트로피움 및 이의 염은 매우 유효한 항콜린제이며 천식 또는 COPD의 치료시 치료적 이점을 제공할 수 있다. 티오트로피움 브로마이드 일수화물은 또한 약리학적으로 유용하다. 이들 화합물은 둘 다 본 발명의 바람직한 목적이다.
본 발명은 흡입 투여될 수 있는 이들 화합물의 활성 물질 액체 제형에 관한 것이며: 본 발명에 따르는 액체 제형은 높은 품질 기준에 부합되어야 한다.
폐 속에서 활성 물질의 최적 분포를 달성하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 투여되는, 분사 가스 비함유 액체 제형을 사용한다. 수 초내에 소량의 액체 제형을 치료 목적에 필요한 투여량으로 치료적 흡입에 적합한 에어로졸로 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범위내에서, 바람직한 분무기는 활성 물질 용액 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 20㎕ 미만의 양이 바람직하게는 한 번 입으로 빨아 평균 입자 크기가 20μ 미만, 바람직하게는 10μ 미만인 에어로졸을 형성하도록 분무되어 에어로졸의 흡입성 부분이 이미 치료적으로 유효한 양에 상응하도록 할 수 있는 것이다.
흡입용 액체 약제학적 조성물 소정량의 분사제 비함유 투여를 위한 이러한 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 공개특허공보 제91/14468호("분무 장치 및 방법) 및 국제 공개특허공보 제WO 97/12687호에 상세하게 기재되어 있다[참조: 도 6a 및 도 6b 및 수반되는 명세서]. 이러한 종류의 분무기에서, 분무되는 약제학적 용액은 500bar 이하의 고압에 의해 폐로 도입되는 에어로졸로 전환된다. 당해 명세서의 범위내에서, 위에서 언급된 문헌의 전체 내용이 참고 문헌으로 명백하게 기재된다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액의 제형은 저장소에 저장된다. 사용되는 활성 물질 제형은 저장되는 경우에 충분히 안정한 동시에 이의 의학적 목적에 따라 임의의 추가의 처리 없이 가능한 경우에 직접 투여될 수 있다는 것이 필수적이다. 또한, 활성 물질 제형은 흡입기 또는 용액 또는 제조되는 에어로졸의 약제학적 품질이 손상되도록 흡입기와 접촉될 수 있는 어떠한 성분도 포함해서는 안된다.
용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 국제 공개특허공보 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기재되어 있는 바와 같이 특별한 노즐이 사용된다. 이들 공보 둘 다 참고 문헌으로 명백하게 기재된다.
국제 공개특허공보 제WO 98/27959호에는, 에디트산의 이나트륨염(에디트산나트륨)을 첨가제로서 함유하는, 위에서 기재한 흡입기용 용액 제형이 기재되어 있다. 위에서 언급한 흡입기를 사용하여 흡입성 에어로졸로 전환시키는 용액의 수성 제형의 경우, 당해 세부 사항은 분무 변칙의 발생을 감소시키기 위해, 에디트산나트륨의 최소 농도인 50mg/100ml가 유리하다. 기재된 실시예 중에는, 티오트로피움 브로마이드 함유 제형이 존재한다. 당해 제형에서, 활성 물질은 물 속에 용해되어 있다. 에디트산나트륨의 비율은 또한 50mg/100ml이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 부가적인 에디트산나트륨의 비율이 50mg/100ml보다 상당히 낮은 물 또는 물-에탄올 혼합물 속에서의 티오트로피움 염 용액의 제형이 전달된 조성물의 분산시에 선행 기술로부터 공지된 티오트로피움 브로마이드 함유 제형에 비하여 감소되는 것으로 나타남을 밝혀내었다. 또한, 분무 품질은 매우 우수하다. 물은 용매로서 바람직하게 사용된다. 생성된 에어로졸은 흡입 투여를 위한 매우 우수한 특성을 갖는다.
당해 제형의 또 다른 이점은 활성 물질 제형의 부가적인 에디트산나트륨의 부재 또는 감소 때문에, 용액 제형의 pH가 저하될 수 있다. 낮은 pH 농도는 제형의 장기 안정성에 필수적이다.
