PL203316B1 - Preparat farmaceutyczny do inhalacji roztworu zawierającego sól tiotropium, zastosowanie preparatu i sposób wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat bez dodatku propelenta do inhalacji farmaceutycznie dopuszczalnej soli tiotropium rozpuszczonej w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu i uzyskane z niego bez dodatku propelenta aerozole do inhalacji. Zastosowanie preparatu i sposób jego wytwarzania stanowią także przedmiot wynalazku.

Preparat według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do podawania substancji czynnej inhalacyjnie, szczególnie do leczenia astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

Tiotropium, o nazwie chemicznej (1a,2e,4e,5a,7e)-)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniotricyklo[3,3,1,0^2,4]nonan, znany jako bromek tiotropium, został ujawniony w EP 418716 A1.

Bromek tiotropium ma budowę chemiczną przedstawioną poniższym wzorem:

Związek posiada przydatne właściwości farmakologiczne i jest znany pod nazwą bromek tiotropium. Tiotropium i jego sole są bardzo skutecznymi środkami przeciwcholinergicznymi i dają dobre rezultaty terapeutyczne w leczeniu astmy lub COPD (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

Monohydrat bromku tiotropium jest także związkiem wartościowym farmakologicznie.

Przedmiotem wynalazku są ciekłe preparaty substancji czynnych tych związków, które można podawać inhalacyjnie a ciekłe preparaty według wynalazku muszą spełniać wysokie normy jakościowe.

W celu osiągnięcia optymalnego rozkładu substancji czynnych w płucu korzystnie stosuje się ciekły preparat bez gazowego propelenta, który podaje się z zastosowaniem odpowiednich inhalatorów. Szczególnie odpowiednie są te inhalatory, które umożliwiają rozpylenie małej ilości ciekłego preparatu w dawce potrzebnej do celów terapeutycznych na kilka sekund w postać aerozolu, odpowiednią do inhalacji terapeutycznej. Wynalazek swym zakresem obejmuje korzystnie rozpylacze, które umożliwiają rozpylenie ilości poniżej 100 mikrolitrów, korzystnie poniżej 50 mikrolitrów a najkorzystniej poniżej 20 mikrolitrów roztworu substancji czynnej, korzystnie w jednym wydmuchu, z wytworzeniem aerozolu o średnim wymiarze cząstek poniżej 20 μ^ι, korzystnie poniżej 10 μm tak, aby część aerozolu do inhalacji odpowiadała terapeutycznie skutecznej ilości.

Urządzenie tego rodzaju do podawania bez udziału propelenta odmierzonej ilości ciekłej kompozycji farmaceutycznej do inhalacji ujawniono szczegółowo np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods”, a także w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12687, w Fig. 6a i 6b i załączonym opisie. W urządzeniu do rozpylania tego rodzaju roztwór farmaceutyczny przekształca się za pomocą wysokiego ciśnienia, do 500 barów, w rozpylany aerozol przeznaczony do podawania do płuc. Wymienione publikacje załącza się tu w całości na zasadzie odniesienia.

W inhalatorach tego rodzaju preparaty roztworów przechowuje się w zbiorniku. Ważne jest, aby stosowane preparaty substancji czynnych były dostatecznie trwałe podczas przechowywania, a jednocześnie aby można je było podawać bezpośrednio, jeśli to możliwe bez żadnej dodatkowej obróbki, zgodnie z ich celem leczniczym. Ponadto nie mogą one zawierać żadnych składników, które mogłyby oddziaływać z inhalatorem w taki sposób, że uszkodziłyby inhalator lub zaburzyły jakość farmaceutyczną wytwarzanego roztworu lub aerozolu.

PL 203 316 B1

W celu rozpylenia roztworu stosuje się specjalną dyszę, ujawnioną np. w mię dzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/07607 lub międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/16530. Wymienione publikacje załącza się tu w całości jako odniesienia.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/27959 ujawniono preparaty roztworów do opisanych powyżej inhalatorów, które zawierają jako dodatek sól disodową kwasu wersenowego (wersenian sodu). Dla wodnych preparatów roztworów, które poddaje się konwersji w aerozol do inhalacji stosując opisany inhalator wyspecyfikowano korzystne minimalne stężenie wersenianu sodu 50 mg/100 ml, w celu zmniejszenia moż liwości wystą pienia problemów z rozpyleniem. Wśród ujawnionych tam przykładów znajduje się preparat zawierający bromek tiotropium. W tym preparacie substancję czynną rozpuszcza się w wodzie. Zawartość wersenianu sodu ponownie wynosi 50 mg/100 ml.

W przedstawionym dokumencie WO 00/23037, które opisuje urzą dzenie do oddzielnego przechowywania składnika aktywnego i cieczy dopuszczalnej farmakologicznie w preparacie farmaceutycznym mamy do czynienia z wysokim stężeniem EDTA i odmiennym zakresie pH.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparaty roztworów soli tiotropium w wodzie lub mieszaninie woda-etanol, w których zawartość dodatku wersenianu sodu jest znacznie poniżej 50 mg/100 ml wykazują zmniejszenie rozproszenia dostarczanej kompozycji w porównaniu z preparatem zawierającym bromek tiotropium znanym ze stanu techniki. Ponadto jakość aerozolu jest bardzo dobra. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę. Uzyskany aerozol ma bardzo dobre właściwości do podawania inhalacyjnie.

