CN110898039A - 一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法 - Google Patents
一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于制剂学领域,具体涉及吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法。一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂包括:盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物;渗透压调节剂;pH调节剂;稳定剂和溶剂本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂,吸入溶液制剂稳定性高,质量可靠、安全性好、且贮存时间长,无需充氮气,从而简化了制备工艺,降低了对生产设备的要求,简单易操作、生产成本低,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法。
背景技术
沙丁胺醇(Albuterol)是一种肾上腺素类β受体激动剂,可与人呼吸道平滑肌上的β2受体结合,增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度,cAMP进一步激活蛋白激酶A,使肌肉蛋白磷酸化,降低细胞内钙离子浓度,使支气管平滑肌舒张。cAMP浓度增加,还可抑制肥大细胞炎性介质的释放。
沙丁胺醇为消旋体,其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用,右旋体无此作用,但可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体,药效是沙丁胺醇的80倍,副作用减少,疗效也有进一步提高,左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同疗效,1/2剂量时,其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)中,左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。
盐酸左旋沙丁胺醇在美国上市的剂型有吸入溶液,在中国尚未有上市剂型。盐酸左旋沙丁胺醇吸入溶液制剂的美国FDA专利链接(US6451289B2)公开了盐酸左旋沙丁胺醇吸入溶液制剂及其制备方法,即通过充氮工艺使其制剂具有抗氧化性。盐酸左旋沙丁胺醇的吸入制剂在国内也有公开,中国专利申请(CN101849928A)公开了一种治疗哮喘的吸入制剂及其制备方法、用途,公开了盐酸左旋沙丁胺醇的吸入剂型,不仅限于干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂;中国专利申请(CN102166213A)公开了一种以左旋沙丁胺醇与异丙托溴铵为活性成分的吸入溶液制剂;中国专利(CN101889993B)公开了表面修饰的沙丁胺醇混悬型非氟利昂吸入气雾剂及制法。
综上可看出,现有技术中关于盐酸左旋沙丁胺醇的吸入制剂大都是气雾剂、粉雾剂、喷雾剂,鲜有对于吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂的不加入除氧工艺、简单、易于操作的制备工艺的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种吸入用盐酸左旋沙丁胺溶液制剂及其制备方法和应用。本发明的吸入溶液制剂具有优异的稳定性,制备方法更加简单,降低了生产设备的要求,提高生产效率。
因此,本发明的第一个目的是提供一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇制剂,其是通过以下技术方案实现的:
一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂包括:盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物;渗透压调节剂;pH调节剂;稳定剂和溶剂。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中包含0.1-0.8mg盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物,更优选含有0.2-0.5mg盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述渗透压调节剂选自无机盐类渗透压调节剂、糖类渗透压调节剂中一种、两种或两种以上的组合,更优选的无机盐类渗透压调节剂为氯化钠。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中渗透压调节剂的用量为15-27mg,更优选为24-27mg。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述pH调节剂为酸,优选的,所述酸为盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、磷酸、枸橼酸中的一种、两种或两种以上的组合,更优选的,所述酸为盐酸或硫酸。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述制剂的pH值为4.5-5.5,优选为4.7-5.3。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述稳定剂为抗氧剂,优选为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸中的一种、两种或两种以上的组合,更优选为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的一种或两种组合。所述抗氧剂均为食品、药品生产中的常用辅料,相容性好,无安全性风险。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中稳定剂的用量为0.5-5.0mg,更优选为1.0-3.0mg。
在上述吸入溶液制剂中,作为一种优选实施方式,所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。
此外,在没有不利影响的情况下,还可以按常规方法向吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂中添加一种或多种添加剂,例如表面活性剂、矫味剂。作为表面活性剂,优选的,例如甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等;作为矫味剂,优选的,例如蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、薄荷脑等。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)向配液器中加入50-80%用水总量的溶剂,加入稳定剂搅拌溶解;
(2)步骤(1)的溶剂中加入处方量盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物,渗透压调节剂,搅拌至其全部溶解;
(3)加入pH调节剂调节pH;
(4)补加溶剂至全量,搅拌使其混合均匀;
(5)用0.45μm滤膜进行初滤,0.22μm滤膜进行精滤,均为无菌过滤,灌封于安瓿中,装量为3ml。
在上述制备方法中,所述溶剂选为纯化水、注射用水或无菌注射用水。
在上述制备方法中,所述步骤(1)中的溶剂的水温为15-35℃。
在上述制备方法中,所述步骤(3)中调节溶液的pH值为4.5-5.5,优选为4.7-5.3,如果pH值小于4或pH值超过6,则加快左旋沙丁胺醇降解。
与现有技术相比,本发明具有如下技术效果:
1、本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂,吸入溶液制剂稳定性高,质量可靠、安全性好、且贮存时间长。
2、本发明的制备方法与现有技术相比无需充氮气,从而简化了制备工艺,降低了对生产设备的要求,简单易操作、生产成本低,易于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述,凡含有本发明提供的药物制剂的方法,均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂采用单剂量药物包装。单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。在本说明书中,单剂量表示3mL。本发明提供的单剂量,使用过程便捷,无需稀释、配制,可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费,采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。
实施例1-5
盐酸左旋沙丁胺醇 93mg
氯化钠
硫酸 适量
稳定剂
注射用水 定容至900ml
工艺:
取60-80%注射用水至适当容器,加入稳定剂搅拌溶解,缓慢加入盐酸左旋沙丁胺醇、氯化钠搅拌溶解,用硫酸调节溶液pH值,以注射用水定容,精滤后分装于安瓿中,熔封。
实施例1-5的处方参见表1。
表1实施例1-5实验参数
序号 | 稳定剂 | 用量/g | 氯化钠用量/g | pH值 |
实施例1 | 亚硫酸氢钠 | 0.15 | 4.50 | 4.5 |
实施例2 | 亚硫酸钠 | 0.30 | 4.50 | 4.7 |
实施例3 | 亚硫酸氢钠 | 0.45 | 7.20 | 5.0 |
实施例4 | 亚硫酸钠 | 0.90 | 7.20 | 5.3 |
实施例5 | 亚硫酸氢钠 | 1.50 | 8.10 | 5.5 |
实施例6-11
盐酸左旋沙丁胺醇
工艺:
取60-80%注射用水至适当容器,加入亚硫酸氢钠搅拌溶解,缓慢加入盐酸左旋沙丁胺醇、氯化钠搅拌溶解,用盐酸调节溶液pH值,以注射用水定容,精滤后分装于安瓿中,熔封。
实施例6-11的处方参见表2。
表2实施例6-11实验参数
序号 | 盐酸左旋沙丁胺醇用量/mg | pH值 |
实施例6 | 30 | 4.5 |
实施例7 | 60 | 4.7 |
实施例8 | 93 | 5.3 |
实施例9 | 150 | 5.3 |
实施例10 | 186 | 4.5 |
实施例11 | 240 | 4.7 |
稳定性试验
稳定性试验的目的是通过对比性状、pH值、有关物质等检测结果,考察不同处方及制备工艺对溶液制剂稳定性的影响,结果见表3。
(1)不使用稳定剂,也不充入氮气,具体工艺如下:
对比例1:取70%注射用水至适当容器,缓慢加入186mg盐酸左旋沙丁胺醇、7.2g氯化钠搅拌溶解,用盐酸调节溶液pH至4.5,以注射用水定容至900ml,精滤后分装于安瓿中,熔封。
对比例2:取80%注射用水至适当容器,缓慢加入93mg盐酸左旋沙丁胺醇、7.2g氯化钠搅拌溶解,用硫酸调节溶液pH至5.3,以注射用水定容至900ml,精滤后分装于安瓿中,熔封。
(2)不使用稳定剂,制备、封装过程充入氮气,具体工艺如下:
对比例3:将7.2g氯化钠溶解在70%的注射用水中,搅拌至完全溶解并充氮气,形成氯化钠水溶液;向氯化钠水溶液中加入186mg盐酸左旋沙丁胺醇,搅拌至完全溶解,再加入硫酸调pH值至4.7;以注射用水定容至900ml,精滤后分装于安瓿中,充入氮气后熔封。
对比例4:将7.2g氯化钠溶解在80%的注射用水中,搅拌至完全溶解并充氮气,形成氯化钠水溶液;向氯化钠水溶液中加入93mg盐酸左旋沙丁胺醇,搅拌至完全溶解,再加入盐酸调pH值至5.0;以注射用水定容至900ml,精滤后分装于安瓿中,充入氮气后熔封。
(3)实施例1-11:使用稳定剂,不充入氮气。
表3稳定性考察结果
由表3可知,添加了稳定剂的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液具有良好的稳定性,简化了制备工艺,降低了对生产设备的要求。
Claims (11)
1.一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂包括:盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物;渗透压调节剂;pH调节剂;稳定剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的吸入溶液制剂,其特征在于,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中包含0.1-0.8mg盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物,更优选含有0.2-0.5mg盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物。
3.根据权利要求1或2所述的吸入溶液制剂,其特征在于,所述渗透压调节剂选自无机盐类渗透压调节剂、糖类渗透压调节剂中一种、两种或两种以上的组合,更优选的无机盐类渗透压调节剂为氯化钠。
4.根据权利要求1-3所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中渗透压调节剂的含量为15-27mg,更优选为24-27mg。
5.根据权利要求1-4所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述pH调节剂为酸,优选的,所述酸为盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、磷酸、枸橼酸中的一种、两种或两种以上的组合,更优选的,所述酸为盐酸或硫酸。
6.根据权利要求1-5所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述制剂的pH值为4.5-5.5,优选为4.7-5.3。
7.根据权利要求1-6所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述稳定剂为抗氧剂,优选为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸中的一种、两种或两种以上的组合,更优选为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中的一种或两种组合。
8.根据权利要求1-7所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂单剂量中稳定剂的含量为0.5-5.0mg,更优选为1.0-3.0mg。
9.根据权利要求1-8所述的任一项吸入溶液制剂,其特征在于,所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。
10.制备权利要求1-9所述的任一项吸入溶液制剂的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)向配液器中加入50-80%用水总量的溶剂,加入稳定剂搅拌溶解;
(2)步骤(1)的溶剂中加入处方量盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物,渗透压调节剂,搅拌至其全部溶解;
(3)加入pH调节剂调节pH;
(4)补加溶剂至全量,搅拌使其混合均匀;
(5)用0.45μm滤膜进行初滤,0.22μm滤膜进行精滤,均为无菌过滤,灌封于安瓿中,装量为3ml。
11.根据权利要求10所述的吸入溶液制剂的方法,其特征在于,所述步骤(1)中的溶剂的水温为15-35℃。
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