NO332519B1 - Inhalasjonslosningsformulering med et tiotropiumsalt, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom - Google Patents
Inhalasjonslosningsformulering med et tiotropiumsalt, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO332519B1 NO332519B1 NO20031911A NO20031911A NO332519B1 NO 332519 B1 NO332519 B1 NO 332519B1 NO 20031911 A NO20031911 A NO 20031911A NO 20031911 A NO20031911 A NO 20031911A NO 332519 B1 NO332519 B1 NO 332519B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- tiotropium
- water
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 50
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 18
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en drivmiddelfri inhalerbar formulering av tiotropiumbromid eller tiotropiumbromidmonohydrat oppløst i vann eller i en blanding av vann og etanol og drivmiddelfrie, inhalerbare aerosol-formuleringer resulterende derfra.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en drivmiddel-fri inhalerbar formulering av et farmasøytisk akseptabelt salt av tiotropium oppløst i vann eller en blanding av vann og etanol og drivmiddel-frie inhalerbare aerosol-formuleringer på basis av disse. Formuleringen er spesielt egnet for administrering av den aktive substans ved inhalering, spesielt for behandling av astma og COPD.
Tiotropium, kjemisk (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0<2,4>]nonan, er kjent som tiotropiumbromid fra europeisk patentsøknad EP 418 716 A1. Bromid-saltet av tiotropium har den følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent ved navnet tiotropiumbromid. Tiotropium og dets salter er meget effektive anticholinergica og kan gi terapeutisk gevinst ved behandling av astma eller COPD (kronisk obstruktiv pulmonal sykdom). Monohydratet av tiotropiumbromid er også farmakologisk verdifullt.
Begge forbindelser er en foretrukket gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår flytende aktiv-substans-formuleringer av disse forbindelser som kan administreres ved inhalering; de flytende formuleringer ifølge oppfinnelsen må tilfredsstille høye kvalitetstandarder.
For å oppnå en optimal fordeling av aktive substanser i lungene er det fornuftig å anvende en flytende formulering uten drivmiddelgasser administrert ved anvendelse av egnete inhalatorer. Inhalatorene som kan forstøve en liten mengde av en flytende formulering i den nødvendige dose for terapeutiske formål i løpet av noen få sekunder til en aerosol egnet for terapeutisk inhalering er spesielt egnet. Foretrukne forstøvere er de hvor en mengde på mindre enn 100 mikroliter, fortrinnsvis mindre enn 50 mikroliter, mest foretrukket mindre enn 20 mikroliter aktiv substans løsning kan forstøves, fortrinnsvis i én utblåsning for å danne en aerosol som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 20 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron, slik at den inhalerbare del av aerosolen allerede svarer til den terapeutisk effektive mengden.
Et slikt apparat for drivmiddelfri administrering av en dosert mengde av dets farmasøytiske formulering for inhalering er beskrevet i detalj, for eksempel i internasjonal patentsøknad WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" og også i WO 97/12687, jf. Figur 6a og 6b og den ledsagende beskrivelse. I en slik forstøver blir en farmasøytisk løsning omdannet ved hjelp av et høyt trykk på opptil 500 bar til en aerosol med lungene som mål og sprøytes.
I slike inhalatorer blir formuleringene av løsninger lagret i et reservoar. Det er avgjørende at aktivsubstansformuleringene som blir anvendt er tilstrekkelig stabile når de lagres og samtidig er slik at de kan administreres direkte, om mulig uten noen videre behandling, i henhold til deres medisinske hensikt. Videre må de ikke inneholde noen som helst bestanddeler som kan reagere med inhalatoren på en slik måte som skader inhalatoren eller den farmasøytiske kvaliteten av løsningen eller av aerosolen som produseres.
For å forstøve løsningen blir en spesiell dyse anvendt som beskrevet for eksempel i WO 94/07607 eller WO 99/16530.
WO 98/27959 beskriver formuleringer av løsninger for inhalatoren beskrevet ovenfor hvilken som additiv inneholder dinatriumsaltet av editinsyre (natriumedetat). For vandige formuleringer av løsninger som skal omdannes til inhalerbare aerosol-formuleringer ved anvendelse av inhalatoren beskrevet ovenfor, foreskrives en minimumskonsentrasjon av natriumedetat på 50 mg/100 ml for å redusere tendensen til spray-anomaliteter. Blant eksemplene beskrevet er en formulering inneholdende tiotropiumbromid. I denne formulering er den aktive substans oppløst i vann. Andelen av natriumedetat er igjen 50 mg/100 ml.
Overraskende er det nå funnet at formuleringer av løsninger av tiotropiumsalter i vann eller en vann-etanol-blanding hvor andelen av additivet natriumedetat som avgis ligger tydelig under 50mg/100ml i forhold til formuleringen inneholdende tiotropiumbromid som er kjent fra tidligere teknikk, har en tydelig reduksjon i spredningen av den avgitte masse. I tillegg er spraykvaliteten meget god. Vann blir fortrinnsvis anvendt som løsningsmiddel. Den resulterende aerosol har meget gode egenskaper for administrering ved inhalering.
