CN107714644B - 口服使用的悬浮液形式的枸橼酸西地那非的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于口服给药的悬浮液形式的枸橼酸西地那非药物组合物，包括水作为载体，黄原胶和羟丙甲纤维素作为悬浮剂。组合物是高度稳定的，并能有效掩盖活性成分的苦味。本发明还涉及制备所述悬浮液的方法以及包含悬浮液并配置有计量装置用于给药的容器。悬浮液形式的枸橼酸西地那非组合物适合于口服给药治疗男性性功能障碍。
Description
技术领域
本发明涉及用于口服给药的悬浮液形式的枸橼酸西地那非的药物组合物，它是稳定的且具有良好的感官特性。
背景技术
西地那非是属于负责环单磷酸鸟苷(GMPc)降解的磷酸二酯酶-5(PDE5)的选择性抑制剂组的药物，使得西地那非促进GMPc水平的增加，从而促进平滑肌组织的松弛。
PDE5酶存在，例如，于肺血管内，使得西地那非诱导肺部平滑肌血管的细胞内的GMPc增加，其对受肺动脉高压影响的患者具有治疗应用，因它对肺血管床和全身循环血管具有扩张作用。
这种酶也存在于在阴茎海绵体，因此，西地那非用于治疗勃起功能障碍，因GMPc水平增加导致这些海绵体的勃起组织的平滑肌松弛，使血液流入其内部，从而促进勃起。
口服给药西地那非已经显示出有效治疗男性性功能障碍，并通常，在该治疗中耐受良好，如Fink等，用于男性勃起功能障碍的西地那非：系统综述和综合分析(Sildenafilfor male erectile dysfunction:a systematic review and meta-analysis),Arch.Intern.Med.,2002,162 1349-1360的文章内所描述的。
自1998年以来，西地那非，特别是枸橼酸西地那非用于这种适应症已获得主要国际监管机构普遍支持，如FDA(美国食品和药物管理局)或EMA(欧洲药品管理局)，它主要是以片剂销售。
摄入后大约一小时，西地那非达到最大血浆水平，因此建议性活动之前一小时摄入药物。
枸橼酸西地那非相对不溶于水，它的特点是其明显的苦味，因此，市售丸剂以包覆形式出售。
对于一些患者，咽下固体形式，如片剂可能不方便，特别是对于有吞咽困难的那些人。通常，如前所述，因为它必须在特定的时间间隔内摄入，对于患者也可能难以有水可用来及时吃药。
为了避免与吞咽枸橼酸西地那非片剂的需求相关的不便之处，现有技术也描述了对患者更容易的给药的其它替代方式，主要可咀嚼的固体制剂或口分散片，或者甚至液体，虽然在这种类型的组合物的制备中活性成分的苦味总是严重障碍，因为它通常不能通过在制剂中简单添加甜味剂来有效地掩盖它。
考虑到西地那非在水中的溶解度很低，现有技术描述的枸橼酸西地那非的液体组合物通常是醇或水醇溶液。因此，例如，专利申请WO-A-2007/002125描述溶解在水和乙醇的混合物中的枸橼酸西地那非组合物，通过舌和/或舌下途径以粉末给药，虽然文件没有提及不良味道问题。
专利申请WO-A-2011/156405描述枸橼酸西地那非液体组合物，其溶于丙二醇和乙醇的混合物中。它表明组合物可以包括味道掩蔽剂和/或调味剂，以减少不良味道。
期望获得完全水性的，不含其他有机共溶剂的可用的枸橼酸西地那非液体组合物，例如，考虑到枸橼酸西地那非在水中的低溶解度，以水性悬浮液的形式。
迄今为止现有技术没有描述长期稳定的水悬浮液中的枸橼酸西地那非药物形式，也就是说，不形成沉淀，或者是最低限度，仅轻轻搅动可以使悬浮液完全均质化。这对于保证活性成分的足够剂量是必不可少的。枸橼酸西地那非的苦味被有效掩蔽也是必要的。
因此，持续需求稳定的且能有效掩盖枸橼酸西地那非苦味的适于口服给药的水性悬浮液形式的枸橼酸西地那非液体制剂。
发明目的
本发明的目的是用于口服给药的水性悬浮液形式的枸橼酸西地那非组合物。
