BG107727A

BG107727A - Препарат във вид на инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол

Info

Publication number: BG107727A
Application number: BG107727A
Authority: BG
Inventors: Barbara Niklaus-Humke; Christel Schmelzer; Petra Barth; Karin Drechsel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2004-11-30
Anticipated expiration: 2023-04-16
Also published as: KR20030060926A; ZA200302922B; EE05314B1; ME00244B; EP1333819A2; HUP0301378A3; UA78690C2; AU2173802A; HRP20030338B1; HUP0301378A2; BRPI0115076B1; YU33003A; HRP20030338A2; DE10152521A1; SA01220482B1; ES2294045T3; SK286027B6; ECSP034541A; DE50113037D1; WO2002036104A2

Abstract

Изобретението се отнася до инхалационен препарат без газ под налягане. Препаратът съдържа разтворен във вода или в смес на вода и етанол тиотропиев бромид, съответно тиотропиев бромид-монохидрат. Изобретението се отнася и до получаваните от препарата свободни от газ под налягане аерозоли за инхалация. а

Description

ПРЕПАРАТ ВЪВ ВИД НА ИНХАЛАЦИОНЕН РАЗТВОР, СЪДЪРЖАЩ ТИОТРОПИЕВА СОЛ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до инхалационен препарат без газ под налягане, съдържащ разтворена в смес от вода и етанол фармацевтично-приемлива сол на Тиотропий, и до получаваните от него инхалируеми аерозоли без газ под налягане.

Предшестващо състояние на техниката

Тиотропият - химически (1а,2р,4р,5а,7р)-7[(хидроксиди-2тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1,0²⁴]нонан, е познат като тиотропиев бромид от европейска патентна заявка ЕР 418 716 А1. Бромидната сол на тиотропия има следната химическа структура:

Вг (I)

Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е познато под името тиотропиев бромид. Тиотропий и неговите соли представляват високоефективни антихолинергични средства, поради което могат да бъдат от полза в лечението на астмата или хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ). От фармакологичен интерес е и монохидратът на тиотропиевия бромид. И двете съединения са предпочитаният обект на настоящото изобретение.

Настоящото изобретение се занимава с инхалаторно приложими течни препарати на тези съединения, като течните препарати съгласно изобретението трябва да задоволяват висок стандарт за качество. За да се постигне оптимално разпределение на активната субстанция в белия дроб се предлага приложението на течен, свободен от газ под налягане препарат, посредством подходящи за това инхалатори. Особено удачни са такива инхалатори, които могат да небулизират малко количество от течен препарат в терапевтично-необходима доза в рамките на няколко секунди под формата на терапевтично и инхалаторно подходящ аерозол. В рамките на настоящото изобретение се предпочитат такива небулизатори, при които дори количество, по-малко от 100 микролитра, предпочитано по-малко от 50 микролитра, особено предпочитано по-малко от 20 микролитра от разтвор от веществото се разпрашават посредством едно задействане до аерозол със средна големина на частиците по-малка от 20 микрометра, предпочитано по-малка от 10 микрометра, така че инхалируемият дял на аерозола да съответства на терапевтичноефективното количество. Едно такова приспособление за доставяне без газ под налягане на дозирано количество от течно лекарствено средство за инхалаторно приложение се описва, например, в международната патентна заявка WO 91/14468 “Atomizing Device and Methods”, както и в WO 97/12687, включително във фигурите 6а и 6Ь и тяхното описание. В такъв небулизатор се вкарва и разпръсква посредством високо налягане до 500 бара разтвор от лекарствено вещество като проходим в белия дроб аерозол. Посочените позовавания се имат изцяло предвид в рамките на настоящото описание на изобретението. В такива инхалатори разтворите-състави се съхраняват в резервоар. Необходимо е използваните разтвори на съставите да имат достатъчна стабилност при съхраняване и едновременно с това така да са изготвени, че да могат да бъдат прилагани съответно на медицинската цел по възможност без друга манипулация, т.е директно. Освен това, те не трябва да имат съставки, които могат да взаимодействат с инхалатора така, че инхалаторът или фармацевтичното качество на разтвора, съответно на получавания аерозол, да се повреди.

За разпрашаването на разтвора се използва специална дюза, както е описана, например в WO 94/07607 и в WO 99/16530. И двете са включени изрично за позоваване.

