SA01220482B1 - تركيبة قابلة للاستنشاق formulation inhalable من محلول يحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt - Google Patents
تركيبة قابلة للاستنشاق formulation inhalable من محلول يحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220482B1 SA01220482B1 SA01220482A SA01220482A SA01220482B1 SA 01220482 B1 SA01220482 B1 SA 01220482B1 SA 01220482 A SA01220482 A SA 01220482A SA 01220482 A SA01220482 A SA 01220482A SA 01220482 B1 SA01220482 B1 SA 01220482B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- tiotropium
- distinguished
- preparation
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 28
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 31
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- -1 tiotropium tiotropium salt Chemical class 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims 2
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 claims 1
- FLTNAARZMRHWHG-UHFFFAOYSA-N hydrobromide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Br FLTNAARZMRHWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- ZEVCJZRMCOYJSP-UHFFFAOYSA-N sodium;2-(dithiocarboxyamino)ethylcarbamodithioic acid Chemical compound [Na+].SC(=S)NCCNC(S)=S ZEVCJZRMCOYJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 2
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOPIKFDLIHWZLH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid hydroiodide Chemical compound I.CS(O)(=O)=O ZOPIKFDLIHWZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sulfuric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتركبه قابلة للاستنشاق خالية من المواد الداسرة propellent-free inhalable formulation ض بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide او احادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate مذاب في ماء أو في مزيج من ماء وإيثانول ethanol وبإيروسولات (حلالات هوائية) aerosols قابلة للاستنشاق خالية من المواد الداسرة تنتج منه.
Description
Y
من محلول يحتوي على ملح inhalable formulation تركيبة قابلة للاستنشاق tiotropium salt تيوتروبيوم الوصف الكامل خلفية الاختراع للاستتشاق خالية من المواد الداسرة ALE يتعلق الاختراع الراهن بتركيبة مذاب tiotropium من ملح مقبول صيدلياً من التيوتروبيوم propellent-free inhalable formulation قابلة 5 (A oa وبإيروسولات (حلالات ethanol وإيثانول ela في ماء أو مزيج من بصفة Da للاختراع (aa للاستتنشاق خالية من المواد الداسرة تنتج منه. ويكون التركيب ° asthma soll خاصة لإعطاء المادة الفعالة عن طريق الاستنشاق؛ وعلى وجه التحديد لمعالجة . (corp) chronic obstructive pulmonary disease ومرض انسداد 311 45 المزمن
Y بيتًا ¢ بيتا « © ألا Y « ألفا ١ ) وتركيبه الكيميائى ctiotropium يعرف التيوتروبيوم ثنائي-7-ثيينيل أسيتل) أكسي]-9؛ 4-ثنائي مثيل-7-أكسا--أزونيا يسكورديه([-١7-)اتيب (10,2B,4B,50,78)-7-[(hydroxydi-2- نونان ثلاقي حلقي ]' 7 a ay FY]. في صورة بروميد «thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0%*] nonane
CVA 7156 من طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم لم tiotropium bromide التيوتروبيوم البنية الكيميائية التالية: totropium ويكون لملح البروميد من التيوتروبيوم
Me™ 0 - 0 H Br 0 بحس 7 -5 0) "5
YAY v ويكون للمركب خواص عقاقيرية مهمة ويعرف باسم بروميد التيوتروبيوم .tiotropium bromide وأملاحه عبارة عن مركيات مضادة لإفراز tiotropium ويكون التيوتروبيوم على ذلك أن يوفر فافدة Bl فعالة بدرجة كبيرة ويمكن anticholinergics الكولين (مرض انسداد الرئة المزمن COPD أو asthma علاجية عند معالجة الربو ٠ ويكون مركب أحادي هيدرات بروميد ٠ (chronic obstructive pulmonary disease ذا قيمة من الناحية العقاقيرية أيضاً. tiotropium bromide monohydrate التيوتروبيوم للاختراع الراهن. ay ويعتبر المركبان هدف مفضل من هذه liquid active substance ويتعلق الاختراع الراهن بتركيبات مادة فعالة سائلة المركبات يمكن إعطاؤها عن طريق الاستنشاق؛ وينبغي أن تفي التركيبات السائلة وفقآ ٠ للاختراع بمعايير جودة عالية. ومن المدرك أنه للحصول على توزيع أمثل للمواد الفعالة في الرئة تستخدم تركيبة ملائمة. وتكون أجهزة inhalers بدون غازات داسرة تعطى باستخدام أجهزة استنشاق AL الاستنشاق هذه التي يكون بإمكانها ترذيذ (تحويل إلى رذاذ) مقدار صغير من تركيبة سائلة في جرعة مطلوبة لأغراض علاجية خلال ثوان قليلة إلى إيروسول ملائم للاستتشاق العلاجي ve ملائمة بصفة خاصة. وضمن نطاق الاختراع؛ تتمثل المرذات المفضلة في تلك حيث يمكن ميكرولتر؛ والأكثر تفضيلاً أقل من ٠٠ ميكرولتر؛ ويفضل أقل من ٠٠١ ترذيذ مقدار أقل من ميكرولتر من محلول المادة الفعالة بشكل مفضل في نفخة واحدة لتشكيل إيروسول له ٠٠ ميكرون»؛ ويفضل أقل مسن 5١ أقل من average particle size متوسط حجم جسيمات ميكرون؛ حتى يساوي الجزء القابل للاستتشاق من الإيروسول مسبقا الكمية الفعالة ٠١ >» للإعطاء الخالي من المواد الداسرة لمقدار معاير من ll جهاز من هذا hans تركيب صيدلي سائل للاستنشاق بالتفصيل على سبيل المثال في طلب براءة الاختراع الدولية و أيضاً في "Atomizing Device and Methods بعنوان "أداة وطرق للتذرية 4) /١ 5748 رقم نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/177489؛ ينظر الشكلان “أ و7ب والوصف المرفق. ve
YAY
وفي مرذة من هذا النوع يحول محلول صيدلي عن طريق ضغط مرتفع لا يزيد عن ٠ ميغاباسكال ©0٠0( بار) إلى إيروسول موجه إلى الرئتين؛ يتم رشه. وضمن نطاق مواصفات الاختراع الراهن يتم الرجوع Canad إلى المحتويات الكاملة للتشرة المذكورة أعلاه.
° وفي أجهزة استنشاق من هذا النوع تخزن تركيبات المحاليل في مخزن reservoir ومن الضروري أن تكون تركيبات المواد الفعالة المستخدمة ثابتة بشكل كاف عند التخزين وبحيث في نفس الوقت يكون من الممكن إعطاؤها مباشرة؛ إذا كان بالإمكان دون معالجة إضافية؛ Gy لأغراضها الطبية. وإضافة إلى ذلك؛ ينبغي أن لا تحتوي على أي مقومات قد Jeli مع جهاز الاستنشاق بطريقة بحيث تتلفه أو تتلف الجودة الصيدلية للمحلول أو
٠ - للإيروسول الناتج.