该组合物的制备过程也构成本发明的部分目的。
该组合物用于制备用于治疗勃起功能障碍的药物也构成本发明的部分目的。
包含所述组合物配置有计量装置的容器也构成本发明的部分目的。
发明详述
本发明的目的是用于口服给药的水性悬浮液形式的药物组合物，包括：
a)作为活性组分的枸橼酸西地那非；
b)黄原胶；和
c)羟丙甲纤维素。
本发明的作者已经开发出用于口服给药的水性悬浮液形式的枸橼酸西地那非药物组合物，包括黄原胶和羟丙甲纤维素和组合作为悬浮剂，令人惊讶地，具有优异的感官特性，有效掩盖枸橼酸西地那非的苦味，且在物理和化学上都高度稳定，因它随着时间的推移基本保持均匀，有极少量沉淀且容易再分散。
在整个本说明书中，本发明的组合物中的不同成分的比例表示为百分比(％)，除非特别声明，否则总是指重量/体积(w/v)百分比，也就是说，它指的是每100毫升组合物所述一种或多种组分的克数。
枸橼酸西地那非组合物
本发明的组合物是设计用于口服给药的水性悬浮液。
如本领域专家众所周知的，悬浮液是分散系统，特征在于细碎固体(分散相)分散，或悬浮于液体分散介质(连续相)内。
如本发明的水性悬浮液中，液体分散介质是水。
本发明特别优选的实施方式中，组合物只含有水作为分散介质，没有任何其它有机溶剂。
本发明中悬浮液形式的组合物是化学上和物理上高度稳定的，因为它随着时间的推移基本保持均匀，呈现低水平的沉淀且仅轻微搅拌很容易再分散。
枸橼酸西地那非
本发明的药物组合物包含西地那非作为其活性成分，以通过与枸橼酸反应得到的盐的形式，称为枸橼酸西地那非。
西地那非是产品5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮的国际非专有名称(INN)。
例如，可以如欧洲专利申请EP-A-0463756所描述的制备西地那非。同时，如本领域专家所熟知的，可以通过与枸橼酸反应制备它的盐，例如，如国际专利申请WO-A-2005/067936中所描述的通过采用枸橼酸处理西地那非碱。
本发明的组合物包括水性悬浮液形式的枸橼酸西地那非，通常包括1.5％和5.0％之间，优选包括2.0％和3.0％之间，更优选包括2.3％和2.7％之间，还更优选浓度为2.5％的浓度，其中所述浓度表示为游离碱形式的西地那非的当量浓度。
用于制备本发明悬浮液形式的组合物的枸橼酸西地那非的平均粒径通常为0.1-80微米。
黄原胶
黄原胶是由D-葡萄糖，D-甘露糖和D-葡糖醛酸五糖的重复而形成的高分子量的多糖，它是由黄单胞菌属细菌产生。黄原胶是以它作为悬浮液，凝胶和粘性剂等的特性被公知的药物辅料。
它的性能，用途和规格在以下药物辅料公知手册中充分被描述：Rowe等,药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),第6版,医药出版社(PharmaceuticalPress),伦敦,2009[ISBN:978-0-85369-792-3]。
可以从市场上众多公司获得黄原胶，例如，名为
(斯比凯可－CP Kelco)或
(苏威－Solvay)。
本发明的水性悬浮液包含黄原胶，通常比例为0.1％-2.0％，优选为0.15％-1.0％，更优选为0.2％-0.5％，且还更优选为0.3％-0.4％。
羟丙甲纤维素
羟丙甲纤维素，也称为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，是固体和液体形式的药物组合物中常用辅料。在液体组合物中，它用作悬浮剂、增稠剂和/或稳定剂。
羟丙甲纤维素，是纤维素衍生物，羟基被部分取代，与2-羟丙基和甲基形成酯。
根据其分子量的高低和取代度以及其影响制备的液体组合物的粘度的大小程度，可获得不同等级的羟丙甲纤维素。不同等级羟丙甲纤维素可以被区分，例如，通过给20℃的2％重量/重量(W/W)的羟丙甲纤维素水溶液分配表观粘度指示数，以毫帕·秒(或厘泊，cP)为单位。
