CN111374963A - 一种用于吸入的噻托铵溶液剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.0005％～5％；单独水或水/乙醇混合物，作为活性物质的溶剂；乙酰半胱氨酸，作为稳定剂；任选的药理学上可接受的其他辅料。本发明的有益效果是在噻托铵溶液剂的研发过程中，意外的发现通过加入0.15％～0.5％的乙酰半胱氨酸不仅能够使得噻托铵溶液剂的保存更加稳定，还降低了制剂的有关物质，保证了药物的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，尤其是涉及一种用于吸入的噻托铵溶液剂。
背景技术
噻托溴铵是由勃林格殷格翰公司研发并上市的首个长效吸入型抗胆碱能药物(LAMA)，化学名为(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧]-9,9-二甲基-3-环氧-9-氮阳离子三环辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物，是一种合成的非手性季铵化合物。
噻托溴铵为是白色或黄白色粉末，微溶于水，可溶于甲醇。其治疗COPD的疗效已经得到充分的临床证实，国内外指南推荐其作为COPD的首选用药。目前已经有噻托溴铵粉吸入剂和噻托溴铵喷雾剂上市。
噻托溴铵喷雾剂适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)及其呼吸困难的维持治疗，改善COPD患者的生活质量，能够减少COPD急性加重。每日一次，使用耐受性好。
在开发噻托溴铵喷雾剂过程中发现，原研制剂的长期稳定性差，在长期稳定性试验中，超过24个月后其降解的杂质变多；主要降解杂质为杂质I和杂质II。通过实验发现，原研制剂对pH的耐受较窄，在pH为2.8～3.0范围内稳定，随着pH值的增加制剂的稳定性变差，有关物质增加，这主要与噻托溴铵的理化性质有关，噻托溴铵本身对pH值比较敏感，这对于研发和生产都提出了较高的要求，因此开发一种稳定的、适合工业化生产噻托溴铵溶液剂非常有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻托铵溶液剂，该制剂对pH的耐受范围较宽，稳定性更好，降解杂质少，保质期更长。
本发明的技术方案是：
一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：
噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.0005％～5％；
单独水或水/乙醇混合物，作为活性物质的溶剂；
乙酰半胱氨酸，作为稳定剂；
任选的药理学上可接受的其他辅料。
所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：
噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.01％～0.1％；
单独水，作为活性物质的溶剂；
乙酰半胱氨酸，作为稳定剂，重量比0.15％～0.5％；
苯扎氯铵，作为防腐剂；
乙二胺四乙酸或其盐，为络合剂；
任选的药理学上可接受的其他辅料。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，该溶液剂的pH为2.5～5.0，可选用酸或碱调节pH；
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，噻托铵盐为一种以HBr、HCl、HI、单甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或对-甲苯磺酸所成的盐。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵为噻托溴铵一水合物。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵为噻托溴铵。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵的浓度，按重量比为0.01％～0.5％；优选0.02％～0.03％。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述乙酰半胱氨酸含量，重量比0.15％～0.30％。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述乙二胺四乙酸盐含量，按重量比为0.001％～0.020％，优选0.005％～0.015％；
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠；
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述苯扎氯铵含量，重量比为0.001％～0.020％，优选0.005％～0.015％；
一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括重量比为0.01％～0.5％噻托溴铵或噻托溴铵一水合物(以噻托铵计)，0.15％～0.5％乙酰半胱氨酸，0.001％～0.020％苯扎氯铵，0.001％～0.020％乙二胺四乙酸二钠，其余为注射用水。
一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括重量比为0.01％～0.1％噻托溴铵或噻托溴铵一水合物(以噻托铵计)，0.15％～0.3％乙酰半胱氨酸，0.005％～0.015％苯扎氯铵，0.005％～0.015％乙二胺四乙酸二钠，其余为注射用水。
一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括重量比为0.02％～0.03％噻托溴铵或噻托溴铵一水合物(以噻托铵计)，0.15％～0.3％乙酰半胱氨酸，0.005％～0.015％苯扎氯铵，0.005％～0.015％乙二胺四乙酸二钠，其余为注射用水。
所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述酸选自盐酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、硫酸；优选盐酸；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
以上噻托溴铵溶液剂与喷雾装置一起使用。
所述噻托铵溶液剂的制备方法：在无菌条件下，将处方量的乙二胺四乙酸或其盐与乙酰半胱氨酸，加入注射用水中，搅拌使其充分溶解，用1M盐酸调pH至2.5～5.0范围内，然后加入噻托铵和苯扎氯铵，充分搅拌使其溶解，过滤得噻托铵溶液剂。
原研在长期稳定性实验中，杂质I和杂质II明显有增加的趋势。在噻托溴铵溶液剂的研发过程中，意外的发现通过加入乙酰半胱氨酸，尤其是0.15％～0.50％的乙酰半胱氨酸能够使得噻托铵溶液剂的保存更加稳定，减少了有关物质的生成，保证了药物的安全性和有效性。在噻托铵溶液剂中加入乙酰半胱氨酸后能够保持长期稳定，有效避免了降解杂质I和杂质II的增加，在36个月内可将有关物质控制在0.7％以内。乙酰半胱氨酸的加入很好的起到控制有关物质增长的作用。另外，在噻托溴铵溶液剂中加入乙酰半胱氨酸后，pH值在2.5～5.0范围内均可保证制剂稳定，而原研制剂在pH大于3.1后，降解杂质会增加。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下是实施例中噻托铵溶液剂的制备方法，所有制剂的制备采用同一批次的原料药和辅料，在无菌条件下，称处方量的乙二胺四乙酸二钠与乙酰半胱氨酸，加入注射用水中，搅拌使其充分溶解，加入盐酸或氢氧化钠调pH值至相应范围，然后加入噻托铵和苯扎氯铵，充分搅拌使其溶解，过滤得噻托溴铵溶液剂。
实施例1
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例2
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例3
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例4
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例5
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例6
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例7
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例8
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例9
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
实施例10
噻托溴铵溶液剂，有以下成分组成：
对照实施例1-对照实施例4
对照实施例1的处方中除稳定剂不同外；其他均同实施例2。
对照实施例2-4的处方同原研制剂，即专利CN1309378C中的实施例4。
对照实施例5和6是购买的市售SpirivaRespimat，测pH值为2.9；然后将对照实施例6的溶液用氢氧化钠调节pH值为3.3后，与前面实施例相同的方式保存放置。
噻托溴铵溶液剂的稳定的长期稳定性考察
噻托溴铵溶液剂配置好后，避光置于聚乙烯/聚丙烯材料容器内，根据药典要求做长期稳定性试验。在25℃，60％湿度条件下，避光阴凉处保存。
检查项：
【含量】本品含噻托溴铵一水合物按噻托铵计算，应为标示量的90.0％～108.0％.
【pH】取本品，倾出内容物，混匀，依法测定(中国药典2015年版四部通则0631)，检测pH值。
【澄清度与颜色】取本品，倾出内容物，混匀，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准比较(中国药典2015年版四部通则0902第二法)，不得更浓；如显色，与B7标准比色液(欧洲药典9.0附录2.2.2)比较，不得更深。
【有关物质】按照以下HPLC方法检测有关物质，用辛烷基硅胶键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(pH2.7)-甲醇(60:40)为流动相，紫外检测器检测。
试验结果如下：实施例组杂质I均小于0.2％，杂质II≤0.07％，杂质II不随放置时间的延长而增多；对照实施例杂质I杂质小于0.2％，杂质II随着放置时间的延长，杂质逐渐增多。
表1噻托溴铵溶液剂的长期稳定试验
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
1.一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：包括：
噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.0005％～5％；
单独水或水/乙醇混合物，作为活性物质的溶剂；
乙酰半胱氨酸，作为稳定剂；
任选的药理学上可接受的其他辅料。
2.根据权利要求1所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：包括：
噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.01％～0.1％；
单独水，作为活性物质的溶剂；
乙酰半胱氨酸，作为稳定剂，重量比0.15％～0.5％；
苯扎氯铵，作为防腐剂；
乙二胺四乙酸或其盐，为络合剂；
任选的药理学上可接受的其他辅料。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：该溶液剂的pH为2.5～5.0，用酸或碱调节pH。
4.根据权利要求1或2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵为噻托溴铵一水合物或噻托溴铵。
5.根据权利要求1或2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述乙酰半胱氨酸的重量比0.15％～0.30％。
6.根据权利要求2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述乙二胺四乙酸盐含量，重量比为0.001％～0.020％。
7.根据权利要求2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
8.根据权利要2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述苯扎氯铵含量，重量比为0.001％～0.020％。
9.根据权利要求1或2所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：包括重量比为0.01％～0.1％噻托溴铵或噻托溴铵一水合物(以噻托铵计)，0.15％～0.3％乙酰半胱氨酸，0.005％～0.015％苯扎氯铵，0.005％～0.015％乙二胺四乙酸二钠，其余为注射用水。
10.根据权利要求3所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，其特征在于：所述酸选自盐酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、硫酸；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
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| Title |
|---|
| BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS,INC.: "《https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/021936s003lbl.pdf》", 30 January 2016, pages: 1 - 21 * |
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