ولترذيذ المحلول تستخدم فوهة nozzle خاصة كما وصف على سبيل المثال في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 94/097165097 أو نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ANNOY ويتم الرجوع خصيصاً هنا إلى هاتين النشرتين. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 98/779849 تركيبات لمحاليل لجهاز . الاستتشاق الموصوف أعلاه تحتوي على مادة مضافة من ملح ثنائي صوديوم disodium salt من حمض الأديتيك editic acid (إديتات الصوديوم (sodium edetate ولتركيبات مائثية من المحاليل التي ينبغي تحويلها إلى إيروسولات ALE للاستنشاق باستخدام جهاز الاستتشاق الموصوف أعلاه؛ تفضل المواصفات تركيز أدنى من إديتات الصوديوم sodium edetate مقداره ٠ ملغم/١٠٠مل؛ لتقليل حدوث عدم انتظامات في الرش. وضمن الأمثلة الموصوفة يوجد © | تركيبة تحتوي على بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide وفي هذه التركيبة تذاب المادة الفعالة في الماء. وتكون نسبة إديتات الصوديوم ٠٠ sodium edetate ملغم/ ٠١٠١ مل مرة ثانية. الوصف العام للاختراع وبشكل مثير للدهشة؛ فقد وجد حالياً أن تركيبات محاليل من أملاح التيوتروبيوم tiotropium في الماء أو مزيج ماء-إيثانول cethanol حيث تكون نسبة المادة المضافة من Yo إديتات الصوديوم sodium edetate أقل بشكل كبير من ٠٠ ملغم/١٠١٠ مل؛ تظهر انخفاضاً في 4ض"
تناثر scattering التركيب المصرف؛ مقارنة مع التركيب الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide المعروف من التقنية السابقة. وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون نوعية الرش جيدة جدآً. ويفضل استخدام الماء بصفته المذيب. ويكون للإيروسول الناتج خواص جيدة Tan لإعطائه عن طريق الاسننشاق.
Jui ° ميزة أخرى للتركيبة في أنه بفضل غياب أو انخفاض نسبة المادة المضافة من إديتات الصوديوم sodium edetate في تركيبة المادة الفعالة؛ فإنه يمكن تقليل درجة حموضة تركيبة المحلول. وتكون مستويات درجة حموضة منخفضة ضرورية لثبات التركيبة على المدى الطويل.
ولذلك يتمثل هدف Gey للاختراع الراهن في تزويد تركيبة مائية لمادة فعالة تحتوي ٠ .على ملح تيوتروبيوم tiotropium مقبول صيدليا تفي بالمعايير المرتفعة المطلوبة للتمكن من الحصول على ترذيذ أمثل لمحلول باستخدام أجهزة الاستنشاق المذكورة سابقاً في هذا البيان. وينبغي أن تكون تركيبات المادة الفعالة وفقآ للاختراع ذات جودة صيدلية مرتفعة (ISA) كاف أي ينبغي أن تكون ثابتة صيدلياً خلال زمن تخزين يبلغ بضع سنين؛ ويفضل سنة واحدة على الأقل؛ والأفضل سنتين. Vo ويتمثل هدف آخر في تزويد تركيبات خالية من المواد الداسرة لمحاليل تحتوي على أملاح التيوتروبيوم tiotropium ترذذ تحت ضغط باستخدام جهاز استتشاق؛ ويقع مقدار التركيب المصرف بواسطة الإيروسول الناتج ضمن مدى محدد JS متكرر. Gay للاختراع؛ (Say استخدام أية أملاح مقبولة Wana من التيوتروبيوم tiotropium للتركيبة. وعند استخدام مصطلح ملح التيوتروبيوم tiotropium ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ © - ينبغي اعتباره كإشارة للتيوتروبيوم «0:م00850. ووفقآً للاختراع تقابل الإشارة إلى التيوتروبيوم ctiotropium والذي هو عبارة عن كاتيون أمونيوم ammonium cation طلق؛ الاشارة إلى التيوتروبيوم tiotropium على شكل ملح (ملح التيوتروبيوم (tiotropium الذي يحتوي على أنيون 0 في صورة أيون معاكس counter-ion ويفضل أن تكون أملاح التيوتروبيوم tiotropium التي يمكن استخدامها ضمن نطاق الاختراع الراهن عبارة عن مركبات تحتوي؛ بالإضافة إلى ve التيوتروبيوم tiotropium بصفته الأيون المعاكس (أنيون) على كلوريد «chloride بروميد YAY
«bromide يوديد ¢iodide ميثان كبريتونات cmethanesulphonate بارا- كولوين كبريتوتات para-toluenesulphonate و/أو مثيل كبريتات .methylsulphate وضمن نطاق الاختراع الراهن يفضل بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide بصفته الملح ٠ وينبغي الإشارة دائماً إلى بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ضمن نطاق ٠ الاختراع كإشارة إلى جميع الأشكال المعدلة اللابلورية amorphous والبلورية crystalline الممكنة من بروميد التيوتروبيوم .tiotropium bromide وقد تحتوي تلك الأشكال على سبيل المثال على جزيئات من مذيب في بنيتها البلورية. ومن بين جميع الأشكال المعدلة البلورية من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide تفضل تلك التي تحتوي ad على ماء (مركبات هيدرات Gg (hydrates للاختراع. ويفضل بصفة خاصة ضمن نطاق الاختراع الراهن ٠١ استخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم .tiotropium bromide monohydrate وفي التركيبات ly للاختراع تذاب أملاح التيوتروبيوم 0 في مذيب. وقد يكون المذيب عبارة عن ماء على وجه الحصر؛ أو قد يكون مزيج من ماء وإيثانول ethanol ولا تحدد النسبة النسبية للإيثانول ethanol إلى الماء؛ ولكن يفضل أن لا يزيد الحد الأعلى عن aaa ٠ وبصفة خاصة لا يزيد عن 70 Laas والأفضل ما لا يزيد عن 77١ حجماً. ١ وتتكون النسبة المئوية الحجمية المتبقية من ماء. ويكون المذيب المفضل عبارة عن ماء دون إضافة الإيثاتول .ethanol ووفقآً للاختراع؛ يفضل أن تحتوي التركيبة على ملح تيوتروبيوم tiotropium مفرد. غير أن التركيبة قد تحتوي Lad على مزيج من أملاح وذوابات التيوتروبيوم tiotropium المختلفة. ويفضل أن لا تحتوي التركيبة على أية مادة فعالة غير التيوتروبيوم tiotropium كما yy حدد سابقاً في هذا البيان. ويعتمد تركيز ملح التيوتروبيوم Ly tiotropium ¢ على نسبة التيوتروبيوم tiotropium في المستحضر الصيدلي النهائي على التأثير العلاجي المطلوب. ولمعظم الأمراض التي تستجيب للتيوتروبيوم tiotropium يتراوح تركيز التيوتروبيوم tiotropium بين ١0006 و78وزناء ويفضل بين ٠0,٠٠0١ و7 وزناً. وفي حالة بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide أو Yo أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate يتراوح YAY ¢
المقدار المفضل el على التيوتروبيوم tiotropium من ٠.0٠09 إلى 70,0 وزثاء والأفضل من ١.0008 إلى 70,78 Bhs ويفضل بصفة خاصة من ١.00٠ إلى 001 وزناً. وتتراوح درجة حموضة التركيبة وفق للاختراع بين 7,٠ 06,05 ويفضل بين Yo 5 Y,0 والأفضل بين VY 7,١7 ويفضل بصفة خاصة بين 7.7 و7,. وتتمثل درجات ٠ الحموضة الأكثر تفضيلاً في درجات حموضة حدها الأعلى .3,١ وتضبط درجة الحموضة عن طريق إضافة أحماض مقبولة عقاقيرياً. وتشمل أمتلة الأحماض غير العضوية inorganic acid المفضلة لهذا الغرض: حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid حمض الهيدروبروميك chydrobromic acid حمض النتريك nitric acid حمض الكبريتيك sulphuric acid و/أو حمض الفوسفوريك .phosphoric acid ye ومن أمثلة الأحماض العضوية organic acid الملائمة بصفة خاصسة: حمض الأسكوربيك ascorbic acid حمض السيتريك citric acid حمض الماليك ¢malic acid حمض الطرطريك ctartaric acid حمض المالييك imaleic acid حمض السكسينيك «succinic acid حمض الفوماريك cfumaric acid حمض الأسيتيك «acetic acid حمض الفورميك formic acid و/أو حمض البروبيونيك «propionic acid إلخ. وتتمثل الأحماض غير العضوية المفضلة في Vo حمض الهيدروكلوريك aes hydrochloric acid الكبريتيك sulphuric acid ومن الممكن Lad استخدام أحماض تشكل ملح ناتج عن إضافة حمض acid addition salt مع المادة الفعالة. ومن الأحماض العضوية؛ يفضل حمض الأسكوربيك cascorbic acid حمض الفوماريك 1 ع<هبء وحمض السيتريك citric acid وحسب الرغبة؛ يمكن Lad استخدام مزائج من الأحماض المذكورة def وبصفة خاصة في Ala الأحماض التي لها خواص أخرى ve بالإضافة إلى خواصها الحمضية؛ Dia تلك التي تعمل كمواد منكهة flavouring أو مواد مضادة للتأكسد Jie cantioxidant على سبيل المثال حمض السيتريك citric acid أو حمض الأسكوربيك .ascorbic acid : ويستحق حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid ذكراً Wald بصفته حمض غير عضوي.
A
مقبولة عقاقيرياً لمعايرة درجة bases وحسب الرغبة؛ يمكن استخدام قواعد الحموضة بدقة. وتشمل القواعد الملائمة على سبيل المثال هيدروكسيدات فلزية قلوية ويكون الأيون القلوي alkali metal carbonates وكربونات فلزية قلوية alkali metal hydroxides وإذا استخدمت قواعد من هذا النوع؛ ينبغي sodium المفضل عبارة عن صوديوم alkali ion أخذ الحذر للتأكد من أن الأملاح الناتجة؛ التي تتواجد فيما بعد في التركيب الصيدلي النهائي؛ ٠ متوافقة عقاقيرياً مع الحمض المذكور أعلاه. أو (EDTA) editic acid للاختراع؛ لا توجد حاجة إلى إضافة حمض الأديتيك Gi إلى التركيبة الراهنة في صورة sodium edetate أحد الأملاح المعروفة منه؛ إديتات الصوديوم .complexing agent أو عامل متراكب stabiliser مادة مثبتة و/أو الأملاح المذكورة أعلاه منه. editic acid حمض الإديتيك AT ويتضمن تجسيد ٠١ وفي تجسيد مفضل من هذا النوع يكون المحتوى على أساس إديتات الصوديوم مل. وفي هذه الحالة؛ يوجد مدى مفضل من ٠٠١/مغلم ٠١ أقل من sodium edetate مل أو مدى آخر من ما يزيد عن صفر إلى ٠٠١/مغلم ٠١ مل إلى أقل من ٠٠١/مغلم © مل. ٠٠١]مغلم ٠ إلى ٠١ من sodium edetate م وفي تجسيد آخر يتراوح محتوى إديتات الصوديوم مل. ٠٠١/مغلم YO ويفضل ما لا يزيد عن eda ٠٠١/مغلم ©
LS تجسيد مفضل تزال هذه المادة المضافة A أيضاً بشكل مشابه sodium edetate وتنطبق الملاحظات التي تتعلق بإديتات الصوديوم عن إديتات Lage على مواد مضافة أخرى مماثلة لها خواص متراكبة ويمكن استخدامها eli ul مثل على سبيل المثال حمض تتريلو ثلاتي sodium edetate الصوديوم Y. والأملاح منه. nitriliotriacetic acid ويقصد بشكل مفضل من عوامل متراكبة ضمن مجال الاختراع الراهن جزيئات تكون وينبغي بشكل مفضل أن يكون لهذه complex band قادرة على الدخول إلى روابط متراكبة والأكثر تفضيلا الكاتيونات complexing cations المركبات تأثير الكاتيونات المتراكبة -metal cations الفلزية Yo قا :
وبالإضافة إلى الإيثانول cethanol يمكن إضافة مذيبات إسهامية cosolvents أخرى و/أو مواد مساعدة adjuvants أخرى إلى التركيبة Gy للاختراع. وتتمثل المذيبات الإسهامية المفضلة في تلك التي تحتوي على مجموعات هيدروكسيل hydroxyl أو مجموعات قطبية polar groups أخرىء على سبيل المثال كحولات —alcohols ° وعلى وجه التحديد كحول أيزوبروبيل cisopropylalcohlol غليكولات glycols على وجه التحديد بروبيلين غليكول ¢propyleneglycol متعدد إثيلين غليكول spolyethyleneglycol متعدد بروبيلين غليكول polyproplyenglycol غليكول إيثر cglycolether غليسرول «glycerol كحولات متعدد أكسي إثيلين polyoxyethylene alcohols وإسترات الأحماض الدهنية من متعدد أكسي إثيلين epolyoxyethylen fatty acid esters شريطة أن لا تكون قد استخدمت هذه المركبات (Sane ١ في صورة مذيب أو عامل تعليق .suspension agent ويقصد من مواد مساعدة ومواد مضافة؛ في هذا السياق؛ أي مادة مقبولة عقاقيرياً ومفيدة علاجياً لا تكون مادة فعالة؛ ولكن يمكن صياغتها مع المادة الفعالة في المذيب الملاثم عقاقيرياً» لتحسين نوعية تركيبة المادة الفعالة. ويفضل أن لا يكون لهذه المواد تأثيرات عقاقيرية أو أن لا يكون لها تأثيرات عقاقيرية ممكن إدراكها أو على الأقل غير مرغوبة في yo سياق العلاج المرغوب. وتشمل المواد المساعدة والمواد المضافة على سبيل المثال؛ مواد خافضة All 5 السطحي surfactants مثل على سبيل JB ليسيثين الصويا soya lecithin حمض الأولييك coleic acid إسترات السوربيتان SOO Jie sorbitan ester أولييات السوربيتان csorbitan trioleate متعدد فينيل بيروليدون polyvinylpyrriodone ومواد مثبتة «sal عوامل (AS) jie مضادات تأكسد و/أو مواد حافظة preservatives تعمل على Al) عمر التخزين © لاللتركيبة الصيدلية النهائية؛ مواد منكهة؛ فيتامينات vitamins و/أو مواد مضافة أخرى معروفة في التقنية. وتشمل المواد المضافة أيضاً أملاح مقبولة lic مثل كلوريد الصوديوم ¢sodium chloride على سبيل المثال. وتشمل السواغات excipients المفضلة مضادات تأكسد مثل حمض الأسكوربيك cascorbic acid على سبيل «JB شريطة أن لا يكون قد استخدم مسبقاً لضبط درجة
Ve tocopherols مواد توكوفيرول evitamin E فيتامين هس cvitamin A الحموضة؛ فيتامين أ الموجودة في الجسم البشري. provitamin وفيتامينات مشابهة أو مواد البروفيتامين ويمكن إضافة المواد الحافظة لوقاية التركيبة من الثلوث ببكتيريا ممرضة وتتمثل المواد الحافظة الملائمة في تلك المعروفة من التقنية السابقة؛ pathogenic bacteria benzoic acid أو حمض البنزويك benzalkonium chloride م وبصفة خاصة كلوريد البتزالكونيوم بالتركيز المعروف sodium benzoates بنزوات الصوديوم Jia benzoates أو مركبات البنزوات من التقنية السابقة. وكلوريد البنزالكونيوم sodium edetate وتحتوي التركيبات المفضلة إديتات الصوديوم -tiotropium فقط بالإضافة إلى المذيب وهو الماء وملح التيوتروبيوم benzalkonium chioride sodium edetate وفي تجسيد آخر مفضلء يتم إهمال إديتات الصوديوم ١ في tiotropium bromide عدة مرات؛ يحصل على بروميد التيوتروبيوم Buna ذكر LS ويمكن الحصول على أحادي هيدرات 418 VITAL براءة الاختراع الأوروبية رقم البلوري باستخدام عملية tiotropium bromide monohydrate بروميد التيوتروبيوم ستوصف بتفصيل أوفى أدناه.