En annen fordel ved formuleringen er at takket være reduksjon av additivet natriumedetat i den aktive substansformulering, kan pH i løsningsformuleringen senkes. Lave pH-nivåer er nødvendig for langvarig stabilitet av formuleringen.
Det er derfor et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en vandig aktiv-substansformulering inneholdende et farmasøytisk akseptabelt tiotropiumsalt som tilfredsstiller de høye standarder som kreves for å kunne oppnå optimal forstøvning av en løsning ved anvendelse av inhalatorene som er nevnt ovenfor. De aktive substansformuleringer ifølge oppfinnelsen må være av tilstrekkelig høy farmasøytisk kvalitet, dvs. de bør være farmasøytisk stabile over en lagringstid på noen år, fortrinnsvis minst ett år, mer foretrukket to år.
Et annet mål er å tilveiebringe drivmiddel-frie formuleringer av løsninger inneholdende tiotropiumsalter som blir forstøvet under trykk ved anvendelse av en inhalator, idet formuleringen som avgis i den dannete aerosol faller reproduserbart innenfor et spesifisert område.
Ifølge oppfinnelsen kan alle farmasøytisk akseptable salter av tiotropium anvendes for formuleringen. Når betegnelsen tiotropiumsalt blir anvendt innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, skal dette tas som en referanse til tiotropium. Ifølge oppfinnelsen svarer en referanse til tiotropium, som er det fri ammoniumkation, til en referanse til tiotropium i form av et salt (tiotropiumsalt) som inneholder et anion som motion. Tiotropiumsalter som kan anvendes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis forbindelser som inneholder, i tillegg til tiotropium som motion (anion), klorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluensulfonat og/eller metylsulfat.
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er tiotropiumbromid foretrukket som saltet. Referanser til tiotropiumbromid innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse må alltid tas som referanser til alle mulige amorfe og krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid. Disse kan for eksempel inneholde molekyler av løsningsmiddel i sin krystallinske struktur. Blant alle de krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid foretrekkes de ifølge oppfinnelsen som også inneholder vann (hydrater). Det er spesielt foretrukket innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse å anvende tiotropiumbromid-monohydrat. Formuleringen inneholder fortrinnsvis ikke noen som helst annen aktiv substans som ikke er tiotropium eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I formuleringene ifølge oppfinnelsen foreligger tiotropiumsaltene i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet kan være utelukkende vann, eller det kan være en blanding av vann og etanol. Den relative andel av etanol til vann er ikke begrenset, men den maksimale grensen er fortrinnsvis opptil 70 volum%, spesielt opptil 60 volum%, og mest foretrukket opptil 30 volum%. De gjenværende volum% består av vann. Det foretrukne løsningsmiddel er vann uten tilsetning av etanol.
Ifølge oppfinnelsen inneholder formuleringen fortrinnsvis bare ett eneste tiotropiumsalt. Imidlertid kan formuleringen også inneholde en blanding av forskjellige tiotropiumsalter og solvater. Fortrinnsvis inneholder formuleringen ikke noen som helst aktiv substans forskjellig fra tiotropium som ovenfor definert.
Konsentrasjonen av tiotropiumsaltet i forhold til andelen av tiotropium i den ferdige farmasøytiske formulering avhenger av den terapeutiske effekt som ønskes. Konsentrasjonen av tiotropium er på mellom 0,0005 og 5 vekt%, fortrinnsvis mellom 0,001 og 3 vekt%. I tilfellet tiotropiumbromid eller tiotropiumbromid-monohydrat er den foretrukne mengde basert på tiotropium 0,0005 til 0,5 vekt%, mer foretrukket 0,0005 til 0,25 vekt% og spesielt fortrinnsvis 0,001 til 0,1 vekt%.
pH-verdien i formuleringen ifølge oppfinnelsen er mellom 2,0 og 3,1, fortrinnsvis mellom 2,5 og 3,1 og mer foretrukket mellom 2,7 og 3,1 og spesielt fortrinnsvis mellom 2,7 og 3,1.
pH-verdien blir justert ved tilsetning av farmakologisk akseptable syrer.
Eksempler på uorganiske syrer som er foretrukket for dette formål omfatter: saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre.
Eksempler på spesielt egnete organiske syrer er: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre og svovelsyre. Det er også mulig å anvende syrer som danner et syreaddisjonssalt med den aktive substans.
Blant de organiske syrer er askorbinsyre, fumarsyre og sitronsyre foretrukket. Om ønsket kan blandinger av de ovennevnte syrer også anvendes, spesielt i tilfellet av syrer som har andre egenskaper i tillegg til sine surgjørende egenskaper, f.eks. de som virker som smakstilsetninger eller antioksydasjonsmidler, så som for eksempel sitronsyre eller askorbinsyre.