在前面提到，众所周知Rowe等人的药用辅料手册中描述羟丙甲纤维素的性能，等级和规格。
羟丙甲纤维素可以从各种公司商购获得，例如，从陶氏化学公司，商品名为
等级为E，F，J和K。
在本发明的框架内可以使用任何等级的羟丙甲纤维素。优选粘度为1-500毫帕·秒，更优选1-100毫帕·秒，还更优选2-50毫帕·秒，还更优选2-20毫帕·秒，其中的粘度，如上所述，适用于包括在20℃温度2％w/w羟丙甲纤维素水溶液的标准条件。
在本发明的一特别优选的实施方式中，使用的羟丙甲纤维素的等级为15毫帕·秒(15厘泊)。
本发明的用于口服给药的水性悬浮液含有羟丙甲纤维素，通常以0.05％-3.0％，优选0.2％-2.0％，还更优选0.3％-1.0％，还更优选0.4％-0.6％的比例。
其它任选组分
pH值调节剂
本发明的组合物可以含有将悬浮液的pH调节至所需的值的物质，具体地酸化或碱化物质或缓冲剂。
适用于调节本发明的组合物的pH的试剂包括，例如，乙酸钾，乙酸钠，乙酸，己二酸，硼酸，枸橼酸，盐酸，富马酸，苹果酸，硝酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸铵，碳酸钠，枸橼酸钾，枸橼酸钠，二乙醇胺，磷酸铵，磷酸钾，磷酸钠，羟乙酸钠，氢氧化铵，氢氧化钠，乳酸钠或丙酸钠，等等，或它们的混合物。
加入足够量的pH调节剂以达到所需的pH值。
在本发明的一优选实施方式中，组合物具有酸性pH，优选1.5-5.0，更优选2.0-4.0，还更优选2.5-3.5。
为了实现这些酸性pH条件，组合物优选包含药学上可接受的酸化剂如，例如，乙酸，己二酸，硼酸，枸橼酸，盐酸，富马酸，苹果酸，硝酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，等等，或它们的混合物。
以足以实现优选为1.5-5.0，更优选2.0-4.0，还更优选2.5-3.5的pH值的量加入酸化剂。
在本发明的一优选实施方式中，酸化剂是无水枸橼酸，以优选0.25％和1.5％之间，更优选为0.4％和0.75％之间的比例加入。
防腐剂
本发明的组合物优选含有防腐剂，以避免微生物的生长。
适于口服使用的药物组合物中的防腐剂是本领域专家公知的，并且可以从下组选择，例如，苯甲酸，苯甲酸钠或苯甲酸钾，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，山梨酸或山梨酸钾，等等，或它们的混合物。
优选地，防腐剂选自下组：苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，或它们的混合物。
组合物中防腐剂的比例可以根据使用的特定防腐剂而变化，通常的比例为0.01％-3.0％，本领域专家知道如何为每个特定的防腐剂调整最佳量。
在一优选的实施方式中，本发明的组合物包括苯甲酸钠作为防腐剂。优选地，以0.01％-0.5％、更优选0.05％-0.2％的比例将苯甲酸钠加入到组合物。
甜味剂
本发明的组合物优选包含甜味剂，帮助掩蔽枸橼酸西地那非的苦味。
适合用于本发明的甜味剂包括，例如，糖精钠或钙，三氯蔗糖，阿斯巴甜，安赛蜜钾，甜蜜素钠或钾，新橙皮苷二氢查耳酮，索马甜，和它们的混合物，等等。
甜味剂在本发明的组合物中的比例优选为0.01％-6.0％，更优选为0.05％-4.0％。根据使用的具体的一种或多种甜味剂和它们的增甜强度调整比例。
在本发明的一优选实施方式中，组合物包含三氯蔗糖和阿斯巴甜的混合物。在本实施例中，三氯蔗糖的比例优选0.1％和4.0％之间，更优选为0.5％和3.0％之间，而阿斯巴甜的比例优选为0.05％和1.0％之间，更优选为0.1％和0.5％之间。