따라서, 본 발명의 목적은 위에서 언급한 흡입기를 사용하여 용액의 최적 분무를 달성할 수 있기 위해 요구되는 높은 표준을 충족시키는 약제학적으로 허용되는 티오트로피움 염 함유 수성 활성 물질 제형을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 약제학적 품질이 충분히 높아야 하며, 즉 이는 몇 년, 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 2년의 저장 기간에 걸쳐서 약제학적으로 안정해야 한다.
또 다른 목적은 흡입기를 사용하여 압력하에 분무되는 티오트로피움 염 함유 용액의 분사제 비함유 제형을 제공하는 것이며, 생성된 에어로졸에 의해 전달되는 조성물은 재생 가능하게 특정 범위내에 속한다.
본 발명에 따라, 티오트로피움의 임의의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 제형에 사용될 수 있다. 티오트로피움 염이란 용어가 본 발명의 범위내에 사용되는 경우, 이는 티오트로피움에 대한 참고로서 사용된다. 본 발명에 따라, 유리 암모늄 양이온인 티오트로피움에 대한 참고는 카운터 이온으로서 음이온을 함유하는 염(티오트로피움 염) 형태로 티오트로피움에 대한 참고에 상응한다. 본 발명의 범위내에 사용될 수 있는 티오트로피움 염은 바람직하게는 카운터 이온(음이온)으로서의 티오트로피움 이외에, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및/또는 메틸설페이트를 함유하는 화합물이다.
본 발명의 범위내에서, 티오트로피움 브로마이드가 염으로서 바람직하다. 본 발명의 범위내에서 티오트로피움 브로마이드에 대한 참고는 항상 티오트로피움 브로마이드의 모든 가능한 무정형 및 결정성 변경에 대한 참고로서 사용되어야 한다. 이는, 예를 들면, 이의 결정 구조에 용매 분자를 포함할 수 있다. 티오트로피움 브로마이드의 모든 결정 변경 중에서, 본 발명에 따라 물(수화물)을 또한 함유하는 것이 바람직하다. 이는 본 발명의 범위내에서 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 당해 제형은 바람직하게는 티오트로피움 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 아닌 임의의 기타 활성 물질을 함유하지 않는다.
본 발명에 따르는 제형에서, 티오트로피움 염은 용매 속에 용해되어 있다. 당해 용매는 배타적으로 물일 수 있거나, 물과 에탄올과의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대적 비율은 제한되지 않으나, 최대 한계는 바람직하게는 70용적% 이하, 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 나머지 용적%는 물로 이루어져 있다. 바람직한 용매는 에탄올이 첨가되지 않은 물이다.
본 발명에 따라, 제형은 바람직하게는 단지 단일 티오트로피움 염을 함유한다. 그러나, 당해 제형은 또한 상이한 티오트로피움 염과 용매화물과의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 당해 제형은 위에서 정의한 바와 같은 티오트로피움 이외에 어떠한 활성 물질도 함유하지 않는다.
가공된 약제학적 제제에서 티오트로피움의 비율을 기준으로 한 티오트로피움 염의 농도는 요구되는 치료 효과에 의존한다. 티오트로피움에 반응하는 대부분의 호소 증상의 경우, 티오트로피움의 농도는 0.0005 내지 5중량%, 바람직하게는 0.001 내지 3중량%이다. 티오트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 경우, 티오트로피움을 기준으로 한 바람직한 양은 0.0005 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 0.25중량%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%이다.
본 발명에 따르는 제형의 pH는 2.0 내지 4.5, 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 보다 바람직하게는 2.7 내지 3.3, 특히 바람직하게는 2.7 내지 3.2이다. 가장 바람직한 것은 pH의 상한이 3.1인 경우이다.
pH는 약리학적으로 허용되는 산의 부가염에 의해 조절된다. 이러한 목적을 위해 바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다.
특히 적합한 무기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 이는 또한 활성 물질과 산 부가염을 형성하는 산을 사용하는 것이 가능하다.
유기산 중에는, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 위에서 언급한 산의 혼합물은 또한 특히 이의 산성화 특성 이외에, 기타 특성을 갖는 산, 즉, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산과 같은 향미제 또는 산화 방지제로서 작용하는 산의 경우에 사용될 수 있다.