Saltsyre må spesielt nevnes som en uorganisk syre.
Om ønsket kan farmakologisk akseptable baser anvendes for å titrere pH nøyaktig. Egnede baser omfatter for eksempel alkalimetallhydroksyder og alkalimetall-karbonater. Det foretrukne alkali-ion er natrium. Hvis baser av denne typen blir anvendt, må omhu utvises for å sikre at de resulterende salter, som deretter foreligger i den ferdige farmasøytiske formulering, er farmakologisk kompatible med den ovennevnte syren.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter edtinsyre eller editinsyresalt, for eksempel natriumedetat som en stabilisator eller kompleksdannende middel, i en mengde på mer enn 0 og opp til 25 mg/100 ml.
Bemerkningene gjort angående natriumedetat gjelder også analogt for andre sammenlignbare ytterligere additiver som har komplekseringsegenskaper og eventuelt kan anvendes i i tillegg til natriumedetat, så som for eksempel nitrilotrieddiksyre og saltene derav.
Med komplekseringsmidler menes fortrinnsvis innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse molekyler som kan inngå i komplekse bindinger. Fortrinnsvis bør disse forbindelser kunne kompleksere kationer, mest foretrukket metallkationer.
I tillegg til etanol kan andre medløsningsmidler og/eller andre tilsetningsmidler tilsettes formuleringen ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne co-løsningsmidler er de som inneholder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, for eksempel alkoholer - spesielt isopropylalkohol, glykoler - spesielt propylenglykol, polyetylenglykol, polypropyleneglykol, glykoleter, glycerol, polyoksyetylenalkoholer og polyoksyetylenfettsyreestere, forutsatt at disse ikke allerede anvendes som løsningsmiddel eller oppslemmingsmiddel.
Med tilsetningsmidler og additiver menes i denne sammenheng hvilken som helst farmakologisk akseptabel og terapeutisk anvendelig substans som ikke er en aktiv substans, men kan formuleres sammen med den aktive substans i det farmakologisk egnete løsningsmiddel for å forbedre kvalitetene til aktiv-substansformuleringen. Fortrinnsvis har disse substanser ingen farmakologiske effekter eller ingen merkbare eller i det minste ingen uønskede farmakologiske effekter i sammenheng med den ønskede terapi. Hjelpemidlene og additivene omfatter for eksempel overflateaktive midler så som f.eks. soyalecitin, oleinsyre, sorbitanestere så som sorbitantrioleat, polyvinylpyrrolidon, andre stabilisatorer, komplekseringsmidler, antioksydasjonsmidler og/eller konserveringsmidler som forlenger holdbarheten til den ferdige farmasøytiske formulering, smakstilsetninger, vitaminer og/eller andre additiver som er kjent på området. Additivene omfatter også farmakologisk akseptable salter så som for eksempel natriumklorid.
De foretrukne tilsetningsmidler omfatter antioksydasjonsmidler så som askorbinsyre, for eksempel forutsatt at de ikke allerede har vært anvendt for å justere pH, vitamin A, vitamin E, tokoferoler og lignende vitaminer eller provitaminer som forekommer i menneskekroppen.
Konserveringsmidler kan tilsettes for å beskytte formuleringen mot forurensning med patogene bakterier. Egnete konserveringsmidler er de som er kjent fra tidligere teknikk, spesielt benzalkoniumklorid eller benzosyre eller benzoater så som natrium-benzoat i konsentrasjoner som er kjent fra tidligere teknikk.
Foretrukne formuleringer inneholder bare benzalkoniumklorid og natriumedetat i tillegg til løsningsmidlet vann og tiotropiumsaltet.
Som allerede nevnt flere ganger, blir tiotropiumbromid oppnådd i EP 418 716 A1, og krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat oppnådd ved anvendelse av en fremgangsmåte som er beskrevet mer detaljert nedenfor.
For å fremstille det krystallinske monohydrat ifølge foreliggende oppfinnelse blir tiotropiumbromidet oppnådd ved metoden beskrevet i EP 418 716 A1, for eksempel først ved å tas opp i vann, oppvarmes, renses med aktivt karbon, og etter fjerning av det aktive karbon, krystalliseres langsomt tiotropiumbromid-monohydratet under langsom avkjøling.
Den følgende prosedyre blir fortrinnsvis fulgt:
I et reaksjonskar med egnete dimensjoner blir løsningsmidlet blandet med tiotropiumbromid som er fremstilt ved metoden beskrevet i EP 418 716 A1, for eksempel.
For hvert mol av tiotropiumbromid som innføres, blir 0,4 til 1,5 kg, fortrinnsvis 0,6 til
1 kg, mest foretrukket ca. 0,8 kg av vann anvendt som løsningsmiddel.
Blandingen som oppnås blir oppvarmet under røring, fortrinnsvis til over 50°C, mest foretrukket til over 60°C. Maksimumstemperaturen som kan velges blir bestemt ved kokepunktet til løsningsmidlet som anvendes. Fortrinnsvis blir blandingen oppvarmet i et område fra 80-90°C.