在本发明的另一优选实施方式中，组合物包含三氯蔗糖和安赛蜜钾的混合物。在本实施例中，三氯蔗糖的比例优选为0.1％和4.0％之间，更优选为0.5％和3.0％之间，而安赛蜜钾的比例优选处于0.05％和1.0％之间，更优选0.1％和0.5％之间。
矫味剂
本发明的组合物也可含有矫味剂，以改善其味道，也有助于掩蔽活性成分枸橼酸西地那非的苦味。
可使用任何药学上可接受的矫味物质，包括本领域专家熟知的那些，可以是天然或合成的，例如，天然精油，如辣薄荷(mentha piperita)，亚洲薄荷(mentha arvensis)，皱叶薄荷(mentha crispa)，桉树，酸橙，柠檬，丁香，八角，鼠尾草或月桂叶，或水果香料，无论是天然的还是人造的，包括草莓，树莓，苹果，菠萝或杏调味料；等等或任何他们的混合物。
如果组合物包含矫味剂，通常的比例在0.01％和2.0％之间。
其他悬浮/凝胶/稠化剂
除黄原胶和羟丙甲纤维素外，本发明的悬浮液可任选地含有具有悬浮效果的其它辅料，其也可以对组合物同时具有凝胶和/或稠化作用。
例如，适合包括在本发明组合物中的其他悬浮剂为海藻酸，海藻酸钠，海藻酸钾，角叉菜胶，瓜尔胶，结冷胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，糊精，果胶，明胶，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，聚维酮，麦芽糖糊精，果胶，预糊化淀粉，聚卡波非，卡波姆，无水二氧化硅胶体，硅酸铝和镁，等等或它们的混合物。
当本发明的组合物包含其他悬浮剂，优选的比例为不超过1.0％，更优选不超过0.5％，还更优选不超过0.3％，还更优选不超过0.2％，并且还更优选不超过0.1％。
在本发明的一优选实施方式中，悬浮液形式的组合物不包含除黄原胶和羟丙甲纤维素外的任何其他悬浮剂。
表面活性剂
任选地，悬浮液形式的本发明的组合物可含有表面活性剂，因其能调整表面张力用于改善稳定性，也能降低悬浮液的分散和连续相之间的界面张力。
可以在本发明的悬浮液形式的组合物中使用的表面活性剂优选是的非离子表面活性剂。
例如，可以使用的非离子表面活性剂通常选自下组：脱水山梨醇酯或乙氧基化的脱水山梨醇和脂肪酸，乙氧基化脂肪醇，乙氧基化烷基苯酚，乙氧基化脂肪酸等等和它们的混合物。
当将表面活性剂加入到本发明的组合物中时，它的存在比例优选为0.1％-4.0％，更优选为0.5％-2.0％。
本发明的组合物可以另外含有其它的辅料，例如着色剂或螯合剂等。
在本发明的一优选实施方式中，枸橼酸西地那非水性悬浮液包含：
-枸橼酸西地那非，浓度为1.5％-5.0％，优选为2.0％-3.0％，更优选为2.3％-2.7％，更优选为2.5％，表示为游离碱形式西地那非的当量浓度；
-黄原胶，比例为0.1％-2.0％，优选为0.15％-1.0％，更优选为0.2％-0.5％和还更优选为0.3％-0.4％；
-羟丙甲纤维素，比例在0.05％和3.0％之间，优选在0.2％和2.0％之间，更优选在0.3％和1.0％之间和还更优选在0.4％和0.6％之间；
-防腐剂，选自苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯或它们的混合物，比例在0.01％和3.0％之间；
-酸化剂，选自：乙酸，己二酸，硼酸，枸橼酸，盐酸，富马酸，苹果酸，硝酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸和它们的混合物；
-甜味剂，选自：糖精钠，糖精钙，三氯蔗糖，阿斯巴甜，安赛蜜钾，甜蜜素钠或钾，新橙皮苷二氢查耳酮，索马甜和它们的混合物，比例在0.01％和6.0％之间，优选0.05％和4.0％之间；