WO 98/27959 публикува разтвори на състави за гореописания инхалатор, които съдържат като добавка двунатриевата сол на едитиновата киселина (натриев едетеат). Описанието фаворизира водни разтвори, които трябва да се разпрашават с помощта на описания инхалатор в инхалируеми аерозоли, като минималната концентрация на натриев едетеат е 50мг/100 мл, за да намали честотата на аномалии при разпръскването. Между публикуваните примери се намира препарат с тиотропиев бромид. При този препарат веществото е разтворено във вода. Дялът на натриев едетеат също е 50 мг/100 мл.

Техническа същност на изобретението

Изненадващо е установено, че разтворите на тиотропиеви соли във вода или смес от вода и етанол, при които дялът на добавката натриев едетеат е значително под 50 мг/100 мл, имат намаляване на разпръскването на доставяната маса в сравнение с познатия от състоянието на техниката препарат с тиотропиев бромид. Допълнително, качеството на разпрашаването е много добро. Предпочитано се използва вода като разтворител. Така полученият © аерозол има много добри качества за инхалаторно приложение.

Друго предимство на препарата се състои в това, че поради липсата, съответно намаляването на добавката натриев едетеат в препарата, може да бъде намалена pH-стойността на разтвора. Пониските pH-стойности са необходими за дългосрочната стабилност на препарата.

Приложението на тиотропиеви соли предпочитано се извършва по инхалационен път. Тук могат да се използват подходящи © инхалационни прахове, които да се прилагат в подходящи капсули (инхалети), напълнени посредством съответни прахови инхалатори. Алтернативно на това приложение може да се извършва инхалационно приложение и посредством използване на подходящи инхалационни аерозоли. Тук спадат също и прахоподобни инхалационни аерозоли, които съдържат, например, HFA134a, HFA227 или тяхна смес като газ под налягане. Инхалационното приложение може, освен това, да се извършва и посредством подходящи разтвори на тиотропиевата сол.

Поради това задача на настоящото изобретение е да създаде воден състав от вещества с фармацевтично-приемлива тиотропиева сол, който да задоволява високия стандарт, и който е необходим, за да може да се разпраши оптимално разтвор посредством посочения в началото инхалатор. Препаратите съгласно изобретението трябва да имат и достатъчно фармацевтично качество, т.е. да бъдат фармацевтично стабилни за време на съхраняване от няколко години, предпочитано поне 1 година, по-предпочитано 2 години.

Друга задача се състои в това, да се създадат свободни от газ под налягане разтвори-състави с тиотропиеви соли, които да могат да © се разпрашават посредством инхалатор под налягане, като съдържащата се в образувания аерозол маса да бъде повторяемо еднаква в рамките на дефинирана област.

Съгласно изобретението за препарата могат да се използват всички фармацевтично-приемливи соли на Тиотропия. Ако в рамките на настоящото изобретение се използва понятието тиотропиева сол, то това трябва да се разбира като отнасящо се до Тиотропия. Позоваване на Титропия, който представлява свободния амониев катион, съответства в изобретението на позоваване на Тиотропия под © формата негова сол (тиотропиева сол), която съдържа един анион като противоположен йон. Като приложими в рамките на настоящото изобретение тиотропиеви соли са предпочитани съединения, които освен тиотропий съдържат като противоположен йон (анион) хлорид, бромид, йодид, метансулфонат, пара-толуолсулфонат или метилсулфат.

В рамките на настоящото изобретение предпочитана сол е тиотропиевият бромид. Позоваванията на тиотропиевия бромид в рамките на настоящото изобретение трябва винаги да се разбират като позовавания на всички възможни аморфни и кристални модификации на тиотропиевия бромид. Те могат, например, да включват в кристалната структура молекули на разтворителя. От всички кристални модификации на тиотропиевия бромид, предпочитани съгласно изобретението са тези, които включват вода (хидрати). Особено предпочитано в рамките на настоящото изобретение се прилага тиотропиевият бромид-монохидрат. Предпочитано препаратът не съдържа друго вещество, което да не е Тиотропий или негова фармацевтично-приемлива сол.

В препаратите съгласно изобретението тиотропиевите соли са в разтворител. Разтворителят може да е само вода или е смес от вода и етанол. Относителният дял на етанола спрямо водата не е ограничен, но предпочитано максималната граница е до 70 обемни %, особено до до 60% и особено предпочитано да 30%. Останалите обемни променти са запълнени от водата. Предпочитан разтворител е вода без добавка на етанол.