염산은 무기산으로서 특별한 의미를 가질 만하다.
경우에 따라, 약리학적으로 허용되는 염기는 pH를 정확하게 적정하는 데 사용될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 바람직한 알칼리 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기가 사용되는 경우, 가공된 약제학적 제형 속에 함유되어 있는 생성된 염이 위에서 언급한 산과 약리학적으로 혼화성임을 증명하도록 보호되어야 한다.
본 발명에 따라, 당해 제형에 안정화제 또는 착화제로서 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나인 에디트산나트륨을 첨가할 필요는 없다.
또 다른 양태는 에디트산 및/또는 위에서 언급한 이의 염을 포함한다.
이러한 종류의 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨을 기준으로 한 함량은 10mg/100ml 미만이다. 이러한 경우, 한 가지 바람직한 범위는 5 내지 10mg/100ml이며 또 다른 범위는 0 내지 5mg/100ml이다.
또 다른 양태에 있어서, 에디트산나트륨의 함량은 10 내지 30mg/100ml, 바람직하게는 25mg/100ml 이하이다.
바람직한 양태에서, 이러한 첨가제는 완전히 생략된다.
에디트산나트륨에 관한 참고는 또한 착화 특성을 갖는 기타 비교 가능한 첨가제에 유사하게 적용되며, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염을 대신 사용할 수 있다.
착화제란 바람직하게는 착화 결합될 수 있는 본 발명의 분자의 범위내에 존재한다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 착화 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온의 효과를 가져야 한다.
에탄올 뿐만 아니라, 기타 보조 용매 및/또는 기타 보조제는 본 발명에 따르는 제형에 첨가될 수 있다.
바람직한 보조 용매는 하이드록실 그룹, 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알콜, 특히 이소프로필알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하지만, 용매 또는 현탁제로서는 아직 사용되지 않는 용매이다.
보조제 및 첨가제란, 본 명세서에서, 활성 물질 제형의 품질을 향상시키기 위해, 활성 물질은 아니지만 약리학적으로 적합한 용매 속에서 당해 활성 물질과 함께 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되면서도 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 목적하는 치료제에 있어서 약리학적 효과 또는 식별 가능한 또는 적어도 바람직하지 않는 약리학적 효과를 갖지 않는다. 보조제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제(예: 콩 레시틴 또는 올레산), 소르비탄 에스테르(예: 소르비탄 트리올레에이트), 폴리비닐피롤리돈, 가공된 약제학적 제형의 저장 수명을 연장시키는 기타 안정화제, 착화제, 산화 방지제 및/또는 방부제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에서 공지되어 있는 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한, 예를 들면, 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는, 예를 들면, pH, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생되는 유사 비타민 또는 프로비타민을 조절하기 위해 아직 사용되지 않는 경우, 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 포함한다.
방부제는 병원성 세균을 사용하여 오염으로부터 당해 제형을 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 방부제는 선행 기술로부터 공지된 방부제, 특히 염화벤즈알코늄, 벤조산 또는 선행 기술로부터 공지된 농도의 벤조산나트륨과 같은 벤조에이트이다.
바람직한 제형은 용매 수 및 티오트로피움 염 이외에, 염화벤즈알코늄 및 에디트산나트륨만을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨이 생략된다.
이미 수 회 언급한 바와 같이, 티오트로피움 브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716호에서 수득되며, 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물은 다음에 보다 상세히 기재하는 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
본 발명에 따르는 결정성 일수화물을 제조하기 위해, 유럽 공개특허공보 제418 716호에 기재되어 있는 방법으로 수득된 티오트로피움 브로마이드를, 예를 들면, 먼저 물 속에 용해시키고, 가열한 다음, 활성탄으로 정제하고, 당해 활성탄을 제거한 후, 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 서서히 냉각시키면서 서서히 결정화한다.
다음 과정이 바람직하게 수행된다:
적합한 치수의 반응 용기에, 용매를 티오트로피움 브로마이드와 혼합하고,이를, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제418 716호에 기재되어 있는 방법으로 수득한다.
도입된 티오트로피움 브로마이드 각각의 몰에 있어서, 물 0.4 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1kg, 가장 바람직하게는 약 0.8kg의 물이 용매로서 사용된다.