Kombinacja niskiego stężenia i niskiego pH nieoczekiwanie pozwoliła na uzyskanie soli tiotropium o wysokiej stabilności w preparacie.

Inną zaletą preparatu jest to, że dzięki brakowi lub zmniejszeniu zawartości dodatku wersenianu sodu w preparacie substancji czynnej, pH roztworu preparatu można obniżyć. Niskie wartości pH są konieczne w celu uzyskania przedłużonej trwałości soli tiotropium w preparacie.

Preparat farmaceutyczny do inhalacji, bez dodatku propelenta, charakteryzuje się według wynalazku tym, że zawiera: sól tiotropium, jako substancję czynną, w stężeniu od 0,0005 i 5% wagowych w przeliczeniu na tiotropium, samą wodę lub mieszaninę woda-etanol jako rozpuszczalnik dla substancji czynnej, kwas do ustalania wartości pH pomiędzy 2,0 i 3,1, farmakologicznie dopuszczalny środek konserwujący, kwas edetowy/wersenowy lub sól kwasu wersenowego/edetowego w ilości większej niż 0 do 25 mg/100 ml, ewentualnie farmakologicznie dopuszczalny środek kompleksujący i/lub środek stabilizujący i/lub farmakologicznie dopuszczalny ko-rozpuszczalnik i/lub inne farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze i dodatki do środka konserwującego.

Korzystnie sól tiotropium stanowi chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, paratoluenosulfonian lub metylosiarczan.

Substancją czynną jest korzystnie bromek tiotropium lub monohydrat bromku tiotropium.

Rozpuszczalnik stanowi woda zawarta w preparacie farmaceutycznym lub jako rozpuszczalnik zawiera on mieszaninę woda-etanol zawierającą korzystnie do 70% objętościowych etanolu, korzystniej do 60% objętościowych etanolu a najkorzystniej do 30% objętościowych etanolu.

Korzystnie preparat farmaceutyczny nie zawiera środka kompleksującego oraz środka stabilizującego.

Zgodnie z wynalazkiem preparat farmaceutyczny zawiera sól kwasu wersenowego w ilości od 5 do poniżej 10 mg/100 ml.

Preparat farmaceutyczny charakteryzuje się tym, że zawiera korzystnie sól kwasu wersenowego w ilości od 10 do 25 mg/100 ml.

Jako sól kwasu wersenowego preparat korzystnie zawiera wersenian sodu.

pH ma wartość pomiędzy 2,5 i 3,1, korzystnie pomiędzy 2,7 i 3,1 a najkorzystniej pomiędzy 2,7 i 3,0. Stężenie tiotropium ma zakres 0,001 i 3% wagowych, korzystnie 0,0005 do 0,5% wagowych, korzystniej 0,0005 do 0,25% wagowych i szczególnie korzystnie 0,001 do 0,1% wagowych.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera korzystnie chlorek benzalkoniowy jako środek konserwujący a oprócz środka konserwującego zawiera farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze i dodatki. Jako środek wspomagający preparat zawiera przeciwutleniacz.

Korzystnie preparat nie zawiera, oprócz środka konserwującego, ko-rozpuszczalników i/lub farmakologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatków.

Zastosowaniem preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest wytwarzanie leku do leczenia astmy i/lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego polega na mieszaniu poszczególnych składników.

PL 203 316 B1

Zatem przedmiotem wynalazku jest wodny preparat substancji czynnej zawierający farmaceutycznie dopuszczalną sól tiotropium, który spełnia wysokie normy potrzebne do uzyskania optymalnego rozpylenia roztworu z zastosowaniem inhalatorów. Preparaty substancji czynnych według wynalazku muszą być dostatecznie wysokiej jakości farmaceutycznej, tj. powinny być farmaceutycznie trwałe w czasie przechowywania mierzonym w latach, korzystnie co najmniej jeden rok, korzystniej dwa lata.

Innym przedmiotem wynalazku są nie zawierające propelenta preparaty roztworów zawierających sole tiotropium, które rozpyla się pod ciśnieniem, stosując inhalator, kompozycja dostarczana w formie wytwarzanego aerozolu jest powtarzalna w wyspecyfikowanym zakresie.

Według wynalazku w preparacie można stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole tiotropium. Należy przyjąć, że termin sól tiotropium według wynalazku odnosi się do tiotropium. Według wynalazku termin tiotropium, który obejmuje wolny kation amoniowy, odpowiada terminowi tiotropium w formie soli (sól tiotropium), który to związek zawiera jako przeciwjon anion. Sole tiotropium, które można stosować w zakresie według wynalazku, obejmują korzystnie związki, które oprócz tiotropium zawierają jako przeciwjon (anion), chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, paratoluenosulfonian i/lub metylosiarczan.

