HU229411B1

HU229411B1 - Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt

Info

Publication number: HU229411B1
Application number: HU0301378A
Authority: HU
Inventors: Barbara Niklaus-Humke; Christel Schmelzer; Petra Barth; Karin Drechsel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2013-12-30
Also published as: EE200300203A; PL203316B1; HK1060524A1; MXPA03003742A; CN101292964A; TWI293885B; EE05314B1; WO2002036104A3; JP2004512357A; EP1333819A2; IL155538A; RS50859B; EA007604B1; EA200300482A1; UA78690C2; HUP0301378A2; MEP40408A; EP1837021A3; BG107727A; NO332519B1

Description

A találmány tárgyát egy, a tiotropíum vízben vagy vizes «tanaiban oldott, gyógyszerészetlieg elfogadható sójának hajtógázmentes ínhalációs készítménye és az ebből nyert hajtóga. óment es inhalálható aeroszolok képezik. A találmány szerinti készítmény különösen alkalmas a hatóanyag Ínhalációs alkalmazására, főleg az asztma és a COPD kezelésénél.

A tiotropíum, amely kémiailag ds, 2β, 5 α, ~β; -7-[hidroxi-di i 2-ti.ení i ; -acetoxi> -9,· 9'~dimetiiv3~oxa-9-azónia-triciklO“

- [3.nonán, tiotropíum-bromidként ismert, az EP 418 716 Al számú európai szabadalmi, bejelentésből. A tiotropíum brorrtidjának az alábbi kémiai szerkezete van;

Br (X)

A vegyületnek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, és ez tío-tropium-bromidként ismert. A tiotropíum és sói rendkívül hatásos anticholinergík úrnők., és ezért ezek alkalmasak az asztma vagy a CöPD [ohronic obstructive pulmonary dísease ~ krónikus obstruktív tüdőbetegségi kezelésére. Farmakológiailag fontos a tiotropium-bromíd monohidrátja is. Mindkét vegyület a találmány előnyös tárgyát képezi.

''3 .A találmány ezeknek a vegyüieteknek inhaiáciöval alkalmazható folyékony győgyszsrkészitményeí re vonatkozik, és ezeknek, a találmány szerinti folyékony készítményeknek magas minőségi követelményeknek kell megfelelniük. Ahhoz, hogy a tüdőben a hatóanyagok optimális eloszlását érjük el, magától adódik egy folyékony hajtógázmentes készítménynek as erre a célra alkalmas inhalátorokkal való alkalmazása, Különösen alkalmasak az olyan inhalátorok, amelyek a folyékony készítmény kis mennyiségét a terápiában szükséges dózisban, néhány másodpercen beiül, terápiás“inhalációs célra alkalmas aeroszollá torlaszthatják el. A találmány keretei között előnyösek az olyan, porlasztók, amelyeknél kevesebb mint 100 μΐ, előnyösen kevesebb mint 50 μΐ és különösen előnyösen kevesebb mint 20 ul hatőanyagoldatot előnyösen egy lőhettél kisebb mint 20 gm-es, előnyösen kisebb mint 10 |®-es átlagos szemcseméretü aeroszollá ágy porlaszthatunk el, hogy az aeroszol inhaiál.hatő része megfeleljen a terápiásán hatásos menynyiségnek. Egy adagolt mennyiségű folyékony, inhalációs célú gyógyszerkészítmény hajtógázmentes adására szolgáló egy ilyen készüléket részletesen ismertetnek például az „Atomízing Device and Methods című WO 91/14468 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben valamint a WO 97/12687 számé szabadalmi bejelentésben és ezen belül a 6a és 6b ábrákban illetve a hozzájuk tartozó leírásban, Egy ilyen porlasztóban a hatóanyag oldatát legfeljebb 500 bar nyomással egy, a tüdőt átjáró aeroszollá alakítjuk át és torlasztjuk el. A megnevezett szakirodalmi, forrásokra a találmány keretei között teljes egészében hivatkozunk. Az ilyen inhalátorokban a folyékony gyógyszerkészítményt egy tartályban támm/BS/mm ipz Gr roljuk. Ennél, szükséges, hogy az alkalmazott gyógyszerkészítmény elegendő tárolási stabilitást mutasson, és egyidejűleg úgy legyen kialakítva, hogy ezt as orvosi célnak megfelelően lehetőleg minden további kezelés nélkül közvetlenül, alkalmazhassuk. Továbbá nem szabad, hogy ennek olyan összetevői legyenek, amelyek az inhalátorral magával kölcsönhatásba léphetnek, és igy az inhalátort vagy az oldat illetve a kapott aeroszol gyógyszerészeti minőségét károsítanák.