수득된 혼합물을 교반하면서 바람직하게는 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 60℃ 이상으로 가열한다. 선택될 수 있는 최대 온도는 사용되는 용매의 비점에 의해 결정된다. 바람직하게는, 혼합물은 80 내지 90℃로 가열한다.
건조 또는 물로 가습된 활성탄을 당해 용액에 가한다. 바람직하게는, 사용되는 티오트로피움 브로마이드 1몰당 활성탄 10 내지 50g, 보다 바람직하게는 15 내지 35g, 가장 바람직하게는 약 25g을 도입한다. 경우에 따라, 활성탄을 물 속에 현탁시킨 후 티오트로피움 브로마이드 함유 용액에 가한다. 활성탄을 현탁시키기 위해, 도입되는 티오트로피움 브로마이드 1몰당 물 70 내지 200g, 바람직하게는 100 내지 160g, 보다 바람직하게는 약 135g을 사용한다. 활성탄을 미리 물 속에 현탁시킨 후 티오트로피움 브로마이드 함유 용액에 가하는 경우, 동량의 물로 다시 세정할 것이 권장된다.
활성탄을 가한 후, 일정 온도에서 5 내지 60분, 바람직하게는 10 내지 30분, 보다 바람직하게는 약 15분 동안 계속 교반하고, 수득된 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거한다. 이어서, 필터를 물로 세정한다. 이를 위해, 사용되는 티오트로피움 브로마이드 1몰당 물 140 내지 400g, 바람직하게는 200 내지 320g, 가장 바람직하게는 약 270g을 사용한다.
이어서, 여액을 바람직하게는 20 내지 25℃로 서서히 냉각시킨다. 10 내지 30분마다 1 내지 10℃, 바람직하게는 10 내지 30분마다 2 내지 8℃, 보다 바람직하게는 10 내지 20분마다 3 내지 5℃, 가장 바람직하게는 약 20분마다 3 내지 5℃의 냉각 속도로 냉각을 수행한다. 경우에 따라, 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 20℃ 이하, 보다 바람직하게는 10 내지 15℃로 추가로 냉각시킨다.
냉각을 완료한 후, 20분 내지 3시간, 바람직하게는 40분 내지 2시간, 보다 바람직하게는 약 1시간 동안 계속 교반하여 결정화를 완료한다.
이어서, 수득된 결정을 여과 또는 흡인 여과하여 분리시켜 용매를 제거한다. 수득된 결정을 추가의 세척 단계에 도입하는 것이 필수적인 것으로 입증해야 하는 경우, 세척 용매로서 물 또는 아세톤을 사용할 것이 권장된다. 수득된 티오트로피움 브로마이드 일수화물 결정을 세척하기 위해, 도입된 티오트로피움 브로마이드 1몰당 용매 0.1 내지 1.0L, 바람직하게는 0.2 내지 0.5L, 보다 바람직하게는 약 0.3L를 사용한다. 경우에 따라, 세척 단계를 반복할 수 있다. 수득된 생성물을 진공하에 또는 2.5 내지 4.0%의 물 함량이 수득될 때까지 순환 가열 공기를 사용하여 건조시킨다.
따라서, 한 가지 국면에 따라, 본 발명은 위에서 언급한 과정으로 수득될 수 있는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 사용하여 위에서 언급한 형태의 용액의 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 티오트로피움 염 함유 약제학적 제형은 바람직하게는 본발명에 따르는 분사제 비함유 에어로졸을 수득하기 위해 위에서 언급한 종류의 흡입기 속에서 사용된다. 이러한 점에서, 본 발명자들은 본 명세서에 참고로 기재되어 있는, 위에서 언급한 문헌을 다시 한번 명백하게 언급해야 한다.
처음에 언급한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가의 개발된 양태는 국제 공개특허공보 제WO 97/12687호 및 도 6에 기재되어 있다. 이러한 분무기[레스피매트(RespimatR)]는 유리하게는 활성 물질로서 티오트로피움 염을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입성 에어로졸을 제조하는 데 사용될 수 있다. 원통 형태 및 길이 9 내지 15cm 및 폭 2 내지 4cm 미만의 알맞은 크기 때문에, 환자가 어느 곳에서든지 당해 장치를 운반할 수 있다. 분무기는 흡입성 에어로졸을 제조할 수 있도록 고압하에 소형 노즐을 통해 제한된 용적의 약제학적 농도 제형에 분무한다.