Aktivt karbon, enten tørt eller fuktet med vann, blir satt til denne løsningen. Fortrinnsvis blir 10 til 50 g, mer foretrukket 15 til 35 g, mest foretrukket ca. 25 g aktivt karbon innført pr. mol anvendt tiotropiumbromid. Om ønsket blir det aktive karbon oppslemmet i vann før det blir satt til løsningen inneholdende tiotropiumbromid. 70 til 200 g, fortrinnsvis 100 til 160 g, mer foretrukket blir ca. 135 g vann anvendt, pr. mol av innført tiotropiumbromid, for å oppslemme det aktive karbon. Hvis det aktive karbon er oppslemmet i vann før det settes til løsningen inneholdende tiotropiumbromid, er det er tilrådelig å rense igjen med samme mengde av vann. Etter at det aktive karbon er tilsatt, fortsetter røring ved konstant temperatur i mellom 5 og 60 minutter, fortrinnsvis mellom 10 og 30 minutter, mer foretrukket i ca. 15 minutter, og den oppnådde blandingen blir filtrert for å fjerne det aktive karbon. Filteret blir deretter skyllet med vann. 140 til 400 g, fortrinnsvis blir 200 til 320 g, mest foretrukket ca. 270 g vann anvendt for dette, pr. mol av anvendt tiotropiumbromid. Filtratet blir deretter langsomt avkjølt, fortrinnsvis til en temperatur på 20-25X. Avkjølingen finner fortrinnsvis sted ved en avkjølingshastighet på 1 til 10°C pr. 10 til 30 minutter, fortrinnsvis 2 til 8°C pr. 10 til 30 minutter, mer foretrukket 3 til 5°C pr. 10 til 20 minutter, mest foretrukket 3 til 5°C ca. pr. 20 minutter. Om ønsket kan avkjølingen til 20 til 25°C følges av ytterligere avkjøling til under 20°C, mer foretrukket til 10 til 15°C.
Etter at avkjølingen er ferdig, fortsetter røring i mellom 20 minutter og 3 timer, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, mer foretrukket i ca. én time for å fullføre krystallisasjonen.
Krystallene som oppnås blir deretter isolert ved filtrering eller sugfiltrering for å fjerne løsningsmidlet. Hvis det skulle vise seg nødvendig å la krystallene som oppnås gjennomgå et ytterligere vasketrinn, er det tilrådelig å anvende vann eller aceton som vaske løsningsmiddel. 0,1 til 1,0 I, fortrinnsvis 0,2 til 0,5 I, mer foretrukket ca. 0,3 I løsningsmiddel kan anvendes pr. mol av innført tiotropiumbromid for å vaske de oppnådde tiotropiumbromid-monohydratkrystaller. Om nødvendig kan vasketrinnet gjentas. Produktet som oppnås blir tørket /' vakuum eller ved anvendelse av sirkulerende oppvarmet luft inntil et vanninnhold av 2,5 - 4,0 % er oppnådd.
Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår derfor også formuleringer av løsninger av den typen som er beskrevet ovenfor ved anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat som kan oppnås ved metoden beskrevet ovenfor.
De farmasøytiske formuleringer inneholdende tiotropiumsalter over blir fortrinnsvis anvendt i en inhalator av typen beskrevet ovenfor for å danne de drivmiddel-fri aerosol-formuleringer ifølge oppfinnelsen.
Som innledningsvis nevnt er en ytterligere utviklet utførelsesform av den foretrukne inhalator beskrevet i WO 97/12687 og Figur 6 derav. Denne forstøver (Respimat<®>) kan fordelaktig anvendes for å fremstille de inhalerbare aerosol-formuleringene over inneholdende et tiotropiumsalt som aktiv substans. På grunn av sin sylindriske form og hendige størrelse på mindre enn 9 til 15 cm lengde og 2 til 4 cm bredde kan anordningen tas med hvor som helst av pasienten. Forstøveren sprøyter formuleringer med et definert volum av den farmasøytiske formuleringen ut gjennom små dyser ved høyt trykk, slik at det dannes inhalerbare aerosol-formuleringer.
Atomiseringsanordningen består i det vesentlige av en øvre husdel, et pumpehus, en dyse, en låseklemme, etfjærhus, en fjær og en lagringsbeholder,karakterisert ved- et pumpehus fiksert i den øvre husdel og som på én ende bærer et dyselegeme med dysen eller dyseanordningen,
- et hult stempel med ventillegeme,
- en utgående drivkraftsflens hvor det hule stempelet er fiksert og som er lokalisert i den øvre husdel,
- en låseklemmemekanisme lokalisert i den øvre husdel,
- et fjærhus med fjæren lokalisert deri, som er dreibart montert på den øvre husdel ved hjelp av et dreielager,
- en nedre husdel som er satt på fjærhuset i aksial retning.