Az oldat elporlasztására olyan speciális fúvókát használnak, mint amilyet például a WO 94/07607 vagy a WO 99/16530 számú nemzetközi nyilvánosságra hozatali irat Ír le,

A fentiekben leírt inhalátorokhoz a WO 98/27959 számú nemzetközi nyilvánosságra hozatali irat olyan oldatformákat ismertet, amelyek adalékanyagként az ebitínsav dínátrinmsőját (nátrium-edetátoti tartalmazzák. Ez a szabadalmi írat az olyan vizes oldatforrnákát kedvezményezi, amelyeket a fentiekben leírt inhalátorokkal inhalálhatö aeroszolokká kell elporlasztanunk, és ahol a nátricm-edetát minimális koncentrációja 50 mg/löG ml, hogy a porlasztási anomáliák incidenseinek számát csökkentsük. A publikált példák között van egy készítmény, aminek a. hatóanyaga a tiotropium-bromid. Ennél a készítménynél a hatóanyagot vízben oldják fel, és a nátrium-edetát-tartalom szintén 50 mg/lOO ml.

A. WO 00/23057 számú szabadalmi irat is közöl tictropíum-bromidot és EDTA-t tartalmazó inhaiációs formákat.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a tiotropíumsőkat vízben vagy vizes etanolban tartalmazó olyan oldatformák, amelyekben a nátrium-ebetátnak mint adalékanyagnak a koncentrációja jelentő767 3/öE/:R&Z: íeO <·4 ser 50 mg/löö mi alatt van., a technika jelenlegi állása szerint ismert tiotropium-bromidos készítményekkel szemben a kijuttatott tömeg szórásának a csökkenését mutatják. Ráadásul nagyon jó a porlasztás minősége is. Ezeknél oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk. Az ebből nyert íhbalációs alkalmazású, aeroszolnak nagyon jő tulajdonságai vannak.

A készítmény további előnye abban áll, hogy a hatőanyagkészitményben a nátrínm-edetátnak mint adalékanyagnak az elkerülése illetve redukálása az oldatforma. pH-értékét csökkentheti. Az alacsonyabb pH-értékek előnyösek a készítmény hosszúidejű stabilitása szempontjából.

A találmány célja ezért az volt, hogy egy gyögyszerészetileg elfogadható tíotropiumsőnak olyan vizes készítményét nyerjük, amely olyan magassz.íntü követelménynek felel meg, amely ahhoz szükséges, hogy az oldatot a fentiekben megnevezett inhalátorokkal optimálisan eiporlaszthassuk. A találmány szerinti hatóanyagkészitmén.yeknek ezenkívül még kielégítő gyógyszerészeti minöségüeknek is keli lenniük, azaz ezeknek néhány éven, előnyösen legalább egy éven és előnyösebben két éven át gyögyszerészetileg stabilnak keli lenniük.

A találmány célja továbbá abban áll, hogy a tiotropíumsók olyan haj'tógázmentes oldatformáit nyerjük, amelyek egy .inhalátorral nyomás hatására úgy porlaszthatők el, hogy a képződött aeroszolban kijuttatott tömeg reprodukálhatcan egy definiált tartományon belül. van.

Találmány szerinti módon a készítményhez a tíotropium őszszes, farmakolőgiailag elfogadható sóját használhatjuk. Ha. a ta~ rS.U3./»S/Ui2 ip2 ör 'lálmány keretei között a tiotropiumsó fogalmát használjuk, úgy ezt a tiotropiumra való hivatkozásként értjük. A tiotroprumra — amely a szabad kvafcerner ammőniumkation ........ való hivatkozás a találmány szerint megfelel a tíotropiumra egy olyan só (tiotropiwbsó} formájában való hivatkozásnak, amely ellenienként egy aniont tartalmaz. A találmány keretei között alkalmazható tiot.ropiumsók alatt előnyösen olyan vegyületeket értünk, amelyek a tlotropiumon kívül elleni ónként {anionként; kiorid-, b romád-, jodid-, metánszulfonát-, p-toluolszulionát- és/vagy metil-sznlfátront tartalmaznak.

A találmány keretei között sóként a tiotropium-bromid az előnyös, A tiotropium-bromid alatt a találmány keretei között a tiotropium-bromid összes lehetséges amorf és kristályos módosulatát értjük. Ezek például a kristályszerkezetben oIdőszermoiekulákat zárhatnak magúkba, A tiotropium-bromíd összes kristályos módosulata közül a találmány szerint' azok az előnyösek, amelyek vizet zárnak magukba (hidrátok). A találmány keretei között különösen előnyösen a tiotroplum-bromid-monohidrátot alkalmazzuk. A készítmény előnyösen semmilyen olyan további hatóanyagot nem tartalmaz, ami nem tiotropium vagy annak egy farmakológiailag elfogadható sója.

A találmány szerinti készítményekben a tiotropiumsók oldószerben vannak feloldva. Ezeknél az oldószer kizárólag viz lehet vagy vizes etanol. az etanolnak a vízhez való relatív mennyisége nincs korlátozva, ez előnyösen legfeljebb 70, főleg legfeljebb fő és különösen előnyösen legfeljebb 30 férfogatszázaiék. A maradék százalékot a viz teszi ki. Előnyős oldószer a viz, etanol 7 5.713/SSZZA3 ?.p2 /3 γ •j: :

hozzáadása nélkül. A találmány szerint a készítmény előnyösen csak egy tíctropiurssőt tartalmaz. Mindenesetre a készítmény akár különböző tíotropiumsék és ssolvátjaik keverékét ís tartalmazhatja, A készítmény előnyösen semmilyen, a fenti definíció értelmében a tiotropiumtöi eltérő hatóanyagot nem tartalmaz.

A kész gyógyszerkészítményben a tlotropiamsónsk a tíotropiútiban kifejezett koncentrációja a kívánt terápiás hatástól függ, A tiotrcpiumon alapuló kezelésű betegségek többségénél a készítményben a tiotropium koncentrációja 0,0005 és 5 tömegé, előnyösen 0,001 és 3 tömeg! között van. A tiotropium-bromid illetve a tiotrcpium-bromid-monohidrát esetében a tiotropiumban kifejezett koncentráció előnyösen 0,0005-0,5 tömegé, előnyösebben 0,0005-0,25 tömeg% és különösen előnyösen 0,001-0,1 tömeg!.

A találmány szerinti készítmény pH~értéke 2,0 és 3,1, előnyösen 2,5 és 3,1, előnyösebben 2,7 és 3,1 és különösen előnyösen 2,7 és 3,1 között van,

A pH-értéket farmakolőgiailag elfogadható savak hozzáadásával állítjuk be. Erre a célra előnyös szervetlen savak például a következők: sósav, hrdrogét-bromid, salétromsav, kénsav és/vagy foszforsav. Példák a különösen alkalmas szerves savakra a következők: aszkorbinsav, cítremsav, aimasav, borkösav, maleinsav, borostyánkösav, fumársav, ecetsav, hangyasav és/vagy propionsav és más szerves savak, Előnyös szervetlen sav a sósav és a kénsav, Olyan savakat is alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal savaddicíös sőt képeznek. A szerves savak közül előnyös az aszkorbinsav, íumársav és a eitromsav, és ezek közül a eitromsav a legelőnyösebb. Adott esetben a fentiekben megnevezett savak ke76,7i3/BS/f%Z ’»2 Gr vefékeit is alkalmazhat juk, főleg olyan savak esetében, amelyeknek a savas tulajdonságukon kívül más tulajdonságuk is van, például iza.n.yagok vagy antioxidánsok. Ilyen sav például a eitromsav vagy at aszkorbinsav. Szervetlen savként kiemelten a sósavat nevessük meg.

A pontos pü-értek beállításához, adott esetben farmakológiailag elfogadható bázisokat is alkalmazhatunk. Bázisként alkalmasak például az afkálí fém-hidroxídok. ..és az alkálifém-karbonátok. Előnyös alkálifémion a nátriumon. Ha ilyen bázisokat alkalmazunk, úgy arra kell ügyelnünk, hogy az ebből kapott sok is, amiket azután, a kész gyógyszer készítmények tartalmaznak, a fentiekben megnevezett savval farmakolőgiallag elfogadhatók legyenek.

A. találmány szerinti készítmény 0 - 25 rag/löö ml mennyiségben editinsavat (EDTA) vagy egy ismert sóját, nátriura-edetátot tartalmaz stabilizátorként vagy komplexképzöként.

Egy előnyös kiviteli formában a nátrium-edetátra vonatkoztatott tartalom. 10 mg/101 ml alatt van, Ebben az esetben az előnyös tartomány 5 mg/löQ ml. és kevesebb mint 10 mg/100 ml. között vagy egy másik esetben több mint 0 és 5 mg/100 mi között van.

Egy másik kiviteli formában a nátrium-edetát-tartalom

11-21 mg/100 ml.

Analóg dolgok, mint a nátrium-edetatnál felsoroltak érvényesek más össxehasonlithatö adalékanyagokra is, amelyeknek komplexképző tulajdonságuk van és amelyeket ezek helyett alkalmazhatunk, így például a trisz(karbomi-metil)-aminra (nitrilotriecetsav) és sóira,

A találmány keretei között fcomplexképzök alatt előnyösen '?a.7i3/BK/sayyp2.yr olyan molekulákat értünk, amelyek komplex kötések kialakítására, képesek... Eteket -a vegyületeket. előnyösen kationokkal és különösen előnyösen pedig f árukat ionokkal komplexáljuk.

A találmány szerinti készítményhez az standon kívül még más kő-szolvenseket és/vagy egyéb segédanyagokat Is adhatunk.

Előnyős koszolvensek azok, amelyek hidroxicsoportokat vagy más poláros csoportokat tartalmaznak. Ilyenek például az alkoholok, főleg az izopropil-alkohol, a glikólók, főleg a propiléngiíkol, polietilénglikol, polípropilénglikol,· a gli.kol-éterek, a glicerin., a polioxietilénalkoholok és a polioxíetiién-zsirsavészterek, amennyiben ezek oldó- vagy szuszpendálószerekként nincsenek már jelen.

Ebben az összefüggésben segéd- és adalékanyagok alatt minden olyan farmakolő-giaílag elfogadható és terápiásán .használható vegyületet értünk, ami nem hatóanyag, de amit a farmakológia!lag alkalmas oldószerben a hatóanyaggal együtt úgy készíthetünk ki, hogy ez a készítmény kvalitatív tulajdonságait javítsa. Előnyösen ezek a vegyűletek egyáltalán nem vagy a célul kitűzött terápiával való összefüggésben nem fejtenek ki említésre méltó vagy legalább nem kívánt farmakológiái hatást. A segéd- és az adalékanyagok közé tartoznak példád a felületaktív anyagok, így például a szőjalecitin, olajsav, szorbitáneszter, így a szorbitán-trioleát, a polí(vinil-pirrolidon), más egyéb stabilizátorok, komplexképz-ők, antioxídánsok és/vagy .ko.nzerválőszerek, amelyek a kész gyógyszerkészítmény felhasználhatóságát meghosszabbítják, az ízanyagok,· vitaminok és/vagy más, a technika jelenlegi állása szerint ismert adalékanyagok. Az. adalékanyagok közé tartoznak a far%Λΐ3·/»ΕΖί»Ζ d Gr * **♦

makológiaiiag -elfogadható sók, így például a nát.rium-klorid is.

Az előnyös segédanyagok közé tartoznak az. antioxidánsok, így például az aszkordinsav, amennyiben a pH-érték beállítására ezt még nem használtuk, az. A vitamin, S vitamin, a tokoferolok és hasonló, az emberi szervezetben előforduló vitaminok vagy provitaminők.

Konzerválás zeneket is alkalmazhatunk, hogy a készítményeket, a patogén csirák okozta fertőzéstől megvédhassük._: Konzerválószerként alkalmasak a technika jelenlegi állása szerint ismert vegyületek., főleg a benzalkónium-kiorld, benzoesav illetve a benzoátok, Így a nátrium-benzoát, a technika jelenlegi állása szerint ismert koncentrációban.

Az előnyös készítmények a vizen és a tiotropiamsén kívül csak benzalkönium-kloridőt és nátrium-edetátot tartalmaznak. Egy másik előnyös kiviteli formában eltekintünk a nátrium-edetáttői,

Amint azt már többször említettük, a tioíropíum-bromádot az EP 418 716 Al számú európai szabadalmi bejelentés írja le, a kristályos tíotropium-bromid-monohidrátot pedig egy, az alábbiakban részletezett előállítási eljárással nyerjük.

A találmány szerinti kristályos monohidrát előállítására szükséges a tiotropium-bromidot — amit például az EP 418 716 Al számú európai szabadalmi bejelentésben publikált előállítási előirat szerint nyertünk — vízzel felvenni, megmelégizeni, az aktívszenes tisztítást elvégezni és az aktívszén kiszűrése után lassú lehűlés közben a tiotropium-bromid-monohidrátot lassan kikristály ősitani. Előnyösen az alábbiakban leírtak szerint járunk el:

Egy alkalmas méretű reaktorban az oldószert a tlotropiumΌ, Uj/SS/SíO ít.C Gr

-bromiddal, -amit például az SP 418 716 A1 számú európai szabadalmi bejelentésben publikált előállítási élőárat szerint nyertünk, összekeverjük. A tiotropíum-bromid egy móljára vonatkoztatva oldószerként 0,4-1,5 kg, előnyösen. 0,6-1 kg és különösen előnyösen körülbelül 0,8 kg vizet alkalmasunk. Az így kapott elegyet keverés közben felmelegítjük, előnyösen több mint 50 °C~ra és különösen előnyösen több mint 60 °C-ra. A. választható, maximális hőmérsékletet a víz forráspontja határozza meg. Az elegyet előnyösen 80-90 °C~ra melegítjük fel. Ebbe az oldatba száraz vagy nuccsnedves aktivszenet teszünk. A tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva előnyösen 10-50 g, különösen előnyösen. 15-35 g és rendkívülien előnyösen pedig mintegy 25 g aktivszenet alkalmazunk. Adott esetben az aktivszenet a tíotropíum-foromíd-tartamű oldatba való bevitele előtt vízben felszuszpendáljufc. A tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva az aktívszén felszuszpendálásáhöz: 70-200 g, előnyösen 100-160 g és különösen előnyösen körülbelül 135 g vizet használunk. Ha az aktivszenet a tíotroplum-bromid-tartalmű oldatba való bevitele előtt vízben felszaszpendáljak, úgy ajánlatos a szenet azonos mennyiségű vízzel átöbiiteni. Az aktívszén hozzáadása után az elegyet állandó hőmérsékleten még 5-60 percig, előnyösen 10-30 percig és különösen előnyösen mintegy 15 percig továbbkeverlük majd szűrjük, hogy sz aktivszenet eltávoiltsufc. Végül a szűrőt vízzel átöblit··· jük. Erre a célra a tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva 140-400· g, előnyösen 200-320 g és különösen előnyösen körülbelül 270 g vizet használunk. Végűi a szűrietet előnyösen 20-25 °C-ra lassan lehűtjük. A lehűtést előnyösen 1-10 ^eC/lö-30 perc, eiőnyö11 sen 2-8 °C/1Ö~.3Ö perc, .különösen előnyösen 3—5 °'C/1Ö-2Ö^: perc és rendkívülien előnyösen, pedig 3-5 ^oC/körüíbeiül 20 perc sebességgel hajtjuk végre. Adott esetben, úgy is eljárhatunk, hogy a 20-25 X-ra való lehűtést egy, 20 °C alá, különösen előnyösen 10— -15 °C-ra való lehűtés követi. A lehűlés .befejeződése után. a kristályosodás teljessé tételére az elegyet még 20-180 percig, előnyösen 40-120 percig és különösen előnyösen mintegy 60 percig továbbkeverj ük. A képződött kristályokat szűréssel vagy az oldószer leszivatásával különítjük el. Amennyiben szükséges a kapott kristályokat egy további mosásnak alávetni, úgy ajánlatos mosószerként vizet vagy acetont használni. A kapott tíotropíum-bromid-monohidrát kristályok mosására a bevitt tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva 0,1-1,0 liter, előnyösen 0,2-0,5 liter és különösen előnyösen pedig mintegy 0,3 liter oldószert alkalmazhatunk. A mosást adott esetben megismételhetjük. A kapott terméket vákuumban vagy keringetett meleg levegővel addig szárítjuk,. amíg a 2,5-4,0% víztartalmat el nem. érjük.

A találmány tárgyét képezik továbbá azok, a fentiekben leirt fajtájú tudatformák is, amelyekhez olyan kristályos tíotropíum-bromid-monohidrátot használunk fel, mint amilyet a fentiekben leírt módon nyertünk.

A tiotropíumsókat tartalmazó találmány szerinti gyógy.szerkészítményeket előnyösen egy, a fentiekben .leírt szerkezetű inhalátorban alkalmazzuk, hogy ebből, a találmány szerinti hajtőgázmentes aeroszolt állítsuk elő. Szert ezen a helyen még egyszer nyomatékosan utalunk a fentiekben leírt szabadalmi dokumentumokra, amikre ezennel hivatkozni fogunk.

Mint azt már vázoltuk, a WO 97/12-6.87 számú nyilvánosságra hozatali irat és ennek a 6. ábrája ismerteti az előnyös inhalátor egy továbbfejlesztett kiviteli alakját. Ezt a porlasztót (Respimat% előnyösen az egy tíotropiumsót hatóanyagként tartalmazó találmány szerinti inhalálhatö aeroszol előállítására használhatjuk. üengerszerű formája és kézhez, álló, hosszában S-15 cm-nél és szélességében 2-4 om-nél kisebb mérete alapján ezt a porlasztót a páciensek mindig magukkal vihetik. Sz a készülék kis fúvókékon át nagy nyomással a gyógyszerkészítmény egy meghatározott térfogatát porlasztja ki úgy, hogy ínhaláihatő aeroszol keletkezzék.

Az előnyös porlasztó lényegében a készülékház felső részéből, egy szívattyűházfoól, egy fúvókéból, egy zárral ellátott rugőfeszítőfoől, egy rugóházbói, egy rugóból és egy tartályból áll, amit az alábbiak jellemeznek:

egy szivattyűház, ami a készülékház felső részében van rögzítve, és aminek az egyik végén a füvókákkal illetve a fúvókaelrendez és sel ellátott fúvó ka test van, egy üreges dugattyú, a szelep-testtel, egy hajtott karima., amelyben az üreges dugattyú van rögzítve, és amely a készülékház felső részében található, egy zárral ellátott rugó-feszítő-, ami a készüiékház felső részében található, egy ru-gó-ház. a benne levő rugóval, ami a készülékház felső részén egy forgó-csapággyal forgathatőan nyugszik, a készüiékház alsó része, ami a rugőházra asiális irányban van ráhúzva.

A

* » * öreges dugattyú a szeiepfesttel megfelel a WO 97/12687 számú nyilvánosságra hozatali iratban közöltek egyikének. Ez részben henyélik a szivattyúház. hengerébe és a hengerben axiálisan eXtolhafcóan van. elrendezve. Főleg az 1-4. ábrára, de leginkább a 3. ábrára és az ezekhez tartozó leírásra hivatkozunk. Az üreges dugattyú a szeieptasttel. a nagynyomású oldalán a rugó kioldásának a pillanatában a fiuidumra vagyis a lemért hatóanyagoldatra 5-60 bpa. (körülbelül 50-600 bar), előnyösen 10-60 Mpa (körülbelül 100-600 bar) nyomást fejt ki. Ennél a fiuidum lökétankénti térfogata előnyösen 10-50, különösen előnyösen 10-20 és egészen különösen előnyösen pedig 15 pl,

A szeleptest előnyösen az üreges dugattyú végére van szerelve, ami szomszédos a fúvokatesttel.

A. fűvókatestben a fúvóka előnyösen mikrostrukturáiva van, azaz mikrotechnikávai van előállítva. A mikrostrukturáit fúvőkatesteket például a WO 94/07607 számú nyilvánosságra hozatali irat közli; erre az iratra tartalmilag hivatkozunk, főleg az 1, ábrára és ennek a leírására, A fúvókatest például két egymással szilárdan összekötött, üveg- és/vagy sziliclumlemezbői áll, amelyek közül legalább az egyiknek egy vagy több mikrostrukturált csatornája van, amelyek a fúvóka bemeneti oldalát összekötik a fúvóka kimeneti oldalával. A fúvóka kimeneti oldalán legalább egy kerek vagy nem kerek, 2-10 pm mélységű és 5-15 pm szélességű nyílás van, amelynél a mélység előnyösen 4,5-6,5 pm és a hosszúság pedig előnyösen 7-9 pm., A több, előnyösen két fűvókanyilás esetében a fűvókatestben a fávókák kilépési irányai egymással párhuzamos lefutásúnk vagy ezek a fűvókanyilás irányában egymás·?«,'?zw.; un s>«4>« hoz képest el vannak hajolva. Bgy, legalább két fúvőkanyiiássai. rendelkező fúvőkatestnéi a kimeneti oldalon a kilépési Irányok egymáshoz képest 20-lSO^-os, előnyösen 60-150^r;~os és különösen előnyösen. 80-iö0°~os szöget zárhatnak be. A fúvőkanyilások előnyösen 10-200, előnyösebben 10-100, különösen előnyösen 30-70 és a legelőnyösebben 50 hm távolságban vannak kialakítva. A kilépési irányok ennek megfelelően a fúvőkanyilások közeiében találkoznak,

A folyékony gyógyszerkészítmény, amint ezt már említettük, legfeljebb 600 bar, előnyösen 20Ό-300 bar belépési nyomással jut el a fúvokatestíg, ahol ez a füvőkanyiiásokon keresztül inhal.áiható aeroszollá porlasztödik el. Az aeroszol előnyös részecskemérete legfeljebb 20, előnyösen 3-10 pm.

A zárral ellátott rugófeszítő egy rugót, előnyösen egy hengeres, osavarformájú nyomőrugőt tartalmaz, a mechanikai energia tárolására. A rugó mint egy ugró rész hat a hajtott karimára, aminek, a mozgását egy zártag helyzete határozza meg. A hajtott karima útját egy felső és egy alsó ütköző precízen korlátozza. A rugót előnyösen egy erőátviteli szerkezet, például egy csavarorsós hajtás segítségével egy külső forgatőnyomaték feszíti, meg, ami a készülékház felső részének a keszülékház alsó részében a rugóházzal szemben való elfordításánái keletkezik. Ebben az esetben a készülékház felső részének és a hajtott karimának egy, egy- vagy többjáratú ékhajtása van.

A zárfcag, beillesztett zárfelületekkel gyürűformájúan a hajtott karima korúi van elrendezve. Ez például egy radiális irányban rugalmasan deformálható műanyag- vagy fémgyűrűből áll. A gyűrű síkja merőleges a porlasztó tengelyére. A rugó megfeszülő-ίς ϊ >χ>

se után a zártag zárfelületei elcsúsznak a .hajtott karima útjába és megakadályozzák a rugó ellazulását. A sártagot egy billentyűvel oldjuk ki. A klóidéból lentyű a zártaggal össze van. kötve vagy össze van kapcsolva. A sárral ellátott rugófeszítő kioldására a kioldóbiilentyűt a gyűrű síkjával párhuzamosan éspedig előnyösen a porlasztóba becsüs ztatjuk;· és eközben a deformálható gyűrű a gyűrű síkjában deformálódik. A zárral ellátott rugó-feszítő- konstruktív részleteit a WO 91/20590 .számú nyilvánosságra hozatali iratban ismertetik.

A készülékház alsó részét axiális irányban a rngőház fölé toljuk, és elfedjük a csapágyazást, az orsó meghajtását és a tiurdum tartályát.

A porlasztó működtetésénél a készülékház felső részét az alsó résszel szemben elcsavarjuk, ahol a készülékház alsó része a rugóházat magával viszi. Ennél a rugó a csavarorsó» meghajtáson keresztül összenyomódik és megfeszül, és a zármű önműködően lezár. Az elfordulás szöge a 36ö°-nak előnyösen az egészezámű törtrésze, például 180°. A rugó megfeszülésével egyidejűleg a készülékház felső részében a hajtórész egy előirt űt mentén eltolódik, az üreges dugattyú a szivatfyúházban, a henger belsejében visszahúzódik, miáltal a tartályból a fluidura egy részmennyisége a fúvóka előtti nagynyomású térbe áramlik be.

A porlasztóba adott esetben több, poriasztani kívánt fluidumofc tartalmazó cserélhető tartályt lehet egymásután betolni és használni. A tartály a találmány szerinti vizes aeroszolos készítményt tartalmazza.

A porlasztási folyamatot a kioldőbillentyü enyhe benyomásá•?s.? .rrvyrg *«** X* Ψ* χ Α * X Φ φ Φ * »

ΦΦ* « X * φ X χ φ φ X Φ X « X »*» «Φ 99 χχ val .indítjuk el. Ekkor a zárral ellátott rugófeszitő szabad utat ad a méghajtásnak. A megfeszült rugó betolja a dugattyút a szivattyúház. hengerébe, A fluidua poriasztott formában lép ki a porlasztó fúvókajából.

További konstruktív részieteket a WÖ 97/12683 és WO 97/20530 számú FCT-bejelantések közölnek/ amikre itt tartalmilag hivatkozunk.

A porlasztó darabjai egy, a funkciónak megfelelő alkalmas anyagból készülnek. A porlasztó háza és — amennyiben ezt a funkció megengedi ....... más részel is előnyösen műanyagból, például fröccsöntéssel. készülnek. Orvosi célokra fiziológiailag elfogadható anyagokat használunk.

Az la/b ábrák, amik azonosak a Wö 97/12687 számú nyilvánosságra hozatali irat 6a/b ábráival, a Respimat® porlasztót mutatják, amellyel a találmány szerinti vizes aeroszolos készítményeket előnyösen inhal alhatjuk.

Az la ábra a porlasztó hosszmetszetét mutatja, megfeszített rugó esetén, míg az 1b ábra ugyanezt, ellazult rugó esetén.

A. készülékház (51) felső része tartalmazza az (52) szivatytyúházat, amelynek a végére a porlasztófúvókák (53) tartója van felszerelve. A. tartóban található az (51) fúvökatest és egy (55) szúró. A zárral ellátott rugófeszitő (56) hajtott karimájában rögzített (5?) üreges dugattyú részben benyúlik a szivattyúház hengerebe. Az üreges dugattyú végén van az (58) szeleptest. Az üreges dugattyú az (59) tömítéssel van tomitve. A készüiéfcház felső részén belül található a (60) ütköző, amelyre a hajtott karima az ellazult rugó esetén rátámaszkodik. A hajtott karimáig . Tm/ssnmz _ ípz jm aál található a <63.> ütköző, amelyre a hajtott karima a megfeszült ragé esetén rátámaszkodik, A rágó megfeszítése után a (62) zártag eltolódik a (61) ütköző és a (63) dúc között, a készülékház felső részében. A (64) kíoidőbillentyű összeköttetésbem van a zártaggal. A készülékház felső része a (65) porlasztófejben végződik, ami a (66) felhúzható védőkupakkal van lezárva.

A (67) rugőház a (63) nyomórugóval együtt a (69) csappantyú és a forgócsapágy segítségével a készülékház felső részében elforgathatóan van elhelyezve. A rugóház fölé csúszik a készülékház (70) alsó része. A. rugőházon belül található a (72) elporlasztaní kívánt fluidom (71) cserélhető tartálya. A tartályt a (73) dugó zárja le, amin keresztül az üreges dugattyú a tartályba nyúlik és végével bemerül a fluidomba.

A rugóház köpenyében van a (74) orsó felszerelve, a mechanikus számlálóhoz. Az orsó végén, ami a készülékház felső részével szomszédos, található a (75) meghajtó horony. Az orsón a (76) lovas ül.

A fentiekben leirt porlasztó alkalmas a találmány szerinti aeroszolos készítményeknek inhal.áciöra. alkalmas aeroszollá való elporlasztására.

Ha a találmány szerinti készítményt a fentiekben leírt technikával (Respímsbh porlasztluk el, ügy az inhalátor mindenegyes működtetésének (Iöketének) legkevesebb a 97%-ánál, előnyösen legkevesebb a 98%-ánái a kiporlasztott tömegnek egy definiált mennyiségnek keli megfelelnie, ©uy# ennek a mennyiség maximum 25%-ának, előnyösen 20%-ának megfelelő tűréstartományon belül.

Löketenként előnyösen 5-3(1, különösen előnyösen 5-20 mg készít7S. 713/3E/RAS ;.:'C Gr monyt mint definiált tömeget juttatunk ki,.

A találmány szerinti készítményt azonban más, a fentiekben leírtaktól eltérd inhalátorokkal, például a jet-stream-inmalátotokkal is kíporiaszthatjuk.

Példák.

Σ, A tí.otropíujs-bromi.d-monoűídrát szintézispéldája

Sgy alkalmas reaktorba 25,7 kg vizet és 15,0 kg tiotropium-bromidot mérünk be. Az elegyet 30-90 ®C-ra melegítjük majd ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Vízzel m-egnedvesitett 0,3 kg aktív-szenet 4,4 kg vízben feliszapolzsnk, és ezt a. ciotropium.-bromi.dot tartalmazó oldathoz adjuk és 4,3 kg vízzel beöblítjük. Az így kapott elegyet 80-90 °C-on legalább 15 percig keverjük majd egy fűtött szűrőn át egy 70 ^uC-os köpenyhömérsékletű előmelegített készülékbe szűrjük, A szűrőt 8,6 kg viszel átöblítjük. A készülék tartalmát 3-5 °C/ 20 pere sebességgel 20-25 °C~ra hütjük le. Ezután a készülék tartalmát hideg vizes hűtéssel 10-15 °C-ra tovább-hűtjük, majd legalább egy órányi utőkeverés során befejeződik a kristályosodás, A kristálykását nuccson szúrjuk, és az elkülönített kristálykásat S 1 hideg (10-1.5 ^C-os) vízzel és hideg (10-15 °C-os) acetonnal mossuk. A. kapott kristályokat 25 °'C--on nitrogén gázáramban két órán át szárítva 13,4 kg tiotropíum-brOmid-monohidrátot nyerünk (kitermelés: 86%).

100 g gyógyszerkészítmény tartalmaz:

, Ιό/Β ·5/ ·χΛζ. ip-.2 Gr <«

Példa	Tictropi- um-bremid- -tartalom, tlótrópiumban ki- fejezve	Tíotropi--· am-broimíd- -monohid- rát-tartalom, t ιο- ί rop iumban ki fejezve	Eíenzalkő- níum-kiον id- tartalom	Nátrium- -edetát- -tartalom	Az 1M sósavval beállított pH értéke
1	0,099 g		10 mg	2 5 mg	3,0
: -A	0,006 g	-	10 mg	2 5 mg	3,0
: J	0,099 g		10 mg	1 Omg	3,0
4	0,006 g		10 mg	10 mg	3, 0
5		0,099 g	10 mg	2 5 mg	3,0
6^		0,006 g	10 mg .	2 5 mg	3,0
?		0,09 9 g	10 mg	10 mg	3,0
8		0,006 g	10 mg	10 mg	3,0

A 'ínaradék. összetevő a víz.

?S , 713/HS/RAS J.tóZjSr » X φ « » * >

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. _: Hajtógázmentes gyógyszerkészítmény inhalációs alkalmazásra, amely áll:

* egy tiotropinmsóből, mint hatóanyagból, amelynek tiotrópiumban kifejezett koncentrációja 0,0005 és 5 tömeg% között van, ♦ csak vízből vagy etanol/'víz elegyből, mint oldószerből a hatóanyag részére, • savból, a pH értékének 2,0 és 3,1 közé való beállítására, • egy farmakolőgiailag elfogadható konzerváiószerből, • oditinsavbói vagy egy editinsav-sóból 0 ~ 25 mg/100 ml menynyi ségben, * adott esetben egy famakológiailag elfogadható komplexképzőből és/vagy stabil!záporból és/vagy egy farmakoiőgiailag elfogadható társoldóstérből és/vagy más farmakoiőgiailag elfogadható segéd- és adalékanyagokból, a konzerválószer mellett.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve., hogy a tiotropinmsó kior.íd, brortid, jodid, metánszol fonál, p-tolu.oiszulf órát vagy met 11 szulfát..
3. Az I, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tiotropium-bromid.
4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tiotrepLum-bromid-monohidrét.
5. Az 1-4.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az oldószer csak víz.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény , azzal jellemezve, hogy az oldószer előnyösen 70 térfogatl-lg ’ít?^zS5/RAS_i.p:2 »Χ terjedő mennyiségű etanolt, különösen előnyösen 60 térfogat/-íg terjedő mennyiségű etanolt és rendkívül előnyösen 30 térfogat/~ig terjedő mennyiségű etanolt tartalmazó viz-etanol elegy.
7. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy komplexképzőt nem tartalmaz,
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve., begy stabíiizátort nem tartalmaz.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, begy az edítinsav-sót 3-10 mg/100 ml ms nn y í s é gb e n tartalmazza,
10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az editinsav-sét 10- 25 mg/100 ml merni y í ségben t artalmozza,
11. Az 1-6. vagy 9-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer készitmény, azzal jellemezve, hogy az edítinsav sója nátrium-ebetát.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a pH. értéke 2,5 és 3,1 között, előnyösen 2,7 és 3,1 között és rendkívül előnyösen 2,7 és 3,0 között van..
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a tiotnapiamban kifejezett koncentráció 0,001 és 3 tömeg! között van, előnyösen 0,0005-0,5 tömeg/, különösen előnyösen 0,0005-0,25 tömeg/ és rendkívül előnyösen 0,001-0,1 tömeg/.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti győgyszerkészitmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény benzalkőninm-kloridot

VS/CS/SZ/PAZ is2 Gr tartalmaz konzerválószerként.
15. Az '1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a konzervál ó-szer mellett farmakoiőgíaiiag elfogadható segéd- és adalékanyagokat tartalmaz.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény segédanyagként egy ant.íoxídánst tartalmaz.
17. Az 1-16.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kon-zerválósz-eren kívül koszolvenseket és/vagy íarmakoiögiaiiag elfogadható segéd- és adalékanyagokat nem tartalmaz.

13, Egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása asztma és/vagy CGPD kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
19, Eljárás egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására az egyes komponensek összekeverésével .