바람직한 분무기는
- 상부 하우징 부품 속에 고정되어 있으며 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열이 있는 노즐 몸체를 갖는 펌프 하우징,
- 밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤,
- 중공 몸체가 고정되어 있고 상부 하우징 부품에 위치되어 있는 전력 개폐 플랜지,
- 상부 하우징 부품에 위치되어 있는 잠금 클램프 메카니즘,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부품에 회전 가능하게 장착되어 있는, 스프링이 위치되어 있는 스프링 하우징 및
축방향으로 스프링 하우징에 고정되어 있는 저부 하우징 부품을 특징으로 하는, 상부 하우징 부품, 펌프 하우징, 노즐, 잠금 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 필수적으로 이루어진다.
밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개특허공보 제WO 97/12687에 기재되어 있는 장치에 상응한다. 이는 펌프 하우징의 실린더에 부분적으로 투입되며 실린더에서 축방향으로 이동 가능하도록 배치되어 있다. 특히, 도 1 내지 4, 특별히 도 3 및 발명의 상세한 설명의 관련 부분을 참고로 한다. 스프링의 방출시에, 밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤은 높은 압력 말단에서 측정된 양의 활성 물질 용액인 유체에 대해 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 발휘한다. 매 작동시, 용적 10 내지 50㎕가 바람직하며, 용적 10 내지 20㎕가 보다 바람직하며, 용적 15㎕가 특히 바람직하다.
밸브 몸체는 바람직하게는 노즐 몸체에 면해 있는 중공 피스톤의 말단에 장착되어 있다.
노즐 몸체 속의 노즐은 바람직하게는 미세 구조화되며, 즉 미세 공학으로 제조된다. 미세 구조화된 노즐 몸체는, 예를 들면, 본 명세서, 특히 도 1 및 발명의 상세한 설명의 관련 부분에 참고로 기재되어 있는 국제 공개특허공보 제WO 94/07607호에 기재되어 있다.
노즐 몸체는, 예를 들면, 함께 안전하게 고정된 유리 및/또는 규소로 된 2개의 시트로 이루어져 있으며, 이 중 적어도 하나는 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 접촉시키는 하나 이상의 미세 구조화된 채널을 갖는다. 노즐 출구 말단에는, 깊이가 2 내지 10μ, 바람직하게는 4.5 내지 6.5μ이고 폭이 5 내지 15μ, 바람직하게는 7 내지 9μ인 하나 이상의 원형 또는 비원형 개구부가 존재한다.
노즐 개구부가 다수, 바람직하게는 2개 존재하는 경우, 노즐 몸체에서 노즐의 분무 방향은 노즐 개구부의 방향으로 서로 평행일 수 있거나 서로에 대해 기울어져 있을 수 있다. 출구 말단에서 2개 이상의 노즐 개구부를 갖는 노즐 몸체의 경우, 분무 방향은 20 내지 160˚, 바람직하게는 60 내지 150˚, 가장 바람직하게는 80 내지 100˚의 각도로 서로에 대해 기울어져 있을 수 있다. 노즐 개구부는 바람직하게는 10 내지 200μ, 보다 바람직하게는 10 내지 100μ, 훨씬 더 바람직하게는 30 내지 70μ의 간격으로 배열된다.
따라서, 분무 방향은 노즐 개구부의 영역에서 합치된다.
이미 언급한 바와 같이, 약제학적 액체 제제는 입구 압력 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar에서 노즐 몸체에 부딪치며, 노즐 개구부를 통해 흡입성 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 크기는 20μ 이하, 바람직하게는 3 내지 10μ이다.