\o ولتحضير أحادي هيدرات monohydrate بلوري Gy للاختراع الراهن؛ ينبغي أن يذاب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide الذي حصل عليه بالطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم EVA VAT AL على سبيل المثال؛ (BY gf الماء؛ يسخن؛ ينقى باستخدام فحم منشط activated charcoal وبعد إزالة الفحم المنشط يبلور أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate ببطء أثناء التبريد البطيء.
Y. ويتبع الإجراء التالي بشكل مفضل:
في وعاء تفاعل ذي أبعاد ملائمة؛ يمزج المذيب مع بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide الذي حصل عليه بالطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم (EVA VITAL على سبيل المثال. ولكل مول من بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide يستخدم من 4 إلى ١,١ vo كغم؛ ويفضل من ١,1 إلى ١ كغم؛ والأفضل حوالي A كغم من الماء بصفته مذيب.
١ م؛ والأفضل إلى ما ٠٠ ويسخن المزيج الناتج مع التقليب؛ ويفضل إلى ما يزيد عن وتحدد درجة الحرارة العظمى التي يمكن اختيارها بواسطة درجة غليان a Ve يزيد عن المذيب المستخدم. ويفضل أن يسخن المزيج إلى مدى من 0-80 م. boiling point أو مرطباً بالماء؛ إلى هذا المحلول. ويفضل أن يضاف Gla ويضاف الفحم المنشط؛ غم من الفحم YO الأكثر تفضيلاً حوالي ae Yo إلى ١5 إلى 00 غمء؛ الأفضل من ٠١ .من ٠ المستخدم. وحسب الرغبة يعلق tiotropium bromide المنشط لكل مول من بروميد التيوتروبيوم الفحم المنشط في الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم الأفضل cae ٠٠١ إلى ٠٠١ غم؛ يفضل من Yoo إلى 7١ 100:م000. ويستخدم من bromide لتعليق الفحم ctiotropium bromide غم من الماء لكل مول من بروميد التيوتروبيوم ١58 حوالي المنشط. وإذا علق الفحم المنشط في الماء مسبقآء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على - فإنه من المستحسن الشطف مرة أخرى بنفس المقدار ctiotropium bromide بروميد التيوتروبيوم من الماء. وبعد إضافة الفحم المنشط؛ يستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة لمدة تتراوح من دقيقة ويرشح المزيج ١١ دقيقة؛ والأفضل لمدة حوالي *١و ٠١ دقيقة؛ ويفضل بين ٠١ إلى © إلى 4060 غم؛ ١40 الناتج لإزالة الفحم المنشط. ومن ثم يشطف المرشح بالماء. ويستخدم من ve غم؛ الأفضل حوالي 770 غم من الماء لهذا الغرض؛ لكل مول YY إلى ٠7٠١0 ويفضل من المستخدم. tiotropium bromide من بروميد التيوتروبيوم ويفضل أن a YOY 0 ومن ثم يبرد الراشح ببطء؛ ويفضل إلى درجة حرارة من ويفضل من BBB 7١ إلى ٠١ إلى ١٠م لكل ١ تحدث عملية التبريد بمعدل تبريد يتراوح من والأكثر ARE ٠١ إلى ٠١ #أم لكل NY دقيقة؛ والأفضل من Ye إلى ٠١ ؟ إلى “ام لكل >» دقيقة تقريبا. وحسب الرغبة؛ يمكن أن يتبع التبريد من ٠١0 تفضيلاً من “ إلى #أم لكل 210 إلى ٠١ إلى 5”أم تبريد إضافي إلى ما يقل عن ١٠7أم؛ والأفضل من ٠ دقيقة و؟ ساعات؛ ٠١ وبعد اكتمال عملية التبريد؛ يستمر التقليب لمدة تتراوح بين دقيقة وساعتين؛ والأفضل لمدة حوالي ساعة واحدة لإكمال عملية التبلور. 5٠ ويفضل بين ا
يل ومن ثم تفصل البلورات الناتجة عن طريق الترشيح أو الترشقيح الماص suction filtering لإزالة المذيب. وإذا أثبت أنه من الضروري تعريض البلورات الناتجة إلى خطوة غسل (sal فمن المستحسن استخدام الماء أو الأسيتون acetone بصفته مذيب الغسل. ويمكن استخدام من ١.١ إلى ٠٠١ لتر؛ ويفضل من ١.7 إلى ١,5 لترء والأفضل حوالي oY ° لتر من المذيب لكل مول من بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide لغسل بلورات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم .420Ul tiotropium bromide monohydrate 5 13 كان بالضرورة يمكن إعادة خطوة الغسل. ويجفف المنتج الناتج في خواء أو باستخدام هواء دائر ساخن حتى يحصل على محتوى مائي يتراوح من 14,0-7,9. Gay لأحد الأوجه يتعلق الاختراع الراهن Lad بتركيبات من محاليل من ٠ النوع الموصوف أعلاه باستخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري الذي يمكن الحصول عليه بالإجراء <b ga gall أعلاه. ويفضل أن تستخدم التركيبات الصيدلية التي تحتوي على أملاح التيوتروبيوم 1م000 وفقآً للاختراع في lea استنشاق من النوع الموصوف في هذا البيان Guus لإنتاج Vo الإيروسولات الخالية من المادة الداسرة وفقآً للاختراع. وعند هذه النقطة ينبغي ذكر مرة أخرى خصيصاآً وثائق البراءة الموصوفة في هذا البيان lie التي يتم الرجوع إليها في هذا البيان. وكما وصف في البداية؛ يتم الكشف عن تجسيد مطور آخر لجهاز الاستنشاق المفضل في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/177789 والشكل ١ فيها. ويمكن بشكل مفيد استخدام © - هذه المرذة (رسبيمات (علامة تجارية مسجلة) (Respimate® لإنتاج إيروسولات ALB للاستنشاق Gay للاختراع تحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium بصسفته المادة الفعالة. وبسبب شكلها الاسطواني وحجمها الملائم للاستخدام الذي يتراوح من أقل من 4 إلى 19 سم طولاً و7 إلى ؛ سم عرضا فإنه يمكن حمل الأداة في أي مكان من قبل المريض. وترش المرذة حجم محدد من التركيبة الصيدلية خارجاً خلال فوهات صغيرة عند ضغوط عالية؛ ve لإنتاج إيروسولات ALE للاستنشاق.
را وتتكون البخاخة atomiser المفضلة بصفة أساسية من جزء مبيت علوي cupper housing part مبيت للمضخة «pump housing فوهة؛ قامطة زنق clocking clamp مبيت للزنبرك spring housing زنبرك ¢spring وعاء للتخزين «storage container وتتميز بب: - مبيت للمضخة مثبت في جزء المبيت العلوي ويحمل من أحد الأطراف جسم فوهة ° مع الفوهة أو نظام الفوهة؛ - .مكبس piston مجوف مع جسم الصمام valve - شفة تقليل قدرة power take-off flang يثبت led الجسم المجوف وتوجد في جزء المبيت العلوي؛ - تركيبة قمط بالزئق موضوعة في جزء المبيت العلوي؛ y - مبيت للزنبرك بحيث يكون الزنبرك موضوعا فيه؛ مثبت بشكل قابل للدوران على جزء المبيت العلوي بواسطة Jase دوراني crotary bearing - جزء مبيت سفلي منطبق على مبيت الزنبرك في الاتجاه المحوري. ويقابل المكبس المجوف مع جسم الصمام أداة تم الكشف عنها في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/17748. Gia Lys نحو أسطوانة مبيت المضخة ويرتب ليكون ve قابلاً للتحرك محورياً في الأسطوانة. ويتم الرجوع بصفة خاصة إلى الأشكال من EY وعلى وجه التحديد الشكل oF وأجزائها المصاحبة من الوصف. وعند لحظة إطلاق الزنبرك يبذل المكبس المجوف مع جسم الصمام؛ عند طرفه مرتفع الضغط؛ ضغطاً يتراوح من © إلى ٠ ميغاباسكال (من حوالي ٠0 إلى (JL ٠٠0١0 ويفضل من ٠١ إلى ٠١ ميغاباسكال (من حوالي ٠٠١ إلى ٠٠0١ بار) على المائع؛ وهو عبارة عن المقدار المقاس من محلول Y. المادة الفعالة. وتفضل أحجام تتراوح من ٠١ إلى ٠٠ ميكرولتر؛ والأفضل أحجام من ٠١ إلى ٠ ميكرولتر؛ بينما يفضل بصفة خاصة حجم يبلغ 10 ميكرولتر لكل تشغيل. ويفضل أن يوضع جسم الصمام عند طرف المكبس المجوف الذي يواجه جسم الفوهة. ويفضل أن تكون الفوهة في جسم الفوهة دقيقة البنية ¢microstructured أي؛ تنتج Yo بواسطة الهندسة الدقيقة .microengineering ويتم الكشف عن أجسام فوهات دقيقة البنية على YAY
سبيل المثال في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 44/07151. ويتم الرجوع في هذه البراءة إلى محتويات هذه المواصفة؛ وعلى وجه التحديد الشكل ١ والوصف المصاحب له. ويتكون جسم الفوهة على سبيل المثال من لوحين sheet من الزجاج و/أو السيليكون silicon مثبتين بإحكام مع بعضهما؛ ويكون لأحدهما على الأقل قناة دقيقة البنيسة microstructured channel ٠ واحدة أو أكثر تصل طرف مدخل الفوهة nozzle inlet مع طرف مخرج الفوهة nozzle outlet ويكون لطرف مخرج الفوهة فتحة واحدة على الأقل مستتديرة أو غير مستديرة يتراوح عمقها من ؟ إلى ٠١ ميكرون ويتراوح عرضها من © إلى VO ميكرون؛ ويفضل أن يتراوح العمق من £10 إلى 76,5 ميكرون ويتراوح shall من 7 إلى 4 ميكرون. وإذا كان هنالك عدة فتحات للفوهة؛ ويفضل فتحتين؛ فقد تكون اتجاهات الرش للفوهات في جسم الفوهة موازية لبعضها البعض أو قد تكون منحنية بالنسبة لبعضها البعض في اتجاه فتحة الفوهة. وفي حالة جسم فوهة يحتوي على فتحتين على الأقل للفوهة عند طرف المخرج؛ فإن اتجاهات الرش قد تكون منحنية بالنسبة لبعضها البعض بزاوية تتراوح من ٠ درجة إلى ١١ درجة؛ ويفضل بزاوية تتراوح من Ve إلى ١5١ درجة؛ والأكثر Spain ve من 8٠ إلى ٠٠١ درجة. ويفضل أن ترتب فتحات الفوهة بحيث تتراوح المسافة الفاصلة من ٠١ إلى ٠ ميكرون؛ والأفضل من ٠١ إلى ٠٠١ ميكرون؛ والأفضل Lad من Ye إلى ٠١ ميكرون. والأكثر تفضيلاً مسافة فاصلة تبلغ 5٠ ميكرون. ولذلك تتلاقى اتجاهات الرش في منطقة فتحات الفوهة. ve وكما ذكر clase يصطدم المستحضر الصيدلي السائل بجسم الفوهة عند ضغط دخول لا يزيد عن ٠١ ميغاباسكال Tov) بار)؛ ويفضل من Ye إلى Ye ميغاباسكال Yo) إلى ٠ بار) ويذرى من خلال فتحات الفوهة إلى إيروسول قابل للاستتشاق. ولا تزيد أحجام الجسيمات المفضلة للإيروسول عن ٠١ ميكرون؛ ويفضل من ؟ إلى ٠١ ميكرون. وتحتوي آلية القمط بالزنق على زنبرك؛ ويفضل زنبرك انضغاطي لولبي اسطواني cylindrical helical compression spring Yo يعمل كمخزن للطاقة الحركية .mechanical energy YAY ¢ vo ويؤثر الزنبرك على شفة تقليل القدرة كعضو زنبرك وتحدد حركته عن طريق موقع عضو وحاجز upper stop الزنق. ويحدد مدى تحرك شفة تقليل القدرة بدقة بواسطة حاجز علوي مثلاً مسننة cstepping-up gear ويفضل أن يشد الزنبرك بواسطة مسننة رقع lower stop سفلي عندما A gu external torque عن طريق عزم دوران خارجي «helical sliding gear منزلقة لولبية يدار جزء المبيت العلوي بالنسبة لمبيت الزنبرك في جزء المبيت السفلي. وفي هذه الحالة؛ © يحتوي جزء المبيت العلوي وشفة تقليل القدرة على مسننة مخددة ذات سرعة مفردة أو .single- or multi-speed spline gear سرعات متعددة ويرتب عضو الزنق مع سطوح 3350 المتعشقة في شكل حلقي حول شفة تقليل القدرة. للتشضوه بشكل مسرن ALE ويحتوي على سبيل المثال على حلقة من بلاستيك أو فلز وتترتب الحلقة في مستوى متعامد ٠ باتجاه نصف القطر بشكل متأاصل elastically deformable ٠ مع محور البخاخة. وبعد زنق الزنبرك؛ تتزلق سطوح الزنق لعضو الزنق في مسار شفة تقليل القدرة وتمنع الزنبرك من أن يطلق. ويشغل عضو الزنق بواسطة زر. ويوصل زر التشغيل يتحرك زر التشغيل بشكل مواز il أو يقرن مع عضو الزنق. ولتشغيل آلية القمط للمستوى الحلقي؛ ويفضل نحو البخاخة وبذلك تتشوه الحلقة القابلة للتشوه في المستوى الحلقي. .57/7084٠ في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم GO وتوصف تفاصيل إنشاء آلية القمط ١ ويدفع جزء المبيت السفلي بشكل محوري على مبيت الزنبرك ويعمل على تغطية ووعاء التخزين للمائع. spindle ناقل حركة عمود الدوران (bearing المحمل وعند تشغيل البخاخة؛ يدار الجزء العلوي من المبيت بالنسبة للجزء السفلي؛ بحيث يأخذ الجزء السفلي مبيت الزنبرك معه. وفي هذه الأثناء يضغط الزنبرك وينحرف بواسطة ويفضل أن تكون زاوية automatically المسئنة المنزلقة اللولبية؛ وتعشق آلية القمط أتوماتياً - ٠ درجة. وفي نفس وقت YAS Se درجة؛ The الدوران عبارة عن جزء من عدد صحيح من coma شد الزنبرك؛ يتحرك مكون تقليل القدرة في جزء المبيت العلوي إلى الأمام بمقدار ويسحب المكبس المجوف إلى الخلف داخل الأسطوانة في مبيت المضخة؛ ونتيجة لذلك؛ أمام high pressure chamber ai sel يمتص بعض المائع من وعاء التخزين إلى حجيرة الضغط الفوهة. Yo
YAY E
وحسب الرغبة يمكن إدخال عدة أوعية تخزين قابلة للاستبدال تحتوي على المائع الذي ينبغي تذريته في البخاخة مرة تلو الأخرى ومن ثم تستخدم. ويحتوي وعاء التخزين على مستحضر إيروسول مائي Gy للاختراع. وتبدأ عملية التذرية عن طريق الضغط بلطف على زر التشغيل. من ثم تفتح آلية القمط ٠ الطريق لمكون تقليل القدرة. ويدفع الزنبرك المنحرف المكبس نحو الأسطوانة في مبيت المضخة. ويخرج المائع من فوهة البخاخة على شكل رشة. ويتم الكشف عن تفاصيل أخرى للتركيب في نشرتي براءتي الاختراع الدوليتين وفق لمعاهدة التعاون في مجال البراءات أرقام 97/177 5 17/7540 للإحالة إليهما كمرجع. وتصنع مكونات البخاخة (المرذة) من مادة ملائمة لعملها. ويفضل أن يصنع مبيت ٠ - البخاخة وأجزاء أخرى أيضآ-إذا سمحت وظيفتها- من مواد بلاستيكية Sie عن طريق القولبة بالحقن injection moulding وللاستخدامات الطبية؛ تستخدم مواد مقبولة فسيولوجيا. ويبين الشكلان ١أ/١ب؛ المماثلان للشكلين GIT من نشرة براءة الاختراع الدولية رقم AV/VYIAY مرذة رسبيمات (علامة تجارية مسجلة) Respimat® يمكن بواسطتها بشكل مفيد استنشاق مستحضرات إيروسول مائية Ey للاختراع. 9o شرح مختصر للرسوم الشكل ١ : يبين مقطع طولي خلال البخاخة مع كون الزنبرك مشدوداء الشكل ١ب .| : يبين مقطع Joh خلال البخاخة مع كون الزنبرك مطلقا. الوصف التفصيلي يحتوي جزء المبيت العلوي )01( على مبيت المضخة oT) ويثبت على طرفه x. الحامل (OF) holder لفوهة البخاخة. ويوجد في الحامل جسم الفوهة )04( ومرشح filter )00( وينتأ المكبس المجوف (OV) المثبت في شفة تقليل القدرة )07( لتركيبة القمط بالزنق جزئياً من أسطوانة مبيت المضخة. وعند طرفه يحمل المكبس المجوف جسم الصمام (OA) ويسد المكبس المجوف بواسطة الحشية gasket )04( ويوجد داخل جزء المبيت العلوي الحاجز stop )14( الذي تستند عليه شفة تقليل القدرة عندما يرتخي الزنبرك. ويوجد على شفة ve تقليل القدرة الحاجز (TV) الذي تستند عليه شفة تقليل القدرة عندما يكون الزنبرك مشدودا. "8ض"
\Y في جزء (TV) support وداعم (VY) وبعد شد الزنبرك؛ ينزلق عضو الزنق (17) بين الحاجز المبيت العلوي. ويوصل زر التشغيل (14) مع عضو الزنق. وينتهي جزء المبيت العلوي في removable protective cap ويغلق بواسطة غطاء واق قابل للتزع (10) mouthpiece قطعة الفم (1) بشكل قابل للتدوير على جزء (TA) مع زنبرك الضغط (TV) ويثبت مبيت الزنبرك ° ومحامل دوارة (1) snap-fit Tugs المبيت العلوي بواسطة نتوءات توافق إطباقي فوق مبيت الزنبرك. ويوجد داخل مبيت (Ve) ويدفع جزء المبيت السفلي rotary bearing الذي (VY) للمائع (VY ( replaceable storage container الزنبرك وعاء التخزين القابل للاستبدال من خلالها المكبس Ty التخزين بواسطة السدادة (77)؛ التي ele ينبغي تذريته. ويغلق المجوف في وعاء التخزين ويغمس طرفه في المائع (مورد محلول المادة الفعالة). ٠ على خارج mechanical counter للعداد الميكانيكي (V€) spindle ويثبت عمود الدوران
Leal sa عند طرف عمود الدوران (VO) drive pinion مبيت الزنبرك. ويوضع ترس الإدارة .)776( slider لجزء المبيت العلوي. ويوجد على عمود الدوران المزلقة للاختراع Gy وتكون المرذة الموصوفة أعلاه ملاثمة لترذيذ مستحضرات الإيروسول لتشكيل إيروسول ملائم للاستنشاق. ve للاختراع باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه (إرسبيمات Gy وإذا تم ترذيذ التركيب «mass expelled فإنه ينبغي أن تقابل الكتلة المتفوتة ¢(Respimat® (علامة تجارية مسجلة) خلال 79597 على الأقل؛ ويفضل 98 على الأقل من جميع عمليات التشغيل (النفخات) لجهاز من هذه الكمية. ويفضل 7١ الاستتشاق؛ كمية محددة بمدى تفاوت لا يزيد عن 775 ويفضل أن يعطى ما يتراوح بين © و١" ملغم؛ والأفضل بين 0 و١٠ ملغم من التركيبة في صورة or كمية محددة لكل نفخة. للاختراع باستخدام أجهزة استتشاق غير تلك Gi Load غير أنه يمكن ترذيذ التركيبة jet-stream inhalers الموصوفة أعلاه؛ على سبيل المثال أجهزة استنتشاق ذات تيار متدفق
VA
الأمثلة مثشال على عملية تخليق أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم -١ .tiotropium bromide monohydrate كغم من YO,V إلى tiotropium bromide كغم من بروميد التيوتروبيوم ٠ أضيف وقلب عند a4 mA ملاثم. وسخن المزيج إلى مدى من reaction vessel الماء في وعاء تفاعل © كغم من الفحم المتشطء المرطب +A وعلق ila درجة حرارة ثابتة حتى تشكل محلول كغم من الماء؛ وأضيف هذا المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على 4,4 cel) باستخدام كغم من الماء. وقلب المزيج EF وغسل باستخدام tiotropium bromide بروميد التيوتروبيوم دقيقة على الأقل عند 1088م ومن ثم رشح خلال ١١ الذي حصل عليه بهذه الكيفية لمدة المرشضح Jn ga Ve إلى درجة حرارة خارجية تبلغ Base مرشح ساخن في جهاز سخن ٠ كغم من الماء. وبردت محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تتراوح من AT باستخدام بمعدل #-أم لكل 70 دقيقة. وبرد الجهاز بشكل إضافي باستخدام ماء بارد إلى م10٠٠ مدى من ١٠-5١م وأكملت عملية البلورة عن طريق التقليب لساعة أخرى على الأقل. وغسلت csuction filter drier بالترشيح الماص Chine باستخدام crystals وفصلت البلورات (> Yo-yo) المفصولة باستخدام 4 لتر من الماء البارد crystal slurry الردغة البلورية Vo وجففت البلورات الناتجة عند 75م لمدة ساعتين تحت (oY 0) +) البارد acetone والأسيتون كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ١,4 فنتج nitrogen current تيار نتروجين . (معدل الإنتاج- 7 من معدل الإنتاج النظطظري) tiotropium bromide monohydrate
YAY E
٠١ أمثلة على التركيبات -" : غم من المستحضر الصيدلي على Yoo يحتوي كلوريد | مقار إديتات درجة الحموضة Jae | المثال مقدار بروميد مقدار أحادي هيدرات
HCI مضبوطة باستخدام ١ التيوتروبيوم؛ بناءً | بروميد التيوتروبيوم؛ | لبنزالكونيوم الصوديوم عياري) ١ على التيوتروبيوم | بناءً على التيوتروبيوم (تركيزه ove eee wee | | قيض | ١ ال eee | an | [een اا ا ee | قاض | | لط ان الس ا ل Leen |e ا eve | en [ees | | م اا Jee ane | تلض | 2 |x ا لكا الا ان ال الت ا الا FT Tr | اج | تلان وما تبقى عبارة عن ماء. غم
Claims (1)
- Y. عناصر الحماية liquid, propellant-free pharmaceutical مستحضر صيدلي سائل خالل من المواد الداسرة -١ ١ يتكون من: preparation ¥ على التيوتروبيوم Tela aS بصفته أحد المواد الفعالة؛ tiotropium ملح تيوتروبيوم ٠. 1 يكون بين 500605 و %0 بالوزن؛ tiotropium على الأقل» tiotropium فيه ملح التيوتروبيوم IX) بصفته مذيب ele ٠ ° oY , لجعل درجة الحموضة بين ,أ و Jae ٠ 1 مقبولة عقاقيرياً؛ preservative مادة حافظة ٠ ل موجود بمقدار يتراوح من قيمة تزيد عن الصفر إلى editic acid ملح لحمض إديتيك ٠. A aml مل ٠٠١ /mg ملغم YO قيمة لا تزيد عن 1 مقبول عقاقيرياً و/أو cosolvent و/أو مذيب إسهامي stabilizer 3" fia مادة ه٠ Ye أخرى مقبولة عقاقيرياً بالإضافة إلى adjuvants ومواد مساعدة additives مواد مضافة ١ المادة الحافظة ©0608 اختيارياً. VY ملح of يتميز في ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي —Y ١ chloride الكلوريد bromide هو ملح يختار من البروميد tiotropium التيوتروبيوم Y p- والبارا-تولوين كبريتونات methanesulfonate الميثقان كبريتونات iodide اليوديد 7 .toluenesulphonate ¢ of يتميز في oY أو ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation ؟*- مستحضر صيدلي ١ tiotropium bromide المادة الفعالة هي بروميد التيوتروبيوم Y يتميز في أن oY أو ١ لعنصر الحماية Gy pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي —f ١ .tiotropium bromide monohydrate المادة الفعالة هى أحادي-هيدرات بروميد التيوتروبيوم=O ١ مستحضر صيدلي Gy B88 5 pharmaceutical preparation لعنصر الحماية ١ أو oY يتميز في Y أنه لا يحتوي على مادة stabilizer Xi fia3] يتميز في oY أو ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي -١ ١ ٠٠١ mg ملغم ٠١ موجود بمقدار يتراوح من © إلى أقل من ediic acid ملح حمض الإديتيك Y .ml مل Y5 يتميز في ٠» أو ؟ ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي -١/ ١ .sodium edetate هو إديتات الصوديوم editic acid ملح حمض الإديتيكA \ - مستحضر صيدلي ad, pharmaceutical preparation لعنصر الحماية ١ أو Y + يتميز في o Y درجة الحموضة pH تكون م و Yeof أو ا يتميز في ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي —4 ١ و 10 بالوزن. 5060٠05 يكون بين tiotropium تركيز التيوتروبيوم ¥of يتميز في (Y أو ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي - Ye. ١ بصفته المادة الحافظة benzalkonium chloride المستحضر يحتوي على كلوريد البنزالكونيوم Y .preservative ¥-١١ ١ مستحضر صيدلي pharmaceutical preparation وفقاً لعنصر الحماية ١ أو Y ؛ يتميز في أن المواد المضافة additives والمواد المساعدة 15 المقبولة Gy die تاستخدم 7 بالإضافة إلى المادة الحافظة .preservative YAY'EYY J يتميز في oY أو ١ لعنصر الحماية (Ey pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي -١ ١ إ: ascorbic المستحضر يحتوي على مضاد تأكسد 1 يختار من حمض الأسكوربيك Y بصفته مادة tocopherole أو توكوفيرول vitamine E فيتامين هب ¢vitamine A 8م فيتامين أ .adjuvant مساعدة ¢ أو ؛ يتميز في أنه ١ لعنصر الحماية ly pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي -١ ؟ ١ adjuvants ومواد مساعدة additives و/أو مواد مضافة cosolvents لا تستخدم مذيبات إسهامية Y preservative مقبولة عقاقيرياً فضلا عن المادة الحافظة 1 يتميز في أن ٠ أو ؟ ١ وفقآً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي -٠6 ١ و “96 بالوزن. ض ٠,00٠ يكون بين tiotropium التيوتروبيوم SY يتميز في أنه oY أو ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر صيدلي - ١ . في المذيب ingredients تسشثذ اب جميع المقومات Y a ¥ أو ١ وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical preparation مستحضر_ صيدلي -١ 1 ١ tiotropium بروميد التيوتروبيوم ¢surfactant على الماء؛ مادة خافضة للتوتر السطحي Y بتركيز يبلغ ,7 .96 بالوزن ‘ حيث تتضبط درجة حموضة المستحضسر عند bromide ¥ «citric acid أو حمض الستريك hydrochloric acid باستخدام حمض الهيدروكلوريك 9,١ ¢ ١١ إلى ١ لأحد عناصر الحماية من (Gy pharmaceutical preparation مستحضر_صيدلي = VY ١ لإعطائه عن طريق pharmaceutical composition ل لاستخدامه في صورة تركيب صيدلي inhalation الاسنتشاق r ١ لأحد عناصر الحماية من Gy pharmaceutical preparation استخدام مستحضر صيدلي - ١ YAYYY .COPD ر/أر asthma لمعالجة الربو medicament لتحضير دواء ١١ إلى Y YAY E
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10054036 | 2000-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220482B1 true SA01220482B1 (ar) | 2007-07-31 |
Family
ID=7661723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220482A SA01220482B1 (ar) | 2000-10-31 | 2001-10-28 | تركيبة قابلة للاستنشاق formulation inhalable من محلول يحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1333819B1 (ar) |
| JP (1) | JP4344135B2 (ar) |
| KR (1) | KR100853107B1 (ar) |
| CN (2) | CN100396285C (ar) |
| AR (1) | AR038764A1 (ar) |
| AT (1) | ATE373473T1 (ar) |
| AU (2) | AU2002221738B2 (ar) |
| BG (1) | BG66315B1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0115076B8 (ar) |
| CA (1) | CA2426074C (ar) |
| CY (1) | CY1107825T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ300794B6 (ar) |
| DE (2) | DE50113037D1 (ar) |
| DK (1) | DK1333819T3 (ar) |
| EA (1) | EA007604B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP034541A (ar) |
| EE (1) | EE05314B1 (ar) |
| ES (1) | ES2294045T3 (ar) |
| HK (1) | HK1060524A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20030338B1 (ar) |
| HU (1) | HU229411B1 (ar) |
| IL (2) | IL155538A0 (ar) |
| ME (1) | ME00244B (ar) |
| MX (1) | MXPA03003742A (ar) |
| MY (1) | MY138940A (ar) |
| NO (1) | NO332519B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ526023A (ar) |
| PE (1) | PE20030092A1 (ar) |
| PL (1) | PL203316B1 (ar) |
| PT (1) | PT1333819E (ar) |
| RS (1) | RS50859B (ar) |
| SA (1) | SA01220482B1 (ar) |
| SI (1) | SI1333819T1 (ar) |
| SK (1) | SK286027B6 (ar) |
| TW (1) | TWI293885B (ar) |
| UA (1) | UA78690C2 (ar) |
| UY (1) | UY26989A1 (ar) |
| WO (1) | WO2002036104A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200302922B (ar) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10216036A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
| CN1292748C (zh) * | 2003-03-05 | 2007-01-03 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺 |
| PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| PL2083007T3 (pl) * | 2003-11-03 | 2013-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sole tiotropium, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| EP1881980B1 (en) | 2005-05-02 | 2012-08-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| EP2044967A1 (de) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Zerstäuber |