Det hule stempel med ventillegeme svarer til en anordning beskrevet i WO 97/12687. Det stikker delvis inn stempelet til pumpehuset og er anordnet for å være aksialt bevegelig i stempelet. Det vises spesielt til Figurer 1-4 - spesielt Figur 3 - og de tilhørende deler av beskrivelsen. I frigjøringsøyeblikket til fjæren utøver det hule stempelet med ventillegeme på sin høytrykksende et trykk på 5 til 60 Mpa (ca. 50 til 600 bar), fortrinnsvis 10 til 60 Mpa (ca. 100 til 600 bar) på fluidet, den utmålte mengde av aktivsubstansløsning. Volumer på 10 til 50 mikroliter er foretrukket, volumer på 10 til 20 mikroliter er mer foretrukne, mens et volum på 15 mikroliter pr. aktivering er spesielt foretrukket.
Ventillegemet er fortrinnsvis montert på enden av det hule stempelet som vender mot dyselegemet.
Dysen i dyselegemet er fortrinnsvis mikrostrukturert, dvs. produsert ved mikro-teknikk. Mikrostrukturerte dyselegemer er beskrevet for eksempel i WO-94/07607; spesielt Figur 1 og den tilhørende beskrivelse.
Dyselegemet består for eksempel av to plater av glass og/eller silisium fast forbundet med hverandre, hvor minst én har én eller flere mikrostrukturerte kanaler som forbinder dyseinnløpsenden til dyseutløpsenden. På dyseutløpsenden er det minst én rund eller ikke-rund åpning 2 til 10 mikron dyp og 5 til 15 mikron bred, idet dybden fortrinnsvis er 4,5 til 6,5 mikron og lengden er 7 til 9 mikron.
Hvis det er flere dyseåpninger, fortrinnsvis to, kan stråleretningene til dysene i dyselegemet gå parallelt med hverandre eller kan være i vinkel i forhold til hverandre i retning av dyseåpningen. Ved et dyselegeme som har minst to dyseåpninger på utløpsenden, kan stråleretningene være i vinkel i forhold til hverandre med en vinkel på 20 grader til 160 grader, fortrinnsvis med en vinkel på 60 til 150 grader, mest foretrukket 80 til 100°.
Dyseåpningene er fortrinnsvis anordnet med en avstand på 10 til 200 mikron, mer foretrukket med en avstand på 10 til 100 mikron, enda mer foretrukket 30 til 70 mikron. En avstand på 50 mikron er mest foretrukket.
Stråleretningene møtes derfor i omgivelsene til dyseåpningene.
De flytende farmasøytiske formuleringer treffer som allerede nevnt dyselegemet med et inngangstrykk på opptil 600 bar, fortrinnsvis 200 til 300 bar og blir atomisert gjennom dyseåpningene til en inhalerbar aerosol. De foretrukne partikkelstørrelsene til aerosolen er opptil 20 mikron, fortrinnsvis 3 til 10 mikron.
Låseklemmemekanismen inneholder en fjær, fortrinnsvis en sylindrisk spiral-kompresjonsfjær som en lagring for den mekaniske energi. Fjæren virker på drivflensen som et fjærelement hvis bevegelse bestemmes ved stillingen til et låseelement. Bevegelsen til drivflensen begrenses nøyaktig av et øvre og et nedre anslag. Fjæren blir fortrinnsvis spent gjennom et kraftoverføringsgear, f.eks. et spiralformet skyvegear, gjennom et ytre dreiemoment som dannes når den øvre husdel dreies i forhold til fjærhuset i den nedre husdel. I dette tilfellet inneholder den øvre husdel og drivflensen et ett- eller multihastighetskilegear.
Låseelementet med innrykkende sperreflater er anordnet ringformig rundt drivflensen. Det består for eksempel av en i seg selv radial, elastisk formbar ring av plast eller av metall. Ringen er anordnet i et plan loddrett på forstøveraksen. Etter spenning av fjæren skyves låseflatene til låseelementet i veien for drivflensen og forhindrer ekspansjon av fjæren. Låseelementet utløses ved hjelp av en tast. Utløsningstasten er forbundet eller koplet med låseelementet. For utløsning av låsespenningsverket forskyves utløsningstasten parallelt med ringplanet og fortrinnsvis inn i forstøveren; derved formes den formbare ring i ringplanet. Konstruksjonsdetaljer for låsespennverket er beskrevet i WO 97/20590.
Husunderdelen skyves i aksial retning gjennom fjærhuset og dekker lageret, aktiveringen av spindelen og lagringsbeholderen for fluidet.