잠금 클램프 메카니즘은 기계적 에너지에 대한 저장소로서 스프링, 바람직하게는 원통 나선형 압축 스프링을 포함한다. 스프링은 그 운동이 잠금 부재의 위치에 의해 결정되는 스프링 부재로서 전력 개폐 플랜지에 대해 작용한다. 전력 개폐 플랜지의 왕복 운동은 상부 종지부 및 하부 종지부에 의해 정확하게 제한된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징 부품이 저부 하우징 부품에서 스프링 하우징에대해 회전되는 경우, 발생되는 외부 토오크에 의해 계단식 기어, 예를 들면, 나선형 슬라이딩 기어를 통해 신장된다. 이러한 경우, 상부 하우징 부품과 하부 개폐 플랜지는 단속도 또는 다속도 재동 기어를 포함한다.
관련된 잠금 표면을 갖는 잠금 부재는 전력 개폐 플랜지 주위에 환상 배열로 배열된다. 이는, 예를 들면, 본래 방사상으로 탄성적으로 변형되는 플라스틱 또는 금속으로 된 환으로 이루어져 있다. 환은 분무기의 축에 대해 수직으로 배열되어 있다. 스프링의 잠금 후, 잠금 부재의 잠금 표면은 전력 개폐 플랜지의 경로로 슬라이딩되며 스프링이 방출되는 것을 방지한다. 잠금 부재는 버튼에 의해 작동된다. 작동 버튼은 잠금 부재에 연결되거나 결합된다. 잠금 클램프 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼은 환상 면에 평행하게, 바람직하게는 분무기로 이동되며, 변형 환은 환상 면에서 변형된다. 잠금 클램프 메카니즘에 대한 구조의 세부 사항은 국제 공개특허공보 제WO 97/20950호에 기재되어 있다.
저부 하우징 부품은 스프링 하우징에 대해 축방향으로 압박되고, 베어링을 피복시키고, 스핀들 및 유액용 저장 용기에 대해 구동된다.
분무기를 작동시키는 경우, 하우징의 상부 부품은 이와 함께 스프링 하우징을 사용하는 저부 부품에 대해 회전된다. 한편, 스프링은 나선형 슬라이딩 기어에 의해 압축되고 바이어싱되며 클램프 메카니즘이 자동적으로 관련된다. 회전각은 바람직하게는 360˚의 정수 분획, 예를 들면, 180˚이다. 스프링이 신장됨과 동시에, 상부 하우징 부품의 전력 개폐 성분은 소정량으로 이동되며, 중공 피스톤은 펌프 하우징의 실린더 내부로 뒤로 당겨져 저장 용기로부터의 유액의 일부가 노즐 앞에서 고압실로 흡인된다.
경우에 따라, 분무되는 유액을 함유하는 다수의 대체 가능한 저장 용기는 하나씩 분무기 속에 삽입된 후 사용될 수 있다. 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 공정은 작동 버튼을 서서히 누름으로써 개시된다. 클램프 메카니즘은 전력 개폐 성분용 통로를 개방한다. 유액은 스프레이 형태의 분무기의 노즐로부터 방출된다.
당해 구조의 추가의 세부 사항은 본 명세서에 참고로 기재되어 있는 국제 공개특허공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
분무기의 성분은 이의 기능에 적합한 물질로 제조된다. 분무기의 하우징 및 -기능이 허용되는 경우- 기타 부품은 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의학 용도를 위해, 약리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.
국제 공개특허공보 제WO 97/12687호의 도 6a/b와 동일한 도 1a/b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 레스피매트 분무기를 나타낸다.
도 1은 장력하의 스프링을 갖는 분무기의 종단면도를 도시한 것이고, 도 1b는 방출되는 스프링을 갖는 분무기의 종단면도를 도시한 것이다.
상부 하우징 부품(51)은 말단에 분무기 노즐용 홀더(53)가 장착되어 있는 펌프 하우징(52)을 포함한다. 홀더에, 노즐 몸체(54) 및 필터(55)가 존재한다. 잠금 클램프 메카니즘의 전력 개폐 플랜지(56) 속에 고정되어 있는 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 투입된다. 이의 말단에서, 중공 피스톤은 밸브 몸체(58)를 운반한다. 중공 피스톤은 가스킷(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부품의 내부에 스프링이 이완되는 경우에 전력 개폐 플랜지가 휴지하는 위치에 종지부(60)가 존재한다. 전력 개폐 플랜지에 위치하는 것은 스프링이 장력하에 존재하는 경우에 전력 개폐 플랜지가 휴지하는 위치에 종지부(61)가 존재한다. 스프링이 신장된 후, 잠금 부재(62)는 상부 하우징 부품에서 종지부(61)와 지지체(63) 사이에 슬라이딩된다. 작동 버튼(64)은 잠금 부재에 연결되어 있다. 상부 하우징 부품은 마우스피스에서 종결되며 제거 가능한 보호 캡(66)으로 밀폐된다.