-任选地，调味剂，优选比例在0.01％和2.0％之间；
-其中，组合物的pH值为1.5-5.0，优选2.0-4.0，更优选2.5-3.5；
其中，使用的羟丙甲纤维素的优选粘度为1-500毫帕·秒，更优选1-100毫帕·秒，还更优选2-50毫帕·秒，还更优选2-20毫帕·秒，还更优选具有15毫帕·秒的粘度，其中该粘度是指20℃的2％w/w的羟丙甲纤维素水溶液的粘度；和
其中百分数是指重量/体积(w/v)百分比。
优选悬浮液仅含有水作为分散介质，没有任何其它有机溶剂。
优选悬浮液仅包含羟丙甲纤维素和黄原胶作为悬浮剂。
在本发明的一特别优选的实施方式中，枸橼酸西地那非水性悬浮液包含：
-枸橼酸西地那非，浓度在1.5％和5.0％之间，优选2.0％和3.0％之间，更优选为2.3％和2.7％之间，更优选2.5％的浓度，表示为游离碱形式西地那非的当量浓度；
-黄原胶，比例在0.1％和2.0％之间，优选0.15％和1.0％之间，更优选为0.2％和0.5％之间和还更优选0.3％和0.4％之间；
-羟丙甲纤维素，比例在0.05％和3.0％之间，优选0.2％和2.0％之间，更优选为0.3％和1.0％之间和还更优选0.4％和0.6％之间；
-苯甲酸钠，比例在0.01％和0.5％之间，优选0.05％和0.2％之间；
-枸橼酸，比例在0.25％和1.5％之间，优选0.4％和0.75％之间；
-三氯蔗糖，比例在0.1％和4.0％之间，优选0.5％和3.0％之间；
-阿斯巴甜，比例在0.05％和1.0％之间，优选0.1％和0.5％之间；
-任选的调味剂，优选比例在0.01％和2.0％之间；
其中，使用的羟丙甲纤维素的优选粘度为1-500毫帕·秒，更优选1-100毫帕·秒，还更优选2-50毫帕·秒，还更优选2-20毫帕·秒，还更优选具有15毫帕·秒的粘度，其中该粘度是指20℃的2％w/w的羟丙甲纤维素水溶液的粘度；和
其中百分数是指重量/体积(w/v)百分比。
优选悬浮液仅含有水作为分散介质，没有任何其它有机溶剂。
优选悬浮液仅包含羟丙甲纤维素和黄原胶作为悬浮剂。
在本发明的另一特别优选实施方式中，枸橼酸西地那非水性悬浮液包含：
-枸橼酸西地那非，浓度在1.5％和5.0％之间，优选2.0％和3.0％之间，更优选为2.3％和2.7％之间，仍然更优选2.5％的浓度，表示为游离碱形式西地那非的当量浓度；
-黄原胶，比例在0.1％和2.0％之间，优选0.15％和1.0％之间，更优选为0.2％和0.5％之间和还更优选0.3％和0.4％之间；
-羟丙甲纤维素，比例在0.05％和3.0％之间，优选0.2％和2.0％之间，更优选为0.3％和1.0％之间和还更优选0.4％和0.6％之间；
-苯甲酸钠，比例在0.01％和0.5％之间，优选0.05％和0.2％之间；
-枸橼酸，比例在0.25％和1.5％之间，优选0.4％和0.75％之间；
-三氯蔗糖，比例在0.1％和4.0％之间，优选0.5％和3.0％之间；
-安赛蜜钾，比例在0.05％和1.0％之间，优选0.1％和0.5％之间；
-任选的调味剂，优选比例在0.01％和2.0％之间；
其中，使用的羟丙甲纤维素的优选粘度为1-500毫帕·秒，更优选1-100毫帕·秒，还更优选2-50毫帕·秒，还更优选2-20毫帕·秒，还更优选具有15毫帕·秒的粘度，其中该粘度是指20℃的2％w/w的羟丙甲纤维素水溶液的粘度；和
其中百分数是指重量/体积(w/v)百分比。
优选悬浮液仅含有水作为分散介质，没有任何其它有机溶剂。
优选悬浮液仅包含羟丙甲纤维素和黄原胶作为悬浮剂。
制备方法
本发明的用于口服给药的悬浮液形式的组合物可以采用制备药物悬浮液的通用方法进行制备，对于本领域专家来说是熟知的，并在主要的制药技术手册中描述。
例如，组合物可以通过如下面所描述的过程来制备。
本发明的部分目的是制备本发明枸橼酸西地那非的方法，包括以下步骤：
a)将羟丙甲纤维素和黄原胶加入一部分水中，并搅拌以形成悬浮剂的均匀分散液；
b)单独地，将枸橼酸西地那非分散入另一部分的组合物的水；和
c)将步骤b)中得到的分散液添加到步骤a)中得到的分散液内，然后添加其余的水。
用于悬浮液的水通常是用于药物用途的纯化水，可商购，通常通过蒸馏，离子交换或任何其它合适的方法从饮用水获得。
该方法的步骤a)优选使用15％-40％的总水，更优选使用20％-35％的总水。
优选地，加入羟丙基甲基纤维素和黄原胶之前，将水预先加热至优选50℃和75℃之间的温度。
加入羟丙甲纤维素和黄原胶之后，通过搅拌均质成分，优选搅拌5-45分钟，从而避免形成凝聚体。任选地，在该步骤可以加入其它悬浮/凝胶/稠化剂，连同羟丙甲纤维素和黄原胶一起。
此外，当正在使用防腐剂时，可以在此步骤加入，例如，通过预先在水中溶解它。
因此，以这种方式获得均匀的分散液。将分散液放置冷却，优选同时连续搅拌，直至达到优选20℃-40℃的温度，之后与步骤b)获得的分散液混合。
该方法的步骤b)优选使用45％-75％的总水，更优选为55％-65％的总水。
在步骤b)中，制作枸橼酸西地那非分散液之前，正使用的任何可选成分可以溶于水，如，例如pH调节剂，一种或多种甜味剂，一种或多种调味剂，一种或多种表面活性剂剂，一种或多种着色剂和/或一种或多种螯合剂。
然后连续搅拌下加入枸橼酸西地那非，直到获得均匀的分散液。
在该方法的步骤c)中，步骤a)制备的分散液和步骤b)制备的分散液混合后，通过搅拌将混合物均质化，优选进行5-45分钟，直到获得均匀的悬浮液。
最后连续搅拌下添加剩余的水，直至悬浮液完全均质化。
然后将得到的悬浮液分配到合适的容器中。
例如，悬浮液可包装在高密度聚乙烯瓶内，配置有合适的剂量系统，如适用于每次操作可分配固定体积的悬浮液的计量泵。
组合物的用途
本发明的枸橼酸西地那非组合物用于治疗男性勃起功能障碍。它以水性悬浮液的形式存在便于口服给药，同时还能调节剂量以符合每个患者的特定要求。
此外，该组合物随时间推移是稳定的，并且特别可口，如在实施例3和4中说明。
这是本发明的目的之一是本发明的组合物用于制备治疗男性勃起功能障碍的药物的原因。
勃起功能障碍，也称为男性性功能障碍，被理解为是指男性无法实现或保持阴茎持久勃起以获得满意的性活动。
本发明水性悬浮液形式的组合物适合于口服给药，也就是说，适合胃吸收。
此外，该组合物还可以特别施用于口腔和/或舌下粘膜，以实现跨所述粘膜吸收活性成分的目的。
该组合物甚至可以在口腔中施用，使得前述的吸收路径或多或少组合，即，该产品部分被吞咽并部分跨这些粘膜被吸收。
本发明的组合物在口腔中施用，适宜通过测量悬浮液的所需体积调整活性成分的所需剂量。
这可包括使用任何系统，获得待检测用于确定剂量枸橼酸西地那非给药的口服悬浮液的体积，例如，可以使用被校准以测量所需体积的辅助容器，或甚至可以用滴管来数液滴获得测定体积，或甚至可以用适于每次操作可分配固定体积悬浮液的计量泵。
在一优选的实施方式中，组合物将置于容器内，该容器配置有计量装置，通常是计量泵，其适于每次按压固定剂量组合物给药。
或者，该容器可以是喷雾器，这样，通过使用合适的推进剂，通常为惰性气体，如本领域专家熟知的，该产品在容器内处于压力下。此喷雾器优选配置有剂量计，使得每次按压分配固定量的组合物。
因此，本发明的一部分是提供包含本发明的组合物配置有计量装置的容器。
优选地，所述计量装置是计量泵，每次按压分配固定体积的悬浮液。
优选地，每次按压活性成分给药量为10毫克-40毫克西地那非。
令人惊奇的是，由于黄原胶和羟丙甲纤维素组合，本发明的组合物呈现优良感官特性，有助于有效地掩盖活性成分的苦味。此外，该悬浮液随时间推移基本保持均匀。
以下提供本发明的一些说明性实施例。
实施例
实施例1.-悬浮液形式的枸橼酸西地那非组合物
采用表1内的组分制备枸橼酸西地那非水性悬浮液
表1
25％的水加热至70℃并用其溶解苯甲酸钠。在连续搅拌下将黄原胶和羟丙甲纤维素溶于该溶液，为了获得两悬浮剂的均匀分散，完成合并后再持续搅拌20分钟。连续搅拌下将液体冷却至约35℃。
无水枸橼酸，三氯蔗糖，安赛蜜钾和薄荷调味剂溶解于另一容器中的60％的水中，连续搅拌下将枸橼酸西地那非加入到该溶液中，直至获得均匀的分散液。连续搅拌下将该分散液中加入预先制备的含有黄原胶和羟丙甲纤维素的分散液中，直至全部均质。连续搅拌下最后加入剩余15％的水，直到获得基本上均匀的悬浮液。
这样获得pH 3.2的水性悬浮液，具有发白的外观和典型的薄荷气味，其每毫升悬浮液含有25毫克西地那非。
将悬浮液封装在高密度聚乙烯瓶内，每个瓶内30ml悬浮液。瓶配置有计量泵，每次按压分配500微升，相当于每次按压分配12.5毫克西地那非。
实施例2.-悬浮液形式的枸橼酸西地那非组合物
采用表2内的组分制备枸橼酸西地那非水性悬浮液
表2
类似于实施例1使用的方法用于制备组合物，用阿斯巴甜取代安赛蜜钾，用草莓香料取代辣薄荷。
这样获得pH 3.2的水性悬浮液，具有发白的外观和典型的草莓气味，其每毫升悬浮液含有25毫克西地那非。
将悬浮液封装在高密度聚乙烯瓶内，每个瓶内30ml悬浮液。瓶配置有计量泵，每次按压分配500微升，相当于每次按压分配12.5毫克西地那非。
实施例3.-本发明组合物稳定性研究
在以下温度和湿度条件下经6个月研究实施例1制备的产品的稳定性。
-温度为25℃±2℃，相对湿度为65％±5％；
-温度为30℃±2℃，相对湿度为65％±5％；
-温度为30℃±2℃，相对湿度为75％±5％；
-温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％；
所有测试条件下，观察到枸橼酸西地那非和防腐剂都保持稳定，所有情况下杂质水平小于0.1％，也就是，小于报导的限度。
还注意到悬浮液保持物理稳定，只观察到轻微的沉降，随着轻轻摇动产品再次变得完全均质。
因此可以得出结论，本发明的组合物具有良好的稳定性，无论是化学上还是物理上。
实施例4.–对比感官研究
为了评价本发明口服悬浮液形式的枸橼酸西地那非组合物的感官特性，10名志愿者进行比较研究。
这包括将以下产品给药于志愿者，制备的产品进行22因素设计：
i实施例1制备的本发明组合物
ii实施例1制备的组合物的变体，保留羟丙甲纤维素，但没有黄原胶(对比例A)；
iii实施例1制备的组合物的变体，保留黄原胶，但没有羟丙甲纤维素(对比例B)；
iv实施例1制备的组合物的变体，没有黄原胶、羟丙甲纤维素(对比例C)。
这些志愿者被要求从感官角度评估组合物。试验基质和结果示于表3。
表3
| 实施例 | 黄原胶 | 羟丙甲纤维素 | 评价 |
| 实施例1 | 有 | 有 | 没注意到苦味，味道令人愉快 |
| 对比例A | 无 | 有 | 注意到苦味，味道可以忍受 |
| 对比例B | 有 | 无 | 注意到苦味，味道可以忍受 |
| 对比例C | 无 | 无 | 注意到很苦的味道，味道不能接受 |
结果发现，仅是本发明的组合物获得志愿者完全可接受的感官评价，完全掩盖枸橼酸西地那非的苦味。
令人惊奇地发现，发现当配制时不包括黄原胶或羟丙甲纤维素两悬浮剂之一时，苦味的掩蔽显然不足，获得志愿者的非正面评价。
Claims (10)
1.一种用于口服给药的水性悬浮液形式的药物组合物，包括：
a)作为活性组分的枸橼酸西地那非，浓度为2.0w/v％-3.0w/v％的枸橼酸西地那非，表示为其游离碱形式的枸橼酸西地那非的当量浓度；
b)黄原胶，浓度为0.2w/v％-0.5w/v％；和
c)羟丙甲纤维素，浓度为0.3w/v％-1.0w/v％，
其中，所述水性悬浮液形式的药物组合物只含有水作为分散介质，没有任何其它有机溶剂；
其中，所述水性悬浮液形式的药物组合物不包含除黄原胶和羟丙甲纤维素外的任何其他悬浮剂；和
其中，通过加入酸化剂将组合物的pH值调整至2.0-4.0，所述酸化剂选自下组：乙酸、己二酸、硼酸、枸橼酸、盐酸、富马酸、苹果酸、硝酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述酸化剂为枸橼酸。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括防腐剂。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括选自下组的甜味剂：糖精钠、糖精钙、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜钾、甜蜜素钠或钾、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜和它们的混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括选自下组的甜味剂：三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜钾和它们的混合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
-枸橼酸西地那非，浓度为2.0％-3.0％，表示为游离碱形式的西地那非的当量浓度；
-黄原胶，比例为0.2％-0.5％；
-羟丙甲纤维素，比例为0.3％-1.0％；
-苯甲酸钠，比例为0.01％-0.5％；
-枸橼酸，比例为0.25％-1.5％；
-三氯蔗糖，比例为0.1％-4.0％；和
-安赛蜜钾，比例为0.05％-1.0％；
-其中，百分比以w/v表示。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
-枸橼酸西地那非，浓度为2.0％-3.0％，表示为游离碱形式的西地那非的当量浓度；
-黄原胶，比例为0.2％-0.5％；
-羟丙甲纤维素，比例为0.3％-1.0％；
-苯甲酸钠，比例为0.01％-0.5％；
-枸橼酸，比例为0.25％-1.5％；
-三氯蔗糖，比例为0.1％-4.0％；和
-阿斯巴甜，比例为0.05％-1.0％；
-其中，百分比以w/v表示。
8.一种用于制备如权利要求1-7任一项所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将所述羟丙甲纤维素和黄原胶加入一部分水中，并搅拌以形成悬浮剂的均匀分散液；
b)单独地，将枸橼酸西地那非分散入另一部分的组合物的水；和
c)将步骤b)中得到的分散液添加到步骤a)中得到的分散液内，然后添加其余的水。
9.如权利要求1-7任一项所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗男性勃起功能障碍的药物。
10.一种配置有计量装置容器，包括如权利要求1-7任一项所述的组合物。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| US20070087981A1 (en) * | 2002-02-08 | 2007-04-19 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Water Soluble and Palatable Complexes |
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