Ved aktivering av forstøveren dreies husoverdelen motsatt husunderdelen, hvorunder husunderdelen tar fjærhuset med seg. Derved sammentrykkes fjæren over skrueskyvningsdrevet og spennes, og låseverket raster inn av seg selv. Dreievinkelen er fortrinnsvis en heltallig brøkdel av 360 grader, for eksempel 180 grader. Samtidig med spenningen av fjæren forskyves drivdelen i husoverdelen en forutbestemt vei, hulkolben trekkes tilbake inne i sylinderen i pumpehuset, hvorved en delmengde av fluidet fra lagringsbeholderen suges inn i høytrykksrommet foran dysen.
I forstøveren kan eventuelt flere utskiftbare lagringsbeholdere inneholdende fluidet som skal forstøves skyves inn og benyttes. Lagringsbeholderen inneholder den vandige aerosolformuleringen ifølge oppfinnelsen.
Forstøvningsoperasjonen innledes ved lett inntrykking av utløsningstasten. Derved gir låseverket fri vei for aktiveringsdelen. Den spente fjæren skyver stemplet inn i sylinderen i pumpehuset. Fluidet kommer ut av dysen til forstøveren i forstøvet form.
Videre konstruktive detaljer er beskrevet i PCT-søknadene WO 97/12683 og WO 97/20590.
Konstruksjonsdelene til forstøveren (tåkedanneren) er av et egnet materiale svarende til funksjonen. Forstøverhuset og - så vidt funksjonen tillater det - og andre deler er fortrinnsvis fremstilt av plast, for eksempel i en sprøytestøpeprosess. For medisinske formål anvendes fysiologisk akseptable materialer.
I figurene 1a/b, som er identisk med figurene 6a/b i WO 97/12687, er tåkedanneren (Respimat®) beskrevet, hvormed de vandige aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen med fordel kan inhaleres.
Figur 1a viser et lengdesnitt gjennom forstøveren ved spent fjær, figur 1b viser et lengdesnitt gjennom forstøveren ved ekspandert fjær.
Husoverdelen (51) inneholder pumpehuset (52), på hvis ende holderen (53) for
forstøverdysen er anbrakt. I holderen befinner dyselegemet (54) og et filter (55) seg. Det i drivflensen (56) av låsespennverket festete hule stempel (57) stikker delvis inn i sylinderen til pumpehuset. På sin ende bærer det hule stempelet ventillegemet (58). Det hule stempelet er lukket ved hjelp av tetningen (59). Inne i husoverdelen befinner anslaget (60) seg, på hvilken drivflensen ligger an ved ekspandert fjær. På drivflensen befinner anslaget (61) seg, som drivflensen ligger an mot ved spent fjær. Etter spenning av fjæren, skyves låseleddet (62) mellom anslaget (61) og en avstøtning (63) i husoverdelen. Utløsningstasten (64) står i forbindelse med låseelementet. Husoverdelen ender i munnstykket (65) og er lukket med den påsettbare beskyttelseskappe (66).
Fjærhuset (67) med trykkfjæren (68) er dreibart lagret ved hjelp av snappnesen (69) og dreielageret på husoverdelen. Husunderdelene (70) er skjøvet over fjærhuset. Inne i fjærhuset befinner det seg en utskiftbar lagringsbeholder (71) for fluidet som skal forstøves (72). Lagringsbeholderen er lukket med proppen (73), hvorigjennom det hule stempelet stikker inn i lagringsbeholderen og med sin ende dukker inn i fluidet (lager av virkestoffløsning).
I mantelflaten til fjærhuset er spindelen (74) for det mekaniske telleverk plassert. På enden av spindelen som vender mot husoverdelen befinner startdrevet (75) seg. På spindelen sitter rytteren (76).
Den overfor beskrevne forstøver er egnet til å forstøve aerosolformuleringene ifølge oppfinnelsen til en egnet aerosol for inhalering.
Hvis formuleringen ifølge oppfinnelsen forstøves ved hjelp av den foran beskrevne teknikk (Respimat®), skulle den utførte masse ved minst 97%, fortrinnsvis minst 98% av alle aktiveringer av inhalatoren (trykk) tilsvare en definert mengde med et toleranseområde på maksimalt 25%, fortrinnsvis 20% av denne mengden. Fortrinnsvis utføres pr. trykk mellom 5 og 30 mg formulering som definert masse, spesielt foretrukket mellom 5 og 20 mg.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan imidlertid også forstøves ved hjelp av andre enn de forut beskrevne inhalatorer, spesielt Jet-strøm-inhalatorer.