W zakresie wynalazku korzystną solą jest bromek tiotropium. Odnośniki do bromku tiotropium w zakresie wynalazku należy zawsze przyjmować jako odsyłacze do wszystkich możliwych bezpostaciowych i krystalicznych form bromku tiotropium. Mogą one zawierać w ich strukturze krystalicznej np. cząsteczki rozpuszczalnika. Spośród wszystkich form krystalicznych bromku tiotropium według wynalazku korzystne są te, które zawierają także wodę (hydraty). Szczególnie korzystne w zakresie według wynalazku jest zastosowanie monohydratu bromku tiotropium. Preparat korzystnie nie zawiera żadnej innej substancji czynnej, która nie jest tiotropium lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

W preparatach według wynalazku sole tiotropium rozpuszcza się w rozpuszczalniku. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda lub można zastosować mieszaninę wody i etanolu. Względny stosunek etanolu do wody nie jest ograniczony, lecz korzystnie maksymalny limit zawartości etanolu wynosi 70% objętościowych, szczególnie 60% objętościowych i najkorzystniej 30% objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe obejmują wodę. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda bez dodatku etanolu.

Według wynalazku, preparat korzystnie zawiera tylko jedyną sól tiotropium. Jednakże, preparat może także zawierać mieszaninę różnych soli i solwatów tiotropium. Korzystnie, preparat nie zawiera żadnej substancji czynnej innej niż tiotropium, jak uprzednio tu określono.

Stężenie soli tiotropium w przeliczeniu na zawartość tiotropium w gotowym preparacie farmaceutycznym zależy od oczekiwanego efektu terapeutycznego. W przypadku większości dolegliwości, na które oddziałuje tiotropium w różnych stężeniach, stężenie tiotropium wynosi pomiędzy 0,0005 i 5% wagowych, korzystnie pomiędzy 0,001 i 3% wagowych. W przypadku bromku tiotropium lub monohydratu bromku tiotropium korzystna ilość, w przeliczeniu na tiotropium, wynosi 0,0005 do 0,5% wagowych, korzystniej 0,0005 do 0,25% wagowych i szczególnie korzystnie 0,001 do 0,1% wagowych.

Wartość pH preparatu według wynalazku wynosi pomiędzy 2,0 i 4,5, korzystnie pomiędzy 2,5 i 3,5 i korzystniej pomi ę dzy 2,7 i 3,5 a szczególnie korzystnie pomię dzy 2,7 i 3,2. Najbardziej korzystne są wartości pH o górnej granicy wynoszącej 3,1.

Wartość pH reguluje się przez dodanie farmakologicznie dopuszczalnych kwasów. Przykłady kwasów nieorganicznych, które są korzystne do tego celu obejmują: kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy.

Przykłady szczególnie odpowiednich kwasów organicznych obejmują: kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy itp. Korzystne kwasy nieorganiczne obejmują kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy. Możliwe jest także zastosowanie kwasów, które tworzą sól addycyjną z substancją czynną.

Spośród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Jeśli to pożądane można także stosować mieszaniny wymienionych kwasów, szczególnie w przypadku kwasów, które mają inne właściwości oprócz ich właściwości zakwaszania, np. tych które działają jako środki smakowe lub przeciwutleniacze, takie jak np. kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy.

Szczególnie korzystnym kwasem nieorganicznym jest kwas chlorowodorowy.

Jeśli to pożądane w celu precyzyjnego uregulowania wartości pH można stosować farmakologicznie dopuszczalne zasady. Odpowiednie zasady obejmują np. wodorotlenki metali alkalicznych i wę glany metali alkalicznych. Korzystnym jonem metalu alkalicznego jest jon sodowy. Jeś li stosuje się

PL 203 316 B1 tego rodzaju zasady należy zachować ostrożność, aby uzyskane sole, które następnie będą występować w gotowym preparacie farmaceutycznym, były farmakologicznie kompatybilne z wymienionym kwasem.

Według wynalazku nie ma potrzeby dodawania kwasu wersenowego (EDTA) lub jego znanej soli, np. wersenianu sodu, jako środka stabilizującego lub środka kompleksującego do preparatu według wynalazku.

Jednakże inne korzystne rozwiązanie obejmuje dodanie kwasu wersenowego i/lub jego soli.

W korzystnym rozwiązaniu z zastosowaniem wersenianu sodu, jego zawartość w przeliczeniu na wersenian sodu wynosi poniżej 10 mg/100 ml. W tym przypadku korzystny zakres obejmuje wartości od 5 mg/100 ml do poniżej 10 mg/100 ml lub inny od powyżej 0 do 5 mg/100 ml.

W innym rozwią zaniu zawartość wersenianu sodu wynosi 10 do 30 mg/100 ml, korzystnie nie więcej niż 25 mg/100 ml.

W korzystnym rozwią zaniu ten dodatek pomija się cał kowicie.