압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(snap-fit lug)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부품 위에 회전 가능하게 장착되어 있다. 저부 하우징 부품(70)은 스프링 하우징에 대해 압박된다. 스프링 하우징의 내부에 분무되는 유액(72)용 대체 가능한 저장 용기(71)가 존재한다. 저장 용기는 종지부(73)에 의해 밀폐되며, 이를 통해 중공 피스톤은 저장 용기로 투입되고 이의 단부를 유액 속으로 침지시킨다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)은 스프링 하우징의 외부에 장착되어 있다. 구동 피니언(75)은 상부 하우징 부품에 면해 있는 스핀들의 말단에 위치되어 있다. 스핀들 위에 슬라이더(76)가 존재한다.
위에서 언급한 분무기는 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분무시키기에 적합하여 흡입에 적합한 에어로졸을 형성한다.
본 발명에 따르는 제형이 위에서 언급한 방법(레스피매트)을 사용하여 분무되는 경우, 흡입기(퍼프)의 전체 작동의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 배출되는 양은 오차 범위가 당해 양의 25% 이하, 바람직하게는 20%인 한정된 양과 상응해야 한다. 바람직하게는, 5 내지 30mg, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 퍼프당 한정된 양으로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따르는 제형은 또한 위에서 언급한 흡입기 이외의 흡입기(예: 제트 기류 흡입기)를 사용하여 분무될 수 있다.
실시예
I. 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 합성예
티오트로피움 브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기 속에서 물 25.7kg에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 투명 용액이 형성될 때까지 일정 온도에서 교반한다. 물로 가습된 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시키고, 혼합물을 티오트로피움 브로마이드 함유 용액에 가한 다음, 물 4.3kg으로 세정한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 80 내지 90℃에서 적어도 15분 동안 교반하고, 가열된 필터를 외부 온도가 70℃로 예열된 장치에 통과시켜 여과한다. 필터를 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물을 온도 20분마다 3 내지 5℃의 속도로 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 냉각수를 사용하여, 당해 장치를 10 내지 15℃로 추가로 냉각시키고, 추가로 1시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완결한다. 흡인 필터 건조기를 사용하여 결정을 분리시키고, 분리된 결정 슬러리를 냉각수(10 내지 15℃) 및 냉각 아세톤(10 내지 15℃) 9L로 세척한다. 수득된 결정을 질소 기류 속에서 25℃에서 2시간 동안 건조시킨다.
수율: 티오트로피움 브로마이드 일수화물 13.4kg(이론치의 86%).
II. 제형 실시예
약제학적 제제 100g은 다음 성분들을 함유한다:
실시예 티오트로피움을 기본으로 한, 티오트로피움 브로마이드의 양: 티오트로피움을 기본으로 한, 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 양: 염화벤즈알코늄의 양 에디트산나트륨의 양 HCl(1N)로 조절된 pH
1 0.099g - 10mg 25mg 3.0
2 0.006g - 10mg 25mg 3.0
3 0.006g - 10mg 10mg 3.0
4 0.006g - 10mg 10mg 3.0
5 - 0.099g 10mg 25mg 3.0
6 - 0.006g 10mg 25mg 3.0
7 - 0.099g 10mg 10mg 3.0
8 - 0.006g 10mg 10mg 3.0
나머지는 물이다.

Claims (29)

  1. ·티오트로피움을 기준으로 한 농도가 0.0005 내지 5중량%인, 활성 물질로서의 티오트로피움 염,
    ·활성 물질용 용매로서의 물 자체 또는 물/에탄올 혼합물,
    ·pH가 2.0 내지 4.5에 이르도록 하는 산,
    ·약리학적으로 허용되는 방부제,
    ·임의로 약리학적으로 허용되는 착화제 및/또는 안정화제 및/또는 약리학적으로 허용되는 보조 용매 및/또는 방부제 이외에 기타 약리학적으로 허용되는 보조제 및 첨가제를 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 티오트로피움 염이 HBr, HCl, HI, 모노메틸황산 에스테르, 메탄설폰산 및/또는 p-톨루엔설폰산과의 염임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 활성 물질이 티오트로피움 브로마이드임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 활성 물질이 티오트로피움 브로마이드 일수화물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 물 자체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가, 에탄올이 바람직하게는 70용적% 이하, 보다 바람직하게는 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하인, 물-에탄올 혼합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 착화제를 함유하지 않음을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 함유하지 않음을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 에디트산 염이 0 내지 25mg/100ml, 바람직하게는 5 내지 10mg/100ml의 양으로 존재하는 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 에디트산 염이 에디트산나트륨임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 2.5 내지 3.5, 바람직하게는 2.7 내지 3.3, 가장 바람직하게는 2.7 내지 3.0임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 티오트로피움을 기본으로 한 농도가 0.001 내지 3중량%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 0.25중량%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.1중량%임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 방부제로서 염화벤즈알코늄을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 방부제 이외에 약리학적으로 허용되는 보조제 및 첨가제가 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제14항에 있어서, 보조제로서 산화 방지제를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 방부제와는 달리, 보조 용매 및/또는 약리학적으로 허용되는 보조제 및 첨가제가 사용되지 않음을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 염산을 사용하여 pH가 3.0이 되도록 조절되는, 물, 티오트로피움 브로마이드 0.1중량%, 염화벤즈알코늄 0.01중량% 및 에디트산나트륨 0.05중량%를 함유하는 약제학적 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입 투여용 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 약제학적 제제.
  19. 국제 공개특허공보 제WO 91/14468호에 따르는 흡입기 또는 국제 공개특허공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b에 기재되어 있는 바와 같은 흡입기 속에서 분무하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  20. 깊이가 2 내지 10μ이고 폭이 5 내지 15μ인 하나 이상의 노출 개구부가 있는 노즐을 통해 100 내지 600bar의 압력으로 소정량의 약제학적 제형을 분무하여 흡입성 에어로졸을 형성하는 흡입기 속에서 분무하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 하나 이상의 노즐 개구부가, 서로에 대해 노즐 개구부 방향으로 20 내지 160˚의 각도로 기울어져 있는 둘 이상의 노즐 개구부인, 약제학적 제제의 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 소정량이 10 내지 50㎕인, 약제학적 제제의 용도.
  23. 제19항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입기의 길이가 9 내지 15cm이고 폭이 2 내지 4cm인, 약제학적 제제의 용도.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입기의 전체 작동의 97% 이상으로 전달되는 제형의 양이 5 내지 30mg이고 오차 범위가 25%인, 약제학적 제제의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 흡입기의 전체 작동의 97% 이상으로 전달되는 제형의 양이 5 내지 30mg이고 오차 범위가 20%인, 약제학적 제제의 용도.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 전달되는 양이 흡입기의 전체 작동의 98% 이상에 달하는, 약제학적 제제의 용도.
  27. 약제, 특히 천식 및/또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)의 치료용 약제로서의,제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  28. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를, 특히 제19항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 흡입기 속에서 사용하는 천식 및/또는 COPD의 치료방법.
  29. 개별 성분을 혼합하는, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 제조방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10216036A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
CN1292748C (zh) * 2003-03-05 2007-01-03 南昌弘益科技有限公司 噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺
PT1682541E (pt) * 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de sais de tiotrópio
PL2083007T3 (pl) * 2003-11-03 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Sole tiotropium, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
EP1881980B1 (en) 2005-05-02 2012-08-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel crystalline forms of tiotropium bromide
EP2044967A1 (de) * 2007-10-01 2009-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Zerstäuber
CN104306361A (zh) * 2014-09-24 2015-01-28 万特制药(海南)有限公司 一种含噻托溴铵的吸入性溶液
CN111374963A (zh) * 2018-12-31 2020-07-07 天津药业研究院有限公司 一种用于吸入的噻托铵溶液剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SG45171A1 (en) * 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen

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Publication number Publication date
ZA200302922B (en) 2004-04-22
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