Eksempler
I. Eksempel på syntese av tiotropiumbromid-monohydrat
15,0 kg av tiotropiumbromid blir satt til 25,7 kg vann i et egnet reaksjonskar. Blandingen blir oppvarmet til 80-90X og rørt ved konstant temperatur inntil en klar løsning blir dannet. Aktivt karbon (0,8 kg), fuktet med vann, blir oppslemmet i 4,4 kg av vann, denne blandingen blir satt til løsningen inneholdende tiotropiumbromid og skyllet med 4,3 kg av vann. Blandingen oppnådd således blir rørt i minst 15 min. ved 80-90°C og deretter filtrert gjennom et oppvarmet filter inn i et apparat som er forvarmet til en ytre temperatur på 70°C. Filteret blir skyllet med 8,6 kg av vann. Innholdet i apparatet avkjøles til en temperatur på 20-25X med en hastighet på 3-5X hvert 20 minutt. Ved anvendelse av kaldt vann blir apparatet avkjølt videre til 10-15X, og krystallisasjon fullføres under røring i minst en time til. Krystallene blir isolert ved anvendelse av en sugefiltertørker, krystalloppslemningen som isoleres blir vasket med 9 I kaldt vann (10-15X) og kald aceton (10-15X). Krystallene som oppnås blir tørket ved 25X i 2 timer i en nitrogenstrøm.
Utbytte: 13,4 kg av tiotropiumbromid-monohydrat (86 % av teoretisk).
II. Eksempler på formuleringer
100 g farmasøytisk formulering inneholder:
Claims (18)
1. Farmasøytisk formulering omfattende • et tiotropiumsalt som aktiv substans, i en konsentrasjon basert på tiotropium på mellom 0,0005 og 5 vekt%, • bare vann eller en vann/etanol-blanding som løsningsmiddel for den aktive substans, • syre for å innstille en pH mellom 2,0 og 3,1, • et farmakologisk akseptabelt konserveringsmiddel, • editinsyre eller editinsyresalt i en mengde på mer enn 0 og opp til 25 mg/1 OOrnl, • eventuelt et farmakologisk akseptabelt kompleksdannende middel og/eller stabilisator og/eller et farmakologisk akseptabelt co-løsningsmiddel og/eller andre farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og additiver i tillegg til konserveringsmiddelet.
2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat tiotropiumsaltet er klorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat.
3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat den aktive substans er tiotropiumbromid.
4. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat den aktive substans er tiotropiumbromid-monohydrat.
5. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat løsningsmidlet er vann alene.
6. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat løsningsmiddelet er en vann-etanol-blanding med fortrinnsvis opptil 70 vol.% etanol, mer foretrukket opptil 60 vol.% etanol og mest foretrukket opptil 30 vol.% etanol.
7. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat det ikke inneholder ytterligere kompleksdannende middel.
8. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 7,karakterisert vedat det ikke inneholder ytterligere stabilisatorer.
9. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat editinsyresalt er til stede i en mengde fra 5 til mindre enn 10 mg /100 ml.
10. Farmasøytisk formulering ifølge krav 9,karakterisert vedat editinsyresaltet er natriumedetat.
11. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 10,karakterisert vedat pH er mellom 2,5 og 3,1, fortrinnsvis mellom 2,7 og 3,1 og mest foretrukket mellom 2,7 og 3,0.
12. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 11,karakterisert vedat konsentrasjonen basert på tiotropium er mellom 0,001 og 3 vekt%, fortrinnsvis 0,0005 til 0,5 vekt%, mer foretrukket 0,0005 til 0,25 vekt% og spesielt fortrinnsvis 0,001 til 0,1 vekt%.
13. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 12,karakterisert vedat formuleringen inneholder benzalkoniumklorid som konserveringsmiddel.
14. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 6 og 9 til 13,karakterisert vedat farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og additiver blir anvendt i tillegg til konserveringsmiddelet.
15. Farmasøytisk formulering ifølge krav 14,karakterisert vedat formuleringen inneholder en antioksidant som tilsetningsmiddel.
16. Farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 15,karakterisert vedat ingen co-løsningsmidler og/eller farmakologisk akseptable tilsetningsmidler og additiver blir anvendt bortsett fra konserveringsmiddelet.