Podane uwagi dotyczące wersenianu sodu mają zastosowanie analogicznie także do innych, porównywalnych dodatków, które mają właściwości kompleksowania a które można stosować zamiast niego, np. kwas nitrylotrioctowy i jego sole.

Termin środki kompleksujące w zakresie według wynalazku korzystnie odnosi się do cząsteczek, które są zdolne do tworzenia wiązań kompleksowych. Korzystnie, te związki powinny wykazywać efekt kompleksowania kationów, najkorzystniej kationów metali.

Oprócz etanolu do preparatu według wynalazku można dodawać inne współ-rozpuszczalniki i/lub inne substancje pomocnicze.

Korzystne współ-rozpuszczalniki obejmują te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, np. alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole szczególnie glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), poli(glikol propylenowy), eter glikolowy, glicerol, polietoksylowane alkohole i polietoksylowane estry kwasów tłuszczowych, pod warunkiem, że nie zastosowano ich wcześniej jako rozpuszczalnik lub środek zawieszający.

Terminy substancje pomocnicze i dodatki odnoszą się, w tym kontekście, do dowolnych farmakologicznie dopuszczalnych i terapeutycznie przydatnych substancji, które nie są substancją czynną, ale można je komponować razem z substancją czynną w farmakologicznie odpowiednim rozpuszczalniku, w celu poprawienia jakości preparatu substancji czynnej.

Korzystnie substancje te nie mają działania farmakologicznego lub nie powodują znacznych lub żadnych niepożądanych farmakologicznie efektów w kontekście pożądanego leczenia. Substancje pomocnicze i dodatki obejmują np. surfaktanty, takie jak np. lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitolu, takie jak trioleinian sorbitolu, poliwinylopirolidon, inne środki stabilizujące, środki kompleksujące, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, które przedłużają dopuszczalny okres przechowywania gotowego preparatu farmaceutycznego, środki smakowe, witaminy i/lub inne dodatki znane w tej dziedzinie. Dodatki obejmują takż e farmakologicznie dopuszczalne sole np. chlorek sodu.

Korzystne rozczynniki obejmują przeciwutleniacze takie jak np. kwas askorbinowy, pod warunkiem, że nie zastosowano go wcześniej w celu uregulowania pH, witaminę A, witaminę E, tokoferole i podobne witaminy lub prowitaminy wystę pujące w organizmie ludzkim.

W celu zabezpieczania preparatu przed zanieczyszczeniem bakteriami patogenicznymi moż na dodać środki konserwujące. Odpowiednie środki konserwujące obejmują znane w tej dziedzinie, szczególnie chlorek benzalkoniowy lub kwas benzoesowy lub benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniu znanym w tej dziedzinie.

Korzystne preparaty zawierają tylko chlorek benzalkoniowy i wersenian sodu, oprócz wody jako rozpuszczalnika oraz soli tiotropium.

W innym korzystnym rozwią zaniu nie stosuje się wersenianu sodu.

Jak już wspomniano, bromek tiotropium ujawniono w EP 418 716 A1 a krystaliczny monohydrat bromku tiotropium można otrzymać stosując proces, który opisano szczegółowo poniżej.

W celu wytworzenia krystalicznego monohydratu wedł ug wynalazku bromek tiotropium otrzymany sposobem ujawnionym np. w EP 418 716 A1, trzeba rozpuścić w wodzie, ogrzać, oczyścić stosując aktywowany węgiel drzewny i, po usunięciu aktywowanego węgla drzewnego, monohydrat bromku tiotropium powoli wykrystalizować podczas powolnego oziębiania.

Korzystnie stosuje się następującą procedurę:

W naczyniu reakcyjnym o odpowiednich wymiarach, rozpuszczalnik miesza się z bromkiem tiotropium, otrzymanym sposobem ujawnionym np. w EP 418 716 A1.

PL 203 316 B1

Na każdy użyty mol bromku tiotropium stosuje się 0,4 do 1,5 kg, korzystnie 0,6 do 1 kg, najkorzystniej około 0,8 kg wody jako rozpuszczalnika.

Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się mieszając, korzystnie do temperatury powyżej 50°C, najkorzystniej do temperatury powyżej 60°C. Maksymalną wybraną temperaturę stanowi temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Korzystnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury w zakresie od 80-90°C.

Do tego roztworu dodaje się aktywowany węgiel drzewny, albo suchy albo zwilżony wodą. Korzystnie dodaje się 10 do 50 g, korzystniej 15 do 35 g, najkorzystniej około 25 g aktywowanego węgla drzewnego na mol zastosowanego bromku tiotropium. Jeśli to pożądane, aktywowany węgiel drzewny zawiesza się w wodzie przed dodaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropium. Do zawieszenia aktywowanego węgla drzewnego stosuje się 70 do 200 g, korzystnie 100 do 160 g, korzystniej około 135 g wody na mol bromku tiotropium. Jeśli aktywowany węgiel drzewny zawiesza się wstępnie w wodzie, przed dodaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropium, korzystne jest jego ponowne przemycie taką samą ilością wody. Po dodaniu aktywowanego węgla drzewnego, mieszanie kontynuuje się w stałej temperaturze jeszcze przez 5 do 60 minut, korzystnie 10 do 30 minut, korzystniej przez około 15 minut i otrzymaną mieszaninę przesącza się w celu usunięcia aktywowanego węgla drzewnego. Następnie filtr przepłukuje się wodą. Do przepłukania stosuje się 140 do 400 g, korzystnie 200 do 320 g, najkorzystniej około 270 g wody na mol bromku tiotropium.

Następnie przesącz powoli ochładza się, korzystnie do temperatury 20-25°C. Oziębienie korzystnie przebiega przy szybkości oziębiania 1 do 10°C na 10 do 30 minut, korzystnie 2 do 8°C na 10 do 30 minut, korzystniej 3 do 5°C na 10 do 20 minut, najkorzystniej 3 do 5°C na około 20 minut. Jeśli to pożądane, po oziębieniu do temperatury 20 do 25°C można ten proces kontynuować, do temperatury poniżej 20°C, korzystniej do temperatury 10 do 15°C.

Po zakończeniu oziębiania, mieszanie prowadzi się jeszcze przez pomiędzy 20 minut i 3 godziny, korzystnie pomiędzy 40 minut i 2 godziny, korzystniej przez około jedną godzinę do całkowitej krystalizacji.

Następnie otrzymane kryształy wydziela się przez przesączenie lub przesączenie z odessaniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Jeśli konieczne okaże się przemycie otrzymanych kryształów, korzystnie jako rozpuszczalnik przemywający stosuje się wodę lub aceton. Do przemycia otrzymanych kryształów monohydrat bromku tiotropium można stosować 0,1 do 1,0 l, korzystnie 0,2 do 0,5 l, korzystniej około 0,3 l rozpuszczalnika na mol bromku tiotropium. Jeśli to konieczne etap mycia można powtórzyć. Otrzymany produkt osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem lub stosując cyrkulację ogrzanego powietrza, aż do otrzymania zawartości wody 2,5 - 4,0%.

Według jednego aspektu przedmiotem wynalazku jest wytwarzanie roztworów jak opisano powyżej, z zastosowaniem krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który można otrzymać stosując procedurę opisaną powyżej.

Preparaty farmaceutyczne zawierające sole tiotropium według wynalazku korzystnie stosuje się w inhalatorze w celu wytworzenia aerozolu nie zawierającego propelenta. Poniżej ponownie odniesiono się do publikacji, które załącza się tu w całości na zasadzie odniesienia.

Jak wspomniano na początku i opisano szczegółowo w dalszej części opisu, rozwiązanie korzystnego inhalatora ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12687, w Fig. 6. To urządzenie do rozpylania (Respimat^®) można korzystnie stosować do otrzymania aerozolu do inhalacji według wynalazku, zawierającego sól tiotropium jako substancję czynną. Ze względu na swój cylindryczny kształt i wymiar dopasowany do ręki, o długości co najwyżej 9 do 15 cm i szerokości 2 do 4 cm, pacjent może przenosić wszędzie takie urządzenie. Urządzenie do rozpylania rozpyla na zewnątrz określoną objętość preparatu farmaceutycznego poprzez małe dysze pod wysokimi ciśnieniami takimi, aby otrzymać aerozol do inhalacji.

Korzystny rozpylacz w istocie składa się z górnej części obudowy, obudowy pompy, dyszy, zacisku zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika przechowującego, przy czym:

- obudowa pompy jest zamocowana do górnej części obudowy i posiada na jednym końcu korpus dyszy z dyszą lub układ dyszy,

- wydrążony tłok jest połączony z korpusem zaworu,

- kryza odbioru mocy, w której jest zamocowany wydrążony korpus, a która znajduje się w górnej części obudowy,

- zacisk mechanizmu zamykającego umieszczony w górnej części obudowy,

PL 203 316 B1

- obudowa sprężyny ze sprężyną umieszczoną wewnątrz jest obrotowo zamontowana na górnej części obudowy za pomocą obrotowego elementu oporowego,

- dolna część obudowy jest dopasowana współosiowo do obudowy sprężyny.

Wydrążony tłok z korpusem zaworu odpowiada urządzeniu ujawnionemu w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12687. Wystaje on częściowo do wnętrza cylindra obudowy pompy i może poruszać się wzdłuż osi cylindra, patrz zwłaszcza Fig. 1-4, a szczególnie Fig. 3 i odnośne części opisu. W momencie zwolnienia sprężyny wydrążony tłok z korpusem zaworu wyrzuca przez swoją końcówkę odmierzoną ilość roztworu substancji czynnej, pod wysokim ciśnieniem - 5 do 60 MPa (około 50 do 600 barów), korzystnie 10 do 60 MPa (około 100 do 600 barów) wywieranym na ciecz. Korzystne są objętości 10 do 50 mikrolitrów, bardziej korzystne objętości 10 do 20 mikrolitrów, podczas gdy szczególnie korzystna jest objętość 15 mikrolitrów na cykl.

Korpus zaworu jest korzystnie zamontowany na końcu wydrążonego tłoka, który licuje z korpusem dyszy.

Dysza korpusu dyszy korzystnie ma mikrokonstrukcję, tj. wytwarzana jest metodą mikro-inżynierii. Korpusy dyszy o mikrokonstrukcji ujawniono np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/07607, w którym szczególnie odsyła się do Fig. 1 i odnośnego opisu. Korpus dyszy składa się z np. dwóch arkuszy szkł a i/lub krzemu bezpiecznie zamocowanych razem, co najmniej jeden spoś ród nich zawiera jeden lub więcej kanałów o mikrokonstrukcji, które łączą końcówkę wlotową dyszy z końcówką wylotową dyszy. W końcówce wylotowej dyszy znajduje się co najmniej jeden okrągły lub nieokrągły otwór o głębokości 2 do 10 μm i szerokości 5 do 15 μm, głębokość korzystnie wynosi 4,5 do 6,5 μm a długość 7 do 9 μm.

Jeśli istnieje wiele otworów dyszy, korzystnie dwa, kierunki rozpylania dysz w korpusie dyszy mogą biec równolegle do siebie lub mogą być rozchylone w stosunku do siebie w kierunku otworu dyszy. W przypadku korpusu dyszy mającego co najmniej dwa otwory dyszy w końcówce wylotowej, kierunki rozpylania mogą być rozchylone względem siebie pod kątem 20 stopni do 160 stopni, korzystnie pod kątem 60 do 150 stopni, najkorzystniej 80 do 100°.

Otwory dyszy korzystnie znajdują się w odstępie 10 do 200 mikrometrów, korzystniej w odstępie 10 do 100 μm, jeszcze korzystniej 30 do 70 μm. Odstęp 50 μm jest najkorzystniejszy. Zatem kierunki rozpylania są definiowane w obszarze otworów dyszy.

Jak już wspomniano, ciekły preparat farmaceutyczny trafia do korpusu dyszy pod ciśnieniem wejściowym do 600 barów, korzystnie 200 do 300 barów i jest rozpylany poprzez otwory dyszy w aerozol do inhalacji.

Korzystne wymiary cząstek aerozolu mieszczą się w zakresie do 20 μm, korzystnie 3 do 10 μm.

Zacisk mechanizmu zamykającego zawiera sprężynę, korzystnie cylindryczną spiralną sprężynę dociskową, jako urządzenie do kumulacji energii mechanicznej. Sprężyna działa na kryzę odbioru mocy jako element sprężysty, którego ruch określa pozycja elementu zamykającego. Droga kryzy odbioru mocy jest dokładnie ograniczona przez ogranicznik górny i ogranicznik dolny. Sprężynę korzystnie napręża się poprzez mechanizm naciskowy, np. spiralny mechanizm poślizgowy, przez zewnętrzny moment obrotowy, który jest wytwarzany gdy górna część obudowy obraca się w stosunku do obudowy sprężyny w dolnej części. W tym przypadku, górna część obudowy i kryza odbioru mocy zawiera jedno- lub wielo-biegowy mechanizm wpustowy.

Element zamykający zbudowany z powierzchni zamykających jest zbudowany pierścieniowo wokół kryzy odbioru mocy. Składa się on np. z pierścienia z tworzywa sztucznego lub metalu, który ma zdolność do promieniowego elastycznego odkształcania. Pierścień znajduje się w płaszczyźnie prostopadłej do osi rozpylacza. Po zamknięciu sprężyną, powierzchnie zamykające elementu zamykającego przesuwają się na drodze kryzy odbioru mocy i zapobiegają zwolnieniu sprężyny. Element zamykający uruchamia się za pomocą przycisku. Przycisk uruchamiający jest połączony lub sprzężony z elementem zamykającym. W celu uruchomienia zacisku mechanizmu zamykającego przycisk uruchamiający porusza się równolegle do płaszczyzny pierścienia, korzystnie do wnętrza rozpylacza i tym samym odkształcalny pierścień odkształca się w płaszczyźnie pierścienia.

Szczegóły konstrukcji mechanizmu zacisku zamykającego opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/20590.

Dolna część obudowy naciska osiowo obudowę sprężyny i przykrywa element oporowy, wciska trzpień i pojemnik do przechowywania cieczy.

Gdy rozpylacz pracuje, górna część obudowy obraca się w stosunku do dolnej części, dolnej części wraz z obudową sprężyny. Tymczasem sprężyna zostaje ściśnięta i naprężona za pomocą

PL 203 316 B1 spiralnego mechanizmu poślizgowego a mechanizm zaciskowy uruchamia się automatycznie. Kąt obrotu korzystnie stanowi dowolna część 360 stopni, np. 180 stopni. Jednocześnie z naprężeniem sprężyny, element odbierający moc w górnej części obudowy porusza się wzdłuż w określonym zakresie, wydrążony tłok zostaje wciągnięty z powrotem do wewnątrz cylindra obudowy pompy, w wyniku czego pewna ilość płynu z pojemnika do przechowywania zostaje zassana do komory wysokiego ciśnienia w przedniej części dyszy.

Jeśli to pożądane, można zakładać kolejno wiele wymiennych pojemników do przechowywania zawierających płyny, które mają być rozpylane w rozpylaczu i ich używać. Pojemnik do przechowywania zawiera wodny aerozolowy preparat według wynalazku.

Proces rozpylania zaczyna się przez łagodne naciśnięcie przycisku uruchamiającego. Następnie mechanizm zaciskowy otwiera drogę dla elementu odbioru mocy. Naprężona sprężyna wciska tłok do cylindra w obudowie pompy. Płyn wydostaje się z dyszy rozpylacza w postaci aerozolu.

Następne szczegóły konstrukcji ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12683 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/20590, które załącza się tu w całości na zasadzie odniesienia.

Składniki rozpylacza (urządzenia do rozpylania) są wykonane z materiału odpowiedniego do ich funkcji. Obudowa rozpylacza i - jeśli funkcja to umożliwia - także inne części korzystnie wykonuje się z tworzyw sztucznych, np. metodą formowania wtryskowego. Do zastosowań w lecznictwie stosuje się fizjologicznie dopuszczalne materiały.

W Fig. 1a/b, które są identyczne, jak Fig. 6a/b mię dzynarodowego zgł oszenia patentowego WO 97/12687, przedstawiono urządzenie do rozpylania Respimat^®, za pomocą którego można korzystnie wdychać wodne preparaty aerozolowe według wynalazku.

W Fig. 1 przedstawiono przekrój podłużny poprzez rozpylacz z naprężoną sprężyną, w Fig. 1b przedstawiono przekrój podłużny poprzez rozpylacz ze zwolnioną sprężyną.

Górna część obudowy 51 zawiera obudowę pompy 52, na jej końcówce jest zamontowany uchwyt 53 dyszy rozpylacza.

W uchwycie znajduje się korpus dyszy 54 i filtr 55. Wydrążony tłok 57 zamocowany w kryzie odbioru mocy 56 zacisku mechanizmu zamykającego wystaje częściowo do cylindra obudowy pompy. Na swojej końcówce wydrążony tłok posiada korpus zaworu 58. Wydrążony tłok jest szczelnie zamknięty przez uszczelkę 59. Wewnątrz górnej części obudowy znajduje się ogranicznik 60, na którym spoczywa kryza odbioru mocy po zwolnieniu sprężyny. Na kryzie odbioru mocy znajduje się ogranicznik 61, na którym spoczywa kryza odbioru mocy gdy sprężyna jest naprężona. Po naprężeniu sprężyny, element zamykający 62 wsuwa się pomiędzy ogranicznik 61 i podpórkę 63 w górnej części obudowy. Przycisk uruchamiający 64 jest przyłączony do elementu zamykającego. Górna część obudowy kończy się ustnikiem 65 i jest zamykana zdejmowalnym kapslem ochronnym 66.

Obudowa sprężyny 61 ze sprężyną dociskową 68 jest zamontowana obrotowo na górnej części obudowy, za pomocą elementów zatrzaskowych 69 i obrotowych elementów oporowych. Dolna część obudowy 70 jest wsunięta nad obudową sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny znajduje się wymienny pojemnik do przechowywania 71 z płynem 72, który ma być rozpylany. Pojemnik do przechowywania jest zamknięty korkiem 73, poprzez który wydrążony tłok wystaje do pojemnika do przechowywania i ma końcówkę zanurzoną w płynie (zasilanie roztworem substancji czynnej).

Trzpień 74 licznika mechanicznego jest zamontowany na zewnątrz obudowy sprężyny. Napęd wałka zębatego 75 znajduje się na końcu trzpienia licującego z górną częścią obudowy. Na trzpieniu znajduje się suwak 76.

Opisane urządzenie do rozpylania jest odpowiednie do rozpylania preparatów aerozolowych według wynalazku, z wytworzeniem aerozolu odpowiedniego do inhalacji.

Jeśli preparat według wynalazku ma być rozpylany z zastosowaniem metody opisanej powyżej (Respimat^®), wyrzucana masa, w co najmniej 97%, korzystnie co najmniej 98% wszystkich cykli inhalatora (wydmuchów), powinna odpowiadać ilości określonej z tolerancją nie więcej niż 25%, korzystnie 20% tej ilości. Korzystnie, pomiędzy 5 i 30 mg, korzystniej pomiędzy 5 i 20 mg preparatu zostaje dostarczone jako określona masa na jeden wydmuch.

Jednakże, preparat według wynalazku można także rozpylać stosując inhalatory inne niż opisane powyżej, np. inhalatory typu strumieniowego.

PL 203 316 B1

P r z y k ł a d y

I. Przykład syntezy monohydratu bromku tiotropium

15,0 kg bromku tiotropium dodano do 25,7 kg wody w odpowiednim zbiorniku reakcyjnym. Mieszaninę ogrzano do temperatury 80-90°C i mieszano w tej temperaturze aż do powstania klarownego roztworu. Węgiel drzewny aktywowany (0,8 kg), nawilżony wodą, zawieszono w 4,4 kg wody i tę mieszaninę dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przepłukano 4,3 kg wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C, po czym przesączono poprzez ogrzewany filtr do urządzenia, które podgrzano wstępnie do temperatury zewnętrznej 70°C. Filtr przepłukano 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia schładzano do temperatury 20-25°C z szybkością 3-5°C na 20 minut. Stosując zimną wodę urządzenie dodatkowo schłodzono do temperatury 10-15°C i krystalizację zakończono nadal mieszając przez co najmniej godzinę. Kryształy oddzielono stosując filtrosuszarkę próżniową, zawiesinę wydzielonych kryształów przemyto 9 l zimnej wody (10-15°C) i zimnego acetonu (10-15°C). Otrzymane kryształy suszono w temperaturze 25°C przez 2 godziny w strumieniu azotu. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% teoretycznej).

II. Przykłady preparatów

100 g preparatu farmaceutycznego zawiera:

Przykład	Ilość bromku tiotropium, w przeliczeniu na tiotropium:	Ilość monohydratu bromku tiotropium, w przeliczeniu na tiotropium:	Ilość chlorku benzalkoniowego	Ilość wersenianu sodu	Wartość pH, uregulowana z zastosowaniem HCl (1N)
1	0,099 g	-	10 mg	25 mg	3,0
2	0,006 g	-	10 mg	25 mg	3,0
3	0,099 g	-	10 mg	10 mg	3,0
4	0,006 g	-	10 mg	10 mg	3,0
5	-	0,099 g	10 mg	25 mg	3,0
6	-	0,006 g	10 mg	25 mg	3,0
7	-	0,099 g	10 mg	10 mg	3,0
8	-	0,006 g	10 mg	10 mg	3,0

Pozostałość stanowiła woda.

Claims (19)

1. Preparat farmaceutyczny do inhalacji, bez dodatku propelenta, znamienny tym, że zawiera: sól tiotropium, jako substancję czynną, w stężeniu, w przeliczeniu na tiotropium, pomiędzy 0,0005 i 5% wagowych, samą wodę lub mieszaninę woda/etanol jako rozpuszczalnik dla substancji czynnej, kwas do ustalania wartości pH pomiędzy 2,0 i 3,1, farmakologicznie dopuszczalny środek konserwujący, kwas edetowy/wersenowy lub sól kwasu wersenowego/edetowego w ilości większej niż 0 do 25 mg/100 ml, ewentualnie farmakologicznie dopuszczalny środek kompleksujący i/lub środek stabilizujący i/lub farmakologicznie dopuszczalny ko-rozpuszczalnik i/lub inne farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze i dodatki do środka konserwującego.

2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że sól tiotropium stanowi chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, paratoluenosulfonian lub metylosiarczan.

3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją czynną jest bromek tiotropium.

4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją czynną jest monohydrat bromku tiotropium.

5. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że sama woda stanowi rozpuszczalnik.

6. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zawiera mieszaninę woda-etanol zawierającą korzystnie do 70% objętościowych etanolu, korzystniej do 60% objętościowych etanolu a najkorzystniej do 30% objętościowych etanolu.

PL 203 316 B1

7. Preparat farmaceutyczny wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e nie zawiera środka kompleksującego.

8. Preparat farmaceutyczny wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienny tym, ż e nie zawiera środka stabilizującego.

9. Preparat farmaceutyczny wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e zawiera sól kwasu wersenowego w ilości od 5 do poniżej 10 mg/100 ml.

10. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, że zawiera sól kwasu wersenowego w ilości od 10 do 25 mg/100 ml.

11. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-6 albo 9-10, znamienny tym, że jako sól kwasu wersenowego zawiera wersenian sodu.

12. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-11, znamienny tym, że ma wartość pH pomiędzy 2,5 i 3,1, korzystnie pomiędzy 2,7 i 3,1 a najkorzystniej pomiędzy 2,7 i 3,0.

13. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-12, znamienny tym, że zawiera tiotropium w stężeniu pomiędzy 0,001 i 3% wagowych, korzystnie 0,0005 do 0,5% wagowych, korzystniej 0,0005 do 0,25% wagowych i szczególnie korzystnie 0,001 do 0,1% wagowych.

14. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-13, znamienny tym, że zawiera chlorek benzalkoniowy jako środek konserwujący.

15. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-14, znamienny tym, że oprócz środka konserwującego zawiera farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze i dodatki.

16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz jako środek wspomagający.

17. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-14, znamienny tym, że oprócz środka konserwującego nie zawiera ko-rozpuszczalników i/lub farmakologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatków.

18. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego opisanego w zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia astmy i/lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

19. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego opisanego w zastrz. 1-17, znamienny tym, że miesza się poszczególne składniki.