Съгласно изобретението препаратът предпочитано съдържа само една тиотропиева сол. Все пак, препаратът може да е смес от различни тиотропиеви соли и солвати. Предпочитано препаратът не съдържа друго вещество, различно от Тиотропий, в смисъла на горното определение.

Концентрацията на тиотропиевата сол, отнесена като дял на Тиотропия в готовия лекарствен препарат, зависи от желания терапевтичен ефект. За повечето от чуствителните на Титропий заболявания концентрацията на тиотропий е между 0.0005 и 5 тегловни %, предпочитано между 0.001 и 3 тегловни процента. В случая на тиотропиевия бромид-монохидрат, съответно на тиотропиевия бромид, предпочитаното количество, отнесено към Тиотропий, е 0.0005 до 0.5% тегловни, по-предпочитано 0.0005 до 0.25% и особено предпочитано 0.001 до 0.1 %.

pH-стойността на препарата от изобретението е между 2.0 и 4.5, предпочитано между 2.5 и 3.5 и още по-предпочитано между 2.7 и 3.3, а особено предпочитано между 2.7 и 3.2. Най-предпочитани са стойности на pH с горна граница от 3.1.

pH-стойността се нагласява чрез добавяне на фармакологично0 приемливи киселини. Примери за предпочитани неорганични киселини са: солна киселина, бромова киселина, сярна киселина и/или фосфорна киселина. Примери за особено подходящи органични киселни са: аскорбинова, лимонена, яблъчна, винена, малеинова, янтарна, фумарова, оцетна, мравчена и/или пропионова киселина и други. Предпочитани неорганични киселини са солна и сярна киселина. Могат да бъдат използвани и киселини, които вече образуват киселинно-добавена сол с веществото. Между органичните киселини предпочитани са аскорбинова, фумарова и лимонена киселина, като лимонената киселина е най-предпочитана. Евентуално могат да се 0 използват и смеси на посочените киселини, особено в случаите на киселини, които освен киселинните си свойства притежават и други качества, например като вкусови вещества или антиоксиданти, каквито са например лимонената киселина или аскорбиновата киселина. Като неорганична киселина особено предпочитано се споменава солна киселина.

Евентуално могат да се използват и фармакологично-приемливи основи за точното титриране на pH-стойността. Като основи са подходящи, например, алкални хидроксиди и алкални карбонати. Предпочитан алкален йон е натрий. Ако се използват такива основи, трябва да се внимава, така получените соли, които се съдържат в готовия лекарствен препарат, да са фармакологично-съвместими с горепосочените киселини.

Съгласно изобретението, в настоящия препарат може да се избегне добавянето на едитинова киселина (EDTA) или на една от нейните познати соли - натриев едетеат - като стабилизатор или комплекс-образу вател.

® Друго изпълнение на изобретението съдържа едитинова киселина и/или на някоя от нейните посочени соли.

В едно такова предпочитано изпълнение съдържанието на натриев едетеат е под 10 мг / 100 мл. В този случай предпочитаната област е между 5мг /100 мл и под 10 мг /100 мл или пък между 0 и 5 мг /100 мл.

В друго изпълнение съдържанието на натриев едетеат е 10 мг до 30 мг /100 мл, предпочитано при максимум 25 мг /100 мл.

w

В предпочитано изпълнение тази добавка липсва съвсем.

Аналогично на посоченото за натриевия едетеат е отношението към други сравними допълнителни вещества, които имат комплексобразуващи свойства и могат да бъдат използвани вместо него, като например нитрило-триоцетна киселина и нейните соли.

Под комплекс-образуватели в рамките на настоящото изобретение се разбират предпочитано молекули, които са в състояние да се свързват в комплексни съединения. Предпочитано чрез тези съединения трябва да могат да се образуват катиони, особено предпочитано метални катиони.

Препаратите съгласно изобретението могат, освен етанол, да съдържат и други съ-разтворители и/или помощни вещества. Предпочитани съ-разтворители са такива, които съдържат хидроксилни групи или други полярни групи, например алкохоли - особено изопропилалкохол, гликоли - особено пропиленгликол, полиетиленгликол, полипропиленгликол, гликолетер, глицерол, полиоксиетиленалкохоли и полиоксиетиленови естери на мастни киселини, ако те вече не са в състава на разтворителя или суспендиращото средство.

Под помощни вещества и добавки в тази връзка се разбира всяко фармакологично-приемливо и терапевтично-правилно вещество, което не е активна съставка, но може да бъде формулирано заедно с веществото във фармакологично-приемлив разтворител, за да се подобрят качествените характеристики на препарата. Предпочитано, тези вещества нямат или показват в контекста на желаната терапия несъществени или поне не нежелани фармакологични действия. Към помощните и добавъчни вещества спадат, например, повърхностноактивни вещества, като например соев лецитин, маслена киселина, сорбитанови естери като сорбитан-триолеат, поливинилпиролидон и други стабилизатори, комплекс-образуватели, антиоксиданти и/или консерванти, които осигуряват или удължават продължителността на използване на готовия лекарствен препарат, вкусови вещества, витамини и/или други познати от състоянието на техниката добавъчни вещества. Към допълнителните вещества спадат и фармакологичноприемливи соли като например натриев хлорид.

Към предпочитаните помощни вещества спадат антиоксиданти, като например аскорбинова киселина, ако вече не е използвана за нагласяване на pH-стойността, витамин А, витамин Е, токофероли и подобни, намиращи се в човешкия организъм витамини или провитамини.

Консервантите могат да бъдат използвани, за да предпазват препарата от контаминация с бактерии. Като консерванти са подходящи познатите от състоянието на техниката, особено © бензалкониев хлорид или бензоева киселина, съответно бензоати като натриев бензоат, в известната от състоянието на техниката концентрация.

Предпочитаните препарати съдържат освен разтворителя вода и тиотропиевата сол само бензалкониев хлорид и натриев едетеат. В друго предпочитано изпълнение се избягва натриев едетеат.

Както вече бе многократно посочено, тиотропиевият бромид се описва в ЕР 418 716 А1, като кристален тиотропиев бромидС монохидрат може да бъде получен съгласно метода за производство, който ще бъде описан подробно по-нататък.

За получаване на кристален тиотропиев бромид-монохидрат съгласно изобретението е необходимо тиотропиевият бромид, който е получен съгласно публикувания в ЕР 418 716 А1 метод за производство, да се разтвори във вода, да се загрее, да се пречисти с активен въглен и след отделяне на активния въглен и бавно изстудяване бавно да кристализира до тиотропиевия бромидмонохидрат.

Предпочитано се процедира, както следва:

В подходящ по размери реакционен съд се смесват разтворител с тиотропиев бромид, който е получен съгласно публикувания в ЕР 418 716 А1 метод за производство. На мол използван тиотропиев бромид са използват 0.4 до 1.5 кг, предпочитано 0.6 до 1 кг, особено предпочитано 0.8 кг вода като разтворител. Получената смес се загрява при бъркане до над 50°С, особено предпочитано до над 60°С. Максималната температура се определя чрез точката на изпаряване на използваната като разтворител вода. Предпочитано сместа се загрява до областта 80-90°С. В този разтвор се слага сух или © навлажнен активен въглен. Предпочитано на мол тиотропиев бромид се използват 10 до 50 гр, особено предпочитано 15 до 35 гр, найпредпочитано около 25 гр активен въглен. Евентуално, преди поставянето в разтвора на тиотропиев бромид активният въглен се накисва във вода. На мол приложен тиотропиев бромид за накисването на активния въглен се използва 70 до 200 гр, предпочитано 100 до 160 гр, особено предпочитано около 135 гр вода. Ако активният въглен се накисне във вода преди поставянето в разтвора на тиотропиев бромид, се препоръчва след това да се промие със същото количество вода.

При постоянна температура след добавянето на активния въглен О се продължава разбъркване за 5 до 60 минути, предпочитано между 10 и 30 минути, особено предпочитано около 15 минути, като полученият разтвор се филтрира, за да се отстрани активният въглен. Филтърът след това се промива с вода. За тази цел се използват на 1 мол тиотропиев бромид 140 до 400 гр, предпочитано 200 до 300 гр, найпредпочитано около 270 гр. вода.

Филтратът след това се изстудява бавно, предпочитано със скорост от 1 до 10°С на всеки 10-30 минути, предпочитано с 2 до 8°С на всеки 10-30 минути, най-предпочитано от 3 до 5°С на около 20 минути. Евентуално след изстудяването до 20-25°С може да се извърши допълнително изстудяване до под 20°С, особено предпочитано до ΙΟΙ 5°С.

След завършване на изстудяването се продължава с разбъркване между 20 минути и 3 часа, предпочитано между 40 минути и 2 часа, особено предпочитано за около 1 час до завършване на кристализацията.

Накрая образуваните кристали се изолират чрез филтриране или изсмукване на разтворителя. Ако е необходимо да се извърши ново промиване на кристалите, то това става предпочитано с разтворител вода или ацетон. На един мол от кристалите на тиотропиев бромидмонохидрат се използват 0.1 до 1 л, предпочитано 0.2 до 0.5 л, особено предпочитано около 0.3 л разтворител. Евентуално промиването може да се повтори. Полученият продукт се изсушава във вакуум или посредством затоплен въртящ се въздух до достигане на водно съдържание от 2.5 до 4%.

Така, един аспект на настоящото изобретение се отнася до състави-разтвори от горепосочения вид, при които се използва кристален тиотропиев бромид-монохидрат, който се получава съгласно описания начин на процедиране.

Лекарствените препарати с тиотропиеви соли съгласно изобретението се използват предпочитано в инхалатор от горепосочения вид, за да се получат свободните аерозоли без газ под налагяне. Тук следва още веднъж да се упоменат изрично описаните в началото патентни документи.

Както бе описано в началото, доразвитата форма на изпълнение на предпочитания инхалатор се публикува в WO 97/12687 и неговите Фигури 6. Този небулизатор (Респимат®) може да бъде използван преимуществено за получаване на инхалируемите аерозоли с тиотропиева сол като активна съставка. Поради неговата цилиндроподобна форма и удобна за манипулиране големина с по-малко от 9 до 15 см дължина и 2 до 4 см ширина, това устройство може да бъде носено по всяко време от пациента. Небулизаторът разпръсква определен обем от лекарствения препарат при използване на високо налягане през малки дюзи, така че възникват инхалируеми аерозоли.

По същество, предпочитаният разпрашител се състои от горна © част на външния корпус, помпен корпус, дюза, затварящо устройство, пружинен корпус, пружина и камера за съдържанието, като се характеризира с

- Помпен корпус, закрепен за горната част на корпуса, като един негов край носи дюзовото тяло с дюзата, съответно с дюзовото устройство,

- Кухо бутало с вентил,

- Фланец под налягане, в който е закрепено кухото бутало и който се намира в горната част на външния корпус,

- Затварящо устройство под напрежение, който се намира в

С горната част на външния корпус,

- Пружинен корпус с намиращата се вътре пружина, който е поставен в горната част на външния корпус посредством въртящ се лагер,

- Долна част на външния корпус, който е вкаран в пружинния корпус в аксиална посока.

Кухото бутало с вентила съответства на едно от публикуваните устройства в WO 97/12687. То частично навлиза в цилиндъра на помпения корпус и е поставено аксиално в цилиндъра с възможност за изместване. По-специално трябва да се има предвид представеното във Фигури 1-4 - особено Фигура 3, както и съответните описания. По времето на задействането на пружината кухото бутало упражнява откъм страната си с високо налягане върху течността - отмерения разтвор от веществата - налягане от 5 до 60 Мра (около 50 до 600 бара), предпочитано 10 до 60 Мра (около 100 до 600 бара). При това се отделят предпочитано обеми от 10 до 50 микролитра, особено предпочитано от 10 до 20 микролитра, най-предпочитано обем от 15 микролитра.

Вентилът предпочитано е поставен на края на кухото бутало, който е обърнат към тялото на дюзата.

Дюзата предпочитано е микроконструирана, т.е. произведена чрзе микротехника. Микроструктурирани дюзови тела са публикувани, например, в WO-94/07607; това описание е обект на позоваване, особено при Фигура 1 и нейното описание.

Дюзовото тяло се състои, например, от две здраво закрепени една към друга плочи от стъкло и/или силиций, от които поне едната има един или няколко микроструктурирани канали, които свързват вътрешната с изходната страна на дюзата. На изходната страна се намира поне един кръгъл или не-кръгъл отвор с дълбочина от 2 до 10 микрометра и 5 до 15 микрометра ширина, като дълбочината е предпочитано 4.5 до 6.5 микрометра и дължината е 7 до 9 микрометра.

В случай, когато са повече дюзови отвори, като предпочитано те са два, посоките на потока на дюзите са успоредни една на друга или са наклонени противоположно една на друга по посока на отвора на дюзата. При едно дюзово тяло с поне два дюзови отвора на изходната страна посоките на потока могат да бъдат наклонени една спрямо друга под ъгъл от 20 градуса до 160 градуса, предпочитано от 60 до 150 градуса, особено предпочитано от 80 до 100 градуса.

Отворите на дюзите предпочитано са на разстояние един от друг от 10 до 200 микрометра, по-предпочитано отдалечени на 10 до 100 микрометра, особено предпочитано от 30 до 70 микрометра. Найпредпочитано е отстояние от 50 микрометра.

Посоките на потоците се срещат, съответно на това, в областта около отворите на дюзите.

Както вече бе споменато, течният лекарствен състав навлиза върху тялото на дюзата под налягане до 600 бара, предпочитано 200 до 300 бара, и се разпръсква над дюзовите отвори като инхалируем аерозол. Предпочитаните размери на частиците, съответно на капките на аерозола са до 20 микрометра, предпочитано 3 до 10 микрометра.

Затварящото под налягане устройство съдържа пружина, предпочитано цилиндрична винтообразна пружина под натиск като резерва за механична енергия. Пружината действа върху фланеца под налягане като отскачаща част, чието движение се определя от позицията на затварящата част. Пътят на задействащия фланец се ограничава прецизно от един горен и един долен ограничител. Пружината се напряга от сило-преобразуваща предавка, например винтова предавка, посредством външен въртящ момент, който възниква при въртенето на горната част на външния корпус срещу пружинния корпус в долната част на външния корпус. В този случай горната част на външния корпус и задействащият фланец имат и едноили двупътна клиновидна предавка.

Затварящата част с навлизащи затварящи повърхности е кръгообразно поставена около задействащия фланец. Тя се състои, например, от променящ се радиално и еластично пръстен от пластмаса или от метал. Пръстенът е поставен в отвесна равнина

спрямо оста на разпрашаване. След натискане на пружината затварящите повърхности на затварящото устройство се преместват на пътя на задействащото устройство и предотвратяват отпускането на пружината. Затварящата част се задейства чрез бутон. Този бутон е свързан или съединен неподвижно със затварящата част. За задействане на затварящата част бутонът се избутва успоредно на равнината на пръстена и то предпочитано в разпрашителя; така, променящият се пръстен променя формата си в равнината на пръстена. Конструктивните детайли на затварящото се устройство са описани в WO 97/20590.

Долната част на външния корпус се измества в аксиална посока върху пружинния корпус и скрива съхраняващата камера, механизма на шпиндела (вретеното) и камерата за течността.

При задействане на небулизатора горната част на корпуса се завърта срещу долната му част, като долната част увлича пружинния корпус. При това пружината се натиска към винтовата предавка и се натяга, като затварящото устройство се отпуска самостоятелно. Ъгълът на въртене предпочитано е цяла част от 360 градуса, например 180 градуса. Едновременно с натягането на пружината задействащата част се премества в горната част на корпуса по зададен път, кухото бутало се измества назад вътре в цилиндъра на пружинния корпус, като една част от течността от съхраняващата камера се всмуква в пространството с високо налягане преди дюзата.

В небулизатора могат евентуално да се вкарат и използват последователно няколко заменяеми съхраняващи камери, които съдържат течността. Съхраняващата камера съдържа водния аерозолен състав от изобретението.

Процесът на разпрашаване започва с леко натискане на задействащия бутон. При това затварящото устройство освобождава пътя на задействащия механизъм. Натегнатата пружина изтиква буталото в цилиндъра на пружинния корпус. Течността постъпва в дюзата на небулизатора в разпратено състояние.

Други конструктивни детайли са публикувани в WO 97/12683 и WO 97/20590, като тук са посочени за позоваване.

Изграждащите части на разпрашителя (небулизатора) са от съответен за функцията материал. Корпусът на небулизатора и, доколкото позволява функцията - други части, са предпочитано от пластмаса, например получени чрез шприцовъчно отливане. За медицински цели се използват физиологично-приемливи материали.

Във Фигури 1 а/b, които са еднакви с Фигури ба/b от WO 97/12687, е описан небулизаторът (Респимат®), чрез който предпочитано могат да се инхалират водните аерозолни състави от изобретението.

Фигура 1а показва надлъжен срез през небулизатора при натегната пружина, Фигура 2Ь показва надлъжен срез през небулизатора при отпусната пружина.

Горната част на корпуса (51) съдържа помпения корпус (52), на чийто край е поставена дръжката (53) на разпрашващата дюза. В дръжката се намира тялото на дюзата (54) и един филтър (55). Закрепеното в задействащия фланец (56) на затварящото устройство (54) кухо бутало (57) частично навлиза в цилиндъра на помпения корпус. На своя края кухото бутало носи вентилното тяло (58). Кухото бутало е уплътнено чрез едно уплътнение (59). Вътре в горната част на корпуса се намира ограничител (60), върху който лежи задействащият фланец при отпусната пружина. На задействащия фланец се намира ограничителят (61), на който лежи задействащият фланец при натегната пружина. След натягане на пружината затварящото устройство (62) се измества между ограничителя (61) и една опорна част (63) в горната част на корпуса. Задействащият бутон (64) е във връзка със затварящото устройство. Горната част на корпуса завършва в мундщук (65) и е затворена с нахлузващата се защитна капачка. Пружинният корпус (67) с пружината (68) е поставен с възможност за въртене посредством щракащ палец (69) и въртящ лагер в горната част на корпуса. Над пружинния корпус е вмъкната долната част на корпуса (70). Вътре в пружинния корпус се намира заменяемата съдържаща камера (71) за разпрашаваната течност (72). Съдържащата камера е затворена чрез запушалка (73), през която кухото бутало навлиза в съдържащата камера и потъва със своя край в течността (съдържаща разтвора от веществата).

Във външната повърхност на пружинния корпус е шпинделът (74) за механичния брояч. На края на шпиндела, който е обърнат към горната част на корпуса, се намира задвижващото зъбчато колелце (75). На шпиндела стои подвижната част (76).

Гореописаният небулизатор е подходящ за разпрашаване на аерозолни състави от изобретението в подходящ за инхалация аерозол.

Ако препаратът от изобретението се небулизира посредством гореописаната техника (Респимат®), доставяната маса трябва да бъде при минимум 97%, предпочитано при поне 98% от всички задействания на инхалатора (натискания), определено количество с област на толерантност максимум 25%, предпочитано 20% от това количество. Предпочитано, за натискане се доставят между 5 и 30 мг от препарата като определена маса, особено предпочитано между 5 и 20 мг.

Препаратът от изобретението може да бъде небулизиран и посредством други, различни от гореописания инхалатор, устройства, например чрез “Jet-Stream’’-инхалатори.

Примери за изпълнение на изобретението

I. Пример за синтезиране на тиотропиев бромид-монохидрат

В подходящ реакционен съд се слагат 25.7 кг вода и 15.0 кг тиотропиев бромид. Сместа се загрява до 80-90°С и при постоянна температура се бърка, докато се получи бистър разтвор. Активен въглен (0.8 кг), навлажнен, се набъбва в 4.4 кг вода, тази смес се слага в разтвора на тиотропиев бромид и се промива с 4.3 кг вода. Така получената смес се бърка поне 15 минути при 80-90°С и накрая се филтрира през загрят филтър в предварително загрят до 70°С апарат. Филтърът се промива с 8.6 кг вода. Съдържанието на апарата се изстудява с 3-5°С на всеки 20 минути до температура 20-25°С. С охлаждане посредством студена вода апаратът продължва да бъде охлаждан до 10-15°С и кристализацията се завършва чрез поне едночасово бъркане. Кристализатът се изолира върху нуч-филтърнасушилня, изолираната кристална каша се промива с 9 л студена вода (10-15°С) и студен ацетон (10-15°С). Получените кристали се изсушават при 25°С за 2 часа в азотен поток.

Добив: 13.4 кг тиотропиев бромид-монохидрат (86% от теоретичната стойност).

II. Примери за препарати

100 гр лекарствен състав съдържат:

Пример	Количество тиотропиев бромид като дял на Тиотропий	Количество тиотропиев бромидмонохидрат като дял на Тиотропий	Количество бензалкониев хлорид	Количество натриев едететат	рНстойност, нагласена чрез HCI (1N)
1	0.099 гр		10 МГ	25 мг	3.0
2	0.006 гр		10 мг	25 мг	3.0
3	0.099 гр		10 мг	10 мг	3.0
4	0.006 гр		10 мг	10 мг	3.0
5		0.099 гр	10 мг	25 мг	3.0
6		0.006 гр	10 мг	25 мг	3.0
7	—	0.099 гр	10 мг	10 мг	3.0
8	—	0.006 гр	10 мг	10 мг	3.0

Останалата част е вода.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Лекарствен състав, състоящ се от • Тиотропиева сол като активно вещество в концентрация по отношение на Тиотропия между 0.0005 и 5 тегловни %, • Само вода или смес от вода/етанол като разтворител за активното вещество, • Киселина за нагласяване на pH-стойността между 2.0 и 4.5, . Фармакологично-приемлив консервант, • Евентуално - фармакологично-приемлив комплексо-образувател и/или стабилизатор, и/или фармакологично-приемлив съразтворител, и/или други фармакологично-приемливи помощни и допълващи вещества, освен консерванта.
2. Лекарствен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тиотропиевата сол е сол с HBr, HCI, HJ, монометилов естер на сярна киселина, метансулфонова киселина и/или ртолуолсулфоновата киселина.
3. Лекарствен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активното вещество е тиотропиев бромид.
4. Лекарствен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активното вещество е тиотропиев бромид-монохидрат.
5. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че разтворителят е вода.
6. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че разтворителят е смес от етанол-вода с предпочитано 70% обемни етанол, особено предпочитано до 60% обемни етаноли найпредпочитано до 30% обемни етанол.
7. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че не съдържа комплекс-образувател.
8. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че не съдържа стабилизатор.
9. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че солта на едитинова киселина е в количество по-голямо от 0 и до 25 мг/100 мл, предпочитано от 5 до под 10 мг/100 мл.
10. Лекарствен състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че солта на едитиновата киселина е натриев едетеат.
11. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 10, характеризиращ се с това, че pH-стойността е между 2.5 и 3.5, предпочитано между

2.7 и 3.3 и най-предпочитано между 2.7 и 3.0.
12. Лекарствен състав съгласно претенции 1 до 11, характеризиращ се с това, че концентрацията по отношение на Тиотропия е между 0.001 и 3% тегловни, предпочитано между 0.0005 и 0.5% тегловни, особено предпочитано между 0.0005 и 0.25% тегловни и найпредпочитано между 0.001 и 0.1 % тегловни.
13. Лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 12, характеризиращ се с това, че съдържа бензалкониев хлорид като консервант.
14. Лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 13, характеризиращ се с това, че освен консерванта се използват и фармакологично-приемливи помощни или допълнителни вещества.
16. Лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 15, характеризиращ се с това, че не се използват съ-разтворители и/или фармакологично-приемливи помощни и/или допълнителни вещества освен консерванта.
17. Лекарствен състав, съдържащ вода, 0.1 тегловни % тиотропиев бромид, 0.01 тегловни % бензалкониев хлорид, 0.05 тегловни % натриев едетеат, които са нагласени до рН-стойност 3.0 със солна

С киселина.
18. Лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17 за използване като лекарствено средство за инхалаторно приложение.
19. Използване на лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17 за разпрашаване в инхалатор съгласно WO 91/14468 или инхалатор, който е описан във Фигури 6 а и 6Ь на WO 97/12687.
20. Използване на лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17 за разпрашаване в инхалатор, който разпрашава като инхалируем аерозол определени количества от лекарствения състав при прилагане на налягания от 100 до 600 бара през дюза с поне един дюзов отвор с дълбочина от 2 до 10 микрометра и ширина от 5 до 15 микрометра.
21. Използване съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че отворът на дюзата представлява поне два дюзови отвора, които са наклонени един спрямо друг под ъгъл от 20 до 160 градуса.

©
22. Използване съгласно претенция 20 или 21, характеризиращо се с това, че определените количества представляват 10 до 50 микролитра.
23. Използване съгласно една от претенции 19 до 22, характеризиращо се с това, че инхалаторът има големина от 9 до 15 см дължина и 2 до 4 см ширина.
24. Използване съгласно една от претенции 20 до 23, характеризиращо се с това, че доставяната маса от състава е при © поне 97% от всички задействания на инхалатора между 5 и 30 мг с област на толерантност от 25%.
25. Използване съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че доставяната маса от състава е при поне 97% от всички задействания на инхалатора между 5 и 30 мг с област на толерантност от 20%.
26. Използване съгласно една от претенции 24 или 25, характеризиращо се с това, че доставяната маса от състава се достига при поне 98% от всички задействания на инхалатора.
27. Използване на лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17 като лекарствено средство, особено за лечение на астма или ХОББ.
28. Използване на лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17, особено в инхалатор съгласно една от претенции 19 до 26, за лечение на астма или ХОББ.
29. Метод за производство на лекарствен състав съгласно една от претенции 1 до 17 чрез смесване на отделните компоненти.