17. Anvendelse av en farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling av astma og/eller COPD.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 16 ved blanding de individuelle komponenter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10054036 | 2000-10-31 | ||
PCT/EP2001/012292 WO2002036104A2 (de) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031911L NO20031911L (no) | 2003-04-29 |
NO20031911D0 NO20031911D0 (no) | 2003-04-29 |
NO332519B1 true NO332519B1 (no) | 2012-10-08 |
Family
ID=7661723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031911A NO332519B1 (no) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Inhalasjonslosningsformulering med et tiotropiumsalt, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1333819B1 (no) |
JP (1) | JP4344135B2 (no) |
KR (1) | KR100853107B1 (no) |
CN (2) | CN100396285C (no) |
AR (1) | AR038764A1 (no) |
AT (1) | ATE373473T1 (no) |
AU (2) | AU2002221738B2 (no) |
BG (1) | BG66315B1 (no) |
BR (1) | BRPI0115076B8 (no) |
CA (1) | CA2426074C (no) |
CY (1) | CY1107825T1 (no) |
CZ (1) | CZ300794B6 (no) |
DE (2) | DE50113037D1 (no) |
DK (1) | DK1333819T3 (no) |
EA (1) | EA007604B1 (no) |
EC (1) | ECSP034541A (no) |
EE (1) | EE05314B1 (no) |
ES (1) | ES2294045T3 (no) |
HK (1) | HK1060524A1 (no) |
HR (1) | HRP20030338B1 (no) |
HU (1) | HU229411B1 (no) |
IL (2) | IL155538A0 (no) |
ME (1) | ME00244B (no) |
MX (1) | MXPA03003742A (no) |
MY (1) | MY138940A (no) |
NO (1) | NO332519B1 (no) |
NZ (1) | NZ526023A (no) |
PE (1) | PE20030092A1 (no) |
PL (1) | PL203316B1 (no) |
PT (1) | PT1333819E (no) |
RS (1) | RS50859B (no) |
SA (1) | SA01220482B1 (no) |
SI (1) | SI1333819T1 (no) |
SK (1) | SK286027B6 (no) |
TW (1) | TWI293885B (no) |
UA (1) | UA78690C2 (no) |
UY (1) | UY26989A1 (no) |
WO (1) | WO2002036104A2 (no) |
ZA (1) | ZA200302922B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10216036A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
CN1292748C (zh) * | 2003-03-05 | 2007-01-03 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺 |
PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
PL2083007T3 (pl) * | 2003-11-03 | 2013-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sole tiotropium, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
EP1881980B1 (en) | 2005-05-02 | 2012-08-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
EP2044967A1 (de) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Zerstäuber |
CN104306361A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含噻托溴铵的吸入性溶液 |
CN111374963A (zh) * | 2018-12-31 | 2020-07-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种用于吸入的噻托铵溶液剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
SG45171A1 (en) * | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
DE19536902A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
-
2001
- 2001-10-24 EA EA200300482A patent/EA007604B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 DE DE50113037T patent/DE50113037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 IL IL15553801A patent/IL155538A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-24 ES ES01992567T patent/ES2294045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 AT AT01992567T patent/ATE373473T1/de active
- 2001-10-24 PL PL360405A patent/PL203316B1/pl unknown
- 2001-10-24 CZ CZ20031486A patent/CZ300794B6/cs unknown
- 2001-10-24 UA UA2003054959A patent/UA78690C2/uk unknown
- 2001-10-24 CN CNB018183158A patent/CN100396285C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 EP EP01992567A patent/EP1333819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 DK DK01992567T patent/DK1333819T3/da active
- 2001-10-24 CN CNA2008100985489A patent/CN101292964A/zh active Pending
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012292 patent/WO2002036104A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-24 NZ NZ526023A patent/NZ526023A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 RS YUP-330/03A patent/RS50859B/sr unknown
- 2001-10-24 EP EP07111499A patent/EP1837021A3/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 BR BRPI0115076A patent/BRPI0115076B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 SK SK527-2003A patent/SK286027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 HU HU0301378A patent/HU229411B1/hu unknown
- 2001-10-24 KR KR1020037006013A patent/KR100853107B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-24 AU AU2002221738A patent/AU2002221738B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 JP JP2002538916A patent/JP4344135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 ME MEP-2008-404A patent/ME00244B/me unknown
- 2001-10-24 MX MXPA03003742A patent/MXPA03003742A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 CA CA002426074A patent/CA2426074C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-24 AU AU2173802A patent/AU2173802A/xx active Pending
- 2001-10-24 DE DE10152521A patent/DE10152521A1/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 PT PT01992567T patent/PT1333819E/pt unknown
- 2001-10-24 SI SI200130774T patent/SI1333819T1/sl unknown
- 2001-10-24 EE EEP200300203A patent/EE05314B1/xx unknown
- 2001-10-28 SA SA01220482A patent/SA01220482B1/ar unknown
- 2001-10-29 UY UY26989A patent/UY26989A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 MY MYPI20015000A patent/MY138940A/en unknown
- 2001-10-29 TW TW090126764A patent/TWI293885B/zh active
- 2001-10-31 AR ARP010105087A patent/AR038764A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-31 PE PE2001001086A patent/PE20030092A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-07 EC EC2003004541A patent/ECSP034541A/es unknown
- 2003-04-14 ZA ZA200302922A patent/ZA200302922B/en unknown
- 2003-04-16 BG BG107727A patent/BG66315B1/bg active Active
- 2003-04-21 IL IL155538A patent/IL155538A/en unknown
- 2003-04-28 HR HR20030338A patent/HRP20030338B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 NO NO20031911A patent/NO332519B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103586A patent/HK1060524A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101562T patent/CY1107825T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20020111363A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
US20040019073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
IL174496A (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090306065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
AU2003298473B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090221626A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
SK7412003A3 (en) | Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts | |
CA2629082A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2628947A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
CA2575385A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergenic agent | |
CA2629070A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
JP2004512359A (ja) | 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物 | |
CA2473815C (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
NO332519B1 (no) | Inhalasjonslosningsformulering med et tiotropiumsalt, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom | |
NO332524B1 (no) | Inhalerbar losningsformulering inneholdende et tiotropiumsalt, slike preparater for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
NZ536282A (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |