PT1333819E - Formulação de uma solução para inalação com um sal de tiotrópio - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO PARA INALAÇÃO COM UM SAL DE TIOTRÓPIO" A presente invenção refere-se a uma formulação para inalação, isenta de gás propulsor, de um sal de tiotrópio farmaceuticamente aceitável dissolvido em água ou numa mistura de água e etanol, e aos aerossóis inaláveis isentos de gás propulsor dai resultantes. A formulação de acordo com a invenção é especialmente adequada para aplicação por inalação do ingrediente activo, em particular nas indicações de asma e de COPD. 0 tiotrópio, quimicamente ο (Ια,2β,4β,5a,7β)-7-[(hidroxidi--2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.0]nonano é conhecido como brometo de tiotrópio do pedido de patente europeia EP 418716 Al. 0 sal de brometo do tiotrópio apresenta a seguinte estrutura quimica: + ,Me

(I) 0 composto possui valiosas propriedades farmacológicas e é conhecido pelo nome de brometo de tiotrópio. 0 tiotrópio e os 1 seus sais são anticolinérgicos altamente eficazes e podem por isso constituir uma vantagem terapêutica na terapia da asma ou da COPD (chronic obstructive pulmonary disease = doença pulmonar obstrutiva crónica). Também é farmacologicamente interessante o mono-hidrato do brometo de tiotrópio. Ambos os compostos constituem objectivo preferido da presente invenção. A presente invenção ocupa-se de formulações liquidas de ingrediente activo destes compostos, aplicáveis por via inalativa, em que as formulações líquidas de acordo com a invenção têm de satisfazer elevados padrões de qualidade. Para se conseguir uma distribuição óptima de ingrediente activo das substâncias activas nos pulmões é conveniente a aplicação de uma formulação liquida, sem gás propulsor, por meio de inaladores para tal adequados. São particularmente adequados os inaladores que podem nebulizar uma pequena quantidade de uma formulação líquida, na dosagem terapêutica necessária, no espaço de poucos segundos, num aerossol adequado para a terapia inalativa. No âmbito da presente invenção preferem-se os nebulizadores com os quais se consegue nebulizar uma quantidade inferior a 100 microlitros, de um modo preferido inferior a 50 microlitros, de um modo muito preferido inferior a 20 microlitros de solução de ingrediente activo, de um modo preferido com um accionamento para formar um aerossol com um tamanho médio de partículas inferior a 20 micrómetros, de um modo preferido inferior a 10 micrómetros, de modo que a parte inalativa do aerossol corresponda já à quantidade terapeuticamente efectiva. Um dispositivo deste tipo para a administração sem gás propulsor de uma quantidade doseada de um medicamento liquido para utilização inalativa encontra-se, por exemplo, pormenorizadamente descrito no pedido de patente internacional WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" e também no documento WO 97/12687, nas Figuras 6a e 2 6b e na descrição correspondente. Num tal nebulizador transforma-se e pulveriza-se uma solução medicamentosa, por meio de pressão elevada de até 500 bar, num aerossol acessível às vias pulmonares. Em tais inaladores colocam-se as formulações em solução num reservatório. Para tal é necessário que as formulações de ingrediente activo utilizadas apresentem uma estabilidade ao armazenamento suficiente e, ao mesmo tempo, sejam de tal natureza que possam ser aplicadas directamente, se possível sem mais manipulação, para o fim médico em vista. Além disso, não devem apresentar quaisquer componentes que possam interferir com o inalador, de modo a não danificar o inalador ou a qualidade farmacêutica da solução e do respectivo aerossol produzido.

Para a nebulização da solução utiliza-se uma tubeira especial, como a descrita por exemplo nos documentos WO 94/07607 ou WO 99/16530. O documento WO 98/27959 publica formulações em solução para o inalador acima descrito, que contêm como aditivo o sal dissódico do ácido editínico (edetato de sódio). O documento favorece, para formulações em solução aquosa que se destinam a ser pulverizadas por meio do inalador descrito no início em aerossóis inaláveis, uma concentração mínima de edetato de sódio de 50 mg/100 mL, para diminuir a incidência de anomalias de pulverização. Entre os exemplos publicados encontra-se uma formulação com brometo de tiotrópio. Nesta formulação o ingrediente activo encontra-se dissolvido em água. 0 teor em edetato de sódio é também de 50 mg/100 mL. O documento WO 00/23037 também publica formulações para inalação com brometo de tiotrópio e EDTA. 3

Verificou-se agora surpreendentemente que as formulações em solução de brometo de tiotrópio em água ou numa mistura de água e etanol, nas quais o teor do aditivo edetato de sódio se situa claramente abaixo de 50 mg/100 mL, apresentam uma redução da dispersão da massa aplicada, em relação à formulação com brometo de tiotrópio conhecida do estado da técnica. Além disso, a qualidade do spray é muito boa. Emprega-se de um modo preferido água como solvente. O aerossol dai resultante apresenta muito boas propriedades para a aplicação por inalação.

Uma outra vantagem da formulação consiste em se poder diminuir o valor de pH da formulação em solução pela ausência ou pela redução do aditivo edetato de sódio na formulação de ingrediente activo. Valores de pH baixos são necessários para a estabilidade a longo prazo da formulação. É por isso um objectivo da presente invenção conseguir uma formulação aquosa de ingrediente activo, com um sal de tiotrópio farmaceuticamente aceitável, que satisfaça os padrões elevados que são necessários para se poder nebulizar uma solução por meio dos inaladores referidos no início de forma óptima. As formulações de ingrediente activo de acordo com a invenção devem também apresentar uma qualidade farmacêutica suficiente, isto é, devem ser farmaceuticamente estáveis durante um período de armazenamento de alguns anos, de um modo preferido de pelo menos um ano, de um modo mais preferido de dois anos.

Um outro objectivo consiste em conseguir formulações em solução com sais de tiotrópio, isentas de gás propulsor, que se nebulizem por meio de um inalador sob pressão, em que a massa aplicada no aerossol gerado seja reprodutível dentro de uma gama definida. 4

De acordo com a invenção, podem empregar-se para a formulação todos os sais de tiotrópio farmaceuticamente aceitáveis. Quando se utiliza, no âmbito da presente invenção, a designação sal de tiotrópio, entende-se esta como referência a tiotrópio. Uma referência a tiotrópio, que represente o catião amónio livre, corresponde de acordo com a invenção a uma referência a tiotrópio na forma de um sal (sal de tiotrópio) que contém um anião como contraião. Como sais de tiotrópio utilizáveis no âmbito da presente invenção entendem-se de um modo preferido compostos que, para além de tiotrópio, contêm como contraião (anião) cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato e/ou metilsulfato.

No âmbito da presente invenção, o brometo de tiotrópio é preferido como sal. Referências a brometo de tiotrópio entendem-se sempre, no âmbito da presente invenção, como referências a todas as possíveis modificações amorfas e cristalinas do brometo de tiotrópio. Estas podem incluir por exemplo moléculas de solvente na estrutura cristalina. De entre todas as modificações cristalinas do brometo de tiotrópio são preferidas, de acordo com a invenção, aquelas que incluem água (hidratos) . De um modo especialmente preferido, é utilizável, no âmbito da presente invenção, o mono-hidrato de brometo de tiotrópio. A formulação não contém de um modo preferido qualquer outro ingrediente activo, que não seja tiotrópio ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.

Nas formulações de acordo com a invenção os sais de tiotrópio encontram-se dissolvidos num solvente. 0 solvente pode ser exclusivamente água ou uma mistura de água e etanol. 0 teor 5 relativo de etanol perante a água não é limitado, mas o limite máximo situa-se contudo de um modo preferido, em até 70% em volume, em especial em até 60% em volume e, de um modo mais preferido, em até 30% em volume. As percentagens volumétricas restantes são preenchidas com água. O solvente preferido é água sem adição de etanol. De acordo com a invenção, a formulação contém de um modo preferido apenas um único sal de tiotrópio. Contudo, a formulação pode também conter uma mistura de vários sais de tiotrópio e solvatos. A formulação não contém, de um modo preferido, qualquer ingrediente activo diferente de tiotrópio no sentido da definição anterior. A concentração do sal de tiotrópio em relação ao teor de tiotrópio na preparação medicamentosa pronta é dependente do efeito terapêutico desejado. Para a maior parte das doenças que necessitam de tiotrópio, a concentração de tiotrópio situa-se entre 0,0005 e 5% em peso, de um modo preferido entre 0,001 e 3% em peso. No caso do brometo de tiotrópio ou do mono--hidrato de brometo de tiotrópio a quantidade preferida em relação ao tiotrópio situa-se de 0,0005 a 0,5% em peso, de um modo mais preferido de 0,0005 a 0,25% em peso e de um modo muito preferido de 0,001 a 0,1% em peso. O valor de pH da formulação de acordo com a invenção situa-se entre 2,0 e 3,1, de um modo preferido entre 2,5 e 3,1 e de um modo mais preferido entre 2,7 e 3,1. O valor de pH ajusta-se por adição de ácidos farmacologicamente toleráveis. Exemplos de ácidos inorgânicos preferidos para este fim são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos especialmente adequados são: ácido 6 ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiónico e outros. Os ácidos inorgânicos preferidos são o ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Podem também utilizar-se ácidos que já formem um sal de adição de ácido com o ingrediente activo. Entre os ácidos orgânicos preferem-se ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico, sendo o ácido cítrico o mais preferido. Conforme o caso, podem empregar-se também misturas dos ácidos mencionados, em especial nos casos de ácidos que, para além das suas propriedades acidificantes, possuem também outras propriedades, como por exemplo como correctores de sabor ou antioxidantes, como por exemplo ácido cítrico ou ácido ascórbico. Como ácido inorgânico refere-se expressamente o ácido clorídrico.

Conforme o caso, podem também empregar-se bases farmacologicamente toleráveis para o ajuste exacto do valor de pH. Como bases são adequados por exemplo hidróxidos alcalinos e carbonatos alcalinos. 0 ião alcalino preferido é o sódio. Quando se empregam tais bases deve ter-se em conta que os sais resultantes, que estão depois contidos na formulação medicamentosa pronta, sejam farmacologicamente aceitáveis com o ácido acima referido.

De acordo com a invenção, a presente formulação presente contém ácido editínico (EDTA) ou um dos seus sais conhecidos, edetato de sódio, como estabilizador ou agente complexante, numa quantidade superior a 0 e até 25 g/100 mL.

Numa forma de concretização preferida, o teor em relação ao edetato de sódio situa-se abaixo de 10 mg/100 mL. Neste caso existe uma gama preferida entre 5 mg/100 mL e menos de 7 10 mg/100 mL ou uma outra entre mais de 0 e 5 mg/100 mL.

Numa outra forma de concretização o teor de edetato de sódio é de 10 a 25 mg/100 mL. O mesmo que já se referiu para o edetato de sódio é também válido para outros aditivos comparáveis, que apresentam propriedades complexantes e que podem ser utilizados em vez dele, como por exemplo o ácido nitrilotriacético e seus sais.

Por agentes complexantes entendem-se de um modo preferido, no âmbito da presente invenção, moléculas que são capazes de formar ligações de coordenação. De um modo preferido, devem complexar-se, por meio destes compostos, catiões, de um modo mais preferido, catiões metálicos. À formulação de acordo com a invenção podem adicionar-se para além de etanol também outros co-solventes e/ou outros agentes auxiliares.

Os co-solventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxilo ou outros grupos polares, por exemplo álcoois - em especial álcool isopropílico, glicóis - em especial propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicolétres, glicerol, polioxietilenoálcoois e ésteres de polioxietileno - ácidos gordos, desde que não sejam já o solvente ou o meio de suspensão.

Por agentes auxiliares e aditivos entendem-se neste contexto todas as substâncias farmacologicamente toleráveis e terapeuticamente significativas, que não são ingrediente activo, mas que podem ser formuladas juntamente com o ingrediente activo no solvente farmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativas da formulação do ingrediente activo. De um modo preferido, estas substâncias não têm, nem no contexto da terapia desejada, qualquer efeito significativo ou, pelo menos, qualquer efeito farmacologicamente indesejado. Entre os agentes auxiliares e aditivos contam-se por exemplo substâncias tensioactivas, como por exemplo lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, agentes complexantes, antioxidantes e/ou meios de conservação, que prolongam o tempo de utilização da formulação medicamentosa pronta, correctores de sabor, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos do estado da técnica. Entre os aditivos contam-se também sais farmacologicamente inofensivos, como por exemplo cloreto de sódio.

Entre os agentes auxiliares preferidos contam-se antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico, quando não é já utilizado para o ajuste do valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas análogas que ocorrem no organismo humano.

Os agentes de conservação podem empregar-se para proteger a formulação da contaminação com gérmenes patogénicos. Como meios de conservação são adequados os conhecidos do estado da técnica, em especial cloreto de benzalcónio ou ácido benzóico ou benzoatos, como benzoato de sódio, na concentração conhecida do estado da técnica.

As formulações preferidas contêm, para além do solvente água e do sal de tiotrópio, apenas cloreto de benzalcónio e edetato de sódio. 9

Como já referido várias vezes, o brometo de tiotrópio encontra-se descrito no documento EP 418716 Al. 0 mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino pode obter-se por meio de um processo de preparação, que se descreve em seguida detalhadamente.

Para a preparação do mono-hidrato cristalino de acordo com a presente invenção é necessário tomar o brometo de tiotrópio, que se obteve por exemplo de acordo o processo de preparação publicado no documento EP 418716 Al, em água, aquecer, efectuar uma purificação com carvão activado e, após separação do carvão activado, cristalizar lentamente o mono-hidrato de brometo de tiotrópio por arrefecimento lento.

De um modo preferido, procede-se como descrito a seguir.

Num recipiente reaccional adequadamente dimensionado mistura-se o solvente com o brometo de tiotrópio, que se obteve por exemplo de acordo com o processo de preparação publicado no documento EP 418716 Al.

Por cada mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se 0,4 a 1,5 kg, de um modo preferido 0,6 a 1 kg, de um modo mais preferido cerca de 0,8 kg de água como solvente.

Aquece-se a mistura obtida sob agitação, de um modo preferido a mais de 50 °C, de um modo mais preferido a mais de 60 °C. A temperatura máxima utilizável depende do ponto de ebulição do solvente água utilizado. De um modo preferido, aquece-se a mistura numa gama de temperaturas de 80 a 90 °C. 10

Nesta solução introduz-se carvão activado, seco ou humedecido com água. De um modo preferido, por cada mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se 10 a 50 g, de um modo mais preferido 15 a 35 g, de um modo muito preferido cerca de 25 g de carvão activado. Conforme o caso, suspende-se o carvão activado em água antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio. Por cada mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se, para suspender o carvão activado, 70 a 200 g, de um modo preferido 100 a 160 g, de um modo mais preferido cerca de 135 g de água. Se o carvão activado, antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio, for suspendido previamente com água é aconselhável arrastá-lo com igual quantidade de água. A temperatura constante, após efectuada a adição de carvão activado, agita-se durante 5 a 60 minutos, de um modo preferido entre 10 a 30 minutos, de um modo mais preferido durante cerca de 15 minutos, e filtra-se a mistura obtida para remover o carvão activado. Lava-se em seguida o filtro com água. Para tal, por cada mole de brometo de tiotrópio utilizado, empregam-se 140 a 400 g, de um modo preferido 200 a 320 g, de um modo muito preferido cerca de 270 g de água. O filtrado é em seguida arrefecido lentamente, de um modo preferido a uma temperatura de 20 a 25 °C. O arrefecimento efectua-se de um modo preferido a uma taxa de arrefecimento de 1 a 10 °C por 10 a 30 minutos, de um modo preferido de 2 a 8 °C por 10 a 30 minutos, de um modo mais preferido de 3 a 5 °C por 10 a 20 minutos, de um modo muito preferido de 3 a 5 °C por cerca de 20 minutos. Conforme o caso, ao arrefecimento a 11 20 a 25 °C pode seguir-se um outro arrefecimento abaixo de 20 °C, de um modo mais preferido de 10 a 15 °C.

Após efectuado o arrefecimento, continua a agitar-se entre 20 minutos e 3 horas, de um modo preferido entre 40 minutos e 2 horas, de um modo mais preferido durante cerca de uma hora até a cristalização estar completa.

Os cristais obtidos isolam-se em seguida por filtração ou aspiração do solvente. Caso seja necessário submeter os cristais obtidos a um novo passo de lavagem, é aconselhável utilizar água ou acetona como solvente de lavagem. Por cada mole de brometo de tiotrópio utilizado podem empregar-se, para a lavagem dos cristais de mono-hidrato de brometo de tiotrópio obtidos, 0,1 a 1,0 L, de um modo preferido 0,2 a 0,5 L, de um modo mais preferido cerca de 0,3 L de solvente. Conforme o caso, pode repetir-se o passo de lavagem. 0 produto obtido seca-se em vácuo ou por meio de ar de circulação aquecido até se atingir um teor em água de 2,5 a 4,0%.

Um aspecto da presente invenção refere-se por isso também a formulações em solução do tipo acima descrito, nas quais se emprega mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que se obteve de acordo com o procedimento acima descrito.

As formulações medicamentosas de acordo com a invenção com sais de tiotrópio utilizam-se de um modo preferido num inalador do tipo anteriormente descrito, para produzir a partir delas os aerossóis isentos de gás propulsor de acordo com a invenção.

Como já indicado no inicio, no documento WO 97/12687 e respectivas Figuras 6, publica-se uma forma de concretização mais desenvolvida do inalador preferido. Este nebulizador 12 (Respimat®) pode empregar-se com vantagem para a produção dos aerossóis inaláveis, com um sal de tiotrópio como ingrediente activo, de acordo com a invenção. Devido à sua forma cilíndrica e a um tamanho manuseável, inferior a 9 a 15 cm de comprimento e 2 a 4 cm de largura, este dispositivo pode ser transportado pelo doente a qualquer altura. 0 nebulizador pulveriza um volume definido da formulação medicamentosa, utilizando pressões elevadas, através de pequenas tubeiras, de onde resultam aerossóis inaláveis. 0 pulverizador preferido é essencialmente constituído por uma caixa superior, uma caixa de bomba, uma tubeira, um dispositivo de travão, uma caixa de mola, uma mola e um recipiente de armazenamento, caracterizado por: uma caixa de bomba, fixa à caixa superior, e que tem num dos seus extremos um corpo de tubeiras com a tubeira ou uma sequência de tubeiras, um êmbolo oco com um corpo de válvula, um manipulo de desvio, ao qual se encontra fixo o êmbolo oco, e que se encontra na caixa superior, um dispositivo de travão, que se encontra na caixa superior, uma caixa de mola com a mola que nela se encontra, colocada na caixa superior, que se pode rodar por meio de um mancai articulado, uma caixa inferior, encaixada na caixa de mola no sentido axial. 0 êmbolo oco com corpo de válvula corresponde a um dispositivo publicado no documento WO 97/12687. Este ergue-se parcialmente no cilindro da caixa de bomba e está colocado no cilindro de modo a deslocar-se axialmente. Faz-se referência em 13 especial às Figuras 1-4 e, em particular, à Figura 3, e às respectivas partes descritivas. 0 êmbolo oco com corpo de válvula exerce no seu lado de alta pressão, até ao despoletamento da mola, uma pressão de 5 a 60 MPa (cerca de 50 a 600 bar), de um modo preferido de 10 a 60 MPa (cerca de 100 a 600 bar) sobre o fluido, a solução de ingrediente activo doseada. Preferem-se volumes de 10 a 50 microlitros, de um modo mais preferido volumes de 10 a 20 microlitros, de um modo muito preferido ainda um volume de 15 microlitros por accionamento. 0 corpo de válvula é colocado de um modo preferido no extremo do êmbolo oco, que está virado para o corpo de tubeiras. A tubeira no corpo de tubeiras é de um modo preferido microconstruida, isto é, produzida por meio de microtecnologia. Corpos de tubeiras microconstruidos encontram-se por exemplo publicados no documento WO-94/07607; faz-se aqui referência ao conteúdo deste documento, em especial à Figura 1 e respectiva descrição. O corpo de tubeiras é constituído por exemplo por duas placas de vidro e/ou silício fortemente ligadas uma à outra, apresentando pelo menos uma das placas um ou mais canais microconstruidos, que ligam o lado de entrada da tubeira com o lado de saída da tubeira. Do lado de saída da tubeira encontra-se pelo menos uma abertura redonda ou não redonda de 2 a 10 micrómetros de profundidade e 5 a 15 micrómetros de largura, sendo a profundidade de um modo preferido de 4,5 a 6,5 micrómetros e o comprimento de 7 a 9 micrómetros.

No caso de várias aberturas de tubeira, sendo preferidas duas, as direcções de expulsão das tubeiras no corpo de tubeiras 14 podem ser paralelas entre si ou confluírem uma com a outra na direcção da abertura da tubeira. No caso de um corpo de tubeiras com pelo menos duas aberturas de tubeira do lado da saída, as direcções de expulsão podem estar inclinadas entre si com um ângulo de 20 a 160°, sendo preferido um ângulo de 60 a 150°, mais preferido de 80 a 100°. As aberturas de tubeira estão colocadas de um modo preferido a uma distância de 10 a 200 micrómetros, de um modo mais preferido a uma distância de 10 a 100 micrómetros, de um modo especialmente preferido de 30 a 70 micrómetros. São muito preferidos 50 micrómetros.

As direcções de expulsão encontram-se assim na zona circundante das aberturas de tubeira. A preparação medicamentosa líquida atinge, como já mencionado, o corpo de tubeiras com uma pressão inicial de até 600 bar, de um modo preferido de 200 a 300 bar, e é pulverizada para formar um aerossol inalável através das aberturas de tubeira. Os tamanhos de partícula preferidos do aerossol situam-se em até 20 micrómetros, de um modo preferido de 3 a 10 micrómetros. O dispositivo de travão contém uma mola, de um modo preferido uma mola de pressão cilíndrica em forma de parafuso, como reservatório de energia mecânica. A mola actua sobre o manipulo de desvio como despoletador, cujo movimento é determinado pela posição de um travão. O trajecto do manipulo de desvio é limitado de forma precisa por um batente superior e por um batente inferior. A mola é expandida de um modo preferido por meio de um mecanismo de transferência de força, por exemplo um dispositivo de parafuso, através de um momento de rotação exterior, que é produzido pela rotação da caixa superior contra 15 a caixa de mola na caixa inferior. Neste caso, a caixa superior e o manipulo de desvio incluem um mecanismo de cunha simples ou múltiplo. 0 travão com superfícies de bloqueio incluídas está colocado à volta do manipulo de desvio em forma de anel. É constituído por exemplo por um anel elástico deformável de modo radial, de plástico ou de metal. 0 anel está colocado num plano perpendicular ao eixo de pulverização. Após a contracção da mola as superfícies de bloqueio do travão deslocam-se no sentido do manipulo de desvio e impedem a expansão da mola. 0 travão é desencadeado por meio de uma tecla. A tecla de arranque está ligada ou acoplada com o travão. Para desencadear o trabalho de tensão desloca-se a tecla de arranque paralelamente ao plano do anel, de um modo preferido no sentido do pulverizador; contrai-se assim o anel deformável no plano do anel. Os pormenores de construção do dispositivo de tensão encontram-se descritos no documento WO 97/20590. A caixa inferior é deslocada sobre a caixa de mola, na direcção axial, e cobre o reservatório, o comando do fuso e o recipiente de reserva do fluído.

Para pôr a funcionar o pulverizador roda-se a caixa superior contra a caixa inferior, arrastando a caixa inferior a caixa de mola consigo. Com isso a mola é pressionada através do mecanismo de parafuso e comprimida e o travão mantém-se activo. O ângulo de rotação é de um modo preferido um submúltiplo inteiro de 360°, por exemplo 180°. Ao mesmo tempo da compressão da mola o manipulo de desvio na caixa superior é deslocado de uma distância pré-determinada, o êmbolo oco é puxado para trás no interior do cilindro na caixa de bomba, sendo aspirada uma 16 parte do fluído do recipiente de reserva para o espaço de alta pressão antes da tubeira.

No pulverizador podem, conforme o caso, colocar-se e utilizar-se, sucessivamente, vários recipientes de reserva substituíveis, contendo o fluído a pulverizar. 0 recipiente de reserva contém a preparação aquosa de aerossol de acordo com a invenção. 0 processo de pulverização é desencadeado por uma leve pressão sobre a tecla de arranque. Com isso, o travão liberta o caminho para o manipulo de desvio. A mola tensa empurra o êmbolo para o cilindro da caixa de bomba. 0 fluído sai da tubeira do pulverizador na forma pulverizada.

Outros detalhes de construção encontram-se publicados nos pedidos PCT WO 97/12683 e WO 97/20590.

As peças constituintes do pulverizador (nebulizador) são de uma material adequado à respectiva função. A caixa do pulverizador e - tanto quanto a função o permite - também outras partes são de um modo preferido de plástico, por exemplo preparadas por processos de injecção. Para fins médicos utilizam-se materiais fisiologicamente inofensivos.

Nas Figuras la/b, que são idênticas às Figuras 6a/b do documento WO 97/12687, encontra-se descrito o nebulizador (Respimat®) , com o qual podem ser inaladas com vantagem as preparações aquosas de aerossol de acordo com a invenção. A Figura 1 a mostra um corte longitudinal do nebulizador com a mola tensa, a Figura 1 b mostra um corte longitudinal do nebulizador com a mola expandida. 17 A caixa (51) superior contém a caixa (52) de bomba, em cujo extremo está colocado o suporte (53) para a tubeira de pulverização. No suporte encontra-se o corpo (54) de bombas e um filtro (55) . 0 êmbolo oco (57) que se encontra fixo no manipulo (56) de desvio do mecanismo de travão avança parcialmente para o cilindro da caixa de bomba. No seu extremo, o êmbolo oco suporta o corpo (58) de válvula. 0 êmbolo oco está fechado por meio da vedação (59). No interior da caixa superior encontra-se o batente (60), ao qual se encosta o manipulo de desvio quando a mola está expandida. No manipulo de desvio encontra-se o batente (61), ao qual se encosta o manipulo de desvio quando a mola está tensa. Após a compressão da mola desloca-se o travão (62) entre o batente (61) e um apoio (63) na caixa superior. A tecla (64) de arranque está ligada ao travão. A caixa superior termina no tubeiral (65) e fecha-se com a cápsula (66) de protecção encaixável. A caixa (67) de mola com a mola (68) de pressão encontra-se armazenada, através das molas (69) e mancais articulados, na caixa superior onde pode rodar-se. A caixa (70) inferior está deslocada sobre a caixa de mola. No interior da caixa de mola encontra-se o recipiente (71) de reserva substituível para o fluido (72) a pulverizar. O recipiente de reserva está fechado com a tampa (73) através da qual passa o êmbolo oco no recipiente de reserva e cujo extremo mergulha no fluido (reserva de solução de ingrediente activo).

Na superfície de cobertura da caixa de mola está colocado o fuso (74) para o dispositivo de contagem mecânico. No extremo do fuso, que está virado para a caixa superior, encontra-se a fenda 18 (75) de propulsão. Sobre o fuso está o cavaleiro (76). 0 nebulizador acima descrito é adequado para nebulizar as preparações de aerossol de acordo com a invenção, transformando-as num aerossol adequado para a inalação.

Quando se nebuliza a formulação de acordo com a invenção por meio da técnica acima descrita (Respimat®) , a massa aplicada em pelo menos 97%, de um modo preferido em pelo menos 98%, de todas as utilizações do inalador (accionamentos), deve corresponder a uma quantidade definida com uma gama de tolerância máxima de 25%, de um modo preferido 20%, dessa quantidade. De um modo preferido, aplicam-se por accionamento entre 5 e 30 mg de formulação como massa definida, de um modo mais preferido entre 5 e 20 mg. A formulação de acordo com a invenção pode ser contudo nebulizada também com outros inaladores diferentes do acima descrito, por exemplo com inaladores Jet-Stream.

Exemplos I. Exemplo de síntese do mono-hidrato de brometo de tiotrópio

Num recipiente reaccional apropriado colocam-se 15,0 kg de brometo de tiotrópio em 25,7 kg de água. Aquece-se a mistura a 80 a 90 °C e agita-se a temperatura constante até se formar uma solução límpida. Suspende-se carvão activado (0,8 kg), humedecido em água, em 4,4 kg de água, introduz-se esta mistura na solução contendo o brometo de tiotrópio e arrasta-se com 19 4,3 kg de água. Agita-se a mistura assim obtida pelo menos durante 15 minutos a 80 a 90 °C e filtra-se em seguida através de um filtro aquecido, num recipiente pré-aquecido a uma temperatura de camisa de 70 °C. Lava-se o filtro com 8,6 kg de água. Arrefece-se o conteúdo do recipiente a uma temperatura de 20 a 25 °C a uma velocidade de arrefecimento de 3 a 5 °C por 20 minutos. Arrefece-se de novo o recipiente em água fria a 10 a 15 °C e completa-se a cristalização por agitação, pelo menos durante uma hora. Isola-se o cristalizado através de um secador de filtro de sucção e lava-se a massa cristalina isolada com 9 L de água fria (10 a 15 °C) e acetona fria (10 a 15 °C) . Os cristais obtidos secam-se a 25 °C durante 2 horas em corrente de azoto.

Rendimento: 13,4 kg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio (86% do teórico) . 20 II. Exemplos de formulação 100 g de preparação medicamentosa contêm:

Exemplo Quantidade de brometo de tiotrópio com um teor em relação a tiotrópio Quantidade de mono-hidrato de brometo de tiotrópio com um teor em relação a tiotrópio Quantidade de cloreto de benzalcónio Quantidade de edetato de sódio Valor de PH ajustado com HC1 (IN) 1 0,099 g 10 mg 25 mg 3,0 2 0,006 g 10 mg 25 mg 3,0 3 0,099 g 10 mg 10 mg 3,0 4 0,006 g 10 mg 10 mg 3,0 5 0,099 g 10 mg 25 mg 3,0 6 0,006 g 10 mg 25 mg 3,0 7 0,099 g 10 mg 10 mg 3,0 8 0,006 g 10 mg 10 mg 3,0 O componente restante é água.

Lisboa, 16 de Outubro de 2007 21

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação medicamentosa, isenta de gás propulsor, para aplicação por inalação, constituída por • um sal de tiotrópio como ingrediente activo, numa concentração em relação ao tiotrópio entre 0,0005 e 5% em peso, • apenas água ou uma mistura de água/etanol, como solvente para o ingrediente activo, • ácido para ajuste de um valor de pH entre 2,0 e 3,1, • um agente de conservação farmacologicamente tolerável, • ácido editínico ou um sal de ácido editínico numa quantidade superior a 0 até 25 mg/100 mL, • em opção, um agente complexante farmacologicamente aceitável e/ou um estabilizador e/ou um co-solvente farmacologicamente aceitável e/ou outros agentes auxiliares e aditivos farmacologicamente aceitáveis, para além do agente de conservação.
2. 2. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o sal de tiotrópio ser cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou metilsulfato.
3. 3. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente activo ser brometo de tiotrópio.
4. 4. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente activo ser mono-hidrato de 1 brometo de tiotrópio.
5. 5. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o solvente ser apenas água.
6. 6. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o solvente ser uma mistura de água-etanol, com de um modo preferido até 70% em volume de etanol, de um modo mais preferido até 60% em volume de etanol e de um modo muito preferido ainda até 30% em volume de etanol.
7. 7. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por não conter um agente complexante.
8. 8. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por não conter um estabilizador.
9. 9. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o ácido editinico se encontrar presente numa quantidade de 5 até menos do que 10 mg/100 mL.
10. 10. Preparação medicamentosa de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizada por o sal do ácido editinico ser edetato de sódio.
11. 11. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por o valor de pH se 2 situar entre 2,5 e 3,1, de um modo preferido entre 2,7 e 3,1, e de um modo muito preferido entre 2,7 e 3,0.
12. 12. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por a concentração em relação ao tiotrópio perfazer entre 0,001 e 3% em peso, de um modo preferido entre 0,0005 e 0,5% em peso, de um modo mais preferido entre 0,0005 e 0,25% em peso e de um modo muito preferido entre 0,001 e 0,1% em peso.
13. 13. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a preparação conter cloreto de benzalcónio como agente de conservação.
14. 14. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por, para além do agente de conservação, se utilizarem agentes auxiliares e aditivos farmacologicamente aceitáveis.
15. 15. Preparação medicamentosa de acordo a reivindicação 14, caracterizada por a preparação conter um antioxidante como agente auxiliar.
16. 16. Preparação medicamentosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por não se utilizarem co-solventes e/ou agentes auxiliares e aditivos farmacologicamente aceitáveis, para além do agente de conservação.
17. 17. Utilização de uma preparação medicamentosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma e/ou da COPD. 3
18. 18. Processo para a preparação de uma preparação medicamentosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, por mistura dos componentes individuais. Lisboa, 16 de Outubro de 2007 4