| CN104306361A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含噻托溴铵的吸入性溶液 |
| CN111374963A (zh) * | 2018-12-31 | 2020-07-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种用于吸入的噻托铵溶液剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| SG45171A1 (en) * | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
| DE19536902A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
-
2001
- 2001-10-24 EA EA200300482A patent/EA007604B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 DE DE50113037T patent/DE50113037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 IL IL15553801A patent/IL155538A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-24 ES ES01992567T patent/ES2294045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 AT AT01992567T patent/ATE373473T1/de active
- 2001-10-24 PL PL360405A patent/PL203316B1/pl unknown
- 2001-10-24 CZ CZ20031486A patent/CZ300794B6/cs unknown
- 2001-10-24 UA UA2003054959A patent/UA78690C2/uk unknown
- 2001-10-24 CN CNB018183158A patent/CN100396285C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 EP EP01992567A patent/EP1333819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 DK DK01992567T patent/DK1333819T3/da active
- 2001-10-24 CN CNA2008100985489A patent/CN101292964A/zh active Pending
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012292 patent/WO2002036104A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-24 NZ NZ526023A patent/NZ526023A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 RS YUP-330/03A patent/RS50859B/sr unknown
- 2001-10-24 EP EP07111499A patent/EP1837021A3/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 BR BRPI0115076A patent/BRPI0115076B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 SK SK527-2003A patent/SK286027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 HU HU0301378A patent/HU229411B1/hu unknown
- 2001-10-24 KR KR1020037006013A patent/KR100853107B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-24 AU AU2002221738A patent/AU2002221738B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 JP JP2002538916A patent/JP4344135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 ME MEP-2008-404A patent/ME00244B/me unknown
- 2001-10-24 MX MXPA03003742A patent/MXPA03003742A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 CA CA002426074A patent/CA2426074C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-24 AU AU2173802A patent/AU2173802A/xx active Pending
- 2001-10-24 DE DE10152521A patent/DE10152521A1/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 PT PT01992567T patent/PT1333819E/pt unknown
- 2001-10-24 SI SI200130774T patent/SI1333819T1/sl unknown
- 2001-10-24 EE EEP200300203A patent/EE05314B1/xx unknown
- 2001-10-28 SA SA01220482A patent/SA01220482B1/ar unknown
- 2001-10-29 UY UY26989A patent/UY26989A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 MY MYPI20015000A patent/MY138940A/en unknown
- 2001-10-29 TW TW090126764A patent/TWI293885B/zh active
- 2001-10-31 AR ARP010105087A patent/AR038764A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-31 PE PE2001001086A patent/PE20030092A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-07 EC EC2003004541A patent/ECSP034541A/es unknown
- 2003-04-14 ZA ZA200302922A patent/ZA200302922B/en unknown
- 2003-04-16 BG BG107727A patent/BG66315B1/bg active Active
- 2003-04-21 IL IL155538A patent/IL155538A/en unknown
- 2003-04-28 HR HR20030338A patent/HRP20030338B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 NO NO20031911A patent/NO332519B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103586A patent/HK1060524A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101562T patent/CY1107825T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2540174C (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergic agent | |
| US7611694B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
| CA2652699C (en) | Propellant-free inhalation aerosol formulation containing ipratropium bromide and salbutamol sulfate | |
| JP4537652B2 (ja) | 抗コリン作用薬及びシクレソニドをベースとする新規薬剤組成物 | |
| MXPA03004164A (es) | Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. | |
| US20090075990A1 (en) | Aerosol Formulation for Inhalation Containing an Anticholinergic Agent | |
| US20040132761A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| US20090306065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| CA2495275C (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic agent | |
| US20060034775A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| US20090317337A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20090170839A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20090221626A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20100144784A1 (en) | Aerosol formulation | |
| JP2008520622A (ja) | 抗コリンエステラーゼ薬とサルメテロールとシクレソニド又はフロン酸モメタゾンの群から選択されるステロイドとを含む吸入用医薬品 | |
| CA2498911A1 (en) | Tiotropium salts for reducing respiratory mortality rate | |
| CA2473815C (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
| SA01220482B1 (ar) | تركيبة قابلة للاستنشاق formulation inhalable من محلول يحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium salt | |
| MXPA04009917A (es) | Medicamento que contiene esteroides y un nuevo anticolinergico. | |
| US20060153777A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| NZ536282A (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt |